DK143846B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(indenyloxymethyl)morpholin-derivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(indenyloxymethyl)morpholin-derivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143846B DK143846B DK35276A DK35276A DK143846B DK 143846 B DK143846 B DK 143846B DK 35276 A DK35276 A DK 35276A DK 35276 A DK35276 A DK 35276A DK 143846 B DK143846 B DK 143846B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- mixture
- morpholine
- indenyloxymethyl
- distilled
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- MMLSVAZDIYUZKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-1-yloxymethyl)morpholine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C1OCC1CNCCO1 MMLSVAZDIYUZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- -1 haloacetyl halide Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- VNYJLNYZNRTGPL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(1H-inden-1-yloxy)propan-2-ol Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)OCC(CN)O VNYJLNYZNRTGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 6
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKSJUXIZTGZHNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-2-ylmethoxy)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound OC1CCC2=C1C=CC=C2OCC1CNCCO1 LKSJUXIZTGZHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGKIRCSQKZPSTB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tritylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O=C1CCC2=C1C=CC=C2OCC(OCC1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FGKIRCSQKZPSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- ONGVRZBNUWJCRX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=C2C(O)(C)CCC2=C1 ONGVRZBNUWJCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHJCDXFCUVOILU-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2CC=CC=2C=1OCC1CNCCO1 RHJCDXFCUVOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFGWTLXRUFHOY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-[(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=C(C(O)CC2C)C2=C1 QKFGWTLXRUFHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORSPLDRYSJECAC-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CCC2=O ORSPLDRYSJECAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWNQYPWNOZHNEU-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-6-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCCC)CC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 ZWNQYPWNOZHNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKSCMRNFDBWFND-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound OC1=CC=CC2=C1CCC2=O CKSCMRNFDBWFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTRJKJMGCUNACR-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=C(C(O)CC2)C2=C1 ZTRJKJMGCUNACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANMWCPSVOPAJPS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-3-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C2C(=O)CC(C)C2=C1 ANMWCPSVOPAJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- CBEAQVDPAFTOEU-UHFFFAOYSA-N 6-(3h-inden-4-yloxymethyl)-4-methylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C)CC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 CBEAQVDPAFTOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLQHCZRBGJVJH-UHFFFAOYSA-N 6-(3h-inden-4-yloxymethyl)-4-propylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CCC)CC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 YSLQHCZRBGJVJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJBHERFIVIBEB-UHFFFAOYSA-N 6-[(1-hydroxy-1-methyl-2,3-dihydroinden-5-yl)oxymethyl]-4-propan-2-ylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)C)CC1COC1=CC=C2C(O)(C)CCC2=C1 AKJBHERFIVIBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZOZBACGNOSRE-UHFFFAOYSA-N 6-[(1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)oxymethyl]-4-propan-2-ylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)C)CC1COC1=CC=C(C(=O)CC2)C2=C1 HRZOZBACGNOSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJLCRUHEGNOCNK-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-methyl-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl)oxymethyl]-4-propan-2-ylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)C)CC1COC1=CC=C(C(=O)CC2C)C2=C1 ZJLCRUHEGNOCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHKFIBPMJYMWGO-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1C(=O)CC2 FHKFIBPMJYMWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 KEBHLNDPKPIPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYNUZOSJWGZTL-UHFFFAOYSA-N (4-tritylmorpholin-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OCCN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 PAYNUZOSJWGZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQVEDQDPWTJCU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(morpholin-2-ylmethoxy)-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound CC1(O)CCC2=C1C=CC=C2OCC1CNCCO1 MCQVEDQDPWTJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJRUGCTGKPYIA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CCC2(C)O HYJRUGCTGKPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCZBGPWADOMLF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-[(4-propan-2-ylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydroinden-1-ol Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1C(C)(O)CC2 SGCZBGPWADOMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWINIMXDTPZGDL-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-4-yloxymethyl)morpholine Chemical compound C=1C=CC=2CC=CC=2C=1OCC1CNCCO1 NWINIMXDTPZGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKSVCYOIXWZDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-5-yloxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=C(CC=C2)C2=C1 DLKSVCYOIXWZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOELNOZIEANIGU-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-inden-4-yloxymethyl)-4-methylmorpholine Chemical compound C1N(C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 ZOELNOZIEANIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANJTPOVYQNRW-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-inden-4-yloxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 BTANJTPOVYQNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKPCEPAVLRXHH-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-inden-5-yloxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=C(C=CC2)C2=C1 VHKPCEPAVLRXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJWEKQRLIWATG-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-methyl-3h-inden-4-yl)oxymethyl]-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2C USJWEKQRLIWATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCODTPFPXJDRBB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-1h-inden-4-yl)oxymethyl]-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1C(C)=CC2 GCODTPFPXJDRBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMYCMLTRQMGPD-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methyl-1h-inden-5-yl)oxymethyl]-4-propan-2-ylmorpholine Chemical compound C1N(C(C)C)CCOC1COC1=CC=C(CC=C2C)C2=C1 CHMYCMLTRQMGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJSFTHOKCJTNB-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-2-ylmethoxy)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound O=C1CCC2=C1C=CC=C2OCC1CNCCO1 CHJSFTHOKCJTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYWVCFPWJCQEEH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-tritylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound OC1CCC2=C1C=CC=C2OCC(OCC1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AYWVCFPWJCQEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHMLZGUIOOLMB-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine Chemical compound C1N(CCCC)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 BCHMLZGUIOOLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGZTPHYLCNJRP-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine Chemical compound C1N(CC)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 NQGZTPHYLCNJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGHVTGLTSBDJT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-6-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CC)CC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 ATGHVTGLTSBDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHOQHXDOCAWPT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholine Chemical compound C1N(C(C)(C)C)CCOC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 FFHOQHXDOCAWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADAQXNJKOEFPF-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-6-(3h-inden-4-yloxymethyl)morpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)(C)C)CC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 AADAQXNJKOEFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUPRDUJXKPSIBY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C)CC(=O)C2=C1 QUPRDUJXKPSIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- HIRVWPWQMRCHRI-UHFFFAOYSA-N 6-(3h-inden-4-yloxymethyl)-4-propan-2-ylmorpholin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(C(C)C)CC1COC1=CC=CC2=C1CC=C2 HIRVWPWQMRCHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKRSURWRVSBKE-UHFFFAOYSA-N 7-(morpholin-2-ylmethoxy)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCC2=CC=CC=1OCC1CNCCO1 USKRSURWRVSBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCZBVJXJNYIKD-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-tritylmorpholin-2-yl)methoxy]-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCC2=CC=CC=1OCC(OCC1)CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LWCZBVJXJNYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000951 Aluminide Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N Indeloxazine Chemical compound C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- INHYRAPTBGTITJ-UHFFFAOYSA-N [AlH3].COCCO[Li] Chemical compound [AlH3].COCCO[Li] INHYRAPTBGTITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N alumane;lithium Chemical compound [Li].[AlH3].[AlH3] FPBFIOYAKGHRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940077481 dl- 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT οι, 14381+6 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAHEMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 552/76 (51) i^ci.* C 07 J) 265/30 (22) Indleveringsdag 28 · j an .1976 (24) Løbedag 28. jan. 1976 (41) Aim. tilgængelig JO. jul. 1976 (44) Fremlagt 19· okt. 1981 ^ (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 29- jan. 1975, 12177/75, JP 25- dec. 1975, 155647/75, JP
(71) Ansøger YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD. > Tokyo, JP.
(72) Opfinder Masuo Murakami, JP: Kozo Takahashi, JP: Yujl Kawa= shima, JP: Tadao Kojima, JP: Kunihiro Niigata, jp; fi.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil=
Ung af 2-(indenyloxymethyl)mor>= pholin-derivater eller syreaddi*= tionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-(indenyloxymethyl)morpholin-derivater eller syreadditionssalte deraf, der er velegnede som antidepressionsmidler, idet de har udmærkede methamphetamin- og antireserpin-aktiviteter.
Antidepressionsmidler indeholdende en morpholinring er allerede kendte og beskrevet i for eksempel US patentskrift nr. 3 714 161 og ^ det tilsvarende danske patentskrift nr. 120 543 samt US patentskrift I nr. 3 712 890.
D
]- Den forbindelse, som antages at have størst aktivitet blandt de i ovennævnte patentskrifter omtalte forbindelser, er 2-(2-ethoxy-✓ phenoxymethyl)-morpholin, der er almindeligt kendt som viloxazin 5 2 U3846 (se Mature, 238, 157-158 (172)). En serie undersøgelser af K.B. Mallison, A.H. Todd, R.¥. Turner et al, som er opfindere af vil-oxazin, viser relationen mellem de kemiske strukturer og de farmakologiske aktiviteter, og ifølge disse foretrækkes det, at phenoxy gruppen i forbindelsen kun har en enkelt substituent i 2-stil-lingen, samt at phenoxygruppen indgår i et ringsystem af tetralin- typen, dannet ved kondensation af en tetramethylengruppe med 4 carbonatomer, hvorimod det hævdes, at et ringsystem af indan-typen, dannet ved kondensation af en trimethylengruppe og phenoxygruppen, giver lavere fysiologisk aktivitet.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den opdagelse, at der kan opnås udmærkede antidepressionsmidler på basis af hidtil u-kendte forbindelser af inden-typen, som er beslægtet med forbindelser af indan-typen.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 2-(indenyl-oxymethyl)morpholin-derivater har den almene formel IV: „cø v B2 1 2 hvori R betyder hydrogen eller methyl, og R betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer. Alkylgruppeme kan være ligekædede eller forgrenede.
Forbindelserne med den ovennævnte formel udviser udmærkede methamp-hetamin- og antireserpin-aktiviteter, som er ønskede egenskaber for et antidepressionsmiddel.
De omhandlede morpholinderivater kan anvendes i form af syreadditionssalte med farmakologisk ugiftige syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre og phosphorsyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, æblesyre, fumarsyre, maleinsyre, oxalsyre, glutaminsyre og ascorbinsyre.
5 143846
De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. Ved fremgangsmådevarianten (a) omsættes et l-(inden-nyloxy)-3-amino-2-propanol-derivat med formlen:
OH
^_^.o-ch2-ch-ch2nh-r2 -i o hvori R og R har samme betydning som i formel IV, først med et halogenacetylhalogenid med formlen: y-coch2-x
hvori X og Y hver for sig betyder et halogenatom, til dannelse af acyl-derivatet med den almene formel II
2 I .Rz
.O-CHp-CH-CHjjNy ! COCHgX
1 P
hvori R , R og X har den ovennævnte betydning. Det dannede acyl-derivat underkastes derefter en ringslutning i nærvær af et de-hydrohalogeneringsmiddel til dannelse af forbindelsen med følgende almene formel: 0-ch2-^ „XØ I, ir 1 2 hvori R og R har den ovennævnte betydning, hvorpå den dannede forbindelse omdannes til forbindelsen med formlen IV ved hjælp af et metalhydridkomplex 4 143846 ,JccS~y ’ &
Eksempler på halogenacetylhalogenider, der anvendes i første trin af ovennævnte reaktion, er monochloracetylchlorid, monobromace-tylbromid og monobromacetylchlorid. Reaktionen i første trin udføres ved omsætning af udgangsforbindelsen med den almene formel I med en ækvimolær mængde eller et svagt overskud af halogen-acetylhalogenidet ved stuetemperatur eller under afkøling. Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, og eksempler på sådanne egnede opløsningsmidler er halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, carbontetrachlorid, dichlorethan og methylen-chlorid, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen,· toluen eller xylen, og lineære eller cycliske ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan. Reaktionen kan udføres i nærværelse af et dehydrohalogeneringsmiddel, såsom triethylamin, pyridin, natriumcarbonat og N,N-dimethylanilin.
Til opnåelse af en forbindelse med formlen III ud fra forbindelsen med formlen II kan forbindelsen omsættes med et dehydrohalogeneringsmiddel i et uorganisk opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel af denne art egner sig alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol, foruden de ovennævnte organiske opløsningsmidler, som anvendtes ved første trin af reaktionen. Eksempler på de-hydrohalogeneringsmidler ved denne reaktion er natriummethylat, kaliumethylat, natriumhydrid og natriumamid. Reaktionen udføres sædvanligvis under opvarmning til 50 - 100°C i 5-6 timer. Forbindelsen med formlen II i reaktionsblandingen kan anvendes i næste reaktionstrin uden isolation.
Reaktionen til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen IT ud fra forbindelsen med formlen III udføres som angivet i det efterfølgende. Forbindelsen med formlen III opløses således i et organisk opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diethylether, 5 143846 tetrahydrofuran eller dioxan, eller en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, hvorefter et svagt overskud af et metalhydrid-komplex, såsom lithiumaluminlumydrid, bis-(methoxyethoxy)lithium-aluminiumhydrid, eller natriumborhydrid, sættes til opløsningen. Reaktionsmidlet og metalkomplexforbindelsen udvælges på passende måde under hensyn til egenskaberne for disse.
Den således fremstillede forbindelse med formlen IT kan isoleres og renses på i og for sig kendt måde, såsom ved filtrering, ind-dampning, ekstraktion eller kolonnekromatografi, efter at der er tilsat en mindre mængde vand til reaktionsblandingen for at dekomponere overskud af komplex metalhydridforbindelse.
Ved fremgangsmådevarianten (b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen dehydratiseres en forbindelse med den almene formel V: ieerp · 1 o* Ά hvori R1 har samme betydning som i formel IV ovenfor og er knyt- 2* tet til samme carbonatom som hydroxygruppen, og R betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer eller triphenylmethyl, ved opvarmning i nærvær eller fravær af en katalytisk mængde syre.
Ved gennemførelse af reaktionen opvarmes forbindelsen med formlen V i et opløsningsmiddel, såsom xylen, toluen, benzen, dimethylsulfo-xid, dioxan, methanol eller ethanol. Når det i dette tilfælde tilsættes en katalytisk mængde af en syre, såsom p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller koncentreret svovlsyre, til reaktionssystemet, forløber reaktionen mere glat. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis i nærheden af opløsningsmidlets kogepunkt. Den fremstillede forbindelse med formlen IV kan isoleres og renses på ovennævnte måde.
6 143846
Forbindelsen med formel IV kan om ønsket omdannes til saltet deraf med en uorganisk syre, såsom saltsyre, hydrobromidsyre, phosphor syre eller svovlsyre, eller en organisk syre, såsom eddikesyre, fumarsyre, maleinsyre, oxalsyre, citronsyre, vinsyre, glu-taminsyre eller ascorbinsyre.
Det kan forudses, at udgangsmaterialet (i) og den fremstillede forbindelse (IV) på grund af indenringens struktur vil være forurenet som følge af tautomeri, idet der findes en mulighed for prototopi eller vandring af dobbeltbindingen under basiske betingelser [Tetrahedron,^, 490 (1965)], nåri- og 3-stillingerne af indenringen begge er besat med hydrogenatomer eller den ene er besat med methyl og den anden med hydrogen.
Den fremstillede forbindelse kan indgives oralt eller parenteralt, f.eks. i form af pulver, granulat, tabletter, kapsler, injektioner eller suppositorier. Dosisstørrelsen af forbindelsen for voksne ligger på 50-300 mg/dag, men dosen kan i øvrigt varieres efter alder, helbredsbetingelser, sygdomssymptomer og lignende for patienten.
EKSPERIMENT 1
Virkningen af forbindelserne på methamphetamin-induceret stereotyp opførsel hos rotter (hanrotter af Wistar-stammen, alder 6 uger) undersøgtes efter en metode af Ueki et al. (Folia Pharmacologies Japonica, 68, 716, 1972).
Rotterne blev anbragt i separate plastbure i 1 time for at blive vænnet til eksperimentalbetingelseme, hvorefter de afprøvede forbindelser blev indgivet intraperitonealt 1 time efter en in-traperitoneal indgift af methamphetamin (5 mg/kg). Virkningerne af de afprøvede forbindelser på rottemes bevægelsesopførsel blev iagttaget for hver 30 minutter indtil 5 timer senere. Den minimalt effektive dosis, som forårsagede en statistisk signifikant po-tentiering af den methamphetamin-inducerede stereotype opførsel er anført i efterfølgende tabel.
7 163846
Forbindelse Dosis (fra eks. nr.) (mg/kg, l.p.) 1 0,3 2 3 4 0,3 5 1 7 0,3 8 0,3 9A 0,03 9B 0,3 13 0,03
Ami trip tyl in- HCl3® (kontrol) 10
Viloxazin-HCl (kontrol) ikke-effektiv
Forbindelse C* (kontrol) ikke-effektiv 4 Forbindelse C: 2-(4-indanyloxymethyl')-A-isopropyl-morpholln xx Amitriptylin-HCl: 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5- yliden)-N,N-dimethyl-l-propanamin-hydrochlorid EKSPERIMENT 2
Forbindelsernes virkning på reserpin-induceret hypothermia hos mus (hanmus af ICR-JCL-stammen, alder 5 uger) blev undersøgt ved en metode af Ueki et al.
Musene blev forbehandlet med reserpin (3 mg/kg, s.c.) og anbragt i separate plastbure i 17 timer. Stuetemperaturen blev opretholdt ved 23 i 1° C. De afprøvede forbindelser (1 mg/kg) blev indgivet oralt, og rectaltemperaturen for musene blev målt 5 timer senere. Forøgelsen af temperaturen fremgår af efterfølgende tabel. For hver forbindelse anvendtes 10 mus.
8 143846
TABEL
Forbindelse Forandring af rectal-temperatur (vist ved eks. nr.) _(°C)_ 1 + 2,30 3 + 2,07 5 + 3,14 10 + 2,1 12 + 2,5 13 + 3,18
Viloxazin-HCl (kontrol) +1,92
Forbindelse C (kontrol) + 1,12 EKSPERIMENT 3
Konkurrerende virkninger af forbindelserne på reserpin-induceret ptosis og hypothermia hos mus (hanmus af ICR-JCL-stammen, vægt 25-35 g) blev prøvet.
Be undersøgte forbindelser (10 mg/kg, p.c.) og reserpin (2 mg/kg, i.p.) blev indført samtidig på mus, og graden af ptosis blev vurderet efter en metode af Ruben et al. (J. Pharmacol. Exptl. Ther., 120, 125, 1957) henholdsvis 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 og 6 timer efter indgift af en dosis.
Een rectale temperatur måltes dels på disse mus samt på ikke-re-serpinerede mus. Ben inhibitoriske procent af graden af ptosis og forskellene mellem de rectale temperaturer for reserpinerede og ikke-reserpinerede mus som følge af den afprøvede forbindelse er vist i efterfølgende tabel. For hvert eksperiment anvendtes 10 mus.
143846 9
TABEL
Forbindelse Inhibering af Ændring af (vist ved eksempel nr.) ptosis (%) rectal-temperatur 1 14,5 + 1,5
Viloxazin-HCl (kontrol) 6,0 +0,2 EKSPERIMENT 4
Potentiering af effekterne af DL-5-hydroxytryptophan (5HTP) undersøgtes på mus (han ICR-JOL-stamme, vægt 25-55 g). 5HTP (90 mg/kg, i.v.) injiceredes intravenøst 1 time efter behandling med den afprøvede forbindelse. Musenes opførsel blev iagttaget i 1 time, og den minimalt effektive dosis af forbindelserne, som medførte rystelser, optrækning af baglemmeme eller trækninger i hovedet på prøvedyrene blev bestemt under anvendelse af 6 - 10 mus for hver dosisstørrelse. Resultaterne er angivet i efterfølgende tabel.
TABEL
Forbindelse Minimal effektiv dosis (vist i eks.nr.) _(mg/kg. l.p.) 1 25 3 50 7 15
Amitriptylin (kontrol) 25
Imipramin (kontrol) 50
Yiloxazin-HCl (kontrol) ikke-effektivt (5-100 mg/kg) EKSPERIMENT 5 10 143846
Acut toxicitet (ICR-JCR-stamme, han, vægt 25-35 g, P*o.)
TABEL
Forbindelse LD™ (mg/kg) (vist ved eks. nr.) ^ 1 650 4 700
Viloxazin-HCl (kontrol) 380
Af de ovenfor beskrevne resultater fremgår det, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har følgende fordelagtige egenskaber: (1) Forbindelserne udviser stereotypt forøgende methamphetaminakti-vitet, der er en ønsket farmacologisk egenskab for et antidepressivt middel, og denne aktivitet var stærkere end for det kendte antidepres-sive middel amitriptylin.
(2) De omhandlede forbindelser udviste antireserpin-aktivitet, som ligeledes er en ønsket farmacologisk egenskab for et antidepressivt middel, kraftigere end for en kendt forbindelse.
(3) Da den acute toxocitet af de omhandlede forbindelser ved oral indgift var cirka halvdelen af den kendte forbindelse, udviste de omhandlede forbindelser en udmærket sikkerhedskoefficient ved medicinsk behandling under hensyn til forbindelsernes høje aktiviteter.
(4) De omhandlede forbindelser viser højere aktiviteter til potenti-ering af effekten af 5-hydroxytryptophan, som er en af de ønskede effekter for antidepresive midler, end de kendte forbindelser, amitriptylin og imipramin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler.
EKSEMPEL· 1 11 U3846 (a) I 30 ml dichlormethan opløstes 2,5 g (0,01 mol) 7-(2-hydroxy- 3-isopropylaminopropoxy)inden og 1,2 g (0,013 mol) triethylamin, og efter afkøling af opløsningen til 0 - 5°C blev 2,0 g (0,01 mol) bromacetylbromid dryppet til opløsningen under omrøring.
Efter 30 minutter omrørtes blandingen yderligere i 6 timer ved stuetemperatur. Derefter vaskedes reaktionsblandingen med en vandig 5 $> saltsyreopløsning og dernæst med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat.
Efter tørring afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af 7-(3-N-bromacetyl-N-isopropylamino-2-hy-drosypropoxy) inden. I 30 ml vandfrit methanol opløstes 3,6 g af produktet, og efter tilsætning af en opløsning af 0,3 g metallisk natrium i 20 ml vandfrit methanol kogtes blandingen i 6 timer under omrøring. Methanolet afdestilleredes fra reaktionsblandingen, og remanensen opløstes i 50 ml chloroform, hvorefter opløsningen vaskedes to gange hver med 10 ml af en vandig 10 $> saltsyreopløsning og derpå to gange hver med 10 ml vand i rækkefølge og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og den dannede remanens opløstes i en lille mængde ethylacetat. Opløsningen underkastedes kromatografi på silica-gel-kolonne (kolonnediameter 1,5 cm, højde 20 cm, og elueringsopløsning 150 ml), og elueringsopløsningen opsamledes og inddampedes til opnåelse af 2,5 g (udbytte 86 jé) olieagtigt 2-(7-indenyloxymethyl)-4-isopro-pylmorpholin-5-on.
Elementær analyse for C^B^-jO^N:
Beregnet: C 71,06 - H 7,37 - N 4»87
Pundet : 071,37 - H 7,51 - N 4,90.
143846 12
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl·^, ppm): Æ 1,05 (d, 6Ξ, -CIT ).
xch5 (¾) I 50 ml vandfrit tetrahydrofuran suspenderedes 0,5 g lithi-umaluminiuniliydrid, og efter langsom tilsætning til suspensionen af en opløsning af 2,0 g 2-(7-indenyloxymethyl)-4—isopropyl-morpholin-5-on i 10 ml vandfrit te tr ally dr of ur an under omrøring omrørtes blandingen i 10 timer ved 40 - 50°C. Til den dannede reaktionsblanding blev derefter sat 0,5 ml vand, 0,5 ml af en vandig 15 i° natriumhydroxidopløsning og derefter 1,5 ml vand i rækkefølge til dekomponering af overskud af lithiumaluminiumhydrid. Efter omrøring af blandingen i 50 minutter blev blandingen filtreret, og filtratet inddampedes under reduceret tryk. Den dannede remanens opløstes i en lille mængde ethylacetat, og opløsningen underkastedes en silicagel-kolonne-kromatografi (kolonnediameter 1,5 cm, højde 10 cm, elueringsopløsning 200 ml) til opnåelse af 1,5..g (udbytte 79 ί») olieagtigt 4-isopropyl-2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin.
Elementær analyse for O^Hg^OgN:
Beregnet: C 74,69 - H 8,48 - N 5,12
Eundet : C 74,41 - H 8,25 - N 4,98.
-Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm):
H H
1,9 - 3,1 (m, 4Π, ).
Η H
Citratet af produktet udviste et smeltepunkt på 107 - 109 0· EKSEMPEL 2 13 143846 (a) I 100 ml dichlorethan opløstes 8,9 g (0,034 mol) 7—(3—"buliyl— amino-2-hydroxypropoxy)Inden og 3,42 g (0,034 mol) triethylamin, og efter afkøling af opløsningen til 0-5°C tildryppedes 6,8 g (0,034 mol) bromacetylbromid under omrøring.
Ved behandling af blandingen på samme måde som i eksempel 1 opnåedes 12,9 g olieagtigt 7-(3-N-bromacetyl-N-butylamino-2-hydroxy-propoxy)inden. Produktet opløstes i 100 ml vandfrit methanol, og efter tilsætning af en opløsning af 0,8 g metallisk natrium i 100 ml vandfrit methanol kogtes blandingen i 6 timer. Dernæst afdestilleredes methanolet fra reaktionsblandingen, og den dannede remanens opløstes i 150 ml chloroform. Opløsningen vaskedes to gange hver med 30 ml vandfrit 10$ saltsyre og derefter to gange hver med 30 ml vand og tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet fra opløsningen under reduceret tryk, og den dannede remanens blev behandlet på tilsvarende måde som i eksempel 1 til opnåelse af 8,0 g (udbytte 78$) olieagtigt 4-butyl-2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-5-on.
Elementæranalyse for C18H23°3N:
Beregnet: 071,73 - H 7,69 - N 4,65
Pundet : C 71,46 - H 7,38 - N 4,59.
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 0,9 (t, 3H, - CH3) 1,1 - 1,7 (m, 4H, -CH2-CH2-CH3) 2,32 (t, 2H, -CH2-(CH2)2-CH5).
143846 14 (¾) I 25O ml -vandfrit tetrahydrofuran suspenderedes 2,0 g li-thiumaluminiumhydrid, og dernæst tilsattes langsomt en opløsning af 8,0 g 4-butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-5-on i 50 ml
Tandfrit tetrahydrofuran til suspensionen under omrøring. Ved behandling af blandingen på samme måde som angivet i eksempel 1 opnåedes 6,4 g (udbytte Qk%) olieagtigt 4-butyl-2-(7-indenyloxyme- thyl) morpholin.
Elementæranalyse for C18H25°2N:
Beregnet: C 75,23 - H 8,77 - N 4,87
Eundet : C 75,20 - H 8,61 - N 4,70.
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^, ppm):
H i , H
1,9 - 3,1 (m, 4H, >N-< ).
H | H
EKSEMPEL· 3 (a) I 60 ml dichlormethan opløstes 4,4 g (0,02 mol) 7-(2-hydroxy- 3-methylaminopropoxy)inden og 2,05 g (0,02 mol) triethylamin, og efter afkøling af opløsningen til 0-5°C tilsattes 4,05 g (0,02 mol) bromacetylbromid under omrøring. Yed behandling af blandingen på samme måde som i eksempel 1 opnåedes 7,0 g olieagtigt 7-(3-N-bromacetyl-N-methylamino-2-hydroxypropoxy)inden. Produktet opløstes i 70 ml vandfrit methanol, og efter tilsætning af en opløsning af 0,5 g metallisk natrium i 50 ml vandfrit methanol kogtes blandingen under tilbagesvaling i 6 timer. Derpå afde-stilleredes methanolet fra reaktionsblandingen, den dannede remanens opløstes i 50 ml chloroform, og den således dannede opløsning vaskedes to gange hver med 10 ml af en vandig 10 fo saltsyreopløsning og derefter to gange hver med 10 ml vand, og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes fra blandingen, og den dannede remanens behandledes på tilsvarende måde som i eksempel 1 til opnåelse af 4,1 g (udbytte 79 fo) olieagtigt 2-(7-indenyloxymethyl)-4-methylmorpholin-5-on.
143846 15
Elementæranalyse for Ο^Η^Ο^Ν:
Beregnet: C 69,48 - Η 6,61 - N 5,40
Bundet : C 69,19 - H 6,36 - N 5,35.
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ρρΐη): 2,28 (s, 3H, CH5).
(b) I 200 ml vandfrit tetrahydrofuran suspenderedes 1,4 g 11-thiumhydrid, og efter langsom tilsætning af en opløsning af 5,8 g 2-(7-indenyloxymethyl)-4-methylmorpholin-5-on i 30 ml tetrahydro-furan behandledes "blandingen på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 2,1 g (udbytte 38 $) olieagtigt 2-(7-indenyloxymethyl)- 4-methylmorpholin.
Elementæranalyse for C^H^gOgN:
Beregnet: 0 73,44 - H 7,81 - N 5,71
Pundet : 0 73,59 - H 7,93 - N 5,69.
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 1,9-3,1 (m, 4H, Η>Ι-Ν-^ ).
Η H
EBREMPEIi 4 (a) I 50 ml dichlormethan opløstes 3,5 g (0,015 mol) 7-(3-ethyl-amino-2-hydroxypropoxy)inden og 1,6 g (0,016 mol) triethylamin, og efter afkøling af opløsningen til 0-5°C tildryppedes 3,1 g (0,015 mol) bromacetylbromid under omrøring. Ved behandling af blandingen på samme måde som i eksempel 1 opnåedes 5,2 g olieagtigt 7-(3-N-bromacetyl-N-ethylamino-2-hydroxypropoxy)inden. Det olieagtige produkt blev derefter opløst i 40 ml vandfrit methanol, og efter tilsætning af en opløsning af 0,4 g metallisk natrium i 30 ml vandfrit methanol kogtes blandingen i 6 timer. Derefter afdestilleredes methanolet fra reaktionsblandingen, den dannede 143846 16 remanens opløstes i 60 ml chloroform, og opløsningen vaskedes to gange hver med 15 ml af en vandig 10 f saltsyre opløsning og derpå to gange hver med 15 ml vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den dannede remanens opløstes i en lille mængde ethylacetat.
Ved hehandlingen af opløsningen på samme måde som angivet i eksempel 1 opnåedes 3,6 g (udbytte 86 f>) olieagtigt 4-ethy1-2-(7-indenylozymethyl)morpholin-5-on.
Element ær analyse for O^gH^O^N:
Beregnet: 0-70,31 - H 7,01 - 115,12
Bundet : C 70,10 - H 6,84 - N 5,08.
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^, ppm): 2,42 (cl, 2H, -CH2-CH3) 1.08 (t, 3H, -CH2-CH5).
(b) I 250 ml vandfrit tetrahydrofuran suspenderedes 1,8 g li-thiumaluminiumhydrid, og efter langsom tilsætning til suspensionen af en opløsning af 7,5 g 4-ethyl-2- 7-indenyloxymethyl)-morpholin-5-on i 60 ml tetrahydrofuran behandledes blandingen på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 6,5 g olieagtigt 4-ethyl-2-(7-indenyloxymethyl )morpholin.
Elementæranalyse for C16H21°2N:
Beregnet: C 74,10 - H 8,16 - N 5,40
Eundet : C 73,83 - H 7,99 - N 5,41.
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^, ppm):
Η H
1.9 - 3,1 (m, 4H,
Η I H
17 EKSEMPEL· 5 143846 (a) I 60 ml dichlormethan opløstes 5,0 g (0,02 mol) 4-(2-hydroxy- 3-propylaminopropoxy)inden og 2,4 g (0,024 mol) triethylamin, og efter afkøling af opløsningen til 0-5°C tildryppedes 4,0 g (0,02 mol) bromacetylbromid under omrøring. Ved behandling af blandingen på samme måde som i eksempel 1 opnåedes 7,3 g olieag-tigt 7-(3-N-bromacetyl-N-propylamino-2-hydroxypropoyx)inden. Produktet opløstes i 60 ml vandfrit methanol, og efter tilsætning af en opløsning af 0,6 g metallisk natrium i 40 ml vandfrit methanol kogtes blandingen i 6 timer. Derpå afdestilleredes methano-let fra reaktionsblandingen, den dannede remanens opløstes i 100 ml chloroform, og den dannede opløsning vaekedes to gange hver med 20 ml af en vandig 10 $ saltsyreopløsning og dernæst to gange hver med 20 ml vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes fra opløsningen, og den olieagt ige remanens opløstes i en lille mængde ethylacetat. Ved behandling af opløsningen på samme måde som i eksempel 1 opnåedes 5,1 g (udbytte 88$) olieagtigt 2-(7-indenyloxymethyl)-4-propyl-morpholin-5-on.
Elementæranalyse for C17H21°3N:
Beregnet: C 71,06 - H 7,37 - N 4,81
Pundet : C 70,94 - H 7,10 - N 4,57.
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 0,9 (t, 3H, -CH2CH2CH5) 1,45 (m, 2H, -CH2-CH2-CH5) 2,22 (t, 2H, -CH2-CH2-CH5) (b) I 50 ml vandfrit tetrahydrofuran suspenderedes 0,5 g lithi-umaluminiumhydrid, og efter langsom tilsætning til suspensionen af en opløsning af 2,0 g 2-(7-indenyloxymethyl)-4-propylmorpho-lin-5-on i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran behandledes blandingen 143846 18 på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 1,7 g (udbytte 89,5$) olieagtigt 2- (7-incLenyloxymethyl)-4-propylmorpholin.
Elementæranalyse for C17H23°2Ni
Beregnet: C 74,69 - H 8,48 - N 5,12
Fundet : C 74,33 - H 8,19 - N 5,05.
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^, ppm):
Η H
1,9 - 3,1 (m, 4Ξ, ).
H f H
EKSEMPEL 6 (a) I 150 ml dichlorethan opløstes 10,0 g 7-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)inden og 3,9 g triethylamin, og efter afkøling af opløsningen til 0-5°C tildryppedes 7,7 g bromacetylbromid under omrøring. Efter 30 minutter omrørtes blandingen yderligere ved stuetemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen vaskedes derefter med en vandig 5 $ saltsyreopløsning og vand i rækkefølge og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Derefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af 7-(3-N-bromacetyl-N-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) inden. Produktet (11,5 g) opløstes i 50 ml vandfrit methanol, og efter tilsætning af en opløsning af 0,7 g metallisk natrium i 70 ml absolut methanol kogtes blandingen i 6 timer under omrøring. Derpå afdestil-leredes methanolet fra reaktionsblandingen, den dannede remanens opløstes i 200 ml chloroform, og opløsningen vaskedes to gange hver med 50 ml af en vandig saltsyreopløsning og derpå to gange hver med 50 ml vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat.
19 143846
Derpå afdestilleredes opløsningsmidlet fra chloroformopløsningen under reduceret tryk, og den dannede remanens rensedes ved kromatografi på silica-gel-kolonne (kolonnediameter 2 cm, højde 30 cm) under anvendelse ethylaeetat som elueringsopløsningsmiddel. Eluateme opsamledes og inddampedes til opnåelse af 5,3 g (udbytte 46$) olieagtigt 4-tert-butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpho-lin-5-on.
Elementæranalyse for C^gHg^O^N:
Beregnet: C 71,73 - Ξ 7,69 - H 4,65
Fundet : C 71,51 - H 7,46 - N 4,55.
(b) I 100 ml vandfrit tetrahydrofuran suspenderedes 1,0 g li-thiumaluminiumhydrid, og efter langsom tilsætning til suspensionen under omrøring af en opløsning af 4,0 g 4-tert-butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin-5-on i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran omrørtes blandingen i 18 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes herefter 1 ml vand, 1 ml vandig 5$ natriumhydroxidopløsning og dernæst 3 ml vand i rækkefølge til dekomponering af overskud af lithiumaluminiumhydrid. Blandingen omrørtes yderligere i 30 minutter og filtreredes. Filtratet inddampedes under reduceret tryk, og den dannede remanens opløstes i en lille mængde ethylaeetat. Produktet rensedes ved kromatografi på silica-gel-kolonne (diameter 1,5 cm, højde 20 cm) til opnåelse af 2,3 g olieagtigt 4-tert-butyl-2-(7-indenyloxymethyl)morpholin.
Elementæranalyse for ^-)8^25^2^:
Beregnet: C 75,23 - H 8,77 - N 4,87
Fundet : 0 75,39 - H 8,78 - N 4,90.
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^,ppm): 1,09 (s, 9H, >N-C^CH^ )
Citratet af produktet viste et smeltepunkt på 114-116°C.
EKSEMPEL· 7 20 163846 (a) I 120 ml dimethylsulfoxid opløstes 10 g (0,019 mol) 2-(p-toluensulfonyloxymethyl)-4-triphenylmethylmorpholin og 3,6 g (0,019 mol) kaliumsalt af 1-oxo-4-indanol, og den dannede opløsning omrørtes i 17 timer ved 100°C. Efter at reaktionen var overstået ,afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen vaskedes ved tilsætning af 15 ml vandig 5$ natriumhydroxidopløsning, hvorved der dannedes et fint bundfald. Bundfaldet udvandtes ved filtrering, vaskedes med vand og lufttørredes til opnåelse af 0,6 g urent pulver. Ved omkrystallisation af pulveret af en 2:1 blanding af n-hexan og ethylaeetoacetat opnåedes farveløse nåleformede krystaller af 2-(l-oxo-4-indanyloxy-methyl)-4-triphenylmethyl-morpholin, srap.: 213 - 215° C.
Elementæranalyse for
Beregnet: 0 80,95 - H 6,38 - N 2,86
Pundet : G 80,76 - H 6,13 - N 2,58.
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 6,82 - 7,60 (m, 18H, phenyl-proton).
(b) Til 1 g 2-(1-oxo-4-indanyloxymethyl)-4-triphenylmethyl-morpholin sattes 10 ml trifluoreddikesyre under isafkøling til opløsning af morpholinet, og 10 ml vand blev omgående sat til opløsningen efterfulgt af omrøring i 15 minutter ved 5-10°C.
Efter neutralisering af reaktionsblandingen med natriumhydrogen-carbonat ekstraheredes produktet med chloroform. Derpå blev ekstrakten vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk.
Den dannede klæbrige remanens blev underkastes kromatografi på siliea-gel-kolonne (kolonnediameter 3 cm, højde 7 cm), og af den deraf udvundne fraktion under anvendelse af en 98:2 blanding af chloroform og methanol som elueringsopløsning opnåedes 0,45 g (udbytte 89,1$) klæbrigt 2-(1-oxo-4-indanyloxymethyl)morpholin.
143846 21
Elementæranalyse for C 14H17N03:
Beregnet: C 67,99 - H 6,93 - N 5,66 Bundet : C 67,76 - H 7,01 - N 5,52.
Magnetisk, kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 2,10 (s, 1H, ^NH) 6,96 - 7,48 (m, 3H, phenyl-proton).
(c) I 15 ml vandfrit tetrahydrofuran suspenderedes 70 mg (0,0018 mol) lithiumaluminiumhydrid, og efter dråbevis tilsætning til suspensionen under omrøring ved 5-10°C af en opløsning af 370 mg (0,0015 mol) 3-(1-oxo-4-indanyloxymethyl)morpholin i 5 ml vandfrit tetrahydrofuran omrørtes blandingen i 3 timer ved stuetemperatur.
Til blandingen sattes derefter i rækkefølge 0,1 ml vand, 0,1 ml vandig 15 $ natriumhydroxidopløsning og 0,3 ml vand til dekompo-nering af overskud af lithiumaluminiumhydrid. Reaktionsblandingen frafiltreredes, og remanensen vaskedes tre gange hver med 15 ml chloroform. Vaskevæskeme forenedes med filtratet fra den ovennævnte filtrering, og blandingen vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Derpå afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, der opnåedes 325 mg (udbytte 87,1$) af et hvidt pulver, som omkrystalliseredes af ethylaceto-acetat til opnåelse af farveløse nåleformede krystaller af 2-(l-hydroxy-4-indanyloxymethyl)morpholin, smp.: 115 - 117°C.
Elementæranalyse for O^H^gNO^:
Beregnet: C 67,44 - H 7,68 - N 5,62
Pundet : C 67,03 - H 7,39 - N 5,44.
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 5,12 (t, 1H, ),
H ^OH
6,60 - 7,25 (m, 3H, phenyl-proton).
22 14336$ (d) I 200 ml vandfrit toluen opløstes 1 g 2-(l-hydroxy-4-indanyl-oxymethyl-)morpholin, og efter tilsætning af 100 mg p-toluen- sulfon-syre-monohydrat kogtes blandingen i rækkefølge med vandig 3 % natrium-hydrogencarbonat og vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og dernæst af destilleredes opløsningsmidlet fra blandingen under reduceret tryk. Den dannede remanens underkastedes en silica-gel-kolonne-kromatografi (diameter 3 cm, højde 10 cm), og fra fraktionen udvandtes med en 98:2 blanding af chloroform og methanol som elueringsop-løsning 530 mg (udbytte 57,1 %) klæbrig blanding af 2-(4-indenyloxy-methyl)morpholin og 2-(7-indenyloxymethyl)morpholin.· Maleatsaltet iso-leredes som nåleformede krystaller, smp.: 135-137° C.
Elementæranalyse for C-^H^NOg:
Beregnet; C 72,70 - H 7,41 - N 6,06 Fundet ; C 72,54 - H 7,58 - N 5,87
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 1,74 (s, IH, >NH) 6,40 - 7,34 (m, 5H, phenyl-proton, -CH=CH-).
•RK8FMPFT. ft (a) Til 50 ml vandfrit tetrahydrofuran sattes 1 g (0,04 atom) magnesium, hvorpå der tildryppedes methylbromid til blandingen ved 5-10° C til opnåelse af et Grignard-reagens. Dernæst fremstilledes en opløsning af 2 g (0,004 mol) 2-(l-oxo-4-indanyloxymethyl)-4-triphenyl-methyl-morpholin i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran, og opløsningen dryppedes til reagenset ved 5-10° C. Dernæst omrørtes blandingen i 3 timer ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Den dannede remanens blandedes med mættet vandig ammoniumchloridopløsning, og blandingen ekstraherede s med chloroform. Den opnåede ekstrakt vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og derpå afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den dannede remanens opløstes i 20 ml trifluoreddikesyre under isafkøling, og 20 ml vand blev umiddelbart sat til opløsningen 143846 23 efterfulgt af omrøring i 15 minutter ved 5-10° C. Reaktionsblandingen neutraliseredes med natriumhydrogencarbonat og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og derpå afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Derpå underkastedes den dannede remanens kromatografi på silica-gel-kolonne (diameter 3 cm, højde 7 cm,) og fra den udvundne fraktion under anvendelse af 8:2 blanding af chloroform og methanol udvandtes 820 mg klæbrigt 2-(l-hydroxy-l-methyl-4~indanyl-oxymethyl) morpholin.
Elementæranalyse for C15H21N03:
Beregnet: C 68,41 - H 8,04 - N 5,32 Pundet : C 68,25 - H 8,31 - N 5,28
Megnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 1,54 (s, 3H, CH3) 6,50 - 7,33 (m, 3H, phenyl-proton.) (b) I 20 ml vandfrit toluen opløstes 100 mg 2-(1-hydroxy-1-methyl-4-indanyloxymethyl)morpholin, og efter tilsætning af 10 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat kogtes blandingen i 4 timer.
Efter afkøling vaskedes reaktionsblandingen i rækkefølge med vandig 3$ natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og derpå afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den dannede remanens underkastedes en silica-gel-kolonne-kromatografi (diameter 1,5 cm, højde 7 cm) og fra en fraktion udvundet ved hjælp af en 98:2 blanding af chloroform og methanol som elueringsmiddel opnåedes 69 mg (udbytte 74,5$) klæbrigt 2-(3-methyl-7~indenyloxymethyl)morpholin. Oxa-latet smeltede ved 151-152°C.
143846
Elementæranalyse for C^H^gNO^:
Beregnet: C 73,44 - H 7,81 - N 5,71 Eundet : C 73,10 - H 7,74 - N 5,62.
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^, ppm): 2,12 (m, 3H, =C-CH3) 6,17 (s, 1H, =CH-) 6,60 - 7,36 (m, 3H, plienyl-proton).
EKSEMPEL· 9 I 40 ml dime thj'lsulf oxid opløstes 2,9 g (0,0156 mol) kaliumsalt af 1-oxo-4~indanol og 4,7 g (0,015 mol) 4-isopropyl-2-p-toluen-sulfonyImethy 1-mor pholin, og opløsningen omrørtes i 15 minutter ved 100-110°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestille-redes dimethylsulfoxidet under reduceret tryk, og den dannede remanens blandedes med 50 ml dichlormethan. Blandingen vaskedes i rækkefølge med 30 ml vand, 30 ml vandig 5$ natriumhydroxidopløsning og 30 ml vand. Det dannede organiske lag udvandtes, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig remanens. Remanensen opløstes i en lille mængde ethylacetat, og opløsningen underkastedes en silica-gel-kromatografi (kolonnediameter 1,5 cm, højde 20 cm), og fraktioner opsamledes (under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel) og inddampedes til opnåelse af 2,5 g 4-isopropyl-2-(1-oxo-4-indanyloxymethyl)morpho-lin.
Elementæranalyse for C^H^NO^:
Beregnet: C 70,56 - Ξ 8,01 - N 4,84
Eundet : C 70,19 - H 7,98 - N 4,55.
Magnetisk kemeresonansspektrum (CDCl^, ppm): 0 1,05 (d, 6H, N —^ ), 7,0-7,48 (m, 3H, ' ρττ Θ ch5 CH5 25 143846
Ved at følge samme procedure som ovenfor med 2,9 g kaliumsalt af 3-oxo-4-indanyl opnåedes 1,05 g 4-isopropyl-2-(3-oxo-4-indanyl-oxymethyl)morpholin.
Beregnet: C 70,56 - H 8,01 - N 4,84
Bundet : C 70,31 - H 8,00 - N 4,63-
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^, ppm): «Ρ \
1,05 (d, 6H, —N -^), 6,70-7,59 (m, 3H, XkjO
/K °© CH5 ch3 (b) En opløsning af 1,2 g (0,004 mol) 4-isopropy1-2-(1-oxo-4-indanyloxymethyl)morpholin i 5 nil vandfrit tetrahydrofuran sattes gradvis under isafkøling i en nitrogengas-strøm til en opløsning af et Grignard-reagens, dannet af 0,41 g (0,017 atom) magnesium og methylbromid med 30 ml vandfrit tetrahydrofuran som opløsningsmiddel, og derefter omrørtes blarJingen i 2 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes derefter isvand, og produktet ekstraheredes tre gange hver med 30 ml methylenchlorid.
Det organiske lag udvandtes, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Derpå afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og den dannede remanens underkastedes kromatografi på silica-gel-kolonne (kolonnediameter 1,5 cm, højde 20 cm), hvorved opnåedes 1,1 g 2-(1-hydroxy-1-methyl-4-indanyl-oxymethyl)-4-isopropy1-morpholin.
Elementæranalyse for :
Beregnet: C 70,79 - H 8,91 - N 4,59
Bundet ; C 70,58 - H 8,83 - N 4,31.
Magnetisk resonansspektrum (CDCl^, ppm): 1,05 (d, 6H, ), 1,52 (s, 3H, ξ]ΓΊ ? 0H3 ch5 © Γ 6,67 - 7,35 (m, 3H, ”033 >· ©ØHO Ch3 26 143846
Teel at følge samme procedure som ovenfor ved hjælp af 1,2 g 2-(1-oxo-7-indanyloxymethyl)-4-isopropyl-morpholin opnåedes 1,1 g 2- (1 -hydroxy-1 -methyl-7-indanyloxymethyl) -4-isopropyl-morpholin.
Elementæranalyse for C^gH^NO^:
Beregnet: C 70,79 - H 8,91 - N 4,59
Pundet : 0 70,70 - H 8,89 - N 4,46.
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^, ppm):
0- 0HdH
1,05 (d, 6H, >— N —^),1,63 (s, 3H, ch5 ch5 Γη) Jk 6,62 - 7,22 (m, 3H, ).
(c) I 50 ml toluen opløstes 2,9 g (0,0095 mol) 2-(1-hydroxy-1-methyl-4-indanyloxymethyl)-4-isopropyl-morpholin, og efter tilsætning af 0,1 g p-toluensulfonsyre som katalysator kogtes Blandingen i 5 timer. Efter afkøling vaskedes reaktionsblandingen i rækkefølge med vandigt 5$ natriumhydrogencarbonat og vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den dannede remanens underkastedes kromatografi på silica-gel-kolonne (kolonnediameter 1,5 cm, højde 20 cm) til opnåelse af 2,6 g 4-isopropyl-2-(3-methyl-7-indenyloxymethyl)morpholin (A). Citratet af produktet havde et smeltepunkt på 101-103° C (omkrystalliseret af methanol).
Elementæranalyse for C18H25N02* C6H8°7:
Beregnet: C 60,11 - H 6,94 - N 2,92
Pundet : C 59,74 - H 7,00 - N 2,58.
Magnetisk kerneresonansspektrum for den frie base (CDCl^, ppm): 27 H3846 σ- 1.05 (d, 6Η, Ν -^ ), 2,12 (m, 3Η, rV“J }
XCH
/ \ cH3 CH3 0Η3 r·' 6,18 (m, 1H, ) 0g 6,70 (at, 3H,^ΠΠ ).
Τη w ίΗ,ΤΤ^ CH3 0
Yed at følge samme procedure som ovenfor med 2-(3-hydroxy-3-methyl- 4-indanyloxymethyl)-4-isopropyl-morpholin opnåedes 4-isopropyl-2-(3-methyl-4-indenyloxymethyl)morpholin (B). Citratet af produktet havde et smeltepunkt på 114-116° C (omkrystalliseret fra methanol).
Elementæranalyse for ^8^25^2^6¾^:
Beregnet: C 60,11 - H 6,94 - N 2,92
Pundet : C 59,82 - H 7,04 - N 2,65.
Magnetisk kerneresonansspektrum som den frie hase (CDCl^, ppm): °- ftk 1.05 (d, 6H,N-N -O, 2,50 (m, 5H, )
A
OH, CH*
Tn " ®Jvs3 5,99 (m, 1H,<Av-^)og 6,65-7,25 (m, 3H, O ).
' ®(H) EKSEMPEL 10 (a) Til en blanding af 16,2 g 3-methyl-1-oxo-5-indanol, 8 g natriumhydroxid og 100 ml vand sattes 50 ml 1-chlor-2,3-epoxy-propan, og efter kraftig omrøring i 16 timer ved stuetemperatur ekstraheredes reaktionsblandingen med 300 ml benzen. Ekstrakten vaskedes to gange hver med 100 ml vand, hvorefter den underkastedes vacuumdestillation til fjernelse af benzen og overskud af 1-chlor~2,3-epoxypropan. Derefter tilsattes 60 ml isopropylamin og 100 ml methanol til remanensen efterfulgt af omrøring i 18 timer ved stuetemperatur, og overskud af isopropylamin og methanol 28 143846 afdestilleredes under reduceret tryk. Derpå tilsattes ca. 50 ml acetone til remanensen, hvorved der udfældedes krystaller.
Efter henstand i 18 timer udvandtes krystallerne ved filtrering til opnåelse af 15,2 g (udbytte 54,8$) 3-isopropylamino-(3-methyl-1-oxo-5-indanyloxy)-2-propanol. Yderligere opnåedes ved omkrystallisation af produktet af acetone hvide krystaller af produktet med smeltepunkt 113-114°0.
Elementæranalyse for C16H23N03:
Beregnet: G 69,28 - H 8,36 - N 5,05 Pundet : C 69,14 - H 8,29 - N 5,12.
(b) Til en blanding af 2,77 g 3-isopropylamino-1-(3-methyl-1-oxo-5-indanylosy)-2-propanol, 50 ml methylenchlorid og 1,2 g triethylamin dryppedes 2,1 g bromacetylbromid under omrøring og isafkøling, og blandingen omrørtes i 18 timer ved stuetemperatur. Derpå afdestilleredes methylenchlorid, og til remanensen sattes 50 ml benzen og 50 ml vand til dannelse af en opløsning, hvorefter benzenlaget udvandtes, vaskedes med 20 ml vandig 5$ saltsyreopløsning og derefter to gange hver med 50 ml vand, hvorefter der tørredes over magnesiumsulfat. Derpå afdestilleredes benzen fra reaktionsblandingen, og efter tilsætning til remanensen af en opløsning af 0,3 g metallisk natrium i 50 ml methanol kogtes blandingen i 3 timer. Methanolet afdestilleredes, og til remanensen sattes derefter 50 ml benzen og 30 ml vand. Det dannede benzenlag udvandtes af blandingen, vaskedes to gange med 20 ml vandig 5$ saltsyreopløsning og derefter med 20 ml vand, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Derpå afdestilleredes benzenet, og 2 ml acetone tilsattes til remanensen til dannelse af et bundfald, som udvandtes ved filtrering. På denne måde opnåedes 2,3 g (udbytte 73,6$) 4-isopropy1-2-(3-methy1-1-oxo-5-indanyloxymethyl)- 5-oxomorpholin. Ved omkrystallisation af produktet af acetone opnåedes svagt gullige krystaller af produktet, smp.: 150 - 152°G.
Elementæranalyse for G 18H23N04:
Beregnet: C 68,12 - H 7,31 - N 4,41
Pundet : C 68,21 - H 7,23 - N 4,31.
29 U38ÅB
(c) I 10 ml tetrahydrofuran opløstes 3,17 g 4-isopropyl-2-(3-methyl-1-oxo-5-indanyloxymethyl)-5-oxomorpholin, og opløsningen dryppedes til suspensionen af 0,4 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran efterfulgt af omrøring i 5 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsattes 0,4 ml vand, 0,4 ml vandig 15 $ natriumhydroxidopløsning og dernæst 1,2 ml vand i rækkefølge til blandingen efterfulgt af omrøring i 50 minutter, hvorefter det opnåee de filtrat inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 2,1 g (udbytte 68,8$) 2-(1-hydroxy-3-methyl-5-indanyloxymethyl)-4-iso-propylmorpholin med kp. 174-178°C/0,5 mmHg.
Elementæranalyse for C18H27NCV
Beregnet: C 70,79 - H 8,91 - N 4,59
Bundet : C 70,63 - H 8,96 - N 4,55.
(d) En blanding af 3,05 g 2-(1-hydroxy-3-methy1-5-indanyloxy-methyl)-4-isopropylmorpholin, 0,3 g p-toluensulfonsyre og 50 ml xylen kogtes under tilbagesvaling og omrøring i 36 timer, og derpå af destilleredes xylen vinder reduceret tryk. Den dannede remanens adsorberedes på 20 g silica-gel i en kolonne, den adsor-berede remanens elueredes med 100 ml chloroform og derefter med 100 ml ethylacetat som elueringsmiddel, og det således dannede ethylacetat-eluat opsamledes og tørredes til opnåelse af 1,5 g (52,2$ udbytte) farveløst og olieagtigt 4-isopropy1-2-(3-methyl- 5-indenyloxymethyl)morpholin. Citratet smeltede ved 126-128°C.
Elementæranalyse for C18H25N02:
Beregnet: C 75,22 - H 8,77 - N 4,87
Bundet : C 75,12 - H 8,53 - N 4,98.
EKSEMPEL· 11 (a) Efter blanding af 3,03 g 4-isopropyl-5-oxo-2-(1-oxo-5-inda-nyloxymethyl)-morpholin, 100 ml tetrahydrofuran og 2,0 g lithium-aluminiumhydrid under isafkøling omrørtes blandingen i 18 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsattes 2,0 ml vand, 2,0 ml vandig 15$ natriumhydroxidopløsning og dernæst 6 ml vand, og den dannede blanding omrørtes i 30 minutter. Blandingen filtreredes derefter, 30 143846 og filtratet inddamped.es. Den dannede remanens adsorberedes på en silica-gel-kolonne, fremstillet af 100 ml silica-gel i chloroform, hvorefter der elueredes med ethylacetat som eluerings-middel. Efter fjernelse af de første 20 ml ethylacetateluat fra kolonnen opsamledes 300 ml af det efterfølgende ethylacetateluat, som tørredes til dannelse af 2,0 g (udbytte 68,7$) olie-agtigt 2-(1-hydroxy-5-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin.
Elementæranalyse for O^H^NO^:
Beregnet: C 70,07 - Ξ 8,65 - N 4,81 Eundet : C 69,96 - H 8,52 - N 4,80.
(b) En blanding af 2,91 g olieagtigt 2-(1-hydroxy-5-indanyloxy~ methyl)-4-isopropylmorpholin, 100 ml xylen og 20 mg p-toluen-sulfonsyre kogtes under omrøring og tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter xylenet afdestilleredes fra reaktionsblandingen.
Den dannede remanens adsorberedes på silica-gel-kolonne, fremstillet af 100 ml silica-gel i chloroform og elueredes med ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af de første 20 ml ethylacetateluat fra kolonnen opsamledes 200 ml af den efterfølgende ethylacetatelueringsopløsning, som tørredes til dannelse af 1,5 g (udbytte 55$) af en blanding af olieagtigt 2-(6-indenyl-oxymethyl)-4-isopropylmorpholin og 2-(5-indenyloxymethyl)-4-iso-propylmorpholin. Citratet smeltede ved 146,5 - 148°0.
Elementær analyse for C17H23N0:
Beregnet: 0 74,69 - H 8,48 - N 5,12
Eundet : C 74,42 - H 8,53 - N 5,20.
EKSEMPEL· 12 (a) Efter dråbevis tilsætning af en opløsning af 5 g methyl-magnesiumbromid i 27 ml tetrahydrofuran til en blanding af 4,0 g 4-isopropyl-5-oxo-2-(1-oxo-5-indanyloxymethyl)morpholin og 100 ml tetrahydrofuran under omrøring ved stuetemperatur omrørtes 143846 31 blandingen i 3 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af en lille mængde vand til reaktionsblandingen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Til den dannede remanens sattes 50 ml ethylacetat og 50 ml vand til opløsning af remansen, hvorefter der filtreredes. Ethylacetatfiltratet (100 ml) opsamledes, vaskedes to gange hver med 50 ml mættet vandig natriumchloridop-løsning og kondenseredes under reduceret tryk, hvorefter den dannede remanens adsorberedes på en silica-gel-kolonne fremstillet af 100 ml silica-gel i chloroform, og derefter elueredes med ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af de første 30 ml ethylacetatelueringsopløsning fra kolonnen opsamledes 300 ml af den efterfølgende ethylacetatelueringsopløsning, som tørredes til dannelse af 2,5 g (udbytte 59,3$) olieagtigt 2-(1-hydroxy-1-methyl-5-indanyloxymethyl)-4— isopropyl-5-oxomorpholin.
Elementæranalyse for C^gE^NO^:
Beregnet: C 67,69 - H 7,89 - N 4,39
Pundet : 0 67,53 - Ξ 7,78 - N 4,35.
(b) Efter blanding af 3,19 g olieagtigt 2-(1-hydroxy-1-methyl-5-indanyloxymethyl)-4-isopropyl-5-oxomorpholin, 100 ml tetrahydro-furan og 1,5 g lithiumaluminiumhydrid under isafkøling omrørtes blandingen i 18 timer ved stuetemperatur, og til blandingen sattes 1,5 ml vand, 1,5 ml vandig 15$ natriumhydroxidopløsning og derefter 4,5 nil vand efterfulgt af omrøring i 30 minutter. Blandingen filtreredes derefter, og filtratet inddampedes under reduceret tryk, adsorberedes på en Bilica-gel-kolonne, fremstillet af 70 ml silica-gel i chloroform, hvorefter der elueredes med ethylacetat som elueringsmiddel. Efter fjernelse af de første 20 ml ethylacetatelueringsopløsninger fra kolonnen opsamledes 200 ml af den efterfølgende ethylacetatelueringsopløsning, som tørredes til opnåelse af 2,3 g (udbytte 75,4$) olieagtigt 2-(1-hydroxy- 1-methyl-5-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin.
Elementæranalyse for C^gH^yNO^:
Beregnet: C 70,79 - H 8,91 - N 4,59
Pundet : C 70,83 - H 9,00 - N 4,61.
163846 32 (c) En blanding af 3,05 g olieagtigt 2-(l-hydroxy-l-methyl-5-indanyloxymethyl)-4-isopropylmorpholin, 100 ml xylen og 20 mg p-toluensulfonsyre kogtes under omrøring og tilbagesvaling i 4 timer, og derpå afdestilleredes opløsningsmidlet. Derefter ad-sorberedes den dannede remanens på en silica-gel-kolonne, fremstillet af 100 ml silica-gel i chloroform, hvorefter der eluere-des med ethylacetat. Efter fjernelse af de første 10 ml ethylace-tateluat fra kolonnen opsamledes 200 ml af det efterfølgende ethylacetateluat, som inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 2,1 g (udbytte 73,3 %) 4-isopropyl-2-(3-methyl-6-indenyl-oxymethyl)morpholin. Citratet smeltede ved 159 - 161° C.
Elementæranalyse for ^18^25^2;
Beregnet: C 75,22 - H 8,77 - N 4,87 Fundet: C 75,31 - H 8,73 - N 4,84
Eksempel 13 I 500 ml ethanolisk hydrogenchlorid (350 ml 0,5 N saltsyre og 150 ml ethanol) opløstes 5,0 g 4-triphenylmethyl-2-(l-hydroxy-4-indanyloxymethyl)-morpholin, og opløsningen kogtes under tilbagesvaling i 17 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen afdestilleredes ethanol under reduceret tryk, indtil rumfanget af den totale reaktionsblanding var ca. 350 ml. Der tilsattes na-triumchlorid til reaktionsblandingen for at fremkalde en udsaltning, og blandingen ekstraheredes tre gange hver med 200 ml chloroform. Chloroformekstrakteme forenedes, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev derefter afdestilleret under reduceret tryk. Ved tilsætning af acetone til den sirupsag-tige remanens udskiltes 2,0 g 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-hydrochlorid.
Smp. af hydrochloridet : 155-156° C.
Smp. af maleatet: 154 - 156° C.
143846 33
Elementær analyse for Cl4H18N02C1: C(%) H(9é) Ntø) Cl(9é) beregnet: 62,75 6,78 5,23 13,24 fundet: 62,81 6,79 5,40 13,11 "Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^ + Dg-DMSO): S (ppm) ! 3,0-3,4 (m, 4H, )
H H
4,0-4,2 (m, 4H, -O-CHg-, -/^H. ) Ηλ 4.3 (m, IH, "ζρ ) 3,34 ( 2H, ) 6^58 (dublet^ IH J = 6 Hz) 6,84 (dublet IH J = 6 Hz)
Hv^rr h 6,78 (d, IH, I^IL ) 7.04 (d, IH, ) H o- 7,20 (t, IH, )
H
10,0 ( IH, )
H
143846 34
Eksempel 14
Ved at følge samme procedure som angivet i eksempel 13, men under anvendelse af 5,0 g 4-triphenylmethyl-2-(l-hydroxy-7-indanyloxymethyl)-morpholin, opnåedes en sirupsagtig remanens, som ved tilsætning af isopropanol resulterede i 2,1 g 2-(4-indenyloxymethyl)-morpholin-hydrochlorid i form af et bundfald.
Smp. for hydrochlorid: 175-176°C.
Smp. for maleatet: 167-169°C.
Elementær analyse for C^H-^gNOgCl: C(%) H(%) N(JÉ) Cl(%) beregnet: 62,75 6,78 5,23 13,24 fundet: 62,90 6,80 5,31 13,28
Magnetisk kernéresonansspektrum (CDCl^ + Dg-DNSO): S (ppm) : 3,0-3,4 (m, 4H, ) 4,0-4,1 (m, 4H, -O-CHg—£0j^h H o 4.3 (m, IH, ) 3.4 C 2H, ) 6.5 (dublet IH, J = 6 Hz) 7.0 (dublet IH, Tøfl J = 6 Hz) 0~ 4 6,8 (q, IH, ) 7.1 (d, 2H, Λ ) ϊΓ 9.5 ( IH, '•ff'. )
Eksempel 15 35 143846
Til 1,0 g 2-(l-hydroxy-4-indanyloxymethyl)morpholin sattes 50 ml ethanol og 50 ml 0,5 N saltsyre, og blandingen kogtes i 17 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen koncentreret under reduceret tryk, indtil hele blandingen udgjorde ca. 50 ml, og derefter tilsattes natriumchlorid til udsaltning. Reaktionsblandingen blev ekstraheret tre gange hver med 50 ml chloroform. Ekstrakterne blev forenet, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Den sirupsagtige remanens opløstes i en lille mængde isopropanol, hvorefter der tilsattes acetone til udfældning af 850 mg lysegult pulver af 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholin-hydrochlorid i form af et bundfald.
Ved omkrystallisation af produktet fra acetone opnåedes farveløse krystaller af saltet med et smeltepunkt på 155-156° C.
Elementær analyse for C^H^gNC^Cli C 06) H06) N06) Cl (96) beregnet: 62,75 6,78 5,23 13,24 fundet; 63,43 6,72 5,43 12,91
Magnetisk kerneresonansspektrum (CDCl^ + Dg-DMSO) jCk S (ppm) : 3,0-3,4 (m, 4H, H-jQJcg > 4,0-4,2 (m, 4H, -OCHg- •o*) 4,3 (m, IH, ) 3,34 ( 2H, ' ) 6,58 (dublet . IH J = 6 Hz) 163846 36 6,84 (dublet IH, JL^ J = 6 Hz) 6,78 (d, IH, ) • 7,04 (d, IH ) ή O- 7,2° (t, IH, ) 10,0‘( IH, )
H
Eksempel 16
Til 1,0 g 2-(l-hydroxy-7-indanyloxymethyl)-morpholin sattes 50 ml ethanol og 50 ml 0,5 N saltsyre, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 8 timer. Derpå blev reaktionsblandingen behandlet på samme måde som angivet i eksempel 20 til opnåelse af 500 mg 2-(4-indenyloxymethyl)-morpholin-hydrochlorid. Produktet blev derefter omkrystalliseret fra isopropanol til opnåelse af den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 175-176° C·.
Elementær analyse for C^^H^gNO^Cl:
Ctø) Htø) Ntø) 01(96) beregnet: 62,75 6,78 5,23 13,24 fundet: 63,00 6,81 5,39 13,56
Magnetisk kerneresonasspektrum (CDCl^ + Dg-DMSO) 143846 37 S (ppm) i 3,0-3,4 (m, 4H,H«£N)<^j ) 4,0-4,1 (m, 4H, -0-CH2—) to, ^ 4,3 (m, IH, ) '3,4 ( 2H, ) 6.5 (dublet IH, J = 6 Hz) 7.0 (dublet IH, J = 6 Hz) 6,8 (q, ΪΗ,Π'Λ; ) 7.1 (d, 2H, ) 9.5 ( IH, ^iv/ ).
H
Claims (1)
- 38 143846 Patent krav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(indenyløxymethyl)morpho-linderivater med den almene formel; R2 1. hvori R betyder hydrogen eller methyl, og R betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf med farmakologisk ugiftige syrer, kendetegnet ved, (a) at et l-(indenyloxy)-3-amino-2-propanol-derivat med formlen: OH I 2 XvJO-CH9-CH-CH5HH-r 1 2 hvori R og R har den ovennævnte betydning, omsættes med et halogen-acetylhalogenid med formlen: y-coch2-x hvori X og Y hver for sig betyder et halogenatom, til dannelse af acylderivatet med formlen: OH 2 I /R /O-CH^CH-CHoNs"
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1217775 | 1975-01-29 | ||
| JP50012177A JPS5188972A (en) | 1975-01-29 | 1975-01-29 | 22*77 indeniruokishimechiru **4 chikanmoruhorinjudotainoseiho |
| JP15564775 | 1975-12-25 | ||
| JP15564775A JPS5278883A (en) | 1975-12-25 | 1975-12-25 | Synthesis of novel indene derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK35276A DK35276A (da) | 1976-07-30 |
| DK143846B true DK143846B (da) | 1981-10-19 |
| DK143846C DK143846C (da) | 1982-04-13 |
Family
ID=26347750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK35276A DK143846C (da) | 1975-01-29 | 1976-01-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(indenyloxymethyl)morpholin-derivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1064927A (da) |
| DE (1) | DE2601703C2 (da) |
| DK (1) | DK143846C (da) |
| GB (1) | GB1535276A (da) |
| SE (1) | SE424550B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| RU2123496C1 (ru) * | 1993-02-10 | 1998-12-20 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное морфолина или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE299970C (da) * | ||||
| GB1138405A (en) * | 1966-12-28 | 1969-01-01 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
| GB1382526A (en) * | 1972-08-11 | 1975-02-05 | Ici Ltd | Morpholine derivatives |
-
1976
- 1976-01-05 CA CA242,929A patent/CA1064927A/en not_active Expired
- 1976-01-16 GB GB176276A patent/GB1535276A/en not_active Expired
- 1976-01-19 DE DE19762601703 patent/DE2601703C2/de not_active Expired
- 1976-01-28 DK DK35276A patent/DK143846C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-01-28 SE SE7600894A patent/SE424550B/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1064927A (en) | 1979-10-23 |
| DE2601703A1 (de) | 1976-08-05 |
| SE7600894L (sv) | 1976-07-30 |
| DK143846C (da) | 1982-04-13 |
| SE424550B (sv) | 1982-07-26 |
| DE2601703C2 (de) | 1985-06-27 |
| DK35276A (da) | 1976-07-30 |
| GB1535276A (en) | 1978-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164056B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater | |
| DK145260B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf | |
| DK143275B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0170213A1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| HU198016B (en) | Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU186560B (en) | Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives | |
| GB2054566A (en) | 1-aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1h-pyrazoles medicaments containing them and processes for their preparation | |
| KR840002306B1 (ko) | 치환된 옥시란카복실산의 제조방법 | |
| FI72970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| DK164161B (da) | Kondenserede benzazepiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske praeparater | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| CA1067075A (en) | Morpholine derivatives | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| DK143846B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(indenyloxymethyl)morpholin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
| NO153495B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive morfantridin-derivater. | |
| JPS6036436B2 (ja) | １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法 | |
| JPH072812A (ja) | チアジアジノン | |
| DK170733B1 (da) | Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| AU740878B2 (en) | 5,11-dihydrodibenz(b,e)(1,4)oxazepine derivatives and medicinal composition containing the same | |
| DK172306B1 (da) | Naphthoxazinderivater, fremstilling af disse og naphthoxazinderivaterne til anvendelse som lægemidler, samt farmaceutiske præparater | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| DK146851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylaminer eller deres syreadditionssalte af en- eller flerbasiske, fysiologisk acceptable syrer | |
| DK160043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| DK146624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-aminoalkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazoler |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |