JPH02225481A - 新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物 - Google Patents

新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物

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JPH02225481A
JPH02225481A JP2002408A JP240890A JPH02225481A JP H02225481 A JPH02225481 A JP H02225481A JP 2002408 A JP2002408 A JP 2002408A JP 240890 A JP240890 A JP 240890A JP H02225481 A JPH02225481 A JP H02225481A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それら
の製造性、およびそれらを含有する医薬組成物に関する
。
抗コリン作動性を示す若干の１−（モルホリニルアル中
ル１７１１：ハ−オキソアルキル）−１−（キロリジニ
ルフルキルまた虹−オキソアルキル）１−（ピペリジニ
ルアルキルまたは一オキソアルキル）−１−（ｆベラジ
ニルアルキルまたは−オキソアルキル）−１−（ベルヒ
ドロ−ＩＦ−７ジニルアルキルまたは−オキソアルキル
）−またｔｍｌ−（シクロへキセニルアルキルＩたく−
オキソアルキル）−４−（ジフェニルメチレン）ヒベリ
ジン誘導体が既に記述されている（米国特許第４．５４
．０．７８０号、第４，５８４．３０１号、第４．６４
．０．９２５号、第４．６６６，９０５号明細書）。
１位でオレフィン、アルコール、ケトン、またはオキシ
ムで置換した４−（ジフェニルメチル）−を九１４−（
ジフェニルメチレン）ピペリジン誘導体も公知である（
米国脣許第４．１８０．５８３号、第３，８７８．２１
７号明細沓；　ドイツ特許第２．３０３，３０５号、第
２．３０３，２４５号、第２．３０３．２４６号明細誉
；および米国特許第３．９２２．２７６号明細書）。後
者の化合物扛抗ヒスタミン性、抗アレルギー性および気
管支拡張性をもち、ｌた消炎剤および精神安定剤でもあ
る。
ｔ−〔４−ジフェニルメチレン−ｉ　−ヒヘリジル）ア
ルキル〕−２−ベンゾイミダゾロンの誘導体（欧州特許
項第１８１，７９３号明細書）、６−〔４−ジフェニル
メチレン−ｉ１？ベリジル）アルキル〕イミダ・戸Ｃ４
，５−ｂ）ピリジン−２−オンの誘導体（欧州特許項第
２６６，２４６号明細ＪＦ）、あるいは〔４−ビス（ア
リール）メチレン−１−一ペリジル）アルキルピリミジ
ノンの誘導体（欧州特許項第１１０，４３５号明細書）
はセロトニン拮抗物質であることが知られている。ヘテ
ロ原子を含む側鎖で窒素上を置換した一ロリジン、ピペ
リジンまたはホモピペリジンのアリールアルキルあるい
にアリールアルケン誘導体は心臓血管、抗ヒスタミン、
抗分泌腺活性を示すとして欧州特許項第２２８．８９３
号および第２３５．４６３号明細書に記載されている。
抗うつ性會もつ１−（１ｉ−１フェニル−１−フルケ二
ル）ヒベラジン誘導体も公知である（フランス特許項第
８７１０５．３１１号明細書）。
本発明に係る化合物は、新規構造をもつビス（アリール
）アそケン誘導体であジ、顕著な薬理性全有する。実際
に、これら化合物にα１−抗アドレナリン成分なしで５
−　Ｈ’Ｉ’２レベルでセロトニン拮抗物質である。更
にまた、本発明化合物な、５−ヒトαキシトリプトファ
ンの注射により動物に誘発させた複症状に特異的に拮抗
することができ、このことから、これら新規化合Ｆ＃ｊ
Ｂ　５−　ＨＴＩ型レセプターレベルにおいてセロトニ
ン拮抗物質でもあるということが予想される。本発明化
合物ハ、暁に文献に記Ｍぢれている他のビス（アリール
）アルケン誘導体と明瞭に区別される。
更に詳しく言えば、本発明の主題は式Ｉ：〔式中、 ｍに２から４の整数ケ指し、 ｎおよびｐは同一のことも異なることもあり、セして１
．２、または６の整数を指子が、ただしＤとｐとの合計
は６以上、５以下であること全条件とし、 ｑは０または１であり、 Ｒ扛１．２，３．４−テトラヒドロ−６−キナ・！リニ
ル暴（そのベンゼン環１−！１個以上の〕＼ロダン原子
で、ｌたに１から６炭素原子を有する′アルキル基で、
“；たは１から６炭素原子？有するアルコキシ基で任意
に置換される）、１．３．４，６゜１１．１１＆−ヘキ
サヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｆｉ−ピラジノ［：１
．２−１）］］インキノールー２−イル基１，２−ジヒ
ドロ−１−オキソ−２−フタラジニル基（そのベンゼン
環に１個以上のハロゲン原子で、またに１から６炭素原
子會有するアルキル基で、または１から６炭素原子を有
するアルコキシ基で任意に置換される）、式Ｗ：す （式中、ＲｌＳは１個以上の１１０ｒン原子で、または
１から６炭素原子會有するアルキルまたはアルコキシ基
で任意に置換されたフェニル基１７’ｃＨ２−ぎリジル
基金指子）で表わされる２、６−シオギンー１−ピペラ
ジニル基、式２： ＯＨ （式中、Ｒ４ｈカルバモイル基、シアン基、ヒドロキシ
カルボニル基、または１から６炭素原子を有するアルコ
ギシカルボニル基を指子）でａｈさ扛る基、あるいは式
Ｙ： （式中、Ｒｓ　Ｂ　２−ピリミジニル基、１−インキノ
リル基、２−キノリル基、２−ピリジル基、ベンジル基
（１個以上のハロゲン原子を含み１から６炭素原子金有
するアルキル基で任意に置換される）、２−チアゾリル
基（１から６炭素原子を有する１個以上のアルキル基で
、またはフェニル基で任意に置換される）、あるいは２
−ベンゾチアゾリル基を指す）で表わされる基を指し、
Ｒ１およびＲｇｉ、同一かｔｆｃｉ異なり、そして各々
は１個以上のハロゲン原子で、またに１から６炭素原子
を含８１個以上のアルキルまたはアルコキシ基で置換さ
れたフェニル基を指子か、１ｆｃは Ｒ１にフェニル基音セしてＲａｌ”［２−ぎリジル基（
これら二つの基の各々について、１個以上のハロゲン原
子で置換するか、１から６炭素原子を詮む１個以上のア
ルキルまたはアルコキシ基で置換することが可能）？指
し、 ｌたに Ｒ１とＲ２ハこれらが付いている炭素原子と一緒に結合
してフルオレン基を形成する〕 を有するビス（アリール）アルケン誘導体、それらの可
能な立体異性体、ならびに製薬上容認しうる無機酸また
は有機酸との付加塩である。
また、本発明の主題は一般式Ｉの化合物の製造法でもあ
る。本発明方法においてに、 一般式■： ＲＨ（［） （式中、Ｒに式Ｉ中のそれと同じ意味金もつ）のアミン
を一般弐■： り）の化合物と縮合させて式ｌの化合物金つくり、ある
いに、 ４−アミノイミダゾール誘導体を式■：（式中、Ｘｎハ
ロゲン原子、メフルオキシ基、ｌたにトシルオキシ基七
指し、ｍ、ｎＸｐ、ｑおよびｎｏとＲ２ｒＸ、上記と同
じ意味をもつ）の化合物と縮合さゼて式Ｉの化合＠をつ
くるか、あるいは式■： （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎｓ　Ｐおよびｑｒｃ式Ｉ中のそ
れと同じ意味をもつ）のアミ／を式Ｖ：Ｒ−（ＣＨ２）
ＩＩｌｌ−Ｘ （■ （式中、Ｘ、Ｒおよびｍは前記と同じ意味ｔも（Ｖ＃ （式中、ｍｚ　ｎＸ９％　（１，Ｒ４およびＲ２１’１
式Ｉ中に示したそれと同じ意味ｔもつ）の化合物で環化
させて式Ｉ（式中、Ｒ４’！イミダゾ（１，５−ａ〕ピ
リミジン基からなり、ｍ、ｎＸｐ〜　ｑ、Ｒ１およびＲ
２に式Ｉに対し【記載した意ｉｔもつ）の化合＠をつく
り、次にこれら化合物を、必要に応じ、可能な立体異性
体に分離し、そして（ｌ九に）Ｉｆ！薬上啓上容認る有
機酸１次は無機酸と塩を形成さゼることにより対応する
付加塩を得ることからなる。
一儀式■に相当する若干の化合物、例えば１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラ
ジンおよび４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾール
は市販製品である（Ａｌｄｒｉｃｈ　　）。これも式■
に相当てる化合物であるｔ、３．４，６．１１，１１ａ
−ヘキサヒドロ−２Ｒ−ピラジノ（１，２−ｂ〕イン中
ノリ／−１，３−ジオンは、ホルムアミド中で６−カル
ボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソ七ノ
リル酢酸全加熱することによりつくられる。
この後者の化合物ｆ１１．２．３．４−テトラヒドロ−
６−イソキノリンカルボン酸に２−クロロ酢酸１作用さ
セてつくる。１−（２−キノリル）ぎペラジンは米国付
許第３，７４３．７３２号明細書に記載のようにして得
られる。１−（１−インキノリル）ピペラジンは米国特
許第３．９３２，４１２号明測置記赦のようにして得る
。
式■の化合物は一儀式■の化合物會、式■：Ｂｒ（ＣＨ
２）Ｃ１ （■） （式中、ｍに式Ｉ中のそｎと同じ意味全もつ）のブロモ
クロロアルカ／で処理するか、または式： ％式％） （式中、ｍに式Ｉ中のそれと同じ意味ケもち、Ｈａｌ　
ｆｌハａデン原子を指子）のハロヒドリンで処理すれば
得られる。このようにして得たアルコール金次に常法に
より式■の誘導体に変換する。
式■のアミｙ類はアミン■ａ〜■ｄに相当する。
式■ａ＝ （式中、Ｒ１およびＲａｉ式ｌ中のそれと同じ意！にも
つ）のアミンは、４位をハロゲン化した１−フルキルぎ
ベリジン誘導体と式■： （式中、Ｒ１およびＲ２は式■中のそれと同じ意味金も
つ）のケトンから公知の方法（Ｇｒｉｇｎａｒｄ及応）
Ｋ従いマグネシウム存在下でつくられる。
この反応から導かれる第６級アルコールを次に脱水する
。これにより得られた４−ビス（アリール）メチレン−
１−アルキルピペリジン金欠に常法により脱アルキルす
る。
式■ｂ： （式中、Ｒ１およびＲ２ｈ、式Ｉに対して記載し九意味
をもつ）のアミンは（１−ベンジル−３−ピロリジニル
）アセトニトリルからつくる。後者の化合物ｔエチル２
−（１−ベンジル−６−ピａリジニル）アセテートに変
え、次にこの化合物にハロゲン化アリールマグネシウム
會作用纒せ、この反応から導かれる第３級アルコール？
脱水および脱アルキル後に期待の第２級アミン全書る。
弐■Ｃ： （式中、Ｒ１およびＲｍｉ式［Ｋ対して記載し次意味會
本つ）の化合物は３−クロロメチル−１−メチルピペリ
ジンからつくる。この化合物を常法により塩化（１−メ
チル−６−％！′ベリジル）メチルマグネシウムに変え
る。次に、後者の化合物を式■のケト／と縮合させて２
−（１−メチル−６−ヒベリシル）−１，１−ビス（ア
リール）エタノール誘導体をつく夕、これ全脱水および
脱メチル後式■Ｃの化合物を得る。
式■ｄ： （式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに対して記載した意味會
もつ）のアミンに、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブ
ナロニトリルからつくる。この化合物で６−りａロー１
−ヨードプロパンと縮合さゼて２−（２−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチル〕−５−クロロペンタンニトリル
をっくり、これ金環化後４−シアノー１−メチルベルヒ
ドロアゼぎンを得る。式■ｄのアミンは誘導体ＩＶｂに
対して記載した方法に従いこのニトリルから合成される
。
式■の化合物は式■のアミンを式■のブロモクロロアル
カ／でまたは式■のハロヒドリｙで処理することにより
つくられる。第一段階でアルコールが得られ、これを常
法により式■の誘導体へ変換できる。
式■の化合＠は式■の化合物とアセト酢酸エテルとの縮
合によりつくられる。（Ａｎｎ、　Ｒａｐ。
８ａｎｋｙｏ　Ｒｅａ、　Ｌａｂ−＊　（１９７７Ｌ　
　２９ｔ　７５〜９８頁） 式１１九は弐■のアミンと式Ｉｎまたは式■の化合物と
の縮合は極性有機溶媒中無機塩、例えば炭酸ナトリウム
およびヨウ化ナトリクムの存在下、４０℃から１００℃
の温度で行なわれる。
式■の化合物による４−アミノ−５−カルバモイルイミ
ダゾールの環化は、リン酸の存在下に加熱した状態で行
なう。
一般式Ｉの化合物との付加塩の調夷に対し製薬上容認し
５る酸として塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュ
ウ酸、硫陵、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酵、マ
ンデル酸およびメタンスルホン酸などをあげることがで
きる。
本発明化合物に非常に有益な薬理性を有する。
実際に、これらｋｍ々な薬理試験にかけたところ、Ｃ１
−抗アドレナリン成分なしに、５−　ＨＴ２レセプター
レベルでヒスタミン−およびセロトニン拮抗物質活性を
示した。ｌた本発明化合物は、５−ヒト０キシトリプト
フアンの注射により動物に誘発させた複雑かつ待機的な
症状の強力な抑制剤でもある。このため本発明化合＊は
５−　ＨＴ□型レセプターレベルでセロトニン拮抗物質
でもある（Ｊ、Ｐｈ、ＥＸ、’ｒｈｅｒ、ｓ　（１９８
４Ｌ　２２８ｔ　１号、１３３〜１３９頁）。生体内試
験はまた本発明化合物が経口で非常圧よく吸収され、こ
れら全治療に用いるときに多大の利点となる。
本発明化合Ｗは抗ヒスタミン性を有するので、抗アレル
ギー剤および痒み止め剤として、鼻炎や枯草熱のような
気道の治療に、ｌ九喘息およびＱｕｉｎｅｋｅ浮腫の治
療に使用できる。
本発明誘導体は、中枢レベルにおいてセロトニンレセプ
ター　とりわけ５−　ＨＴ２および５−　ＨＴ。
レセプターでの拮抗物質として一層特異的に活性があり
、これら媒介物質のある種の悪影響を打消丁ために使用
できる。これらに不安および胸腺機能不全にと９わけ応
用価値がある（　ＣｅｕｌｅｍａｎａＤＴｊＳ　、　　
ＨｏｐｐｅｎｂｒｏｕＷｅｒｓ　Ｍ−Ｌ−ｔ　Ｇｅ１ｄ
ｅｒｓ　Ｙ−Ｇ−およびＲｅｙｎｔｊ　ｅｎ８　Ａ　−
Ｊ　−Ｍ　−ｌＰｈａｒｍａ　ＣＯｐ８７Ｃｈ１ａｔ　
−＊（１９８５）、１８，３０３〜６０５頁およびＬｅ
　　Ｂａｒｓ　、　　Ｎｅｕｒｏｎａｌ　　８ｅｒｏｉ
ｏｎｉｎ　　Ｅｄｓ　　０ｓｂｏｒｕｅ。
ＮＮおよびＨａｍＯｎ　Ｍ、　、　ＪＯｈｎ　Ｗｉｌｅ
ｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓＬｔ、ｄ、　　Ｎ、Ｙ、ｌ　　（
１９８８Ｌ　　１　７１〜２２９頁）。
１次うつ病およびストレスに（Ａｎｉｓｍａｎ　Ｈおよ
びＺａｃｈａｒｋｏ　Ｒ，Ｍ、　、　　Ｂｅｈａｖ、　
Ｂｒａｉｎ、　８ｃｉｅｎｃ、　。
（１９８２）、５．８９〜１３７頁およびＢ１１ｅｒＰ
、　、　ｄｏ　Ｍｏｎｔｉｇｎｙ　Ｃ，およびＣｈａｐ
ｕｔ　Ｙ、　、　Ｊ。
Ｃ１１ｎ、　ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏＬ、　、　
　（１９８７）　、　　７ｅ２４５〜３３５頁）、痛み
に（Ｊａｃｏｂ８　Ｂ、Ｌ、およびＴｒｕｌｓｏｎＭ、
Ｅ、　、　ＴｌＮ５　、　　（１９７９）　Ｎｏｖｅｍ
、。
２７６〜２８０貞）、記憶障害に（Ｍａｒｋｉａｎｏｓ
Ｍ、、　ＨａｄｊｉｋＯｎＳｔａｎｔｉｎＯｕおよびＢ
１５ｔｏｌａｋｉ　Ｅ、　。
Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｌ、　５ｃａｎｄ、、　　（１９
８２）ｅ　　６６ｍ２６７〜２７５頁）、バーキンノン
病に（ＬｅＢａｒｓ　、　Ｎｅｕｒｏｎａｌ　８ｅｒｏ
ｔｏｎｉｎ　Ｅｄｓ、　０ｓｂｏｒｎｅ　ＮＮ１（ａｎ
ｏｎ　Ｍ　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　８ｏｎ
ｓ　Ｌｚｄ　Ｎ、Ｙ、　。
（１９８８）、１７１〜２２９頁）、そして精神分裂症
に（Ｂｏｒｉｓｏｎ　Ｒ，Ｌ、　、　Ｈａｖｄａｌａ　
Ｈ，８，およびＤｉａｍｏｎｄ　Ｂ、１．　、　　Ｃｏ
ｍｍ５．　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｅｏｌ、　。
（１９７８）、２，２０９〜２１４頁およびＩｖｅｒｓ
ｅｎ　Ｓ、Ｄ、　、　　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　、　　（１９８４）ｅ２３．１５５３〜１５６０頁
）、また片頭痛に（Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、Ｒ，およびＧｒ
ａｙ　Ｊ、Ａ、　、　ＴＩＰＳ　。
（１９８９）、１０，３０７〜６０９頁）とりわけ応用
性がある。
本発明はまた活性成分として一般式Ｉの少なくとも１種
の化合物、あるいは製薬上容認しうる無機酸または有機
酸との塩の一つを１種以上の適当な不活性賦形剤と共に
含有する医薬組成物も包含する。
本発明に包含される医薬品組成物は各種剤形で、例えば
錠剤、糖衣鋺、硬質ゼラチンカプセル、座薬、注射用浴
Ｗ−ｔたは経口用溶液として有利に提供される。
投薬量は患者の年令および体重、病気の種類と軽重、な
らびに投与経路に従い広く変化しうる。
一般に言って、単位投与′１＃Ｌは０．５から１００〜
、ヒトの治療に使用できる１日投与ｆＨ０，５ｒｎ９か
ら３００１ｎ９にわたるであろう。
特に適当な投与経路は経口’！７’Ｃは非経口経路であ
る。
下記の例により本発明全説明するか、こｔに制限するこ
とを意味しない。
融点はミクロ−コアラ−法により測定した。
一般式Ｉの化合物のプロトン核磁気共鳴（ＩＨＮＭＲ）
あるいは炭素−１６核磁気共鳴（１３０卯）スペクトル
は、場合に応じて６０．２００および４００　Ｍｆ（ｚ
で記碌し、表１に示す。
例　　１ 段階人 ４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−
（クロロエチル）ピペリジ／塩酸塩無水メタノール１ｊ
中、４−Ｃビス（４−フルオロフェニル）メチレン〕キ
ペリジ７　（米国４Ｈ’Ｆ第３．９２２，２７６号明細
書記載の方法に従って調製）　０．２８モルの溶液に一
１０℃でエチレンオキシド０．６１モルを溶かし、−２
０℃で１５時間次１ｃ４５℃で６時間かきｌぜることに
より反応全完結させる。混合物を真空下で濃縮する。生
成物を２６０〜４００メツシユシリ力１４０ｇ上でジク
ロロメタンとメタノールの混合＠　（９５：　５　ｖ／
ｖ）全溶離剤として用いるりａマドグラフィーにより精
製する。得られた油を無水トルエン１１に１かし、次に
塩化チオニル０．２７モルを加える。混合物全３０分間
還流して反応を完結させる。混合物に２０℃に冷却し、
生成する沈殿ｔ−濾別する。収率：９０係。
ＷＣＤＣ４３）　：　２．５−３．３ｐｐｍ、　ｍ、　
６Ｈ；　３．４ｐｐｍｅ　　Ｚ、　　２Ｈ；３３−５−
３−９ｐｐ＋　　ｍ、　　２Ｈ；４．１　　ｐｐｍ＋　
　ｐ＋　　２　Ｆ（；　　６６−８−７−４ｐｐ＊　　
！！ｅ１　８Ｆ（。
段階Ｂ エチル２−アセテルー４−（４−（ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン〕ヒベリシノ）フチレート テトラヒドロフラン８０ＯＮｔ中に水素化ナトリウム０
．１８２モル金含８懸濁液へ、アセト酢酸エチル０．１
８２モル會０℃で加える。反応媒質ｔ２０℃に１時間保
ち、次に０．１８２モルのヨウ化ナトリウムを加える。
混合物ｔＯ℃に冷却し、０．１８２モルの４−Ｃビス（
４−フルオロフェニル）エチル／）−１−（クロロエチ
ル）ヒベリジン？加える。混合物全１２時間還流させ、
次に真空で濃縮する。残留ｖＪを水にとり、生成物全ジ
クロロメタンで抽出する。得られた油状物を、ジクロロ
メタ／とメタノールの混合物（９９：　１　ｖ／ｖ）で
溶離する７０〜２６０メツシユシリカのカラム上でのク
ロマトグラフィーにより種層する。収率６８俤。
ｊ−４９ｐｐ＊　　！　＠　　３　Ｈ；　　２・５９ｐ
ｐ＊　　Ｉｉ夛３　Ｈｐ２−０５ｐｐｍｓ　　ｔ、　　
２　Ｈ；　　２．２−２−６　ｐｐｍｔ　　ｍ、　　８
Ｈ；　３−５５ｐｐｍｔ　　ｔ、＊　　Ｉ　Ｈ；　４．
１−４．３ｐｐｍ＋　　Ｑ＋２　Ｈ；　　６．８−７．
２　ｐｐｍｅ　　ｍ、　　２　Ｈ。
段階Ｃ ４−７＃ノー５−カルバモイルイミダゾール塩酸塩０．
０１モル、前段階で調製したエステル０．０１１モル、
およびリン酸１０．５ｇｋ混合する。
混合物音８０℃に６０分加熱する。
混合物を氷で加水分解し、濃水酸化ナトリウムで中和し
て４−（２−（４−（ビス（２−フルオロフェニル）メ
チレン〕キベリシノ〕エチル）−８−カルバモイル−４
−ヒドロキシ−２−メチルイミダ・戸（１，５−ａ〕ピ
リミジンの沈殿全得る。
次に生成物をエタノール性塩化水素で塩に変えるっ収率
：６０係 融点：＞２６０℃ 例　　２ メチルエテルケト７２００Ｍ中［２−（２−りｄロエテ
ル）−１，３，４，６，１１，１１＆−ヘキサヒドロ−
１，３−ジオキン−２Ｈ−ピラジノ（１，２−ｂ）イソ
キノリン０．０２４７モル、４−［（４−フルオロフェ
ニル）フェニルメチレンコピペリジン０．０２３５モル
、炭醗ナトリウム５１１およびヨウ化ナトＩＪウム０．
５　ｇ’に會む混合ＩｅｔＩを２４時間遠流子る。溶媒
蒸発後、残留′ａｌｔ水にと、す、生成物音ベンゼンで
抽出する。有機相を無累硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し
、真空下で濃縮する。得られた油状物をシリカ（７０〜
２３０メツシユ）１５０ｇｔ−含むカラム上でのクロマ
トグラフィーによ、！ｌｌ楕製する。生成物全ジクロロ
メタンとエタノールの混合物（９９：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）
　′に用いて溶離する。
精製した油状物をエタノール性塩化水素で二塩酸塩に変
える。
収率：６７釜 融点：１５０℃ 例　　６ ルオロフエニル）フェニルメチレン〕キペリシノ〕段階
Ａ ８−カルバモイル−４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシエ
チル−２−メチルイミダゾ（１，５−ａ）ピリミジン ４−アミノ−５−カルバモイルイミダゾール塩酸４３　
ｇ　％酢酸ナトリウム１．５１．９．エタノール１．６
９ｇ、３−アセチルテトラヒドロ−６−フラノ７７ｇ、
およびトルエン４５１Ｌｉ−順次６頚フラスコに入れる
。混合物上９０時間還流加熱する。
冷却後、生じた沈殿を沸騰エタノールにとる。混合物全
濾過し、残留物を沸騰水にとり、混合物ヶ濾過し、残留
物全エタノールで洗浄し、次に乾燥する。
収率：６２％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ｉ媒Ｄ
ＭＳＯ−ｄ＋６　）　：２．５ｐｐｍ、　！！、　３Ｈ
；２．６ｐｐｍ。
Ｘｓ　　２　Ｈｐ　３−５９ｐｐ＊　　ｑｌ　　２　Ｆ
（ｐ　４−６　ｐｐｍｅ　　％ｖ１　　Ｆ（；　　７．
１−７．４ｐｐｍｔ　　ｍ、　　２Ｈ；　　８−１　　
ｐｐｍｅ　　Ｂ。
’Ｉ　　Ｈ；１　１１−４ｐｐ＊　　ｍ、　　Ｉ　　Ｈ
ｅ段階Ｂ 前記段階で得九化合ｗｏ、ｏｏ６ｉモルｔ１ジメチルホ
ルムアミド８０！Ｉ４を中水素化ナトリウム０．０１２
モルの懸濁液へ室温で少しずつ加える。
得られｆｃ浴溶液、ジメチルホルムアミド４ＱｍＺ中に
ヨク化（フェニルメチルアミノ）トリフェニルホスホニ
ウム（Ｈ，ＺｉｍｍａｒおよびＦ、　Ｓｉｎｇｈ、　Ｊ
。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　（１９６３）、　２８．４８
３頁）０．０１２モルおよび４−〔４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチレン〕ヒベリジ７０．０１５モルを含
む溶液を加える。混合物を８０℃に４０時間加熱し、次
に真空下でジメチルホルムアミドを蒸発し去り、残留ｗ
上水にとる。生成物をクロロホルムで抽出する。濃縮後
に得九油状物會シリカ（７０〜２３０メツシユ）上のク
ロマトグラフィーによりジクロロメタン、メタノールお
よびアンモニア酸ｆ？ｆｆ１（９０：　１０　：　０．
２Ｖ／Ｖ／Ｖ　）（Ｄ混合物音ｉ！８離剤として使用し
て精製する。
精製された塩基にエタノール性塩化水累全加え死後８−
カルバモイル−３−（２−（４−〔４−フルオロフェニ
ル）フェニルメチレン〕キベリジノ〕エチル１４−ヒド
ロキシ−２−メチルイミダゾ（１，５−ａ）ピリミジン
塩酸塩全書る。
例　　４ 段階Ａ ３−クロロエチル−８−シアノ−４−ヒドロキシ−２−
メチルイミダゾ［：１．５−ａ）ピリミジン 例３の段階人で得た化合物０．１７モル會オキシ塩化リ
ン２００１１１４に溶かし、８５℃に１時間６０分加勢
する。次にオキシ塩化リンを真空蒸発により除去する。
水１００１１ｔｊｋ加え、重炭醗ナトリウム金用いてｐ
Ｈ’に７に調節し、期待の化合物音晶出させる。後者を
濾別する。
収率：８８４ 融点：２２５℃ ｉｓ　　２Ｈ；　　３．７ｐｐｍｔ　　３．　２Ｈ；　
　８．１　５ｐｐｍ＊　　８゜Ｉ　Ｈ：　１３−１３．
４ｐｐｍ、　　Ｉ　Ｈ交換性プロトン。
段階Ｂ ４−メチル−２−ペンタノン１００Ｉｌ中に４−〔４−
フルオロフェニル）フェニルメチレン〕ぎベリジン０．
００４６モル、段階Ａで得九化合物０．００５５モル、
炭酸ナトリウム０．０２８モルおよびヨウ化カリウム０
．１．９に含む混合物を８時間還流する。混合物を、Ｘ
上下濃縮する。残留物を水にとり、生成ｖ！Ｊ’ｔジク
ロロメタンで抽出する。
溶媒蒸発後、生成物をエチルエーテルとアセトンの混合
物に溶かし、塩酸全添加して塩酸塩に変える。この塩ｔ
アセトンで再結晶する。
収率：４５係 融点：２１６〜２１５℃ 例　　５ ４−（２−フルオロベンジル）−１−（３−（４オン塩
酸塩 ４−（２−フルオロベンジル）−２，６−に’ペラシフ
９１フ０．０１１２ アミド４０成中水累化ナトリウム０．０１１２モルの懸
濁液へ２０℃で加える。混合？！７ｔ−６０℃に４５分
間加熱してから、２０℃で０．０　１　３モルの１−（
５−クロロプロピル）−４−〔４−フルオロフェニル）
フェニルメテレ／〕ｆペリシン會加える。２０℃で１５
時間かき１ぜ九後、溶媒を真空下で蒸発し去る。残留物
を水にとり、生成物全ジクロロメタンで抽出する。得ら
ｎ′ｆｃ油状物七、ジクロロメタンとエタノールとの混
合物（９８：２　Ｖ／Ｖ　’）で溶離するシリカ（２６
０〜４００メツシユ）５２０ｇ上のクロマトグラフィー
により精製する。
エタノール性塩化水素を加え、アセトンとエチルエーテ
ルの混合物で再結晶した後、４−（２−フルオａべ／ジ
ル）−１−（３−（４−Ｃ（４−フルオロフェニル）フ
ェニルメチレン〕ヒベリシノ〕フロぎル）−２．６−ピ
ペラジンジオン塩酸基を得る。
収率：２６幅 融点：１９９℃ 例　　６ 段階Ａ ４−（９−ヒドロキシ−９−フルオレニル）−１−メチ
ルピペリジン テトラヒドロ７ラン６０〇−中フルオレノン０、４　１
　２モルの溶液ヲ、テトラヒドロフラン６００威中塩化
（１−メチル−４−ピペリジル）マクネシウム０．６　
５　９モルの溶液へ２０℃で加える。混合物を一晩かき
１ぜ、次に冷却しながら塩化アンモニウム溶液で加水分
解する。反応媒質ｔａ縮臥残留物を水１！にとる。生成
物全クロロホルムで抽出する。有機相を無水硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥し、次に濃縮する。期待の生成物を晶
出させた後、この生成物をエチルエーテルで洗浄し、濾
別する。
収率：５０係 融点＝２１８℃ プロト／核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚＸＢ媒ＣＤ
Ｃｔ３　）　：　１．０　６．Ｏｐｌ）ｍ　−ｍ　ｅ　
　９　”　ｐ　２１　ｐｐｍ。
８．３Ｈ；　４．７−ｓ、ｓｐｐｍｔ　１　Ｈ（交換性
）；７°２　”−８−Ｏｐｐｍ、　　ｍ、　　８　ＨＱ
段階Ｂ ４、−　（９−フルオレニリデニル）−１−メチルピペ
リジン 前の段階で得られたアルコール０．２５８モル、氷酢酸
７４０瓜ｊＮおよび濃塩酸２２０ｒＩＬｔ’に一含ム醇
液を１２２時間還流る。次に、反応媒質全真空下で濃縮
し、１ＯＮ水酸化す）　ＩＪクムで中和し、ジクロロメ
タンで抽出し、溶媒全蒸発し去る。生成物が結晶化する
っこの結晶をイソプロピルエーテルで処理する。
収率：４７優 融点：１１５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（６０ＭＨｚ　Ｘ’ｆｊ
Ｊ媒ＣＤＣｔ３　）　：　２．３ｐｐｍ、　　ｓ、　　
３Ｈ；　３．１−３．４ｐｐｍ。
ｉｓ　　４Ｈ；３．４−３．７ｐｐｍ＊　　ｉｓ　　４
Ｈ；７．２−７．６ｐｐｍｔ　ｍ、　　４　Ｈ；　７．
６−８．１　ｐｐｍｔ　ｍｔ　　４　Ｈ。
段階Ｃ １−エトキシカルボニル−４−（９−フルオレニリデニ
ル）ピペリジン 段階Ｂで得た化合物０．１６９モルを無水トルエン１ノ
に塔かし、りａロギ酸エチル０．６７６モルを加え、混
合’［−３時間還流する。溶媒を真空下で濃縮する。晶
出した生成物をイノプロピルエーテルで処理する。
収率ニア０俤 融点：１２４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（６０ｕＨｚｓ／ｇ媒ｃ
Ｄｃｔ３）　：　１．２−１．５　ｐｐｍ５　　’ｊ　
　３　Ｈ；　３．２−３．６ｐｐｍ＊　　ｉｔ　　４Ｈ
；３．６−４．０ｐｐｍｔ　　ｃｏ　　４Ｈ；　４．１
−４．５ｐｐｍｔ　ｑ＊　　２　Ｈ；　７．３−７．６
ｐｐｍ。
ｍｙ　　４　Ｈ；　７．６−８−１　ｐｐｍｅ　ｍ、　
　４　ＨＯ段階Ｄ ４−（９−フルオレニリデニル）ヒベリシン塩酸塩 りｏ　ｏホルム４．２−中前記の段階で得た化合物０．
０１モルとヨードトリメチルシラｙ０．０１２−１＝ル
との混合物全１時間６０℃に加熱する。次に、得られた
沈殿全アルコゞンドで濾別し、クロロホルムで洗浄し、
無水メタノール５０戯に溶かし、ナトＩＪ　ｌ＆０．０
１５モルを加え、メタノール全蒸発し去る。残留１勿を
エチルエーテルとジクロロメタンにとる。混合＠を濾過
し、濾液にメタノール性塩化水素金加えて期待の生ｇ物
を白色沈殿の形で得る。
収率：８５壬 融点：＞２６０℃ 段階Ｅ ４−メチル−２−ペンタノン４０ｄ中、炭酸カリウム０
．６ｇ、段階Ｄｒつくつ７ｍ化合ｗＪｏ、００４４モル
、オヨヒ１−　（３−クロロプロピル）−４−（２−フ
ルオロベンジル）−２，６−１６ベラジンジオ；’０．
００４４モルの混合物ｔ６時間還流する。
次に混合？ｌｔ濃縮し、残留物を水５０１４にとり、生
成物ｔジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮
する。得られた油状物全１醇離剤としてジクロロメタン
とエタノールとの混合物（９９：Ｉ　Ｖ／Ｖ　）　？便
用するシリカ（７０〜２６０メツシユ）１００ｇのカラ
ム上のクロマトグラフィーにより精製する。次にエタノ
ール性塩化水素を使用して１−（３−（４−（９−フル
オレニリデニル）ピペリジノコプロピル｝−４−（２−
フルオロベンジル）−２，６−ピペラジンジオン塩酸塩
ｔつくる。
収率：４２チ 融点＝２０６℃ 例　　７ ４−メチル−２−ペンタノン３０１Ｒ１中に１−（３−
１０ロプロピル｝−４−（２−ぎリミジニル）ピペラジ
７０．８９ｆｌ、４−Ｃビス（４−フルオロフェニル）
メチレン〕ヒベリシンｏ、ｓ　ｏ　ｇ、および炭酸カリ
ウム０．５１．９　’！ｒ含む混合物を、痕跡量のヨウ
化カリウム存在下に４８時間還流する。
ｍ媒葡蒸発し去り、残留物上ジクロロタンにとる。杉Ｋ
ｆ、　ｋ水洗する。これｔ濃縮し、得ら扛た残留物全シ
リカカラム上で診離剤としてジクロロメタンとメタノー
ル（８０：　２０　Ｖ／Ｖ　）の混合物を用いて精製す
る。
１．１ｇの油状物を得、これをエタノール性塩化＊累で
二塩酸頃に変える。
収率：６９幅 融点：２０４℃ 例　　８ アセテート ９８憾濃度硫酸１２（Ｌ１９５％濃度のエタノール１５
０ｆｆｉｌ中（１−ベンジル−６−ピロリジニル）アセ
トニトリ／ｌ／　（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ、　。
（１９７７）、２５．（８）、ｐ、１９１１−１９２２
）０．２９９モルへ滴加する。次に、混合？！Ｆｋ６時
間還流し、全体ケ１０℃に冷却し、氷６００ｇを加える
。混合物全炭酸ナトリウムで中和し、生成物をエチルエ
ーテルで抽出し、有機指金硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し
、濃縮する。次に残留物を真空下で蒸留し期待のエステ
ルを得る。
収率ニア６係 沸点：１１５〜ｂ 段階Ａ 段階ル２−（１−べ／ジルー２−ピロリジニル）１．５
　　ｐｐｍ９ １　　＋Ｉ　　Ｈ； 旦、　６Ｈ； ｇ、　　２Ｈ； ｐｐｍ　＋　　見。
Ｂｅ　　Ｉ　　Ｈｐ　　１−ｑ　−２，２ｐｐｍ　ｓ　
　ｍ　＋　ｍ　＋２．４　ｐｐｍ、　　ｄ　、　　２　
Ｈ；　　２．４−２．７　ｐｐｍ。
２．７−２．９　ｐｐｍ、　　ｄｔ　　Ｉ　　Ｈ；　　
３．６　ｐｌ）ｍ。
４−４．２　ｐｐｍｔ　　ｑ＋　　２　Ｈ；　　７．１
　−７．４５Ｆ（。
段階Ｂ １−ベンジル−３−（２，２−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル）１？０１Ｊジ／ テトラヒドロフラン５００Ｒ１中４−ブロモフルオロベ
ンゼン０．９４６モルのｆ８液會テトラヒドロフラン（
５Ｑｍ中マクネシウム０．８７５モルへ加よる。混合物
７６時間還流する。１０℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン１５０ＩＩＩｔ中前段階で得た化合物０．２１８モル
のｍｐＪ、’を加える。混合物全２０時間還流し、次に
冷却しながら塩化アンモニウム溶液で加水分解する。混
合物を水１ｊで希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有
機相へ過剰のエタノール性基化水素？加え、続いてエチ
ルエーテル１７！全加える。混合物を濾過し、塩基で遊
離させて期待のアルコール２得る。
収率ニア７憾 ｓ　、　　２　Ｈ；３−４　３４９　ｐｐｍ−Ｉ　Ｈ（
交換性）；６．６−７．７ｐｐｍｔ　　ｍ、　　８ｒ（
；７．３ｐｐｍｔ　　８．　５ＨＯ段階Ｃ １−べ／ジルー３−（２，２−ビス（４−フルオロフェ
ール）とニレン〕ビａリジン 段階Ｂで得た化合物０．１６９モル、酢酸４６０１１お
よび３５壬濃度塩酸１４５１の混合物音４時間還流する
。次に酢酸を真空下で濃縮し、残留物に水４００１とジ
クロロメタン４ＱＱｘｔｉ加え、混合物を水酸化す）　
ＩＪウムで中和する。有機相全濃縮して６０Ｉ！の油全
得、こｎ′ｔ−シリカ（７０〜２６０メツシユ）８００
＃および啓離剤としてジクロロメタン、メタノール、お
よびアンモニア溶液（９９：　１　：　０．Ｉ　Ｖ／Ｖ
／Ｖ　’）混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製する。期待の生成物を純粋な状態で得る。
収率：８０憾 プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨ２、浴媒Ｃ
ＤＣｔ３　）　：　１．５−１．８ｐｐｍ、　ｍ、　２
　Ｆ（；　１．８−２．１　ｐｐｍｔ　ｍ、　　Ｉ　Ｈ
；２．３ｐｐｍ＊　ｄｔ　　Ｉ　Ｅ（；２．４−３．Ｏ
ｐｌ）ｍ、　ｍ、　　３ｕ　；　３．５−３．７ｐｌ）
ｍｌ　　ｄ、　　２Ｈ；　５．９５ｐｐｍ＋　　ｄｔ　
　Ｉ　　Ｈ；６．７−７．４ｐｐｍ＊　　ｍ。
１６Ｈ０ 収ＪＬ見 ３−（２，２−ビス（４−フルオロフェニル）ビニレン
）−１−（エトキシカルボニル）ピロリジン 段階Ｃで得た化合物０．１３６モルをクロロキ酸エチル
０．２７２モルおよヒドルエン６００１Ｌｔト混合する
。混合’！！３１１００℃に４時間加熱し、次に１５℃
に冷却する。有機相’（Ｉ−ＩＮ塩酸で洗浄し、無水硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、真窒下で濃縮する。得ら
れた油状物全精製せずに次の工程で用いる。
段階Ｅ １．１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（６−ピ
ロリジニル）ビニル 段階りで得た油状物０．０１４モルと４８係濃度臭化水
素酸２５１との混合物全６時間還流し、次いで冷却し、
水相ｔエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウム
で中和する。水相をエチルエーテルで抽出し濃縮する。
得られた油状物をシリカ（７０〜２３０メツシユ）５０
．１含むカラム上のクロマトグラフィーにより、解離剤
としてジクロロメタンとメタノールとの混合物（９８：
２ｖ／ｖ　）を用いて精製する。
収率：４８チ ー　３−５　ｐｐｍｔ　　！！ｌ＋Ｒｐ　　Ｉ　　Ｈ＋
　４　Ｈｚ　　６−２　ｐｐｍｗ　　ｄ。
Ｉ　　Ｈ；　　７．２−７．６ｐｐｍ＊　　！！？　　
８Ｈ；　　９−１　０ｐｐｍ。
２ｆ〔交換性）。
段階Ｆ １−（３−クロロプロピル｝−４−（２−フルオロベン
ジル）−２，６−ピペラジンジオン０．０１７モル、炭
酸ナトリウム５．４　、！ｉ＋　１段階Ｅで得た化合物
０．０１５モルおよび４−メチル−２−ペンタノン１０
０鮮からなる混合物を８時間還流する。灰石混合ＷＶ濃
縮し、蒸留水１００ｄ’、ｅ加え、混合物ｔジクロロメ
タン３００１で抽出する。
溶媒濃縮後に得られる油状ｗ’ｔ、シリカ（７０〜２６
０メツシユ）３５０．１−含むクロマトグラフィーカラ
ムで、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（９９：
　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）全溶離剤として用いて精製する。
収率：３０係 １−　（３−（３−［２，２−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ビニレン）−１−ｆａ！Ｊジニル〕プロピル）−
４−（２−フルオロベンジル）−２゜６−ぎベラジンジ
オンニ塩酸塩をつくるため、アセトンとエチルエーテル
との混合物ＩＣｔＪｉ基を溶かし、２半量のエタノール
性塩化水素を加える。混合物を濃縮し、生成物ケエチル
エーテルを用いて沈殿させ、濾別し、真空で乾燥する。
融点＝１６０℃ 例　　９ 段階Ａ エテル２−アセチル−５−（４−［（４−フルオロフェ
ニル）フェニルメチレン〕ヒヘリシノ）ペンタノエート ４−［（４−フルオロフェニル）フェニルメチレン〕ピ
ペリジン０．０１９モル、環状形で刊鎖したエテル６−
アセテルー５−クロロペンタノニー）（Ｃｈｅｍ、Ｂａ
ｒ、（１９６７）＊　　　１００ｔ　　　ｐ　−１６７
５−１６７９）０．０１９モル、および炭酸ナトリウム
２．０５９に２−ブタノン８０ｍ１中で還流する。溶媒
蒸発後、残留？ｌａ−水にとり、ジクロロメタンで抽出
する。次にＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　（１９６７）ｙｌ　
００、　ｐ、　１６７５−１６７９記載の方法に従い脱
保護全行なう。
収率：４０チ プロトン核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍｆ（Ｚ％ｇ媒Ｃ
ＤＣ１５）　：　１−１−１−４７）ｐｍ　、ｃ　＊　
　３　Ｈｐ　１−２−２−１　ｐｐｍ＋　ｍ、　　４Ｈ
；　２．２５ｐｐｍｔ　　’ｅ　　３Ｈ；２．０−３．
Ｏｐｐｍｔ　ｍ、　　１０ｕ　；　３．３−３−７　ｐ
ｐｍｔと、Ｉ　Ｈｔ　４．００−４−５１）ｐｍ　　ｑ
ｅ　　２Ｈｐ　ＬＯ−７，６ｐｐｍ−ｍ　＊　　９　Ｈ
。
段階Ｂ ８−カルバモイル−３−（３−（４−［：　（４−フル
オロフェニル）フェニルメチレン）　ｔ　ヘＩＪ　ジノ
〕プａビル）−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ［
１，５−ａ）ピリミジン塩酸塩７１例１、段階Ｃ記載の
方法に従い、前記段階で得た化合物と４−アミノ−５−
カルバモイルイミダゾールと′に縮合石ゼることにより
つくる。
収４：　３０％ 融点：２４５℃ 例１０ オンニ塩ＩＷ塩 この化合物に例６、段階Ｅ記載の方法に従い４−〔４−
フルオロフェニル）フェニルメチレンコピペリジンおよ
び１−（３−りｏｏクロロル）−４−（２−ピリジルメ
チル）−２，６−ピペラジンジオンからつくる。
収率：６５％ 融点＝１４５℃ 例１１ この化合ｗｉ例４、段階Ｂ記載の方法に従い６−クロロ
エチル−８−シアノ−４−ヒドロキシ−２−メチルイミ
ダゾ（１ｔｓ−ａ）ピリミジンお！ヒ４−　（ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン〕ぎベリジンからつくる
。
収率：４７ｍ 融点：２８７℃ 例１２ この化合物μ例６、段階Ｅ記載の方法に従い４−〔４−
フルオロフェニル）フェニルメテレ／〕ピペリジンおよ
び１−（２−クロロエテル）−４−（２−４リジルメチ
ル）−２，６−−ベラジンジオンからつくる。
収率：４１俤 融点＝１７１℃ 例１６ メチレン　ピペリジノ　グロピル 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン會１−ｃｔ−イノキノリル）％！′ペラ
ジンで置き換えて表題生成物を得る。
例１５ この化合物は例１記載の方法に従いエテル２−アセテル
ー４．−　（４−〔４−メチルフェニル）フェニルメチ
レン）−１−ピペリジルｌブチレートおよび４−アミノ
−５−カルバモイルイミダゾール塩酸塩からつくる。
収率：３８％ 融点：２６０℃ 例１４ １−（３−（：４−（ビス（４−フルオロフェニル）例
７記載の手ＩＩ　’に用いて、ただし１−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジンに１−（２−キノリル）ピペラジン
で置き換えて表題の生成物を得る。
例１６ 例７記載の手順音用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンｔ１−（２−１−リフルオロメチルベン
ジル）ピペラジンで置き換えて表題の生成？！Ｉγ得る
。
例１７ 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ぎベラジ；／？ｒ１−（２−チアゾリル）ピペラジ
ンで置き換えて表題の生成＠全書る。
例１８ 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジンに１−（４−メチル−２−チア・戸すル
）ピペラジンで置き換えて表題の生成物全書る。
例１９ 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ぎリミジニ
ル）キペラジン’（１１−１−（４−フェニル−２−デ
アゾリル）ピペラジンで置き換えて表題の生成物？得る
。
例２０ 酸塩 例７記載の手順を用いて、ただし１−（２−ｆリミジニ
ル）ピペラジンに１−（４，５−ジメチル−２−チアゾ
リル）ピペラジンで置き換えて表題の生成物・を得る。
例２１ 例７記載の手順を用いて、良だし１−（２−ぎりミジニ
ル）ピペラジン１ｒ１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペ
ラジンで置き換えて表題の生成物を得る。
例２２ 段階Ａ ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチロニトリ細工ｐノ
ール１２００ｄ中４−１０ロフテロニトリル４００ｇの
８０℃に加熱した溶液へ、ジメチルアミン４２０．１−
加える。１２ＦＪ＃間還流後、Ｈ媒勿濃縮し、次にエチ
ルエーテル３／’に加え、生じた沈殿金除く。濾液全濃
縮し、１２”Ｈｇで蒸留する。
８、　６Ｈ；　　２．３−２．５ｐｐｍｅ　　Ｘ”　　
ｉｓ　　２Ｈ＋２ＨＯ遼」【旦 ２−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルツー５−
クロロペンメンニトリル 前の段階で得た生成物０．８００モルの溶液を、テトラ
ヒドロフラフ６００１ｊ中リテクムジインプロビルアミ
ド０．８００モルの一８５℃に冷却した浴液へ加える。
混合物ｔ−８５℃で２０分放置賦次に純粋な６−クロロ
−１−ヨードプロパン０．８００モルｔ５分間にわｔり
加える。混合物を１時間かき１ぜ、次に６係渓度酢酸５
００ｄ’に用いて一８０℃で加水分解する。混合物全真
空で濃縮し、残留？！７　’、ｒ水２５０１ｊｉｔにと
り、生成物をジクロロメタンで抽出し、この抽出液を濃
縮する。
収率：９０４ プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、溶媒Ｃ
ＤＣ１３）　：　１．６−２．１１）Ｔ）ｍ、　ｒＡＩ
　６Ｈ；　２．２ｐｐｍ、　　ｇ、　　６Ｈ；２．３−
２．６ｐＩ）１１１１　　ｍ、　　２Ｈ；２．７５ｐ’
ｐｍ＊　　ｍ、Ｉ　Ｈ；３・６ｐｐｍｔ　　Ｚ、２Ｈ。
段階Ｃ ４−シアノ−１−メチルベルヒドロアゼピン上記生成物
１４０ｙとニドａベンゼン８５０！ｔとの混合物を１２
０℃に１２時間加熱し、次に１５℃に冷却し、エチルエ
ーテル２１に加える。
得られた沈殿を濾別し、エーテルで丁すぐ。得られ几生
成物を次に１１のデカノールと混合し、混合＠ｔ２時間
遠流流子。次にこれ全冷却し、ＩＮ塩酸５００ｍ１で４
回抽出する。この抽出液全水酸化ナトリウムで中和し、
ジクロロメタンで抽出する。油を、２下で蒸留する。
収率ニア０係 ｐｐｍ　ｓ　　旦＋　　３Ｈ；２．５−３．０ｐｐｍｔ
　　ｍ＋ｍｔ　　Ｉ　Ｈ＋４　Ｈｏ 段階Ｄ エチル２−（１−メチルペルヒドロアゼビン−４−イル
）アセテート この化合物は、例８の段階Ａ記載の方法に従い、前記段
階で得られた化合物４−シアノ−１−メチルベルヒドロ
アゼピンからつくる。
収率：　９０％ 沸点：４６〜ｂ 段階Ｅ 段階１−ビス（４−フルオロフェニル）−１−（１−メ
チルベルヒドロアゼピン−４−イル）メタノール この化合物に、例８の段階Ｂ記載の方法に従い、段階り
で得た生成物からつくる。
収率：８５チ 融点＝１０９℃ 段階Ｆ ４−Ｃビス（４−フルオロフェニル）メチレンクー１−
メチルベルヒドロアゼピン この化合’ｓｔ’ｚ、例８の段階Ｃ記載の方法に従い、
前の段階で得た生成物からつくる。
収率ニア５チ １）ｐｍｅ　　ｍ　＋８．　２　Ｆ（”　５　Ｈｐ　　
２−５〜２−７　ｐｐｍ、　　ｍ。
６　Ｆｌ　；　　６．９〜７．１　５９９％豐　ｍ、　
　８　！（Ｏ段階Ｇ ４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−
（エトキシカルボニル）ベルヒドロアゼピこの化合物は
、例８の段階り記載の方法に従い、４−Ｃビス（４−フ
ルオロフェニル）メチレンクー１−メチルベルヒドロア
ゼピンからつくる。
収率：９５幅 段階Ｈ ４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレンツベルヒ
ドロアゼピン この化合物に、例８の段階Ｅ記載の方法に従い、前の段
階の生成物からつくる。
収率：８０係 段階工 ４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン〕−１−
（クロロエチル）ベルヒドロアゼピン塩酸塩 この化合物は、例１の段階Ａ記載の方法に従い、４−（
ビス（４−フルオロフェニル）メチレンツベルヒドロア
ゼピンかラツくル。
段階Ｊ エチル２−アセテルー４−（４−（ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン〕ベルヒドロアセヒノ）ブチレート この化合物に、例１の段階Ｂ記載の方法によジ前の段階
に述べられた化合物からつくる。
収率：６８壬 ｐｐｍ、ｍ、　　２Ｈ；　　１．９−２．７ｐｐｍ、　
　ｍ＋ｇ＋ｍ。
ｌ　ＱＨ＋３８＋２Ｈ；３．５５ｐｐｍ、！、Ｉ　Ｈ；
４−１５　ｐｐｍ＊　　Ｑ　ｔ　　２　Ｈｓ　６．８　
　７−１５　ｐｐｕ＋　ｔ　　ｍ　。
８　　Ｈ。
段階に 前の段階でつくり几エステルから例１の段階Ｃ記載の方
法に従い、３−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン〕ベルヒドロアゼぎノコエチル）−８−
カルバモイル−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ（
１，５−ａ〕ピリミジン塩酸塩を得る。
収率：６０優 融点：＞２６０℃ 例２６ 段階Ａ エテル２−（１−ベンジル−３−ピペリジル）アセテー
ト （１−ベンジル−３−ピペリジル）アセトニトリル（Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ　、　　５５巻、
５号。
１９６６年５月、５３５頁）３４ｇの無水エタノール２
１９Ｉおよび無水エチルエーテル３５０　ｍｌ中の溶液
（５℃に冷却）へ、塩化水素ガスを飽和点１で加える。
次に、塩化水素ガスｔおだやかに通じながら、混合物全
還流する。混合物を濃縮し、残留物に＊Ａ３０ｍ１Ｋと
り、エチルエーテル３００ｍ１　′に加え、飽和炭酸ナ
トリウム溶液を用いてこの溶液を中和する。沈降に行な
った後、生成物でエチルエーテル２００Ｒｔで２回抽出
する。有機相を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濃
縮する。得られた油状物に７０／２３０メツシュＭｅｒ
ｃｋ　６０シリカ４５０９上で、溶離剤としてエチルエ
ーテルとヘキサンとの混合物（５０：　５０　Ｖ／Ｖ　
）　ｋ用いてクロマトグラフィーにかける。
収率：６５％ ｐｐｍｔ　　ｍｅ　　１　１　　Ｈ；３．４５ｐｐｍ、
　　８．　２Ｈ；３．９−９−４−３ｐｐ　　ｑｐ　　
２Ｈｐ　　７．３ｐｐｍｔ　　ａｍ　　５Ｈ。
段階Ｂ １−ベンジル−３−（２，２−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル〕キベリジ／塩酸塩 テトラヒドロフラン１０　ｏＭｔ中に１−−ｆコモ−４
−フルオロベンゼン５８ｇ’ｆ−含む溶液？、窒素下で
テトラヒト０７２ン２０ｔａｌ中に懸濁嘔ゼたマグネシ
ウム７．４１９に加える。混合物を２時間還流し、次に
１０℃に冷却し、前の段階で得几化合物２０．１テトラ
ヒトσフラン１５０１７に静かし九溶液金加える。混合
９ｔ−１０時間還流し、次に０℃で飽和塩化アンモニウ
ム溶液８［１ｘｔで加水分解する。生成物をエチルエー
テル２００Ｊｄ′″ｔ’３回抽出し、有機相を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。生じた一項酸塩？ア
セトン中で沈殿させ、濾別する。
収率：８０係 ｍ　＋　ｍ　＋　　２　Ｈ＋　４　Ｈ＋７　Ｈ）　６．
７　　７．７　ｐｐｍｖ　　Ａ　。
　６　ｈｏ 段階Ｃ １−ベンジル−３−［：２，２−ビス（４−フルオロフ
ェニル）ビニレン〕ヒペリシン 前の段階で得た生成物２１．！ｉｌ’Ｘ！！塩酸３０尼
、および木酢ｅ、１ｏｏｒｐｒｔからなる混合物′に３
時間還流する。混合物音濃縮し、残留物ｋＩＮ水酸化ナ
トリウムにとり、生成物をジクロロメタンで抽出てる。
この有機和音熱水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濃縮
する。生成物ケエタノールで丹結晶する。
収率ニア０チ プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚＳ溶４−
２Ｔ’ｐｍ＊　　ｍ、　　２Ｈ；　　５．５ｐｐｍ＊　
　ｄ、　Ｉ　　Ｈ；６．８−７．６　ｐｐｍｔ　　ｍ、
　　１　３　Ｈ０段段階 １．１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（６−ピ
ペリジル）ビエヤ この化合物は、段階Ｃで得た生成物から例８、段階りと
Ｅに記載の方法に従いつくられる。
収率ニア７幅 ２．３−２．６ｐｐｍｔ　　ｍ、　　Ｉ　　Ｈ；　　２
．６−２．９ｐｐｎｘ、ｍ。
２Ｈ；３−３−２’ｐｐｍｐ　　ｍｅ　　２Ｈ；５．９
ｐｐｍｔ　　ｄｓＩ　　Ｈ；　　７−７７−５ｐｐ＋　
　ｗｉｔ　　８　Ｈ。
段階Ｅ エテル２−アセチル−４−（３−（２，２−ビス（４−
フルオロフェニル）ビニレン〕ヒペリシノ）ブチレート この化合物Ｕ、１．１−ビス（４−フルオロフエニル）
−２−（３−ピペリジル）ビニルから、例１の段階Ａと
Ｂに記載の方法に従いつくる。
収率：６５％ 段階Ｈ 例１の段階Ｃ記載の方法に従い、前の段階で述べた化合
物から３−（２−（３−（２，２−ビス（４−フルオロ
フェニル）ビニレン〕ヒベリシノ〕エチルｉ８−カルバ
モイル−４−ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ（１，５
−ａ）ぎリミジン塩酸塩全書る。
収率：２５係 融点：＞２６０℃ 例２４ この化合物をつくるため罠用い九手順は例１記載の方法
であるが、４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチレ
ンコピペリジンを例８の段階Ｅで得た化合物と置き換え
る。
収率：６０係 融Ａ：：：２６５℃ 例２５ ６−（２−クロロエテル）−２，４−ジオキソ−１，２
，３，４−テトラヒドロキナゾリン７．５９．４−Ｃビ
ス（４−フルオロフェニル）メチレノ〕ベルヒドロアゼ
ピ、／１０＃％炭酸水素ナトリウム３．４　！Ｉおよび
トルエ、／１００ｄからなる混合’？！１−１２時間還
流する。混合＠全濾過し、真空下に濃縮する。得られた
油状物全７０〜２６０メツシユシリカ５００９上でのク
ロマトグラフィーによシ、溶離剤としてジクロロメタン
、メタノールおよびアンモニア溶液（、９８，４：　１
．５　：　０．１　Ｖ／Ｖ）の混合物を用いて精製する
。
相当する塩酸塩全アセトン中で沈殿嘔セる。
収率：６０％ 融点：＞２６０℃ 例２６ 例２５記載の手順を用いて、ただし３−（２−クロロエ
テル）−２，４−ジオキソ−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロキナゾリンｆｔ３−　（２−クロロエチル）−７−
りａロー２．４−ジオキソ−１２，３，４−テトラヒド
ロキナゾリンで置き換えて表題の生成物を得る。
融点：２６０℃ 例２７ 段階人 ヒドロピラ／−２−イルエトキシ）フタラジン水５６１
中水醗化カリウム４１．５　ｇの啓液全、ジメチルスル
ホキシド４３０１１ｔ中１．２−ジヒドロ−１−オキン
フタラジン６１．９の溶液に加える。
１時間後、１３０ｇの２−（２−ブロモエトキシ）テト
ラヒドロビランを３運に加え、混合物ｔ２０℃で４８時
間かＳｌぜる。次に得られた溶液會水１２００履ｔで希
釈し、生成物ｔジクロロメタンで抽出し、有機相を無水
硫醜ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。
収率：８０チ プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ％溶媒ｅ
ｏｅｚ３）：１．３−３−２ｐｐ　ｍｅ　６Ｈ；３．３
−４．１３ｐｐｍ、　ｍｅ、ｍ、　　Ｉ　Ｆｌ＋６Ｈ；
　７−６−７．９ｐｐｍ。
！！Ｉｖ　　３　Ｈ３８−１５ｐｐｍｅ　　８　＊　　
Ｉ　Ｈｐ　８・４　ｐｐｍｅ　ｍ５１ａ。
段階Ｂ ２−（２−クロロエチル）−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソフクラジン 段階Ａで得九生成物９［］、！ｉ’、純酢酸６００＋１
１ｔ。
テトラヒドロフラン３００ｄ、および水１５０Ｒｔから
なる混合物を５０℃に１２時間加熱する。これを真空下
で濃縮し、得られた油を、シリカ６０（７０〜２３０メ
ツシユ）１４００ｇ上でのクロマトグラフィーにより、
溶離剤としてジクロロメタン、メタノールおよびアンモ
ニアに液の混合物（９９：１　二１　ｖ／ｖ　）　ｒ用
いて精製する。
得られた油？クロロホルム４００１１Ｊおよび塩化チオ
ニル３５．９と混合し、３時間還流加熱する。
混合物を濃縮し、得られた固体音イソブａビルエーテル
で再結晶する。
収率：４５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ　、溶媒
ＣＤＣ１３）　：　３．９５ｐｐｍ、　　ｔ、　　２　
Ｈｚ　４．６ｐｐｍ。
ｃｔ　　２Ｈ；７．１５−７．９ｐｐｍｔ　　ｍ、３Ｈ
；８．２＋）ｐＩＤ＋　　８＋　　Ｉ　ＨＪ　８−４　
ｐｐ！”ｔ　　ｍｙ　　Ｉ　Ｈａ段段階 前の段階で得られた化合物６．５．Ｖ、４−（ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン〕ヒペリシ７８ｇ、炭酸
水素ナトリウム７、ＩＩ！、およびトルエン２００Ｍか
らなる混合物に２４時間還流する。
混合物全濃縮し、得られ洗油ｔ、クリカ６０（７０〜２
３０メツシユ）６００ｇ上でのクロマトグラフィーによ
り、溶離剤としてジクロロメタン、メタノールおよびア
ンモニア溶Ｉ（９９：１：　０．Ｉ　Ｖ／Ｖ　）　’に
用いて精製する。
次に、この生成物の塩酸塩會、アセトン中で塩酸を用い
てつくる。
収率：４０ｃ６ 融点：１７０〜１７２℃ 薬理学的測定 例２８ 雄アルピノ　モルモット（３５０〜４００９）を試験前
の１８時間水だけを与え、エチルカルバメー）１．２５
．９／ゆの用量で腹腔内麻酔する。
。ｏｕｌｄ　２４　Ｑ　ｏｔｏ、　ｓ−グーにつないだ
Ｐ２＋１゜圧力セルを用いて動脈血圧を創るため、カテ
ーテルを頚動脈中に導入する。もう１本のカテーテルを
頚静脈中に導入し、試験化合物を注射するために使用す
る。気管にカニユーレを挿入し、小動物用のＨａｖａｒ
ｄ呼吸装置を使用してモルモツ）Ｋ補助呼吸を与える。
加熱ランプを用いてモルモットの体温を６７°Ｃ付近に
保つ。気管カニユーレ中に挿入した針を気管の圧力を測
定できるＰ５０圧カセルにつなぐ。
モルモットなｄ−ツボクラリン（１〜／に９、静脈内）
で前処置する。次にヒスタミンを１０μ９７４ψの用量
で静脈内注射する。この用量は気管支収縮を誘発し、気
管の圧力を増加させる。ヒスタミン注射を応答が安定化
するまで１０分間隔で数回繰り返す。次に、本発明化合
物を累積用量で腹腔的注射し、ヒスタミン注射により起
こる気管の圧力増加を１００％抑制する用量（ＩＤ１０
０　）を決定する。本発明化合物のＩＤよ。。は２０か
ら２５０μｇＡ＆である。
例２９ 雄の８ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（６５０〜４
００１をベンドパルビタール（４５１に９／に９）で麻
酔する（腹腔内）。気管にカニユーレを挿入し、動物に
人口呼吸を施す。迷走神経を切断する。カテーテルを頚
動脈内に入れて動脈血圧を記録する。第二のカテーテル
をペニス静脈内に入れ、注射用に用いる。動物の温度を
測り、３７’Ｃに保つ。ラットなｄ−ツボクラリン（１
Ｍ９／ｋｇ、静脈内）とノラゾシン（１〜／ｋｇ、静脈
内）で前処置する。５−ヒドロキシトリプタミンを１０
０μｇ／ｋｌｌの用量で１０分の間隔をおいて２回静脈
内注射して、４！ｒラツトの収縮期動脈血圧の上昇を測
定する。１０分後゛、本発明化合物を最低用量で注射し
、再び１０分後に５−ヒドロキシトリプタミンの注射を
行なう。同様にして、本発明化合物の６回か４回分の累
積用量を試験する。種々な用量で得た高血圧反応の百分
率を計算してより５０を決定する。
より５ｏは高血圧反応を５０％だけ抑制する用量である
。この試験結果を表出に示す。
表　　］ 例６０ α１拮抗 水だけを与えた。雄のＳｐｒａｇｕθ−Ｄａｗｌ　ａｙ
ラット（６００〜４００＃）をエチルエーテルで麻酔す
る。カニユーレを気管内に入れる。鋼の棒を用いてを髄
を破壊し、直ちに人工呼吸を始める。迷走神経を切断す
る。頚動脈を結紮し、その一方にカテーテルを入れて動
脈血圧を記録する。第二のカテーテルをペニスの静脈中
に入れ、これを注射のために使用する。動物の体温を計
り、６６℃に保つ。ラットヲβ迩断剤（ＴｅｒｔａｔＯ
ｌｏｌ　ｉｏｏμ、！ＩＩ／ｋｇ、静脈内）で前処置し
、フェニルエフリンを４μ９／に９、静脈内の用量で注
射する。２回の同じ注射を１０分の間隔をおいて行なう
。本発明化合物を最低用量で注射し、再び１０分後にフ
ェニルエフリンの注射を行なう。本発明化合物の６回か
４回の累積用量を同様に試験する。種々な用量で得られ
た高血圧反応の抑制パーセントの値を計算し工］）ｇｏ
を決定する。
この試験の結果を表出に示す。
表　　■ 例３１ ５−１（ＴＰ拮抗 約２４時聞納食させたラット（２７０±３０！りを使う
。試験開始時に、これらに「対照」溶液あるいは試験化
合物の溶液を投与し、そしてこれらに５−ヒげロキシト
リプトファンの溶液を３２０１に９／ｋ１７の用量で胃
管により投与する。次に動物を透明なケージ内で観察下
におく。この試験では三つのパラメーター　即ち「前足
の足踏み」、「べったり横たわる姿勢」、および１頭を
び（ひく動かす」を評価する。「前足の足踏み」は前肢
の足踏み運動に相当する。このパラメーターを１，５−
ヒドロキシトリプトファンの投与後８０分に１０分の観
察時間測定する。この時間を５秒間ずつに分け、もしこ
の時間内に運動が観察されれｄｌの点を割り当てる。１
０分の観察で各動物に対し最高点３０となる。
パラメーター［頭をびくびく動かす」は１０分間観察し
た動物が頭をびくびく動かす動作の数に関するもので、
このパラメーターは１，５−ヒドロキシトリプトファン
を投与して９０分後にそして１０分間の時間中に評価す
る。「べったり横たわる姿勢」は身体を平らにする動作
が１０分間より長（続くことをいう。このパラメーター
を動物の観察期間中ずつと評価する。表１ｖから表■に
示したこれら測定の結果は、本発明化合物が強力な５−
　ＨＴＰ拮抗物質であることを実証している。表■に示
した結果はまた本発明化合物が経口でよく成豚され、こ
れが僚法上大きな利点となることも示してｈる。
表　　■ ５−　ＨＴＰ拮抗：腹腔内投与で試験化合物表　　■ ５−　ＨＴＰ拮抗：経口投与で試験した化合物表　　■ ５−　ＨＴＰ拮抗：皮下投与で試験した化合物ＩＦＰＴ
”　−前足の足踏み ＰＢＰｏ−べったり横たわる姿勢 、Ｔａ＋ｓ　ｓ＋ａ頭をびくびく動かす動作例６２ Ｂ、Ｆ、Ｐ、Ｍ、Ｐ、に、工、Ｐ、　・轡　・−―　・
−−Ｏ・・　拳・豊・　拳小麦デンプン・・・・・・・
・・・・・・・・・・・　１とうもろこしデンプン・・
・・・・・・・・・・・・ステアリン酸マグネシウム　
・・・・・・・・・・タルク・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　０　ｇ ２０＆ 活性成分１０■を含む錠剤１ ０００個当りの蓋

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 ｍは２から４の整数を指し、 ｎおよびｐは同一のことも異なることもあり、そして１
    、２、または３の整数を指すが、ただしｎとｐとの合計
    は３以上そして５以下であることを条件とし、 ｑは０または１であり、 Ｒは１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キナゾリニル
    基（そのベンゼン環は１個以上のハロゲン原子で、また
    は１から６炭素原子を有するアルキル基で、または１か
    ら６炭素原子を有するアルコキシ基で任意に置換される
    ）、１，３，４，６，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１
    ，３−ジオキソ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−ｂ〕イソキ
    ノール−２−イル基、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−
    ２−フタラジニル基（そのベンゼン環は１個以上のハロ
    ゲン原子で、または１から６炭素原子を有するアルキル
    基で、または１から６炭素原子を有するアルコキシ基で
    任意に置換される）、式Ｗ：▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（Ｗ） （式中、Ｒ＿３は１個以上のハロゲン原子でまたは１か
    ら６炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基で任
    意に置換されたフェニル基または２−ピリジル基を指す
    ）で表わされる２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル基
    、式Ｚ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｚ） （式中、Ｒ＿４はカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキ
    シカルボニル基または１から６炭素原子を有するアルコ
    キシカルボニル基を指す）で表わされる基、あるいは式
    Ｙ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｙ） （式中、Ｒ＿５は２−ピリミジニル基、１−イソキノリ
    ル基、２−キノリル基、２−ピリジル基、ベンジル基（
    １個以上のハロゲン原子を含み１から６炭素原子を有す
    るアルキル基で任意に置換される）、２−チアゾリル基
    （１から６炭素原子を有する１個以上のアルキル基でま
    たはフエニル基で任意に置換される）、あるいは２−ベ
    ンゾチアゾリル基を指す）で表わされる基を指し、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、 同一かまたは異なり、そして各々は１個以上のハロゲン
    原子で置換あるいは１から６炭素原子を含む１個以上の
    アルキルまたはアルコキシ基で置換されたフェニル基を
    指すか、または Ｒ＿１はフェニル基をそしてＲ＿２は２−ピリジル基（
    これら二つの基の各々について、１個以上のハロゲン原
    子で置換するか１から６炭素原子を含む１個以上のアル
    キルまたはアルコキシ基で置換することが可能）を指し
    、あるいは Ｒ＿１とＲ＿２はこれらが付いている炭素原子と一緒に
    結合してフルオレン基を形成する〕 で表わされる化合物、それらの可能な立体異性体ならび
    に製薬上容認しうる無機酸または有機酸との付加塩。
  2. （２）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、３−｛２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
    チレン〕ピペリジノ〕エチル｝−８−カルバモイル−４
    −ヒドロキシ−２−メチルイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリ
    ミジンならびにその製薬上容認しうる無機酸または有機
    酸との付加塩。
  3. （３）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、１−｛３−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
    チレン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリミジ
    ニル）ピペラジン、ならびにその製薬上容認しうる無機
    酸または有機酸との付加塩。
  4. （４）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、４−（２−フルオロベンジル）−１−｛３−〔４−〔
    （４−フルオロフェニル）フエニルメチレン〕ピペリジ
    ノ〕プロピル｝−２，６−ピペラジンジオン、ならびに
    その製薬上容認しうる無機酸または有機酸との付加塩。
  5. （５）請求項第１項記載の一般式 I に相当する化合物
    、１−｛３−〔４−（４−フルオロフエニル）フェニル
    メチレン〕ピペリジノ〕プロピル｝−４−（２−ピリジ
    ルメチル）−２，６−ピペラジンジオン、ならびにその
    製薬上容認しうる無機酸または有機酸との付加塩。
  6. （６）請求項第１項記載の一般式 I の化合物の製造法
    において、 一般式II： ＲＨ（II） （式中、Ｒは請求項第１項記載の式 I 中のそれと同じ
    意味をもつ）のアミンを一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘはハロゲン原子、メシルオキシ基、またはト
    シルオキシ基を指し、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびＲ＿１およ
    びＲ＿２は請求項第１項記載の式 I 中のそれと同じ意
    味をもつ）の化合物と縮合させて請求項第１項記載の一
    般式 I の化合物をつくるか、あるいは式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、ｐおよびｑは請求項第１
    項記載の式 I 中のそれと同じ意味をもつ）のアミンを
    式Ｖ： Ｒ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｘ（Ｖ） （式中、Ｘは式IIIについて記載された意味をもち、Ｒ
    およびｍは請求項第１項記載の式 I 中のそれと同じ意
    味をもつ）の化合物と縮合させて式 I の化合物をつく
    るか、 あるいは ４−アミノイミダゾール誘導体を式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項
    第１項記載の式 I 中に示したものと同じ意味をもつ）
    の化合物と環化させて式 I （式中、Ｒはイミダゾ〔１
    ，５−ａ〕ピリミジン基からなり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ
    ＿１およびＲ＿２は請求項第１項記載の式 I について
    記載された意味をもつ）の化合物をつくり、これらの化
    合物を次に、 必要に応じ、可能な立体異性体に分離しそして（または
    ）製薬上容認しうる有機酸または無機酸と塩を形成させ
    ることにより対応する付加塩を得ることからなる上記方
    法。
  7. （７）活性成分として請求項第１項から第５項のいずれ
    か１項に記載の化合物を、製薬上容認しうる無毒性不活
    性ビヒクルあるいは賦形剤と一緒に、あるいは混合して
    含有する医薬品組成物。
  8. （８）活性成分を０．５から１００ｍｇの用量で含有す
    る、請求項第７項記載の医薬品組成物。
  9. （９）活性成分として、ヒスタミン拮抗物質およびセロ
    トニン拮抗物質を必要とする病気の治療に使用できる請
    求項第１項から第５項に記載の少なくとも１種の化合物
    を含有する、請求項第７項および第８項記載の医薬品組
    成物。
  10. （１０）請求項第１項記載の一般式 I の化合物の製造
    における中間体として役立つ式IVｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項第１項記載の式
    I に対して記載された意味をもつ）のアミン類。
  11. （１１）請求項第１項記載の一般式 I の化合物の製造
    における中間体として役立つ式IVｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｃ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項第１項記載の式
    I に対して記載された意味をもつ）のアミン類。
  12. （１２）請求項第１項記載の一般式 I の化合物の製造
    における中間体として役立つ式IVｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｄ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は請求項第１項記載の式
    I に対して記載された意味をもつ）のアミン類。
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