JPH08502273A

JPH08502273A - ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド

Info

Publication number: JPH08502273A
Application number: JP6509597A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ガスター，ララミー・メアリー; ジョイナー，グラハム・フランシス; マルホーランド，キース・レイモンド; ラーマン，シャーリー・キャサリン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-10-13
Filing date: 1993-10-08
Publication date: 1996-03-12
Also published as: AU5150393A; EP0664805A1; CN1092772A; US5708174A; WO1994008994A1; CA2146930A1; MX9306309A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）からなる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩；および式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；および胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療における医薬としての使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト用複素環式エステルまたはアミド本発明は薬理活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬的使用に関する。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal ofP harmacology）１４６（１９８８）、１８７−１８８、およびナウニンーシュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naunyn-Schmiedeberg ’sArch．Pharmacol．）（１９８９）３４０：４０３−４１０は、現在、５−ＨＴ₄レセプターと称される、非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセプターを、ならびに５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニストでもあるＩＣＳ２０５−９３０がこのレセプターでアンタゴニストとして作用することについて記載する。ＷＯ９１／１６０４５（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited））は、不整脈および発作の治療にて心臓性５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストの使用を記載する。ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo GroupLim ited））は、５−ＨＴ₄アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載する。ＷＯ９３／０２６７７、ＷＯ９３／０３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０５０４０およびＰＣＴ／ＧＢ９３／００５０６（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc）は５ −ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物を記載する。今回、さらに、ある種の新規な化合物が、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト特性を有することが見いだされた。本明細書中で用いる場合、「治療」は、適宜、予防を包含する。従って、本発明は、式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）からなる式（Ｉ）：［式中、ＸはＯまたはＳ；ＡはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂、ＣＯ−（ＣＨ₂）₂またはＣＨ（ＯＲｘ）−（ＣＨ₂）₂ （ここに、Ｒｘは水素またはＣ_1-6アルキル）；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄’およびＲ₄”は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；［式中、Ｘは−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＮＲ₄−（ＣＨ₂）₃−；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；［式中、ＸはＯまたはＮＲ₄（ここに、Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキル）；--- は単結合または二重結合を表す；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノを意味する］；［式中、Ｘは−ＮＲ₄−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）中：ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式（ａ）（ｂ）または（ｃ）：（式中、ｎ¹は０、１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ｒ₅は水素、Ｃ_1-12アルキル、アラルキルであるかまたはＲ₅は（ＣＨ₂）ｚ− Ｒ₁₀であり、ここにｚは２または３であって、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯＮＲ₁₁ Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂から選択され、ここに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキルであり；およびＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；およびＲ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基を意味する；で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。アルキルまたはアルキルを含有する基の例は、適宜、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅ 、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁またはＣ₁₂の分枝鎖、直鎖または環状アルキルを包含する。Ｃ_1-4アルキル基はメチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環状アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチルおよびシクロオクチルを包含する。アリールは、所望により、１またはそれ以上の、ハロ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシより選択される置換基により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。ハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。（Ｉ−１）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄’およびＲ₅”は、しばしば、水素である。式（Ｉ−２）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄は、しばしば、水素である。式（Ｉ−３）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄は、好ましくは、水素またはメチルである。式（Ｉ−４）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロてある。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄は、しばしば、水素である。式（Ｉ）中のＹを含むアミド結合あるいはエステル結合についての適当なバイオアイソスターは、式（ｄ）：［式中、点線円は５員環のいずれかの位置に一個または二個の二重結合があることを示し；Ｈ、ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素あるいは炭素を表す、ただし、Ｈ、ＪおよびＩのうち少なくとも一個は炭素以外の基であり；Ｕは窒素または炭素を表す］で示されるものである。（ｄ）の適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp&Dohme Ltd．））のＸ、ＹおよびＺについて記載されているごとく、オキサジアゾール基のようなものである。Ｙは、好ましくは、ＯまたはＮＨである。Ｚが式（ａ）である場合であって、アザサイクルが窒素原子で結合している場合、ｎ¹は好ましくは２、３または４であり、アザサイクルかｑが２である場合の４−位のような炭素原子で結合している場合、ｎ¹は好ましく１である。Ｚが式（ｂ）である場合、ｎ²はエステルまたはアミド結合の間の炭素原子の数が炭素数２〜４であるような数が好ましい。ｐおよびｍについての適当な値は、ｐ＝ｍ＝１；ｐ＝０、ｍ＝１；ｐ＝１、ｍ＝２；ｐ＝２、ｍ＝１を包含する。Ｚが式（ｃ）である場合、ｎ³は、好ましくは、２、３または４である。Ｒ₈およびＲ₉は、好ましくは、共にアルキルであり、特にＲ₈およびＲ₉の一方はＣ₄またはそれ以上のアルキルである。特に有益なＺは、以下のものである：本発明はまた、側鎖（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）または（vii）を有する式（Ｉ）で示される新規化合物を提供する。さらなる態様にて、（ｉ）、（ii）または（iii）のピペリジン環はピロリジニルまたはアゼチジニルにより置換されていてもよく、および／または（ｉ）または（ii）のＮ− 置換基は、Ｃ₃またはそれ以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルにより置き換えられていてもよい。別の態様において、式（ｉ）または（ii）のＮ−置換基は、式（Ｉ）においておよびＥＰ−Ａ−５０１３２２の具体例に関連して定義されているように（ＣＨ₂ ）nＲ⁴により置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のごとき通常の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α− グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機酸との酸付加塩を包含する。医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒｘ−Ｔにより４級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合物の第４級誘導体を包含する：ここにＲｘはＣ_1-6アルキル、フェニル−Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である。Ｒｘの適当な例はメチル、エチルおよびｎ−およびｉｓｏ−プロピル；およびベンジルとフェネチルを包含する。Ｔの適当な例はクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを包含する。医薬上許容される塩の例はまたＮ−オキシドのような内部塩を包含する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）はまた水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成し、それは、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書中で言及される場合には必ず含まれる。ＣＯ−Ｙがエステルまたはアミド結合である式（Ｉ）の化合物は、Ｚ基と適当な酸との慣用的カップリング操作により製造される。適当な方法は、ＧＢ２１２５３９８Ａ（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））、ＧＢ１５９３１４６Ａ、ＥＰ−Ａ−３６２６９、ＥＰ−Ａ−２８９１７０およびＷＯ９２／０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（BeechamG roup p．ｌ．c．））に記載されているとおりである。ＣＯ−Ｙを複素環式バイオアイソスターと置き換える場合、適当な方法がＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp & Dohme Limited））にて記載されている。さらに、ＥＰ−Ａ−５０１３２２もまた言及している（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Limited））。本発明はまた、適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる式（Ｉ）の新規化合物の製法を提供する。一の方法は、酸誘導体（ここに、芳香族置換基は、式（Ｉ）の最終化合物にて要求されているとおりであるか、またはそれに変換可能な置換基である）を、Ｚまたはそれに変換可能な基を含有するアルコールまたはアミンと反応させ、その後必要ならば、安息香酸置換基および／またはＺを変換し、所望により医薬上許容される塩を形成することからなる。芳香族置換基における適当な変換の例は、水素をクロロに塩素化すること、ニトロをアミノに還元するbこと、脱臭素化のような脱ハロゲン化水素を包含する。しかしながら、通常、どのような操作もエステルまたはアミドカップリングの前に行われる。Ｚ含有基における適当な変換の例は、置換および／または脱保護によるＮ−置換基の慣用的修飾操作、または２−、３−または４−置換のピペリジニルが所望の最終化合物である場合、適当なピリジル誘導体の還元を包含する。本発明の化合物は５−ＨＴ₄セプターアンタゴニストであって、それゆえ一般に胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防の際に用いることができると考えられる。これらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢態様の治療の際に潜在的に有益であり、即ち、これらの化合物は５−ＨＴの、腸内神経細胞の活性化を介する腸管自動運動を刺激する能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験においては、これは、都合よくは、排便の割合の減少として測定し得る。該化合物はまた、しばしば、ＩＢＳに付随する尿失禁の治療の際にも潜在的に有用である。該化合物は上部腸管自動運動に付随する障害のような他の胃腸障害において、また鎮吐薬として潜在的に有用である。特に、吐き気ならびに逆流性胃食道疾患および消化不良の胃徴候の治療にて潜在的に有用である。鎮吐活性は細胞毒性薬剤／放射線誘発の嘔吐の公知動物実験において測定される。心房細動および５−ＨＴと関連した他の不整脈を防止する特異的な心臓性５− ＨＴ₄レセプターアンタゴニストもまた発作の発生を引き下げることが期待される［適当な動物試験方法についての、エイ・ジェイ・カウマン（A．J．Kaumann ）１９９０）ナウニン−シュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naumyn-Schmiedeberg’s Arch．Pharmacol．）３４２、６１９−６２２を参照のこと］。不安解消活性は海馬を経て現れると考えられる［ドゥミス（Dumuis）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol．Pharmacol．）、３４、８８０− ８８７］。活性は標準的動物実験である社会相互作用試験（social interaction test）およびＸ−迷路試験（Ｘ−maze test）において測定できる。偏頭痛に苦しむ人は、しばしば、頭痛の現れに先立つ不安および感情的ストレスを経験する［サックス（Sachs）、１９８５、マイグレイン（Migraine）、パン・ブックス（Pan Books）、ロンドン（London）］。偏頭痛発作の間および４８時間以内には、サイクリックＡＭＰのレベルが脳脊髄液中でかなり増加することもまた観察されている［ウェルチ（Welch）ら、１９７６、ヘッデイク（Hea dache）１６、１６０−１６７］。前兆期を含め、偏頭痛およびそれに付随したサイクリックＡＭＰのレベルの増加は５−ＨＴ₄レセプターの刺激に関連し、かくして５−ＨＴ₄アンタゴニストの投与は偏頭痛発作の緩和にて潜在的に有益である。他の問題のＣＮＳ障害は精神分裂病、パーキンソン病ならびにハンチントン舞踏病を包含する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供するものである。このような組成物は混合により調製され、通常、経口、経鼻または経直腸のような腸内投与、あるいは非経口投与に適しており、それゆえ錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、経鼻用スプレー、坐薬、注射可能で注入可能な溶液もしくは懸濁液の形であってもよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、というのはそれらは一般的使用に対して、より都合がよいからである。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法（例えば、腸溶コーティング）に従って被覆されていてもよい。使用するのに適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルボリピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として供給されてもよい。そのような液体調製物は懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、−オレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、そして所望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることができる。経口液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルでの復元用の乾燥生成物として供給される。そのような液体調製物は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤およびフレーバーまたは着色剤といった慣用的添加物を含有してもよい。経口用組成物は調合、充填または錠剤化の常套手段により調製し得る。繰り返し調合操作を用い、活性薬剤を、大量の充填剤を用いるこれらの組成物全体に分配させることができる。かかる操作は、勿論、当該分野で通常の操作である。非経口投与の場合、流状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含めて調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解させることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填し、減圧下で水を除去した後、該組成物を凍結させることができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。本発明はさらにヒトのごとき哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療もしくは予防方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる方法を提供する。前記で述べた障害の治療に有効な量は本発明の化合物の相対的効力、治療されるべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの体重の大人に対する一単位の用量は、普通、本発明の化合物を０．０５ないし１０００ｍｇ、例えば０．５ないし５００ｍｇ含有する。単位用量は１日あたり１回もしくは１回以上、例えば１日あたり２，３または４回、より一般には１日あたり１ないし３回、つまり約０．０００１ないし５０ｇ／ｋｇ／日の範囲で、より一般には０．０００２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日で投与できる。前記の用量の範囲において不都合な毒物学的効果は現れない。本発明はまた活性な治療物質として、特に、過敏性腸症候群、逆流性胃食道疾患、消化不良、心房細動および発作、不安および／または偏頭痛の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製を例示し、以下の記載例は中間体の調製に関連する。式（Ｉ−１）の化合物および中間体は実施例および記載例１−１、２−１などにて調製され、式（Ｉ−２）の化合物は実施例および記載例１−２、２−２などにて調製される。式（Ｉ−３）ないし（Ｉ−４）の化合物についても同様である。ＹがＯであるいずれの調製化合物も、ＹがＮＨである対応化合物として供給され得ることが分かるであろう。好ましい化合物は、実施例に従って製造され、式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）の安息香酸核の４−位にアミノ置換基があり、５−位にクロロ置換基を有する化合物が対応する。実施例１−１［Ｒ₁＝ＮＨ₂、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、 −Ａ−Ｘ＝−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｏ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−５−アミノー［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−８−カルボキシラート５−アミノ−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０５ミリモル）のアセトニトリル（７ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２０４ｍｇ、１．２６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１時間続けた。減圧下、溶媒を濃縮し、粗イミダゾリドを得た。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．５Ｍ、０．７４ｍｌ）を、窒素雰囲気下、１−ブチル−４−ピペリジニルメタノール（１７９ｍｇ、１．０５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に滴下した。撹拌を室温で１０分間続けた。該イミダゾリドの乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え、撹拌を一夜続けた。水を加え、減圧下、溶媒を濃縮した。残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてクロロホルムおよびメタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、固体の純粋エステル（４５ｍｇ、１４％）を得た。エーテル性ＨＣｌで処理し、得られたガムをジエチルエーテルでトリチュレートし、固体の標記化合物を得た。¹ ＨＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：７．５２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、５．８２−５．６８（ｍ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、４．１−３．９（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｄ，２Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）、１．６−１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）．実施例２−１［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、−Ａ−Ｘ＝−ＣＯ（ＣＨ₂）₂−Ｓ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニル−メチル）チオクロマン−４−オン−８−カルボキシラートこの化合物を実施例１−１に示す一般法に従って製造した。このように、チオクロマン−４−オン−８−カルボン酸（０．５００ｇ、２．４０ミリモル）を標記化合物（０．２５８ｇ、３０％）に変え、その後、それを塩酸塩に変えた；融点１６５−１６６℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：８．３５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．２０（ｍ，７Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）．実施例３−１［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、 −Ａ−Ｘ＝−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₂−Ｓ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）チオクロマン−４−オール−８−カルボキシラート（１−ブチルピペリジン−４−イルメチル）チオクロマン−４−オン−８−カルボキシラート（０．０６４ｇ、０．１７７ミリモル）（実施例２−１）をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．００７ｇ、０．１８６ミリモル）で処理した。３時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂および水の間に分配した。ついで、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて淡黄色油の標記化合物を得、それを減圧下に乾燥し（０．０６０ｇ、９３％）、つづいてシュウ酸塩に変えた；融点１４７−１４８℃。¹ ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄｔ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｔ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，７Ｈ）、１．５５−１．２０（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）．実施例４−１［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、−Ａ−Ｘ＝ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｓ− 、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２Ｈ−チオクロメン−８−カルボキシラートこの化合物を実施例１に記載の一般法に従って製造した。このように、２Ｈ− チオクロメン−８−カルボン酸（０．１８４ｇ、０．９４８ミリモル）を標記化合物（０．２０５ｇ、６３％）に変え、その後、それをシュウ酸塩に変えた；融点１５０−１５５℃（分解）。 1ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．００（ｔ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．２０（ｍ，７Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ）．記載例１−１（実施例１−１の中間体）ａ）メチル（４−アセチルアミノ−２−プロパルギルオキシ）ベンゾアートメチル−４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾアート（ＥＰ−Ａ−２３４８７２の記載に従って製造）（５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中溶液を１当量の水素化ナトリウム（０．７２ｇ、油中８０％分散液）で処理した。窒素下、１時間撹拌した後、２．５当量のプロパルギルブロミド（５．３３ｍｌ）を加え、混合物を３日間加熱還流した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣を１０％水酸化ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させて赤色油を得、それを６０゜−８０゜ペトロール−エーテルでトリチュレートした後、明淡黄色粉末として標記化合物（４．９５ｇ、８４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）ｂ）メチル−（５−アセトアミド−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン）−８−カルボキシラートメチル−（４−アセトアミド−２−プロパルギルオキシ）ベンゾアート（６．３８ｇ）の１，２−ジクロロベンゼン（６５ｍｌ）中溶液を、窒素下、６０時間加熱還流した。減圧下、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカカラム上で精製し、メタノール／クロロホルムで溶出し、淡黄色固体として標記化合物（３．４７ｇ、５４％）を得た。^１ＨＮＭＲ２００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）ｃ）５−アミノー［２Ｈ］−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸メチル−（５−アセトアミド−［２Ｈ］−１−ベンゾピラン）−８−カルボキシラ−ト（１．２１ｇ、５．９３ミリモル）の１０％水性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を２０時間加熱還流した。減圧下、エタノールを蒸発させ、残渣を濃塩酸で処理し、得られた沈殿物を濾過し、水洗し、標記化合物（６０５ｍｇ、６５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ：７．４（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３５−５．５（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）記載例２−１（実施例２−１の中間体）チオクロマン−４−オン−８−カルボン酸 β（２−カルボメトキシチオフェノキシ）プロピオン酸（６．００ｇ、０．０２５モル）［アイ・ダブリュ・スティルおよびエム・ジェイ・トーマス（I．W． Still およびM．J．Thomas）ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．Org ．Chem．）１９６８，２７３３］を、撹拌しながら、氷冷濃硫酸（７５ｍｌ）にゆっくりと加えた。２１時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ、ついで固体炭酸水素ナトリウムを用いてアルカリ性とした。ついで、得られた懸濁液をＣＨ₂Ｃｌ₂ （３×）で抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて橙色油を得、それを真空下で乾燥し、放置し、結晶化させてチオクロマン−４ −オン−８−カルボン酸メチル（２．４０ｇ、４３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ・８．３２（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）塩基性水層を珪藻土を介して濾過し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化した。ついで、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して灰白色固体の標記化合物（１．０１ｇ）２０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ：８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、３．２０（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）．記載例３−１（実施例４−１の中間体）ａ）チオクロマン−４−オール−８−カルボン酸メチルチオクロマン−４−オン−８−カルボン酸メチル（０．５００ｇ、２．２５ミリモル）を撹拌しながらエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ、２．２５ミリモル）で処理した。１時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。ついで、水層を酢酸エチル（１×）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて黄色油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ペンタン：ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、無色油として標記化合物（０．４９９ｇ）９９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，１Ｈ）ｂ）メチル−２Ｈ−チオクロメン−８−カルボキシラートチオクロマン−４−オール−８−カルボン酸メチル（０．３３７ｇ、１．５０ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０２８ｇ、０．１５ミリモル）で処理した。ついで、混合物を撹拌しながら加熱還流した。２時間後、反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ついで、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、減圧下で蒸発させて淡黄色油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてペンタン：Ｅｔ₂Ｏ）に付して精製し、淡黄色油として標記化合物（０．２７０ｇ、８７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）ｃ）２Ｈ−チオクロメン−８−カルボン酸メチル−２Ｈ−チオクロメン−８−カルボキシラート（０．３００ｇ、１．４６ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に溶かし、１０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理した。ついで、混合物を撹拌しながら加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却した。ついで、残存するエタノールを、減圧下、蒸発に付すことにより除去した。ついで、５ＭＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化する前に、水性残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×）で洗浄した。得られた淡黄色沈殿物を濾過し、真空下で乾燥し、淡黄色固体として標記化合物（０．１９５ｇ、６９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ：１３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，２Ｈ）実施例１−２［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ＝−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）キノリニル−８−カルキシラート・塩酸塩キノリン−８−カルボン酸（２５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、塩化オキサリル（１２２ｍｌ）および２滴のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを加えた。撹拌を室温で２時間続けた。溶媒を真空下で濃縮し、固体として粗酸塩化物を得た。 MeLi（９３３ｍ１、ジエチルエーテル中１．５Ｍ）を１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（２４０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に加えた。該粗酸塩化物の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加え、撹拌を一夜続けた。水（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィーに付して純粋なエステル（１７０ｍｇ）を得、それをエーテル性ＨＣｌで処理して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）遊離塩基 δ９．０５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、１．８２−２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．４３−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．２１−１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）実施例２−２［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル−８−カルキシラート・塩酸塩標記化合物を実施例１−２について記載した方法により１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸より製造した。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，１Ｈ）、３．４１− ３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ）記載例１−２（実施例２−２用中間体）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸キノリン−８−カルボン酸（８５ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を、ＰｔＯ₂（２５０ｍｇ）上、５０ｐｓｉおよび室温で２時間水素添加した。触媒を珪藻土を介する濾過に付して除去し、濾液を真空下で濃縮し、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ₃ＯＤ） δ：７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，１Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ）以下の化合物を、イミダゾリドを介し、対応する酸とリチウム（１−ブチル− ４−ピペリジニル）メトキシドから製造する。実施例１−３［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ）---＝二重結合、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］８−（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリンカルボキシラート実施例２−３［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ＝ＮＨ）---＝単結合、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］８−（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ −２−オキソキノリンカルボキシラート実施例１−４［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ＝−ＮＣＨ₃−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］８−（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１−メチルキノリンカルボキシラート５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性１）モルモット結腸体重２５０ないし４００ｇの、雄のモルモットを用いる。縦長の約３ｃｍの長さの筋肉−腸筋神経叢調製物を、結腸の末端部分より得る。これらをＯ₂中５％ＣＯ₂で通気し、３７℃に維持したクレブズ（Krebs）溶液を含む単離された組織浴（tissue bath）中、０．５ｇ負荷の下に吊るす。すべての実験において、該クレブズ溶液はまた１０^-7Ｍのメチオセピンと１０^-6Ｍのグラニセトロンを含有し、５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃レセプターにおける効果を遮断する。３０秒の接触時間と１５分の投薬の周期を用いて、５−ＨＴについての簡単な濃度−応答曲線を作成した後、筋肉の収縮が最大の約４０ないし７０％になるように５−ＨＴの濃度を選択する（約１０^-9Ｍ）。該組織を、交互に１５分毎にこの濃度の５−ＨＴ、次いでほぼ同じ有効濃度のニコチンレセプターの刺激剤であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で処理する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの双方に対する応答がコンシステンシーとなった後、次いで高濃度の推定５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストを浸漬溶液（bathing solution）に添加する。次いで、この化合物の効力を５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって引き起こされる収縮の減少％として測定する。このデータより、収縮を５０％まで引き下げるアンタゴニストの−log濃度として定義される、ｐＩＣ₅₀値を測定する。５−ＨＴに対する応答を引き下げるが、ＤＭＰＰに対する応答を引き下げない化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして働くと考えられる。化合物は、一般に、少なくとも６のｐＩＣ₅₀を有し、実施例１−２の化合物は特に良好な活性を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ 455/02 7602−4Ｃ (31)優先権主張番号９３０５１５５．５ (32)優先日 1993年３月12日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９３０５１３８．１ (32)優先日 1993年３月12日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ガスター，ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ジョイナー，グラハム・フランシスイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者マルホーランド，キース・レイモンドイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ラーマン，シャーリー・キャサリンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）からなる式（Ｉ）：［式中、ＸはＯまたはＳ；ＡはＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂、ＣＯ−（ＣＨ₂）₂またはＣＨ（ＯＲｘ）−（ＣＨ₂）₂ （ここに、Ｒｘは水素またはＣ_1-6アルキル）；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄’およびＲ₄”は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、Ｘは−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＮＲ₄−（ＣＨ₂）₃−；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、ＸはＯまたはＮＲ₄（ここに、Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキル）；--- は単結合または二重結合を表す；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノを意味する］［式中、Ｘは−ＮＲ₄−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ_1-6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）中：ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：（式中、ｎ¹は０、１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０）１または２；Ｒ₅は水素、Ｃ_1-12アルキル、アラルキルであるかまたはＲ₅は（ＣＨ₂）ｚ− Ｒ₁₀であり、ここにＺは２または３であって、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯＮＲ₁₁ Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂から選択され、ここに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキルであり；およびＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；およびＲ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基を意味する；で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用。２．式（Ｉ−１）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄’およびＲ₅”がしばしば水素である；式（Ｉ−２）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄が水素である；式（Ｉ−３）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄が水素またはメチルである；式（Ｉ−４）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄が水素である請求項１記載の化合物。３．ＣＯ−Ｙ−Ｚに結合する基が本明細書に記載の実施例のいずれかに含まれるものである請求項１または２記載の化合物。４．Ｚが式（ａ）で示される基であり、（ＣＨ₂）ｎ¹がアザサイクルの炭素原子で結合している請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。５．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項４記載の化合物。６．Ｎ−置換基がＣ₂またはそれ以上のアルキルであるか、または所望により置換されていてもよいベンジルである請求項５記載の化合物。７．（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−５−アミノ−［２Ｈ］−１− ベンゾピラン−８−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニル−メチル）チオクロマン−４−オン−８−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−チオクロマン−４−オール−８−カルボキシラート、または（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２Ｈ−チオクロメン−８−カルボキシラートである化合物。８．（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）キノリニル−８−カルボキシラートまたは（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキシラートである化合物。９．８−（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−２− オキソキノリンカルボキシラートまたは８−（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリンカルボキシラートである化合物。 10．８−（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１，２−ジヒドロ−１− メチルキノリンカルボキシラートである化合物。 11．ＹがＮＨである請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。 12．医薬上許容される塩の形態である請求項７〜１１のいずれか１つに記載の化合物。 13．適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる、請求項１に記載のエステルまたはアミド化合物（ＹはＯまたはＮＨ）の製法。 14．請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 15．活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。 16．５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 17．胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いる請求項１６記載の使用。