DK143069B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid Download PDF

Info

Publication number
DK143069B
DK143069B DK237072AA DK237072A DK143069B DK 143069 B DK143069 B DK 143069B DK 237072A A DK237072A A DK 237072AA DK 237072 A DK237072 A DK 237072A DK 143069 B DK143069 B DK 143069B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
triazole
ribofuranosyl
nucleoside
substituted
compound
Prior art date
Application number
DK237072AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143069C (da
Inventor
J T Witkowski
R K Robins
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals filed Critical Icn Pharmaceuticals
Priority to DK509776A priority Critical patent/DK145101C/da
Publication of DK143069B publication Critical patent/DK143069B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143069C publication Critical patent/DK143069C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^3069 > DANMARK c 07 h iom §(21) Ansøgning nr. 2570/72 (22) Indleveret den 12. maj 1972 (24) Løbedag 12. maj 1972 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaeggelsesekrrftet offentliggjort den 25 · mar. 1 981
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
1. jun. 1971, 14901 7, us 51 . mar. 1972, 240252, US
(71) ICN PHARMACEUTICALS INC., 2727, Campus Drive, Irvine, California, US.
(72) Opfinder: Joseph T. Witkowski, 24906 LaPlata, Laguna Niguel, California, US: Roland K. Robins, 10050 Highcliff Drive, Santa Ana, California 92705, us.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Ingeniørfirmaet Giersing & Stellinger.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 5-substitueret 1,2,4-tria*= zol-nucleosid.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazolnucleoaid med formlen 0
II
H2N-^r—N
U
H0-. ^
A
V-r
OH OH
2 143069
Fox* øjeblikket ex* de to eneste kendte nucleosidiske antibiotiske midler med 5-leddede heterocycliske ringe showdomycin og pyrazomycin, som angives at have strukturerne 1, henholdsvis 2:
_ O
HN-f II H
.v -¾ Η0Ί o HO-i
OH OH II
OH OH
(1) (2)
Blandt de for øjeblikket kendte syntetiske nucleosidiske an-tivirale midler er de mest vigtige 5-iodo-2*-deoxyuridin (5-IDU), 9-6-D-arabinofuranosyladenin (Ara-A) og Ι-β-D-arabinofuranosylcyto-sin (Ara-C). Af disse midler er kun 5-IDU (i 0,1 vægt# opløsning) kommercielt tilgængelig specifikt som et antiviralt middel, og denne forbindelse lider af en ulempe i form af lav opløselighed og høj toxicitet, hvilket har givet anledning til den uønskede store fortynding, i hvilken stoffet nu anvendes.
Alonso, et al rapporterer i J. Heterocyclic Chem. 7» 1269-72 (197Ο) om præparationen af 1-(β-D-ribofur anosyl)-4-carboxamido- I, 2,3-triazol, men omtaler ingen biologisk aktivitet. Witkowski og Robins foreslår i "The Chemical Synthesis of the 1,2,4-Triazol-Nucleosider related to Uridin, 2*-Deoxyuridin, Thymidin and Cytidine" J. Org.Chem. 35m 2635-41 (1970) forskellige 1,2,4-triazol-nucleosidanaloge som muligheder for biologisk prøvning, men ingen særlig virk-ningsfuldhed bemærkes, og senere prøvninger har vist, at kun 5-bromo- 3-nitro-l-(2,3,5-tri-0-acetyl^-D-ribofuranosyl) -1,2,4-triazol af de på dette sted omhandlede analoge udviser endog svag antiviral aktivitet, og endog antages det at denne aktivitet kan tilskrives forbindelsens cytotoxicitet.
Den indledningsvis angivne forbindelse med formel (i) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at en 3-substitueret l-(0-acylblokeret-0-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol med den almene formel 3 143069 γχ Ti—Ν Ν \\
Ac O-ι V? OAc OAc hvor Ac betegner en acylgruppe og Y betegner en alkoxycarbonyl-gruppe, bringes til at reagere med ammoniak, hvorefter acylblokeren-de grupper fjernes ved forsæbning. Den således fremstillede forbindelse, l-(P-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-carboxamid, udviser et bredt spektrum af antiviral aktivitet samt antitumoraktivitet, og den har væsentlig større vandig opløselighed end tidligere kendte nucleosidiske antivirale midler.
Antivirale midler indeholdende forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er blever prøvet for aktivitet mod både små og store viruser af både DNA og RNA typer ved virus rating (VR)-metoden ifølge Sidwell et al Appl. Michrobiol. 22, 797 (1971). V.R. > 1,0 indikerer afgjort antiviral aktivitet, V.R. på 0,5 - 0,9 indikerer moderat antiviral aktivitet og V.R. <10,5 tyder på svag eller ingen udpræget antiviral aktivitet. De nedenfor rapporterede resultater, som for sammenlignings skyld omfatter data taget med forskellige kendte antivirale midler, opnåedes ved prøvning på Microtest II (Falcon Plastics) plastik plader med et monolag af KG eller RK13 celler.
Af de i prøven anvendte virusser er Herpes type 1 inddraget i labialis, Herpes keratitis og Herpes encephalitis. Herpes type 2 forårsager Herpes genitalis, en almindelig og smitsom form for venerisk syge. Myxoma forårsager død hos tamme og vilde kaniner, forårsaget af respirationssygdom og svær svulstdannelse. Pseudora-bies forårsager infektiøs paralyse hos kvæg, får, svin, hunde og minke. Parainfluenzavirus forårsager en mild øvre respirationssygdom hos mennesker, specielt små børn, og er impliceret i kvægconjuncti-vitis. Vaccinia er en avirulent form for koppevirus, som anvendes til koppevaccination, og dets brug resulterer lejlighedsvis i uønskede bivirkninger. Rhino type 13 er en af de mange virus arter, som er involveret i den almindelige forkølelse.
h 143069 cn
H
O Pi 1Λ O HH
® C > - -
ftH O O O O
>·Λ
H PS
i id o β N «
m S ^ H
(0 O p> ··
UH O O HH
Gj H * » · *
ft «Η H O O O
m O
o ·> » s ps o o Φ »· «· om m « o
<J * · · «I
0 o o o as H 0\ Ov β * ·*
H OS O O
-μ 0> - - Φ o o cn oo n- p (¾ ·» ·> ·* ·.
-H f> Η H O O
•ri
+> I O H
ji o te *
<3 Ό ® O H
Sripi ·» _ » Η e ,0 > O vo -S-Ό gj n as « ·> · »
Pi ft U o o o o r* „ Η H °° +> a) ·
HOC O
o a! o ql ·» ,o k £> o oo Ό oo 0 4^ »· * “
H a) S H o O O
bo C w « ri φ 0 ® ft PS O oo 00 vo tø ft h > * · »
•ri >> ® Η H O O
H E" S .
C
Φ
1 O O Η H
H H * » » · «
3 φ Η Η Η H
rn Φ ft H .« ·» ·· * fthp· mw j-vo n ^ Φ * » * ·* ·> «k
ft W HH HH H O
H
0]
O
§ ή iA
<H O Φ O N
a fi d Ό
Η Η Η H
Φ hh| 0 i -μ 3 ri ^J· op O < & «SoTpi h 3 at O I ·> ffl I Pi ti
fe H H O m < <J
Pil H w cn tzl 5 143069
Forbindelse 1 ovenfor er blevet afprevet på kaniner og hamstere og udviser i ikke toxiske doser betydelig anti-HSV keratitis aktivitet. Forbindelsen hæmmer significant udviklingen af HSV-induce-rede læsioner i musehaler, når det tilføres lokalt til infektionen.
Det er også blevet afprøvet på mus mod influenza A2t influenza B og parainfluenza 1 med betydelig antiviral aktivitet iagttaget i disse eksperimenter. Det bemærkes af tabel 1, at denne forbindelse udviser et spektrum af antiviral aktivitet, som er betydelig bredere end det, som udvistes af IDU, Ara-A eller Ara-C. Udover den antivirale aktivitet, som er dokumenteret ovenfor, har man fundet, at 1-(β-D-ribofurano-syl)-l,2,4-triazol-3-carboxamid hæmmer væksten af bakterierae Pseudomonas aeruginosa og svajene Candida albicans og Cryptococcus difflu-ents.
Forbindelsen 1 ovenfor udviste lav cytotoxioitet og var opløselig i vandigt medium.
1-(p-D-ribofuranoeyl)-l,2,4-triazol-3-carboxa*id udviser også interessant antitumoraktivitet. Tre grupper af C 57 Blk/6 mus (6 dyr pr. gruppe) fik indgivet subcutane indgivelser af adenocarci-noma-755· To grupper modtog forbindelsen (lOO mg/kg x 7 dage og 200 mg/kg x 7 dage) intraperitonealt, hvorimod den tredie kontrolgruppe kun modtog salt. På den 16. dag udviste de behandlede dyr 18 $ og 63 $ hæmning af tumoren i forhold til kontrollerne. Ved et lignende eksperiment udviste DBA/2 mus innoculeret med L-1210 leukæmi (l x 10^ celler per dyr) en 31 % forøgelse i gennemsnitlig overlevelsestid i forhold til kontrollør, når de behandledes ned forbindelsen (250 mg/kg x 7 dage). Når den blev givet i en dosis af 250 mg/kg x 14 dage frembragte forbindelsen 80 56 overlevende af schweiziske mus med intra-peritoneal indgivelse af Ehrlich Ascites carcinoma. Marginal in vivo aktivitet mod Novikoff hepatoma blev også iagttaget.
Methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat or forløber for det i-følge opfindelsen fremstillede 1,2,4-triazol-nucleosid. Forbindelsen kan konventionelt fremstilles ved oxidation af 3-methyl-l,2,4-triazol fulgt eif esterificering af den resulterende syre ifølge Cipens og Grinsteins' fremgangsmåde Latvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis., Kin.Ser. (1965) (2) 204-08 (C.A. 63» 13243» 1965)· Ved syntesen dannes tri-methylsilylderivatet af methyl-l,2,4-triazol~3-carboxylatet i kvantitativ udbytte ved reaktion med hexamethyldisilazan under tilbagesvaling og reageres med en passende O-acyleret halosukker GX til at drøne f.eks. en blanding af O-benzoyleret 1-(β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxylsyremethylester og 5-carboxylsyremethylester, dvs.
6 143069 o
II
o cH3°^ir-?f π
Oho\^ V N']>V0CH3 P — BOn ^ ° si(ob^ “ Vr
OB OB 0BZ 0BZ
z z , hvori Bz er benzoylo 3-carboxy1syrernethylesteren fraskilles ved fraktionel krystallisation eller, fortrinsvis, ved kolonnechromato-grafi over silikagel. Amino lyse og debenzoylering giver l-(P-D-ribo-furanosyl )-1,2,3-triazol-3-carboxamidet.
Den foretrukne syntesemetode er ved syrekatalyseret fusion af en egnet substitueret triazol med den O-acylblokerede sukkerart (i dette tilfælde l-O-acetyl-2,3>5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofuranose) fulgt af amino lyse og afblokering, dvs.
O
Q X
1 JO-, „ 0H3°'>-|)
ζ][ 4* p>q^0Ac -V "N
H OB OB B 0-i <\ z z z ΓΠ OB 0B_ - z z 0
HO-^S,-H
K II
HO-i OH OH Ac er CH^O og
Bz er CgHjjCO
Selvom opfindelsen er blevet beskrevet med speciel henvisning til acetyl- eller benzoyl-blokering af 2«-, 3'- og 5'-hydroxyler i gly-cosylhalvdelen, forstås det, at en vilkårlig acylgruppe kan anvendes til at bevare disse hydroxyler mod sidereaktioner såsom dehydrering under syntesen af den aktive forbindelse.
7 143089
Medens den 1'-"efterladende gruppe" af de ovenfor diskuterede sukkerreagenser er blevet karakteriseret som acetyl eller, i s±-lyleringsprocessen, som halo-, forstås det, at en vilkårlig forskydelig halvdel kan anvendes som ansvarlig for biproduktadskillelse.
Opfindelsen skal yderligere illustreres og beskrives i de følgende eksempler, hvor alle dele og procenter er efter vægt og alle temperaturer i °C, med mindre andet er angivet. Eksemplerne 1-3 omhandler fremstillingen af udgangaforbindelser. Alle fordampningsprocesser udførtes i en rotationsfordamper under formindsket tryk ved 35°C.
Eksempel 1 l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-3-carboxyl-syremethylester og l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofuranosyl)-l,2,4-triazol-5-carboxylsyremethylester. (Silyleringsprocessen).
(A) Fremstilling af methyl N-(trimethylsilyl)-1,2,4-triazol-3- carboxylat.
En suspension af methyl l,2,4-triazol-3-carboxylat (l4,0 g, 110 mmol) og hexamethyldisilazan (100 ml) blev tilbagesvalet under omrøring til udviklingen af ammoniak ophørte (ca. 2 timer). Det overskydende hexamethyldisilazan fjernedes under formindsket tryk til at give 20,6 g (100$) af N-trimethylsilylderivatet af methyl 1,2,4-triazol-3-carboxylat.
(b) Ribosylering med halosukker.
En opløsning indeholdende methyl Ii-(trimethylsilyl)-lt2,4-triazol-3-carboxylat (20,6 g, 110 mmol) og 2,3>5-tri-0-benzoyl-D-ribofuranosylbromid (52,5 g, 100 mmol) i vandfrit acetonitril (300 ml) holdtes ved 25° i tre dage. Opløsningsmidlet fjernedes, og resten krystalliseredes i ethanol. Rekrystalliseringen af materialet i ethylacetat-ethanol og søjlechromatografi af filtraterne over sili-kagel med chloroform gav ren l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P-D-ribofurano-syl)-l,2,4-triazol-3-carboxylsyremethylester (25,1 g, 44,0$) med smeltepunkt 137-1390.
Analyse. Beregnet for C^H^N^O; C 63,04$ H 4,4lj N 7»35.
Fundets C 62,91f H 4,17» N 7,10.
Den hurtigt vandrende komponent fra silikagelsøjlen krystalliseredes i ethanol til at give l-(2,3,5-tri-0-benzoyl-$-D-r±bofura-nosyl)-1,2,4-triazol-5-carboxylsyremethylester (13,2 g, 23,1$) med smeltepunkt 122-124°.
δ 143069
Analyse. Pundet: C 63,20; H 4,35; N 7,12.
Eksempel 2 1-(2,3,5-tri-0-benzoyl-8-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazo1-3-carboxyl-svremethylester. (fusionsprocessen).
En blanding af methyl-1,2,4-triazol-3-carboxylat (12,7 g, 100 ramol) og l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-3-D-ribofuranose (55,4 g, 110 mmol) opvarmedes i et oliebad, som blev holdt ved 16O-I650. Efter at sukkeret var smaltet, tilsattes bis(p-nitrophenyl)phosphat (kOO mg) ved omrøring, og blandingen opvarmedes under formindsket tryk til 16Ο-1650 i 15-20 min. Krystallisation af resten i ethylace-tat-ethanol gav 42,5 g (74,5$) produkt med smeltepunkt 137-139°·
Eksempel 3 1-(2,3,5-tri-O-acetyl-P-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxyl-svremethvlester.
En blanding af methyl-l,2,4-triazol-3-carboxylat (12,7 g, 0,10 mol) og l,2,3,5-tetra-0-acetyl^-D-ribofuranose (31,8 g, 0,10 mol) opvarmedes i et oliebad, som blev holdt ved 160-165°C, indtil sukkeret var smeltet. Bis-(p-nitrophenyl)phosphat (250 mg) tilsattes, og opvarmning til I6O-I650 fortsattes med omrøring under formindsket tryk i 15-20 min. Resten opløstes i varm benzen, opløsningen filtreredes, og der tilsattes cyclohexan til filtratet til at give det krystallinske produkt (30,0 g, 77,8$) med smeltepunkt 107-109°·
Analyse. Beregnet for C Il^N 0^: C 46,75; H 4,97; N 10,91. Fundet: C 46,88; H 5,03; N 10,64.
Eksempel 4 (A) 1-(β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid. Metode 1
En opløsning af 1-(2,3,5-tri-0-benzoyl-P~D-ribofuranosyl)- 1,2,4-triazo1-3-carboxylsyremethylester (l6,0 g, 28,0 mmol) i methanol (300 ml, forud mættet med vandfri ammoniak ved 0°) holdtes i en lukket trykflaske ved 25° i tre dage. Opløsningsmidlet fjernedes, og produktet krystalliseredes i ethanol til at give 6,7 g (98 $) materiale med smeltepunkt 174-176°. Rekrystallisation af produktet i vandig ethanol gav en anden krystallinsk form for nucleosidet med smeltepunkt 166-168°.
Analyse. Beregnet for . c 39,34; H 4,95; N 22,94.
Fundet: C 39,08; II 5,10; N 22,67· 9 143069 (B) 1-(S-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamjd. Metode 2.
En opløsning af l-(2,3»5-tri-0-acetyl-P-D-ribofuranosyl)- l,2,4-triazol-3-carboxylsyremethylester (10,0 g, 26,0 mmol) i methanol (70 ml) mættet ved 0° med vandfri ammoniak holdtes i en lukket trykflaske ved 25° i 18 timer. Produktet krystalliseredes i ethanol til at give 1-(β-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazol-3-carboxamid (5,70 g, 90,0%).
DK237072A 1971-06-01 1972-05-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid DK143069C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK509776A DK145101C (da) 1971-06-01 1976-11-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-nucleosider

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14901771A 1971-06-01 1971-06-01
US14901771 1971-06-01
US24025272A 1972-03-31 1972-03-31
US24025272 1972-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK143069B true DK143069B (da) 1981-03-23
DK143069C DK143069C (da) 1981-11-02

Family

ID=26846393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK237072A DK143069C (da) 1971-06-01 1972-05-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid
DK509876A DK509876A (da) 1971-06-01 1976-11-12 1,2,4-triazol nucleosider

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK509876A DK509876A (da) 1971-06-01 1976-11-12 1,2,4-triazol nucleosider

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3798209A (da)
JP (5) JPS5527076B1 (da)
AR (1) AR199463A1 (da)
AU (1) AU461900B2 (da)
BE (1) BE784195A (da)
BG (1) BG22827A3 (da)
CA (1) CA997756A (da)
CH (1) CH614452A5 (da)
DD (1) DD99791A5 (da)
DE (1) DE2220246A1 (da)
DK (2) DK143069C (da)
EG (1) EG11406A (da)
ES (1) ES403142A1 (da)
FR (1) FR2140126B1 (da)
GB (1) GB1353565A (da)
HK (1) HK23876A (da)
HU (1) HU167614B (da)
IE (1) IE36478B1 (da)
IL (1) IL39416A (da)
IN (1) IN142290B (da)
IS (1) IS913B6 (da)
LU (1) LU65446A1 (da)
MC (1) MC921A1 (da)
MY (1) MY7600203A (da)
NL (1) NL7207156A (da)
NO (1) NO138805C (da)
RO (1) RO62435A (da)
SE (3) SE405604B (da)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984396A (en) * 1971-06-01 1976-10-05 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters
DE2401449A1 (de) * 1973-01-16 1974-07-25 Voorhees Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
US3888843A (en) * 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
GB1482736A (en) * 1974-03-18 1977-08-10 Icn Pharmaceuticals 1-(beta-d-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid derivatives
AR207138A1 (es) * 1974-03-18 1976-09-15 Icn Pharmaceuticals Metodo para la obtencion de 1,2,4-triazoles n-substituidos y sus sales de adicion
US3960836A (en) * 1974-07-22 1976-06-01 Eli Lilly And Company Acylated derivatives of pyrazofurin and process for their preparation
US4007198A (en) * 1975-05-01 1977-02-08 American Cyanamid Company Substituted 1,2,4-triazole carboxamide
US4138547A (en) * 1977-12-22 1979-02-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 1,2,4-triazole nucleosides
JPS57146593A (en) * 1981-03-09 1982-09-10 Ajinomoto Co Inc Preparation of ribofuranosyltriazole derivative
US4451648A (en) * 1981-08-19 1984-05-29 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for the production of 2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide
US4531001A (en) * 1982-03-23 1985-07-23 Brigham Young University 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds
US4446315A (en) * 1982-09-24 1984-05-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine 5'-triphosphate-4-carboxamide-ribofuranosylthiazole
JPS5964648U (ja) * 1982-10-22 1984-04-28 阿波野　政晴 日覆用骨格
BE902199A (fr) * 1984-10-29 1985-07-31 Vira Tek Inc Procede de traitement medical de maladies virales utilisant le 1-beta-d-ribofurannosyl-1, 2,4-triazole-3-carboxamide.
NZ213370A (en) * 1985-01-16 1989-03-29 Vira Tek Inc Method of treating viral infections of selected trees and field crops using ribavirin (1-b-d-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide) or the 2,3,5-triacetyl or 5'-butyryl derivative thereof
DE3606634A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Mack Chem Pharm Isohexid-nucleoside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU5668886A (en) * 1986-03-27 1987-10-20 Harry Edward Gruber A method of increasing adenosine excretion
US4925930A (en) * 1988-11-02 1990-05-15 Nucleic Acid Research Institute Synthesis and anti-leukemic activity of alkyl-1-(β-D-ribofuranosyl)[1,2,4]triazole-3-carboximidates
US5438131A (en) * 1992-09-16 1995-08-01 Bergstrom; Donald E. 3-nitropyrrole nucleoside
CA2384326A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-28 Johnson Lau Compositions and methods for l-nucleosides, l-nucleotides, and their analogs
US7638496B2 (en) * 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
AU2001220806A1 (en) * 2000-08-22 2002-03-04 Ribapharm Inc. Improved specificity in treatment of diseases
US6878364B2 (en) * 2000-12-01 2005-04-12 Cornell Research Foundation, Inc. Animal model for flaviviridae infection
US20040014696A1 (en) * 2000-12-07 2004-01-22 Johnson Lau Specificity in treatment of diseases
US6720000B2 (en) * 2001-03-19 2004-04-13 Three Rivers Pharmaceutical, Llc Process for producing wet ribavirin pellets
DE60101056T2 (de) * 2001-07-30 2004-05-19 Clariant Life Science Molecules (Italia) S.P.A., Origgio Verfahren zur Herstellung von Ribavirin
EP1435974A4 (en) * 2001-09-28 2006-09-06 Idenix Cayman Ltd METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS USING 4 'MODIFIED NUCLEOSIDES
CN1585631A (zh) * 2001-11-02 2005-02-23 桑多斯公司 制备快速溶解的高填量利巴韦林组合物的方法
KR100411398B1 (ko) 2001-12-06 2003-12-18 주식회사유한양행 베타-디-리보푸라노즈 유도체의 제조방법
CN1678326A (zh) 2002-06-28 2005-10-05 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2'－c－甲基－3'－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
TW200500375A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd Modified 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
US7538094B2 (en) * 2002-09-19 2009-05-26 Three Rivers Pharmacueticals, Llc Composition containing ribavirin and use thereof
LT1576138T (lt) 2002-11-15 2017-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 2`-šakoti nukleozidai derinyje su interferonu ir flaviviridae mutacija
AU2003300901A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
NZ540913A (en) * 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
WO2004084796A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
HUE029877T2 (en) 2003-05-30 2017-04-28 Gilead Pharmasset Llc Modified fluorinated nucleoside analogues
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
US20050187192A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US8492539B2 (en) * 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
MX2008001166A (es) * 2005-07-25 2008-03-18 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c.
AU2006301966A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
ES2422290T3 (es) * 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
EP2007789B1 (en) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009028575A1 (ja) 2007-08-27 2009-03-05 National University Corporation Nagoya University 血液凝固第vii因子プロモーターの活性化剤及びその利用
WO2009028573A1 (ja) 2007-08-27 2009-03-05 National University Corporation Nagoya University 血液凝固障害におけるリバビリンの利用
US20090082414A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched viramidine
US8466276B2 (en) 2008-02-22 2013-06-18 Nektar Therapeutics Oligomer conjugates of heteropentacyclic nucleosides
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
EA201071034A1 (ru) * 2008-04-15 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Новые макроциклические ингибиторы репликаций вируса гепатита с
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2358736A1 (en) * 2008-10-15 2011-08-24 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
RS53347B (sr) 2008-12-09 2014-10-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatori toll-sličnih receptora
AU2009329872B2 (en) * 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
NZ593649A (en) * 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
TWI583692B (zh) * 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
IN2012DN02693A (da) * 2009-09-28 2015-09-04 Intermune Inc
TW201116540A (en) * 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
WO2011076923A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Inhibitor for inosine monophosphate (imp) dehydrogenase and/or viral rna polymerase for treatment of hepatitis e
PE20130244A1 (es) * 2010-01-25 2013-03-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
SG184324A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
JP5909495B2 (ja) 2010-10-08 2016-04-26 ノバルティス アーゲー スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
US20130273005A1 (en) 2010-12-20 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
CA2752008A1 (en) 2011-09-13 2013-03-13 Universite De Montreal Combination therapy using ribavirin as elf4e inhibitor
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
EP2912047B1 (en) 2012-10-29 2016-08-24 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2950786B1 (en) 2013-01-31 2019-11-27 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
PT3038601T (pt) 2013-08-27 2020-06-30 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
US20170151272A1 (en) 2014-06-23 2017-06-01 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin
WO2015197535A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin
US20170112867A1 (en) 2014-06-23 2017-04-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of sofosbuvir and ribavirin
JP6522732B2 (ja) 2014-07-11 2019-05-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを治療するためのトール様受容体の調節因子
SG11201701520TA (en) 2014-09-16 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Solid forms of a toll-like receptor modulator
TW201817714A (zh) 2016-08-30 2018-05-16 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 抑制3c及3cl蛋白酶之化合物及其使用方法
TWI810456B (zh) 2019-05-22 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 Tlr7調節化合物及hiv疫苗之組合
CN110713464B (zh) * 2019-10-31 2023-03-31 重庆大学 一种芳基1,2,4-三氮唑核苷化合物及其制备方法和应用
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN116621899B (zh) * 2023-05-18 2026-02-06 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 非天然核苷类似物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
SE7801926L (sv) 1978-02-20
DD99791A5 (da) 1973-08-20
NO138805B (no) 1978-08-07
IE36478B1 (en) 1976-11-10
AR199463A1 (es) 1974-09-09
RO62435A (fr) 1978-03-15
CH614452A5 (en) 1979-11-30
EG11406A (en) 1981-06-30
NO138805C (no) 1978-11-15
JPS5387356A (en) 1978-08-01
DK509876A (da) 1976-11-12
JPS5395974A (en) 1978-08-22
FR2140126B1 (da) 1976-04-16
IS913B6 (is) 1975-09-15
ES403142A1 (es) 1975-05-01
JPS53108973A (en) 1978-09-22
LU65446A1 (da) 1972-10-05
HK23876A (en) 1976-04-30
CA997756A (en) 1976-09-28
BE784195A (fr) 1972-11-30
DE2220246A1 (de) 1972-12-14
IL39416A (en) 1975-07-28
GB1353565A (en) 1974-05-22
IS2075A7 (is) 1973-01-02
MY7600203A (en) 1976-12-31
IN142290B (da) 1977-06-18
IE36478L (en) 1972-12-01
JPS5519239B2 (da) 1980-05-24
SE405604B (sv) 1978-12-18
US3798209A (en) 1974-03-19
JPS5527076B1 (da) 1980-07-17
JPS53124271A (en) 1978-10-30
FR2140126A1 (da) 1973-01-12
SE7801925L (sv) 1978-02-20
MC921A1 (fr) 1973-01-25
AU461900B2 (en) 1975-06-12
HU167614B (da) 1975-11-28
JPS5519238B2 (da) 1980-05-24
AU4215772A (en) 1973-12-20
NL7207156A (da) 1972-12-05
DK143069C (da) 1981-11-02
IL39416A0 (en) 1972-07-26
BG22827A3 (bg) 1977-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK143069B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 3-substitueret 1,2,4-triazol-nucleosid
Witkowski et al. Synthesis and antiviral activity of 1, 2, 4-triazole-3-thiocarboxamide and 1, 2, 4-triazole-3-carboxamidine ribonucleosides
EP0316017B1 (en) 2&#39;,3&#39;-Dideoxy-2&#39;-fluoronucleosides
US5010060A (en) Method of treating herpes simplex viral infection employing pyrimidine derivatives
JPH0662663B2 (ja) デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体
FI63946B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5&#39;deoxi-5-fluorcytidin och 5&#39;-deoxi-5-fluor-uridin
DK162519B (da) Dihydropyridazinonderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
SK47199A3 (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
US4663446A (en) N2 (phenyl substituted) deoxy guanosine containing compounds
Novosjolova et al. Synthesis and applications of azolylpurine and azolylpurine nucleoside derivatives
DE68922235T2 (de) Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate.
US3845035A (en) Novel n(6)-substituted adenosine compounds and therapeutic compositions
JPS6310787A (ja) ヌクレオシド類縁体、その製造法および抗ウイルス剤
US4423046A (en) Antibacterial and antiprotozoal 1-methyl-5-nitro-2-(2-phenylvinyl)imidazoles
US3998807A (en) Arabinofuranosyl cytosines and methods of making
US4956346A (en) Pyrimidine derivatives as an antiviral agent
JPH02104586A (ja) ピリミジン誘導体及びその使用
CA1317588C (en) Imidazole derivatives, process for production thereof, and use thereof
US4115641A (en) Ribofuranosyl-imidazole derivatives
Bhattacharya et al. A facile synthesis of certain 4‐and 4, 5‐disubstituted 1‐β‐d‐ribofuranosylpyrazoles
Narang et al. 1, 2, 4-Triazole amino nucleosides. 1-. beta.-D-3'-amino-3'-deoxyribofuranosyl-1, 2, 4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides
KR800001478B1 (ko) 1, 2, 4-트리아졸 뉴크리오사이드의 제법
US3826803A (en) Arabinofuranosyl-8-azaadenines
BE903673Q (fr) Nucleosides de types 1,2,4-triazole, leur preparation et leur utilisation
US3651044A (en) Process for preparing 5-halocytosine-1-nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed