DK142320B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenothiazinderivater. - Google Patents

Description

OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 142320 DANMARK im. ci.3 §(21) Ansøgning nr. 6865/74 (22) Indleveret den 30 . dec, 1974 (24) Løbedag 30* deC. i 9 7^

(44) Ansøgningen fremlagt og i 3 . 0Vt. 1 qPD

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den J

DIREKTORATET FOR __. .

PATENT* OG VAREMÆRKEVÆSENET 7401880, FR

(71) ROUSSEL-UCLAF S.A., 55, Boulevard des Invalides, Paris 7e, PR· (72) Opfinder: Pierre Henri Derible, 150, Avenue des Heros de la Maltournee, 94170 Le Perreux, ER: Jéan-Panl Lavaux, 17, Boulevard Bourdon, 75004 Paris, ER: Jacques Laurent, 6, Avenue de Rocroy, 91380 Chilly-Mazarin, ER. “ (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf.

(54) Analogi fremgangsmåde til fremstilling af phenothiazinderivater.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenothiazinderivater eller deres syreadditionssalte, hvilke phenothiazinderivater har den i kravets indledning angivne formel I.

I formlen I og i det følgende betegner udtrykket alkylgrup-pe med højst 3 oarbonatomer f.eks. methyl, ethyl, propyl eller isopropyl, og udtrykket alkoxy med højst 3 oarbonatomer betegner f. eks. en methoxy- eller ethoxygruppe.

Syreadditionssaltene kan f.eks, være sådanne, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre, malein-syre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl- 2 142320 syrem asparaginsyre og alkan- og arylsulfonsyrer.

Fremgangsmåden til fremstilling af de hidtil ukendte phenothiazinderivater med formlen I eller deres salte er ejendommelig ved det i kravets kendtegnende del anførte.

Under foretrukne "betingelser for iværksættelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsætter man et halogenalkyl-10-phenothia-zin med formlen II med et indolderivat med formlen III i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom amylalkohol eller methylethyl-keton i nærværelse af et alkalisk middel såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller triethylamin, som er i stand til at reagere med det under reaktionen dannede hydrogenhalogenid.

De hidtil ukendte phenothiazinderivater med formlen I samt deres syreadditionssalte har meget interessante farmakologiske egenskaber, idet virkningskinetikken udmærker sig ved en sent indtrædende og langvarig virkning.

De omhandlede derivater har især bemærkelsesværdige neuro-leptiske egenskaber, eventuelt ledsaget af antihistaminiske egenskaber.

Alt efter derivatets karakter, indgiftsmåden og det anvendte forsøg indtræder effékten tidligere eller senere (normalt efter nogle timers rorløb), og varigheden af effekten er mere eller mindre langvarig (flere timer, flere dage eller endog flere uger).

Som følge af deres egenskaber udgør de fremstillede hidtil ukendte phenothiazinderivater med formlen I samt deres syreadditions-salte med farmaceutisk acceptable syrer meget nyttige forbindelser til brug i den humane terapi, især i behandlingen af kroniske psykoser, schizofreni, delirium- eller hallucinationssyndromer, kronisk mani, manio-depressiv psykose, oligofreni og karakter- og adfærdsforstyrrelser samt i behandlingen af forskellige allergiske manifestationer.

Den normale dosis, som varierer efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. ligge fra 10 til 250 mg ad oral vej eller ad intramuskulær vej, idet administrationerne ligger i afstande fra nogle dage til nogle uger alt efter den benyttede indgiftsvej.

De hidtil ukendte phenothiazinderivater med formlen I og deres syreadditionssalte med farmaceutisk acceptable syrer, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan benyttes til fremstilling af farmaceutiske produkter, der som aktiv bestanddel inde- _ 142320 0 holder i det mindste en af de omhandlede forbindelser.

Produkterne fremstilles, så at de kan indgives ad fordøjelseskanalens vej eller parenteralt. De kan være faste eller flydende og foreligge i form af den i den humane medicin normalt benyttede form, f.eks. som uoversukrede eller oversukrede piller, gelatinekapsler, granulater, stikpiller eller injicerbare præparater, der fremstilles på gængs måde.

Hår forbindelserne med formlen III ikke er kendte stoffer, kan de fremstilles ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i belgisk patentskrift 802.912.

Ifølge denne fremgangsmåde omsætter man benzylbromid med en forbindelse med den almene formel P) *<xxr i

H

2 hvor S og R har den allerede angivne betydning, til opnåelse af en forbindelse med formlen R Br*

H

o

hvor 1 og R har den allerede angivne betydning. Man reduoerer derpå denne forbindelse ved hjælp af natriumborhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen VI

E-ί jT"jf 2 (X)

H

o hvor R og R har den allerede angivne betydning, hvorpå man - enten reducerer forbindelsen med formlen VI med gasformet hydrogen i nærværelse af en katalysator på palladiumbasis til opnåelse af forbindelsen med formlen III, hvor R1 betegner et hydro- 142320 4 2 genatom, og E og E har den allerede angivne betydning,

- eller man omsætter forbindelsen med formlen VI roed et alkylhaloge-nid med formlen Hal-R^, hvor Hal betegner et halogenatom, og R^-betegner en alkylgruppe med højst 3 carbonatomer, i nærværelse af natriumhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen VII

^/0-^-0 (wi) i1 hvor R·1· betegner en alkylgruppe med højst 5 carbonatomer, og 2 R og R har den allerede angivne betydning, og derpå reducerer man den opnåede forbindelse med formlen VII ved hjælp af luftformet hydrogen i nærværelse af en katalysator på palladiumbasis til opnåelse af forbindelsen med formlen III, hvor R*^ betegner en al- 2 kylgruppe med højst 3 carbonatomer, og R og R har den allerede angivne betydning.

5 142320

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1.

Hydroohloridet af 4-(3^1^0^1)-1-(7-(101’-phenothiazinylJ-propyl)--pjperidin.

Man opvarmer til tilbagesvaling i 6 timer 6,3 g 10-(y-ehlor~ propyl)-phenothiazin og 4 g 3-(4'-piperidyl)-indol i 60 ml amyl-alkohol. Derefter inddamper man reaktionsblandingen til tørhed og chromatograferer resten på silicagel under eluering med methylen-chlorid tilsat 5# methanol.

Der fås 4 g 4-(3,-indolyl)-l-(y-(10»,-phenothiazinyl)-pro-pyl)-piperidin, som man opløser i ether og derefter behandler med en opløsning af hydrogenchlorid i ether. Hydroohloridet fmider ua. Man omkrystallieerer af ether med 3# methanol under tilbagesvaling. Man filtrerer, tørrer og får 3,8 g hydroohlorid af 4-(3'-indolyl)--l-(y-(lO"-phenothiazinyl)-propyl)-piperidin i form af hvide krystaller med smp. 200°C.

Analyse: C28H30C1]¥ beregnet: C# 70,59 # 6,35 0 8,83 S* 6,73 Cl* 7,45 fundet: 70,8 6,4 8,8 6,8 7,5

Eksempel 2.

Hydroohloridet af 4-(3t-indolvl)-l-(y-(21 »-trifluonnethyl-lO1 *--phenothlazinyl)-propyl)-pjperidin.

Man opvarmer til kogning en suspension af 10 g 3-(4’-pi-peridyl)-indol og 7,5 g nåtrimniodid i 150 ml methylethylketon og 6,95 ml triethylamin. Derpå tilsætter man reaktionsblandingen 17,19 g 10-(y-chlorpropyl)-2-trifluormethylphenothiazin i 100 ml methylethylketon og opretholder kogningen i 24 timer.

Man eliminerer den mineralske rest ved filtrering og inddamper filtratet til tørhed. Man opløser den opnåede olie i methy-lenchlorid, vasker med en natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås en rest, eom man opløser i ether. Man filtrerer, inddamper etheropløsningen til tørhed og får 17,2 g 4-(3’-indolyl)-l-(y-(2*»-trifluormethyl-lO1'-phe-nothiazinyl)-propyl)-piperidin i form af en olie.

Man opløser den opnåede olie i ether, behandler med aktivkul, filtrerer og sætter saltsur ether til filtratet. Ved filtrering samler man hydroohloridet og lader det omkrystallisere af en blanding af methanol og acetone og får 13,4 g 4-(3'-indolyl)-l-(y- 6 142320 -(21*-trifluormethyl-10'f-phenothiazinyl)-propyl)-piperidin-hydro-chlorid i form af hvide krystaller med smp. 154°C.

Analyse: ^29^29^^3^3^ beregnet: C# 64,01 Έ& 5,37 Olfo 6,51 1$ 10,47 tø° 7,72 S$ 5,89 fundet: 64,1 5,5 6,3 10,5 7,4 5,6

Eksempel 3«

Hydrochloridet af 4-(51-methoxy-3*-indolyl)-l-(v-(2 *’-trifluor-methyl-lQ*1-phenothiazinyl)-propyl) -piperid in.

Man tilbagesvaler i 15 timer en suspension af 8 g 2-tri-fluormethyl-10-(y-chlorpropyl)-phenothiazin, 4,3 g 4-(5’-methoxy--3'-indolyl)-piperidin og 3 g natriumcarbonat i 60 ml amylalkohol indeholdende spor af hydroquinon. Mern afdamper opløsningsmidlet og chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af methylenchlorid og methanol i forholdet 85*15. Man får 8,7 g 4-( 5'-methoxy-31 -ind olyl)-1-(γ-(2''-trifluormethyl-10*’-phenothi-zinyl)-propyl)-piperidin i form af en olie.

Man optager denne olie i saltsur ether, og hydrochloridet fælder ud. Man omkrystalliserer det af ethylacetat og får 6,5 g hydrochlorid af 4-(5,-methoxy-3,-indolyl)-l-(y-(2''-trifluormethyl--10’'-phenothiazinyl)-propyl)-piperidin i form af hvide krystaller med smp. 145°C.

Analyse: C^qH^CIE^H^OS

beregnet: C% 62,76 5,44 B# 7,32 Cl/, 6,18 H 9,93 S* 5,59 fundet: 62,6 5,5 7,00 6,3 9,9 5,5 4-(5 * -methoxy-31 -indol.vl)-piperidin. som benyttes som udgangsprodukt, fremstilles på følgende måde: a) l-benzyl-4-(5 *-methoxy-31-indolyl)-pyridiniumbromid.

Man tilbagesvaler i 4 timer en blanding af 11 g 4-(5'--methoxy-3'-indolyl)-pyridin, 9,5 g benzylbromid og 120 ml ethylacetat. Man afkøler blandingen, filtrerer den opnåede udfældning fra, vasker den med ethylacetat og tørrer den under vakuum.

Der fås 17,5 g l-benzyl-4-(51-methoxy-3'-indolyl)-pyridinium-bromid med smp. 254°C.

b) 1-benzy 1-4-(51 -methoxy-3 * -ind olyl )-1.2.3.6-tetrahyd ropy.rid in.

Man indfører ved 40°C 17,5 g l-benzyl-4-(5'-methoxy-3 -indolyl)-pyridiniumbromid i 150 ml methanol og 65 ml vand og tilsætter i småportioner 3,5 g natriumborhydrid. Man omrører i 24 timer ved stuetemperatur og tilsætter derefter 150 ml vand.

Man frasuger den dannede udfældning, vasker den med vand, tørrer den og omkrystalliserer den af methanol.

142320 '7

Der fås 13 g l-benzyl-4-(5'-methoxy-3'-indolyl)-1,2,3,6--tetrahydropyridin i form af et cremehvidt fast stof med smp.

168°C.

c) 4-(5'-methoxy-3,-indol.vl)-pjperidln.

Man indfører 12,5 g l-benzyl-4-(5'-methoxy-3’-indolyl}--1,2,3,6-tetrahydropyridin og 3 g palladium på kul (10$) i 300 ml ethanol. Man opvarmer til 50°C og lader blandingen absorbere 1770 ml hydrogen i løbet af 7 timer. Efter afsluttet reaktion frafiltrerer man katalysatoren og afdamper ethanolet til tørhed under vakuum. Der fås 8,3 g 4-(5'-methoxy-3,-indolyl)-piperidin i form af hvide krystaller med smp. 170°C.

Eksempel 4.

Hydroohloridet af 4-(2’-methyl-6’-methoxy-3'-indolyl)-l-(y-(2’ '--trifluormethyl-10* >-phenothlazinyl)-propyl)-piperldin.

Man tilbagesvaler i 5 timer en blanding af 5 g 4-(2*-methyl--6'-methoxy-3'-indolyl)-piperidin, 7,5 g 2-trifluormethyl-10-(y--chlorpropyl)-phenothiazin og 1,5 g kaliumcarbonat i 100 ml amyl-alkohol. Derefter tilsætter man atter 1,5 g kaliumcarbonat og opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 3 timer. Derpå tilsætter man 200 ml methylenchlorid og chromatograferer på silicagel under eluering med en blanding af methanol og methylenchlorid i forholdet 1:9.

Efter afdampning af opløsningsmidlerne får man en olie, som man optager i ether; ved tilsætning af saltsur ether til etherfil-tratet udfælder man hydroohloridet. Man lader det krystallisere af ether, suger det fra, tørrer det og får 4,2 g hydrochlorid af 4-(2'--methyl-6'-methoxy-3’-ind olyl)-1-(γ-(2'’-trifluormethyl-10''-pheno-thiazinyl)-propyl)-piperidin i form af hvide krystaller med smp. 200°C.

Analyse: C^-jH^N^OSClF^ beregnet: 63,3 H# 5,66 7,15 S# 5,45 Cl# 6,02 F# 9,7 fundet: 63,0 5,6 7,3 5,1 6,4 10,0 4-(2'-meth.vl-6'-methoxy-3’-indolyl)-piperidin. der benyttes som udgangsforbindelse, fremstilles på følgende måde: a) 4-(2’-methyl-6 *-methoxv-3 *-indolyl)-pyridin.

Man indfører 50 g 2-methyl-6-methoxyindol i 230 ml pyridin. Man afkøler til -40°C og tilsætter dråbevis 87 g benzoylchlorid.

q 142320

Man omrører i 3 dage ved stuetemperatur og i mørke. Man af damper pyridinet under vakuum, vasker med vandig natriumhydroxidopløsning og afdamper vandet. Man opløser det opnåede pastaagtige produkt i 500 ml kogende methanol og tilsætter derpå under omrøring 200 ml natriumhydroxid og endelig 2 gange 200 ml vand. Man omrører i 2 timer, lader henstå natten over, afdamper methanolet under vakuum og ekstraherer vandfasen med chloroform. Man tørrer den organiske fase over natriumsulfat og inddamper under vakuum. Der fås 100 g råprodukt, som man renser ved chromatografi på aluminiumoxid under éLue-ring med benzen. Man afdamper elueringsmidlet og får 34 g produkt i form af brune krystaller, som man omkrystalliserer af acetonitril. Der fås 19,5 g 4-(2f-methyl-6'-methoxy-3'-ind oly1)-pyrid in i form af brungule krystaller, som er lidet opløselige i acetonitril og-ben-zen. Smp 196-198°C, b) 1-benzyl-4 -( 6r -methoxy-2 ♦ -meth.vl-3 * -ind olvl) -pyridiniumbromid.

Man indfører 3,4 g 4-(2'-methyl-6,-methoxy-3,-indolyl)--pyridin og 2,.65 g benzylbromid i 30 ml ethylacetat. Man opvarmer til tilbagesvaling i 4 timer. Man afkøler, frasuger de dannede gule krystaller og vasker dem med ethylacetat. Man tørrer og får 5,7 g 1-benzy1-4-(6 *-methoxy-2'-methyl-3' -ind olyl)-pyridiniumbromid i form af gule krystaller med smp; 244-246°C.

c) l-benzyl-4-(2'-methyl-6*-methox.v-5'-indolvl)-1.2.3.6-tetrah.vdro-pyridin.

Man ihdfører ved 35-40°C 20,1 g l-benzyl-4-(6'-methoxy-2'--methy1-3*-indolyl)-pyridiniumbromid i 165 ml methanol og 70 ml vand, hvorefter man afkøler til 25°C og i småportioner tilsætter 4 g natriumborhydrid, uden at temperaturen overskrider 30-35°C.

Man omrører 2 timer ved stuetemperatur, tilsætter vand, frasuger den dannede udfældning og vasker den med vand. Efter tørring under vakuum får man 15,4 g l-benzyl-4-(2f-methyl-6'-methoxy--3'-indolyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin i form af orangefarvede krystaller med smp. 142-143°C.

d) 4-(2 *-methyl-61-methoxy-31-ind olyl)-piperid in.

Man indfører 24 g l-benzyl-4-(2'-methyl-6'-methoxy-3'-in-dolyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4 g palladium på kul (10$) i 300 ml absolut ethanol. Man opvarmer til 50°0 og indfører hydrogen.

I løbet af 12 timer absorberes 2450 ml hydrogen. Man frafiltrerer katalysatoren og indfører atter 3,0 g palladium på kul (10$) i hydrogeneringszonen. Man fortsætter hydrogeneringen i ca 3 timer 9 142320 30 minutter. Der er da absorberet 3250 ml hydrogen. Man filtrerer katalysatoren fra, afdamper ethanolet under vakuum og får 16,6 g 4-(2’-methyl-6f-methoxy-3'-indolyl)-piperidin i form af hvide krystaller, som er opløselige i absolut ethanol og lidet opløselige i acetonitril, Smp, 166°C.

Eksempel 5.

Hydrochlorldet af 1-(y-(2’^ohlor-lO'^phenothlazinylj-propyl)--4-(3 >-indol.vl)-piperidin.

Man tilbagesvaler i 20 timer en blanding af 4 g 4—(3 * — -indolyl)-piperidin, 8 g 2-chlor-10-(y-chlorpropyl)-phenothlazin, 4,5 g kaliumcarbonat og 0,7 g kaliumiodid i 200 ml amylalkohol.

Derpå behandler man reaktionsblandingen med 200 ml 5#’s vandig kaliumoarbonatopløsning. Man dekanterer, afdamper den organiske fase, opløser resten i methylenchlorid og fælder med eyclohexan.

Der fås 7,5 g l-(y-(2f'-chlor-lO*'-phenothiazinyl)-propyl)-4-(3'~ -indolyl)-piperidin i form af en gummi.

Man optager denne gummi i ether, tilsætter saltsur ether og får hydrochloridet i form af en gummi. Man krystalliserer den af dioxan,og derefter behandler man den under tilbagesvaling med en opløsning af ether indeholdende 2-3# methanol. Der fås 2 g hy-drocblorid af 1-(γ-(2·'-ehlor-lO*T-phenothiazinyl)-propyl)-4-(3'--indolyl)-piperidin i form af cremefarvede krystaller med smp.

240°C.

Analyse: ^28^29^3^½ = 510,54 beregnet: C# 65,87 H# 5,73 N# 8,28 Cl# 13,89 S# 6,28 fundet: 65,5 5,7 8,3 14,3 6,2

Eksempel 6.

Hydrochloridet af 4-(3*-ind01.71)-1-(7-(21 ♦-methoxy-lO* »-phenothia-zinyl)-propyl)-piperidin.

Man tilbagesvaler i 5 timer en blanding af 6,7 g 2-methoxy--10-(y-chlorpropyl)-phenothiazin, 4 g 4-(3,-indolyl)-piperidin, 0,5 g kaliumiodid og 4 g kaliumcarbonat i 100 ml amylalkohol. Man vasker reaktionsblandingen med destilleret vand indtil neutralitet af vaskevsesken. Man afdamper den organiske fase, hvorpå man chroma-tograferer på silicagel tinder eluering med en blanding af methylenchlorid og methanol i forholdet 95ϊ5. Der fås 4 g 4-(3'-indolyl)-—1-(γ—(2'’—methoxy—10’'—phenothiazinyl)—propyl)—piperidin.

Man opløser de 4 g forbindelse i dloaaa^ig derpå udfælder man 10 142320 hydrochloric!et ved tilsætning af saltsur ether. Man omkrystallise-rer produktet af ether med 2$ methanol og derefter af ether.

ler fås 4,3 g hydrochlorid af 4-(^-1^0^1)-1-(7-(2^--methoxy-10''-phenothiazinyl)-propyl)-piperidin i form af cremefarvede krystaller med smp. 195°C.

Analyse: ^29^39^^3^ beregnet: · 0% 68,82 H$ 6,37 8,3 Cl$ 7,0 S% 6,33 fundet: 68,70 6,40 8,3 7,2 6,3

Farmakologisk undersøgelse, l) Ueuroleptiske egenskaber.

De med forsinkelse optrædende og lang tid varende egenskaber af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser undersøges ved hjælp af følgende forsøg: a) Antagonisme over for stereotypier fremkaldt af apomorphin.

Antagonismen over for stereotypien fremkaldt af apomorphin er undersøgt på hold på 5 hanrotter ifølge en forsøgsprocedure inspireret af Janssen m.fl. (Arzn. Forsch. 1965, 15, 104-117 og 1967, 17. 841-854). Hvert dyr er anbragt individuelt i et bur.

Hvert dyr fra samme hold modtager ad oral vej en bestemt dosis af det undersøgte produkt og derefter - efter en variabel tids forløb - en dosis på 1,5 mg apomorphin-hydrochlorid, som injiceres ad intravenøs vej i penisvenen. Denne injektion af apomorphin--hydrochlorid foretages enten 1 time, 24 timer, 2 dage, 3 dage eller 4 dage efter indgiften af det undersøgte produkt. Hvert forsøg omfatter et hold behandlede dyr og et hold kontroldyr.

Dyrene iagttages i 1 minut med henholdsvis 5, 10 og 15 minutter efter apomorphininjektionen. De stereotype bevægelser i det buccale område vurderes alt efter graden af deres intensitet efter en skala fra 0 til 3 (Boissier og Simon, Ihérapie, 1970, 2£, 939--949). Man bestemmer ved effektens akme for den betragtede tid den effektive dosis 50, DE^q, altså den dosis, som fremkalder en formindskelse i forsøgsværdierne for de behandlede dyr på mindst 50fo i forhold til kontroldyrene.

De opnåede resultater fremgår af tabel 1 nedenfor.

b) Antagonisme over for gruppetoksiciteten fremkaldt af ampfaetamin.

Antagonismen over for gruppetoksiciteten fremkaldt af amphe-tamin er blevet undersøgt på hold på 10 hanmus grupperet i petriskåle med 20 cm diameter og 9 cm højde og lukket med et gitterlåg.

Hvert dyr i samme hold modtager ad oral vej en bestemt dosis u 162320 af den undersøgte forbindelse samt derefter ad intraperitoneal vej - efter et variabel tidsrums forløb - en eneste dosis på 15 mg d examphetamin-sulfat.

Denne injektion af dexamphetamin-sulfat udføres enten 1 time, 24 timer, 2 dage, 3 dage, 4 dage eller 7 dage efter indgiften af det undersøgte produkt.

Dødeligheden pr. hold bestemmes 24 timer efter injektionen af dexamphetamin-sulfat.

Man bestemmer for hver betragtet tid den effektive dosis 50, DEpjq, altså den dosis af det undersøgte produkt, som antagoniserer toksiciteten af dexamphetamin-sulfat hos mindst 50$ af dyrene.

De opnåede resultater fremgår af nedenstående tabel 1.

Tabel 1.

Porbind-else ^ ΡΓ· os beskre- -2. ...........-1 —......... — vet i Apomorphin-stereotypi_ Amphetamin-gruppetoksicltet 1 t. 24 t, 2_d£. 3 dg. £_dg. l_fc. 2£^t. 2_J£. 5 dg. 4 dg 7 dg.

1 >50 35 <10 <10 2 >50 <10 18 17 33 <10 <10 <10 50 3 >50 <10 <10 12 20 <10 <10 <10 <10 <10 4 >50 9 9 16 25 10 <10 <10 9 9 50 5 >50 <10 12 27 16 <10 <10 10 17 6 >50 <10 45 <10 <10 10

Disse resultatpr viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindél'ser indgivet ad oral vej har betydelige neurolepbiske egenskabur, som er mere eller mindre tidligt ind-træderde afhængigt af de pågældende produkter og de pågældende forsøg, og som optræder med en større eller mindre lan.rvarighed.

c) Antagonisme over for stereotypier fremkaldt af amphetamln.

Antagonismen over for stereotypier fremkaldt af ampheta-min undersøges på hold på 5 rotter, idet hvert dyr er anbragt individuelt i et bur.

Efter injektionen ad intraperitoneal eller subkutan vej af 10 mg/kg af den undersøgte forbindelse i vandig suspension modtager hvert dyr på samme hold ad intraperitoneal vej og efter et variabelt tidsrums forløb en eneste dosis på 8 mg/kg af dexamphetamin--sulfat. Denne injektion af dexamphetamin-sulfat udføres enten 1 time, 1 dag, 3 dage eller 7 dage efter indgiften af den undersøg- 12 142320 ne forbindelse.

Hvert forsøg omfatter et hold behandlede dyr og et hold kontroldyr.

Eedømmelsesskalaen er den af Halliwel m.fl. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 2£, 330-550) foreslåede.

Summen af bedømmeIsesværdier beregnes for hvert kontrolhold og for hvert behandlet hold. Man kan således bestemme den procentvise beskyttelse efter en given tids forløb.

Be opnåede resultater fremgår af følgende tabel 2.

Tabel 2.

Forbindelse Indgiftsmåde _jo beskyttelse efter i eksempel _ 1 1 dag 3 dage 7 dage intraperitonealt 39 77 68 61 2 subkutant 17 84 60 14

Disse resultater viser, at den i eksempel 2 beskrevne forbindelse, injiceret intraperitonealt og subkutant, antagoniserer de af amphetamin fremkaldte stereotypier i betydelig udstrækning og med lang varighed.

d) Antagonisme over for vomering fremkaldt af apomornhin.

Antagonismen over for vomeringer fremkaldt af apomorphin undersøges på hold på 3 hunde.

8 dage før forsøgets begyndelse bestemmer man for hvert dyr antallet af vomeringer, som frembringes ved en subkutan injektion af 0,1 mg/kg af apomorphin-hydrochlorid.

Efter subkutan injektion af 0,3 mg/kg og af 0,8 mg/kg af den undersøgte forbindelse i vandig suspension modtager hvert dyr på samme hold ad subkutan vej og på variable tidspunkter 0,1 mg/kg af apomorphin-hydrochlorid. Injektionerne af apomorphin-hydrochlorid udføres 30 minutter, 7 dage, 14 dage, 21 dage, 28 dage, 35 dage og 42 dage efter indgiften af det undersøgte produkt.

Beskyttelsesprocenten efter hver tid bestemmes.

Be opnåede resultater fremgår af følgende t^bel 3s For- Tabel_3, bind else. .Iloser i __$ beskyttelse efter ?ee£?Tet satkofant V2 *· lf£· fifi* £!££' !£_?£* 2 0,3 24 86 57 29 10 0,8 0 100 95 84 79 42 21

Bisse resultater viser, at den i eksempel 2 beskrevne forbindelsehar en betydelig virkning, som tillige er langvarig.

13 142320 2) Antihistaminiske egenskaber.

Den beskyttelse, aom tilvejebringes af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser over for en dødelig dosis histamin, undersøges i afhængighed af tiden på marsvin.

Efter indgift ad oral vej af en eneste dosis på 10 mgAg af den undersøgte forbindelse modtager hvert dyr på samme hold ad intravenøs vej en dosis på 0,8 mgAg af histamin-hydrochlorid (dødelig minimaldosis hos l°-0# af dyrene i løbet af ca. 3 minutter). Denne injektion af histamin-hydrochlorid foretages enten 1 time eller 24 timer efter indgiften af deh undersøgte forbindelse.

Efter behandling med den undersøgte forbindelse betragtes alle dyr, som har overlevet i mindst 10 minutter, som beskyttede.

Por hver undersøgt forbindelse bestemmer man således, om dosen på 10 mgAg beskytter eller ikke beskytter mindst 50# af dyrene under forsøgsbetingelserne.

De opnåede resultater fremgår af tabel 4 nedenfor.

En beskyttelse på 50# eller mere er angivet ved tegnet +, en beskyttelse på under 50# er angivet ved et 0.

Tabel 4.

Forbindelse _Beskyttelse efter_ ^eksempel ^4_timer_ 1 0 + 2 + 0 5 + + 6 0 +

Disse resultater viser, at visse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, indgivet ad oral vej, har en betydelig antihistaminisk virkning, som optræder mere eller mindre tidligt alt efter det pågældende produkt, og som har større eller mindre varighed.

3) Bestemmelse af akut toksicitet.

Den akutte toksicitet bestemmes på hold på 10 mus af stammen Swiss med en vægt på ca. 20 g, på hvilke man indgiver voksende doser af den undersøgte forbindelse ad intraperitoneal og oral vej.

Dødeligheden bestemmes 72 timer efter indgiften af forbindel- den.

Den dødelige dosis 50, DL^q, for den i eksempel 2 beskrevne forbindelse er ca. 300 mgAg ad intraperitoneal vej og over 1600 mgAg ad oral vej.

Claims (1)

14 142320 Pat e n t k r a v. Analogif remgangsmåde til fremstilling af pheno'tMazind e rivat er eller deres syreadditionssalte, hvilke phenothiazinderivater har formlen I Ος0 · Ο~ττ0-Β ω a1 hvor X betegner et hydrogenatom eller et chloratom eller en tri-fluormethyl-, methoxy- eller methylthiogruppe, B betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med højst 3 carbonatomer, p har værdien 0 eller 1, S betegner et hydrogenatom eller en alkoxygrup-pe med højst 5 carbonatomer, og E og E j som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med højst 3 carbonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter et halogen-alkyl-10-phenothiazin med formlen II ooa; . - I B hvor Y betegner et chlor- eller bromatom, og X, B og p har samme betydning som ovenfor, med et indolderivat med formlen III -Ov_ ji—f^i a m i1 1 2 hvor R, R og R har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af 2 phenothiazinet med formlen I, hvor X, B, p, R, R og R har samme