DK145155B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-m-methoxybenzyl-n,n-dimethyl-n-ethylammoniumsalt eller n-m-methoxybenzyl-n-nimethyl-n-2-hydroxyethyl-ammoniumsalt - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-m-methoxybenzyl-n,n-dimethyl-n-ethylammoniumsalt eller n-m-methoxybenzyl-n-nimethyl-n-2-hydroxyethyl-ammoniumsalt Download PDFInfo
- Publication number
- DK145155B DK145155B DK322470AA DK322470A DK145155B DK 145155 B DK145155 B DK 145155B DK 322470A A DK322470A A DK 322470AA DK 322470 A DK322470 A DK 322470A DK 145155 B DK145155 B DK 145155B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxybenzyl
- dimethyl
- ethyl
- formula
- toluenesulfonate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- AAKPJTCJKGHSJF-UHFFFAOYSA-N ethyl-[(3-methoxyphenyl)methyl]-dimethylazanium Chemical class CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC(OC)=C1 AAKPJTCJKGHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 m-methoxybenzyl-p-toluenesulfonate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLNIJTOWLWFWHS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CN(C)CCO.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QLNIJTOWLWFWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKTCXTHZNIZGQC-UHFFFAOYSA-M ethyl-[(3-methoxyphenyl)methyl]-dimethylazanium iodide Chemical compound [I-].CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC(OC)=C1 XKTCXTHZNIZGQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UJJCCNDLJXEMPR-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC(OC)=C1 UJJCCNDLJXEMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229960002624 bretylium tosilate Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- BAMIPZWYHNPXGB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl-methylamino]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(CN(C)CCO)=C1 BAMIPZWYHNPXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- IOCHDYUJEBGIKB-UHFFFAOYSA-M ethyl-[(3-methoxyphenyl)methyl]-dimethylazanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC(OC)=C1 IOCHDYUJEBGIKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IENUHHADGQLQLU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN(C)C)=C1 IENUHHADGQLQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- AGOFJXZBNZZWBW-UHFFFAOYSA-M CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-].OCC[N+](C)(C)CC1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-].OCC[N+](C)(C)CC1=CC(=CC=C1)OC AGOFJXZBNZZWBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000012571 Ficus glomerata Nutrition 0.000 description 1
- 240000000365 Ficus racemosa Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- YAKOTTCBRNYHQF-UHFFFAOYSA-M [I-].COC1=CC=CC(C[N+](C)(C)CCO)=C1 Chemical compound [I-].COC1=CC=CC(C[N+](C)(C)CCO)=C1 YAKOTTCBRNYHQF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229960004895 bretylium tosylate Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
MÉm (19) DANMARK \J3/
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 1451 55 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3224/70 (51) |nt.CI.3 C 07 C 93/1A
(22) Indleveringsdag 22. Jun. 1970 (24) Løbedag 22. jun. 1970 (41) Aim. tilgængelig 24. dec. 1970 (44) Fremlagt 20. sep. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 23. jun. 1969, 31686/69, GE 4. dec. 1969* 39230/69, GB
(71) Ansøger THE WELLCOME FOUNDATION LTD., London N.W.T, GE.
(72) Opfinder Robert Arthur Maxwell, US: Frederick Charles
Copp, GE.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til frerrp= stilling af et N-m-methoxyben= zyl-N,N-dimethyl-N-ethylammo= niumsalt eller N-m-methoxyben= zyl-N,N-dimethyl-N-2-hydroxy= ethyl-ammoniumsalt.
Det har tidligere været foreslået at anvende det kraftige hypotensive lægemiddel bretylium- (N-o-brombenzyl-N-ethyl-N,N-dimethylammonium-) p-toluen- sulfonat ved behandling af hjertearrhytmi (se "Anti-arrhytmic Action of Bretylium", NATURE, Vol. 207, No. 4993, side 203-204, Juli 10, 1965 og "Treatment of Ventri- gQ cular Fibrillations and other Acute Arrhytmias with Bretylium Tosylate", The lq American Journal of Cardiology, April 1968, Vol. 21, No. 4, side 530-543). Dette ^ lægemiddel har kraftige anti-arrhytmiske egenskaber, men den hypotensive virkning, v—
Lf) der kan tilskrives sympatetisk blokering, bevirker en uønsket væsentlig sænkning af blodtrykket. Det er således væsentligt, når dette lægemiddel anvendes, at patienterne befinder sig på hospitalsafdelinger, hvor der drages omhyggelig om-q sorg for dem.
Det har nu overraskende vist sig, at N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N- 2 145155 ethylammoniumsalte og N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-2-hydroxyethylammonium-salte har uventede fordele i forhold til dette lægemiddel ved behandlingen af arrhytmi. Disse salte har ikke blot anti-arrhytmiske egenskaber, der kan stå mål med bretyliums, men også signifikant mindre sympatetisk blokeringsvirkning, således at de muliggør behandling af hjertelidelser med kun ringe eller ingen ug urstig virkning på blodtrykket.
De pharmaceutisk acceptable blandt disse salte , i det følgende betegnet som de omhandlede salte, er effektive til behandling og undertrykkelse af ven-trikulære fibrillationer og atriale fibrillationer hos pattedyr, såsom mennesker, hunde og katte.
Den pharmacologiske virkning ligger i den kvaternære ammoniumkation, idet arten af anionen kun har betydning, hvad angår indgiftsfordringerne ved medicinsk anvendelse. De omhandlede salte vil ofte blive indgivet over et langvarigt tidsrum, og i sådanne tilfælde må anionen være pharmaceutisk acceptabel, dvs. ikke-toksisk i den betydning, at den ikke har nogen skadelig virkning på patienten efter langvarig behandling. Bromider og iodider af kvaternære ammoniumforbindeIser har en pharmacologisk virkning hos pattedyr, som kan være uønsket, navnlig ved langvarig indgift, men sådanne salte er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af pharmaceutisk acceptable salte.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsraåde til fremstilling af et hidtil ukendt N-m-methoxybenz’yl-N,N-dimethyl-N-ethylammoniumsalt eller N^m-methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-2-hydroxyethylammoniumsalt med den almene formel I (se krav 1), hvori R betegner en ethyl- eller en hydroxyethylgruppe, og Z'“ er anionen af en ikke-toksisk syre, hvilken fremgangsmåde er kendetegnet ved, at man (a) omsætter en tertiær amin med formlen II (se krav 1), hvori R har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med formlen III (se krav 1), hvori Z betegner et nucleophilt atom eller en nucleophil gruppe, (b) omsætter en amin med formlen IV (se krav 1), hvori R har den ovennævnte betydning, og X betegner et hydrogenatom eller en methylgruppé, med et methylerings-middel, CH^Z, hvori Z betegner et nucleophilt atom eller en nucleophil gruppe, eller (c) omsætter en tertiær amin med formlen V (se krav 1) med en forbindelse RZ, hvori R har den ovennævnte betydning, og Z betegner et nucleophilt atom eller en nucleophil gruppe, hvorefter man om ønsket eller nødvendigt overfører et dannet salt i et salt af en ikke-toksisk syre.
En hensigtsmæssig udføreIsesform for fremgangsmåde (b) består i, at de tertiære aminer med formlen IV, hvori X betegner en methylgruppe, dannes in situ 3 145155 som mellemprodukter ud fra aminer med formlen IV, hvor X betegner et hydrogenatom.
Ved denne udføreIsesform anvender der således to ækvivalenter af methylerings-midlet CH3Z.
Desuden er det ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt, at saltet med formlen I er chloridet, sulfatet eller sulfonatet, idet et sådant salt er særlig foretrukket til terapeutisk anvendelse, og med henblik på den direkte fremstilling af et sådant salt er det endvidere hensigtsmæssigt, at Z er et chidratom eller en sulfat- eller sulfonatgruppe.
En yderligere hensigtsmæssig udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel, navnlig et opløsningsmiddel udvalgt blandt acetone, methylethylketon, ethylacetat, methanol, benzen og ether.
Når man ved fremgangsmåde (b) går ud fra en amin med foralen IV, hvori X betegner et hydrogenatom, er det hensigtsmæssigt, at oneætningen udføres i nærværelse af et syrebindende middel, idet det syrebindende middel fortrinsvis er et alkalisk salt, og idet det alkaliske salt navnlig er natrium- eller kaliumcarbonat.
De omhandlede salte kan også fremstilles ud fra andre salte ved dobbelt omsætning. De omhandlede ikke-toksiske salte kan således fremstilles ud fra et salt, der ikke er egnet til langvarig indgift.
De omhandlede salte kan præsenteres i fora af et vilkårligt acceptabelt farmaceutisk præparat. Præparater til oral eller parenteral indgift foretrækkes, Parenteral indgift foretrækkes specielt.
Doserne ligger fortrinsvis i området fra 1 til 10 mg/kg af kationen. De farmaceutiske præparater præsenteres hensigtsmæssigt i fora af en enhedsdosis, der sædvanligvis indeholder fra 100 til 600 mg af kationen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 80 g N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethylamin blandedes med 396 ml acetone og 105 g ethyl-p-toluensulfonat med 9mp. 30,5°C, og blandingen tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes derefter til 10°C, og krystalopslem-ningen filtreredes. Der isoleredes et råprodukt af N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-ethylammonium-p-toluensulfonat, som udgjorde 106 g og smeltede ved 101,5 til l02°C. Ved omkrystallisation af 450 ml acetone opnåedes 98 g af et produkt roed smp. 102,5-104°C. Produktet fremtrådte som hvide nåle, der var meget opløselige i vand og alkohol, og gav følgende analyse:
Beregnet Fundet C 62,4 62,03 H 7,45 7,50 N 3,835 3,77 4 145155
Eksempel 2 d>
En søjle af "Amberlite" -harpiksionbytter IRA400 (chloridformen) fremstilledes ud fra ca. 25 ml harpiksionbytter og vand. Den vaskedes med 2 N natriumhydroxidopløsning, indtil eluatet var alkalisk (ca. 70 ml), og derefter med vand, indtil vaskevandet var neutralt. En opløsning af 22 g p-toluensulfonsyre i 100 ml vand hældtes derpå gennem søjlen, hvorved eluatet tilsidst blev surt.Denne søjle vaskedes derpå med vand, indtil vaskevandet var praktisk taget neutralt, hvortil der krævedes ca. 300 ml vand. En opløsning af 320 mg N-ethyl-N-m-methoxybenzyl-Ν,Ν-dimethylammoniumiodid i 5 ml vand hældtes derefter gennem søjlen,og opløsningen opsamledes i delmængder på 6 ml, som hver for sig inddampedes til tørhed i en rotationsinddamper. Efter vaskning med ialt 36 ml fremkom der ikke mere produkt. Portionerne af fast stof, der udgjorde 300 mg, omkrystalliseredes af acetone til opnåelse af 280 mg N-ethyl-N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethylammonium-p-toluensulfo-nat med smp. 101-104°C.
Eksempel 3 25 g m-methoxybenzylchlorid sattes langsomt til en varm omrørt opløsning af 31 g methylaminoethanol i 63 ml benzen. Efter opvarmning på dampbad i 1 time afkøledes den opnåede blanding og behandledes med 50 ml 5 N natriumhydroxidopløsning. Det vandige lag fraskiltes og ekstraheredes med 100 ml ether. De samlede organiske lag vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes. Remanensen destilleredes i vakuum til opnåelse af N-2-hydroxyethyl-N-m-raethoxybenzyl-N-methylamin som en farveløs olie med kp. 116-118°C/ 0,2 mmHg.
3 ml methyliodid sattes til en opløsning af 5 g af ovennævnte base i 25 ml ethylmethylketon. Blandingen blev spontant varm og der udskiltes en olie, som derpå krystalliserede. Det dannede faste stof, N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-2-hydroxyethylammoniumiodid, opsamledes omkrystalliseredes af acetone eller isopropylalkoho1, smp. 95-96°C , og omdannedes derpå til det tilsvarende p-toluen-sulfonat, smp. 67-68°G.
Eksempel 4 5 g N-2-hydroxyethyl-N-m-methoxybenzyl-N-methylamin og 4,7 g methyl-p-toluensulfonat opløstes i 50 g ethylmethylketon og henstilledes ved en temperatur på 22°G i 2,5 timer. Ved tilsætning af ether til reaktionsblandingen udfældedes der et krystallinsk fast stof, smp. 68-69°C. Det faste stof omkrystalliseredes af isopropylether til opnåelse af N-2-hydroxyethy1-N-m-methoxybenzy1-N,N-dimethy1-ammonium-p-toluensulfonat, smp. 67-68°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsraåde til fremstilling af et N-m~methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-ethylammoniumsalt eller N-m-methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-2-hydroxy-ethylammoniumsalt med den almene formel I v0"3 <C>~CH2-«-ct'3' Z,‘ I 0CH3 hvori R betegner en ethyl- eller hydroxyethylgruppe, og Z'~ er anionen af en ikke-toksisk syre, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en tertiær amin med formlen II rn(ch3)2 II hvori R har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med formlen III /7-CH - Z III
>=^ 2 OCBj hvori Z betegner et nucleophilt atom eller en nucleophil gruppe, (b) omsætter en amin med formlen IV
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3168669 | 1969-06-23 | ||
| GB3168669 | 1969-06-23 | ||
| GB5923069 | 1969-12-04 | ||
| GB5923069 | 1969-12-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK145155B true DK145155B (da) | 1982-09-20 |
| DK145155C DK145155C (da) | 1983-02-21 |
Family
ID=26261039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK322470A DK145155C (da) | 1969-06-23 | 1970-06-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-m-methoxybenzyl-n,n-dimethyl-n-ethylammoniumsalt eller n-m-methoxybenzyl-n,n-dimethyl-n-2-hydroxyethyl-ammoniumsalt |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5312502B1 (da) |
| BE (1) | BE752415A (da) |
| CA (1) | CA979016A (da) |
| CH (1) | CH540226A (da) |
| DE (1) | DE2030692C3 (da) |
| DK (1) | DK145155C (da) |
| ES (2) | ES381019A1 (da) |
| FI (1) | FI54598C (da) |
| FR (1) | FR2053006A1 (da) |
| IL (1) | IL34765A (da) |
| NL (1) | NL162063C (da) |
| SE (1) | SE397342B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4765826A (en) * | 1986-05-19 | 1988-08-23 | The Dow Chemical Company | Substituted benzyltrialkylammonium salts and their use as plant growth enhancers |
-
1970
- 1970-06-21 IL IL34765A patent/IL34765A/en unknown
- 1970-06-22 JP JP5430570A patent/JPS5312502B1/ja active Pending
- 1970-06-22 DK DK322470A patent/DK145155C/da not_active IP Right Cessation
- 1970-06-22 ES ES381019A patent/ES381019A1/es not_active Expired
- 1970-06-22 SE SE7008563A patent/SE397342B/xx unknown
- 1970-06-22 DE DE2030692A patent/DE2030692C3/de not_active Expired
- 1970-06-22 FI FI1740/70A patent/FI54598C/fi active
- 1970-06-23 NL NL7009186.A patent/NL162063C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-06-23 CA CA086,352A patent/CA979016A/en not_active Expired
- 1970-06-23 FR FR7023110A patent/FR2053006A1/fr active Granted
- 1970-06-23 BE BE752415D patent/BE752415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-06-23 CH CH949570A patent/CH540226A/de not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-02-02 ES ES411208A patent/ES411208A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-04-01 JP JP3744077A patent/JPS5540574B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH540226A (de) | 1973-08-15 |
| IL34765A (en) | 1974-12-31 |
| BE752415A (fr) | 1970-12-23 |
| NL7009186A (da) | 1970-12-28 |
| FI54598C (fi) | 1979-01-10 |
| SE397342B (sv) | 1977-10-31 |
| NL162063B (nl) | 1979-11-15 |
| NL162063C (nl) | 1980-04-15 |
| DE2030692C3 (de) | 1981-04-23 |
| DE2030692B2 (de) | 1980-07-10 |
| FR2053006B1 (da) | 1974-02-22 |
| FI54598B (fi) | 1978-09-29 |
| ES381019A1 (es) | 1972-10-16 |
| DE2030692A1 (de) | 1971-01-21 |
| FR2053006A1 (en) | 1971-04-16 |
| ES411208A1 (es) | 1975-12-01 |
| JPS5312502B1 (da) | 1978-05-01 |
| IL34765A0 (en) | 1970-08-19 |
| DK145155C (da) | 1983-02-21 |
| JPS5540574B1 (da) | 1980-10-18 |
| CA979016A (en) | 1975-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3984411A (en) | Pyrimidines | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| JPWO1992012991A1 (ja) | トリテルペン誘導体 | |
| JPS6323847A (ja) | 置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸 | |
| JPS60112793A (ja) | ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物 | |
| US2996503A (en) | Derivatives of heterocyclic compounds | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| US3947446A (en) | Novel 1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions | |
| KR900001194B1 (ko) | N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법 | |
| DK159425B (da) | 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| DK145155B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et n-m-methoxybenzyl-n,n-dimethyl-n-ethylammoniumsalt eller n-m-methoxybenzyl-n-nimethyl-n-2-hydroxyethyl-ammoniumsalt | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| DE2514334A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| US2832777A (en) | 2-aminophenyl-3-methylmorpholines | |
| DE1695560C3 (de) | Pyrid-2-thione und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| US3472869A (en) | Dibenzocyclooctadiene compounds | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| JPS61268680A (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| JPS5943946B2 (ja) | Ｎ−アルケニルモラノリン誘導体 | |
| JPS6038383B2 (ja) | 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 | |
| US3812135A (en) | Pyrroloindole and pyridoindole derivatives | |
| FI63564B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |