DE904896C - Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ChloramphenicolInfo
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Classifications
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol Die Erfindung betrifft die Herstellung von Chloramphenicol (D-(-f-)-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-1, 3-propandiol).
- Gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß Chloramphenicol durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X p-Nitrophenyl oder Wasserstoff bedeutet, und Y, falls X p-Nitrophenyl ist, Oxymethyl oder, falls X Wasserstoff ist, Oxy-p-nitrophenyl-methyl bedeutet, hergestellt werden kann.
- So kann entweder D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin oder D-(-)-threo-[p-Nitrophenyl] [2-dichlormethyl oxazolinyl-(4)]-carbinol als Ausgangsmaterial verwendet werden. Diese beiden isomeren Verbindungen können aus threo-,B-Phenylserin erhalten werden (»Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 284, [Z895], S. 41; vgl. »Helvetica Chimica Acta«, Bd. 33, [195o], S. 211Z), indem man diese Verbindung zunächst durch Acetylierung des DL-threo-ß-Phenylserins an der Aminogruppe ins Acetylderivat umwandelt, das Chininsalz diesesAcetylabköinr@ilings - aus Wasser fraktiöniert kristallisiert, die schwerer lösliche Fraktion mit Alkali versetzt und die erhaltene Verbindung entacetyliert. L-threoß-Phenylserin wird dann verestert .und anschließend in beliebiger Reihenfolge der Nitrierung an der p-Stellung des Phenylrings und der Umsetzung mit Dichloracetimidoäther zum entsprechenden Oxazolinabkömmling unterworfen; ferner wird die Carbalkoxygruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert, wobei diese Reduktion die zweite oder dritte Reaktionsstufe bilden kann. So kann zum Beispiel D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4- oxymethyl -5-p- nitrophenyl -oxazolin dadurch erhalten werden, daß man den vollständig acylierten L-threo-ß-Phenylserinester nitriert, das Umsetzungsprodukt entacyliert (wobei Verseifung der Carbalkoxygruppe eintritt) und an der Carboxylgruppe wieder verestert, die so erhaltene p-Nitrophenylverbindung isoliert; letztere mit Dichloracetimidoäther umsetzt und im auf diese Weise erhaltenen Oxazolinabkömmling, vorzugsweise vermittels Lithiumbor-hydrid, die Carboxylgruppe zum entsprechenden Alkohol reduziert. D-(-)-threo-[p-Nitrophenyl] -[2-dichlormethyloxazolinyl- (4)] -carbinol wird erhalten durch Umsetzung von D-(-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i, 3-propandiol(erhältlich durch Umsetzung von DL-threo-ß-Phenylserinäthylester mit Acetimidoäthyläther, Reduktion der erhaltenen Oxazolinverbindung vermittels Lithiumaluminiumhydrid, Acetylierung des erhaltenen DL-threo-2-Methyl-4-oxymethyl-5-phenyl-oxazolins, Nitrierung dieses Acetylierungsproduktes, Entacetylierung des erhaltenen nitrierten Oxazolinderivates, Behandlung mit d-Weinsäure, wobei i-p-Nitrophenyl-2-amino-i-acetoxy-3-oxypropantartrat gebildet wird, welches man darauf der fraktionierten Kristallisation und Hydrolyse unterwirft) mit DichJoracetimidoäther und Isolierung der gewünschten Verbindung aus dem Reaktionsgemisch.
- Gemäß der Erfindung kann die hydrolytische Öffnung des Oxazolinringes der Ausgangsverbindungen auf verschiedene Weise bewirkt werden: Beim Kochen mit Wasser wird die Bindung zwischen dem C2 und dem Sauerstoffatom gesprengt, wodurch man direkt die gesuchte Verbindung erhält. Beim Behandeln der Ausgangsverbindung mit Mineralsäure, vorzugsweise in wäßriger oder alkoholischer Lösung, wird die Bindung zwischen dem Cz und dem Stickstoffatom gesprengt; die dadurch erhaltene Verbindung wird durchZugabe von Alkali, und zwar vonmindestens so viel, wie zur Neutialisation der im Reaktionsgemisch vorhandenen Säure erforderlich ist, zum Chloramphenicol isomerisiert.
- Die Erfindung kann infolgedessen dadurch ausgeführt werden, daß man entweder eine der zwei Verbindungen gemäß der vorstehenden allgemeinen Formel mit Wasser erwärmt oder diese Verbindungen mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt und anschließend dem Reaktionsprodukt Alkali zusetzt, und zwar mindestens so viel, wie zur Neutralisation der Säure notwendig ist.
- Durch das neue Verfahren wird Chlorarriphenicol in guter Ausbeute erhalten. -Beispiel i i Gewichtsteil I3-(+)=threo-ä=Dichlorrriethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin (oder D-(-)-threo-[p-Nitrophenyl]-[2-dichlormethyl-oxazolinyl-(4)]-carbinol) wird mit aoo Raumteilen Wasser und einigen Tropfen Eisessig erwärmt. Man gibt ein wenig Tierkohle in die dadurch erhaltene Lösung, dann wird dieselbe filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, worauf das Chloramphenicol in Nadeln aus der Lösung auskristallisiert. Die Ausbeute beträgt o,9 Gewichtsteile. Beispiel 2 i Gewichtsteil D-(+)-threo-2-Dichlormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin (oder D-(-)-threo-[p-Nitrophenyl]-[2-dichlormethyl-oxazolinyl-(4)]-carbinol) wird bei Zimmertemperatur in 4o Raumteilen 3n-Salzsäure gelöst. Nach dem Filtrieren wird die Lösung durch die Zugabe von konzentriertem Ammoniak und unter Kühlung auf p$ 8 bis 9 gestellt, worauf das Chloramphenicol sofort in kristallisierter Form ausfällt. Die Ausbeute beträgt o,9 Gewichtsteile. Beispiel 3 i Gewichtsteil D-(-f-)-threo-2-DicWormethyl-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin mdrd in alkoholischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird bei einer Temperatur von 30° im Vakuum der Wasserstrahlpumpe vollständig eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit 2o Raumteilen 3n-Ammoniak versetzt, worauf sich das Chloramphenicol zuerst ölig, nach kurzer Zeit aber kristallin abscheidet. Durch Umlösen aus Wasser erhält man 0,95 Gewichtsteile Chloramphenicol vom Schmelzpunkt i3o bis i51°.
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicol, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X p-Nitrophenyl oder Wasserstoff bedeutet, und Y, falls X p-Nitrophenyl ist, Oxymethyl oder, falls X Wasserstoff ist, Oxy-p-nitrophenyl-methyl bedeutet, der Hydrolyse unterwirft.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man D-(-{-)-threo-2-Dichlormethy1-4-oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin mit Wasser erwärmt.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mineralsäure auf D-(-;-) - threo - 2 - Dichlormethyl -4- oxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazolin einwirken läßt und dem Reaktionsgemisch mindestens die für die Neutralisierung der Säure erforderliche Menge Alkali zusetzt.
- 4. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man D-(-)-threo-[p-Nitrophenyl] -[2-dichlormethyl-oxazolinyl- (4)] -carbinol mit Wasser erwärmt.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Mineralsäure auf D-(-)-threo-[p-Nitrophenyl]-[2-dichlorrnethyloxazolinyl-(4)]-carbinol einwirken läßt und dem Reaktionsgemisch mindestens die für die Neutralisierung der Säure erforderliche Menge Alkali zusetzt.
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