DK145179B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryloxyalkyl-forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryloxyalkyl-forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK145179B
DK145179B DK394174AA DK394174A DK145179B DK 145179 B DK145179 B DK 145179B DK 394174A A DK394174A A DK 394174AA DK 394174 A DK394174 A DK 394174A DK 145179 B DK145179 B DK 145179B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alk
heptanedione
hexyl
found
analysis calculated
Prior art date
Application number
DK394174AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK394174A (da
DK145179C (da
Inventor
J C Collins
G D Diana
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of DK394174A publication Critical patent/DK394174A/da
Publication of DK145179B publication Critical patent/DK145179B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145179C publication Critical patent/DK145179C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK \Rjy i
i|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 145179B
DIREKTORATET FOR PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 59^1/74 (51) lnt.CI.3 C 07 C A9/255 (22) Indleveringsdag 22. Jul. 197^· C 07 C 65/40 (24) Løbedag 22. Jul. 197^ C 07 C 69/71-6 (41) Aim. tilgængelig 24. Jan. 1975 C 07 C 69/76 (44) Fremlagt 27· S ep. 19^2 C 07 C 97/10 (86) International ansøgning nr. - C 07 D 317/64 (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 25· Jul. 1975* 581 4θβ* US
(71) Ansøger STERLING DRUG INC.* New York, US.
(72) Opfinder Joseph Charles Ciollins* US: Guy Dominie Diana* US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Analogifremgangsmåde til fretsstilling af aryloxyalkyl-for= bindeiser.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, antiviralt virksomme aryloxyalkyldike-toner og keto-estere.
De omhandlede forbindelser har den i krav l's indledning anførte D almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendom- ^ melig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
J USA patentskrift nr. 3 686 222 omtaler pesticidt virksomme naert- — beslægtede ethere med formlen R-O-Ar, hvori Ar er methylendioxy- phenyl og R en alifatisk carbonhydridgruppe eller et epoxidderivat 3 deraf, og i USA patentskrift nr. 3 787 443 omtales ethere med 2 145179 formlen R-O-Ar, hvori Ar er methylendioxyphenyl eller en anden substitueret phenylgruppe og R er en alifatisk carbonhydridgrup-pe eller et epoxid- eller episulfidderivat deraf. Disse ethere er ligeledes pesticidt virksomme.
De omhandlede forbindelser fremstilles i den efterfølgende reaktionssekvens: M-O-Ar X-Alk-X X-Alk-Q-Ar _\
T
II
♦°
R - C
">hV
V R»- CT
* m » - / CH-Alk-O-Ar
R»- C
\)
Et alkalimetalsalt af en phenol (HOAr), M-Q-Ar, hvor M er et alkalimetal, fortrinsvis natrium· eller kalium, omsættes med et alkylendihalogenid, X-Alk-X, hvor X er brom eller iod.
o
Reaktionen foregår ved moderat opvarmning til 50 - 100 C i et inert opløsningsmiddel, idet der anvendes ækvimolære mængder af reaktanter eller fortrinsvis et støkiometrisk overskud af dihalogenid for at minimisere diether-dannelse. Dietheren, der dannes, separeres nemt fra den ønskede monoether (II), idet førstnævnte er relativt højt smeltende, hvorfor den nemt separeres fra· den organiske væske, medens monoetheren forbliver i opløsning.
3 145179
Det foretrækkes at udføre etherificeringstrinnet med et di-hromid, idet disse er lettere tilgængelige end diiodider.
Det fremkomne aryloxyalkylhromid kan dernæst direkte omsættes med alkalimetalenolatsaltet (RCO)(R'CO)CH~M+, eller om ønsket omdannes til det tilsvarende iodid, der reagerer hurtigere med enolat-saltet end bromidet. Omdannelsen af II (X = Br) til II (X = I) udføres ved at opvarme førstnævnte forbindelse med natriumeller kaliumiodid i et inert opløsningsmiddel, for eksempel acetone.
Dihalogeniderne X-Alk-X, hvor Alk er forgrenet, er fortrinsvis symmetriske, dvs. forgreningen har samme relative position i forhold til de endestillede halogenatomer, for at undgå fremstilling af blandinger efter etherdannelsen.
Det er også muligt at anvende chlorbromalkener eom dihalogenid-reaktanter, for eksempel Cl-Alk-Br. Anvendelsen af sådanne blandede dihalogenider har den fordel, at diether-dannelsen elimineres eller minimeres, idet reaktionen næsten udelukkende sker med brdmatomet, især hvis der anvendes støkiometriske mængder af phenol og dihalogenid. Endvidere er det muligt ved denne variation at opnå forbindelser med usymmetriske forgrenede alkylenbroer, uden at der fremstilles blandinger. Den fremkomne chloralkoxyarylether må herefter omdannes til den tilsvarende bromalkoxyarylether eller iodalkoxyarylether, før den.kan reagere med alkalimetalenolat-saltet af en diketon eller ketoester. Chlorbromalkan-udgangsmaterialer kan fremstilles ved reduktion af en chlorester, for eksempel med lithiumaluminiumhydrid, til opnåelse af en chloralkanol, hvorefter hydroxygruppen substitueres med brom, for eksempel ved hjælp af phosphortribromid. 1 det endelige trin behandles monoetheren, X-Alk-O-Ar (II) med alkalimetalenolat-saltet af en diketon eller ketoester med formlen (RCO)(R'CO)CH M+ (IIA), hvor R og R' har samme betydning som 4 145179 ovenfor, og M+ er en alkalimetalkation, fortrinsvis lithium. Reaktionen finder sted i et inert opløsningsmiddel under vandfrie betingelser ved stuetemperatur eller lidt derover (25 -70° G).
Alternativt kan alkalimetalenolatet i det endelige trin erstattes af et tungmetalchelat af diketonen eller ketoesteren.
Passende tungmetalchelater omfatter kobber, nikkel og cobalt-chelater.
En alternativ metode ifølge opfindelsen sker efter følgende reaktionssekvens: /? 0 R"C R-C^
'>CH~M+ X-Alk-X ""^CH-Alk-X
X -> / R»-CL R*-C£
Ns ^0
0 III
MO-Ar
i IIIA
^ CH-Alk-O-Ar
R’-C
Ved denne alternative metode omsættes et alkalimetalenolat-salt eller et tungmetalchelat af en diketon eller ketoester med et alkylendihalogenid. Reaktionen foregår i et inert opløsningsmiddel under vandfrie betingelser ved stuetemperatur eller lidt derover (20 - 70° C), idet der anvendes ækvimolære mængder af reaktanterne eller et støkiometrisk overskud af dihalogenid.
Een fremkomne halogenalkyldiketon eller ketoester med formel III omsættes herefter med et alkalimetalsalt af en phenol med formel IIIA, hvilken reaktion sker ved moderat opvarmning til 50 - 100° C i et inert opløsningsmiddel under vandfrie betingelser.
5 U5179
Hvis man ønsker at opnå forbindelser med formel I, hvor Ar er substitueret med 1-5 hydroxygrupper,er det nødvendigt at udføre reaktionen med de tilsvarende forbindelser, hvor Ar er substitueret med 1-3 benzyloxygrupper. Benzyloxygruppen eller -grupperne kan herefter fraspaltes ved katalytisk hydrogenering.
Det foretrækkes at fremstille forbindelserne med formel I, hvor arylgruppen er substitueret med eventuelt substitueret benzoyloxy, ved esterificering af den tilsvarende hydroxyforbindelse med et passende syrehalogenid eller syreanhydrid.
Det foretrækkes at fremstille forbindelserne med formel I, hvor arylgruppen er substitueret med carboxyl, ved hydrolyse af tilsvarende forbindelser med formel I, hvor arylgruppen er substitueret med carbalkoxy.
Det foretrækkes at fremstille forbindelser med formel I, hvor arylgruppen er substitueret med dialkylaminoalkoxy,ved en etherificering af tilsvarende forbindelser med formel I, hvor arylgruppen er substitueret med hydroxy, idet reaktionen udføres ved at omsætte et alkalimetalsalt af sidstnævnte med et dialkylaminoalkylhalogenid.
Det har overraskende vist sig, at de omhandlede forbindelser har en uventet og særdeles nyttig biologisk virkning. Forbindelserne har nemlig antiviral virkning, og det har vist sig, at de er effektive over for et eller flere af en lang række RNA" og DNA-virus, heriblandt Myxovirus, d.v.s. influenza af typen AQ, A-j^, A-2, B; Paramyxovirus, f.eks. parainfluenza af typen 1, 2 og 3 og fåresygevirus; Picomavirus, f.eks. human rhinovirus; Coxsacki virus af typen A, B, ECHI virus, hesterhinovirus Reovirus af typen 1, 2, 3» Arbovirus, f.eks. hesteencephalo^ myelitis (østlig, vestlig og venezuelansk), Semliki Forest virus; forskellige RNA virus, f.eks. mæslinger.-» hundesyge-, respiratorisk 6 145179 syncytial-, rubella-, vesiculær stomatitisk og heptatitis virus; Herpes virus, f.eks. HSV type I, II, herpesvirus sumiae, Herpesvirus varicellae, infektiøs kvæg-rhinotracheitis, cytomegalovirus,
Marek’s sygdoms virus, Epstein-Barr virus; Poxvirus, f.eks. variola og vaccinia, og leukemogeniske virus. Det har vist sig, at de omhandlede-forbindelser både har in vitro og in vivo antiviral virkning. Afprøvning af forbindelserne in vitro har vist, at de har en minimal væksthæmmende koncentration på 0,3 - 50 ^ug pr. ml. De minimale hæmningskoncentrationer bestemtes ved standard-fortyndingsmetoder .
In vitro virkning af 4-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]- 3,5-heptandion: Vævskulturstudieri Minimal hæmningskoncen- tration (/Ug/ml)_
Virus
Herpes simplex type 1 (iheely stamme) 6,0
Herpes simplex type 2 (Gurtis stamme) 6,0
Herpes simplex type 1 (AMC) 3,0
Vaccinia virus 3,0
Human rhinovirus type 2 0,7
Human rhinovirus type 14 1,5
Human rhinovirus type 17 3,0
Respiratorisk syncytial virus 3,0 • Parainfluenza virus type 3 1,5
Hesterhinovirus 1,5
Poliovirus (YSK stamme) 0,3
Poliovirus (Leon stamme) 0,3 ECHO 9 1,5 ECHECQ 11 3,0
Vesiculær stomatitis virus 0,7
Semliki Forest virus 1,5 145179 7
Organ-kulturstudier:
Kone. % Reduktion i
Virus Væv (^ug/ml) Virus udbytte
Hesterhinovirus Abe- 200 98 trachea 400 99»5
Influenza A2 Jap. 170 Fritte 200 99 trachea 400 99>9
In vivo virkning af 4-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]- 3,5-heptandion:
Intranasal indgivelse af 100 - 200 mg/kg daglig i fritter (Mustela foro) reducerede udbyttet af virus fra influenza A2 Jap 170 med 90 - 99% i den øvre respirationskanal.
Keratoconjunctivitis i kaniner forårsaget ved infektion med herpes simplex virus type 1 (HSV-1, Sheely stamme) blev effektivt undertrykt ved topisk påføring af 0,5$ af forbindelsen i en base af ricinusolie, hvilket begyndte 3 dage efter infektionen. Herved opnåedes en hindring af permanent ødelæggelse af øjet.
Den antivirale virkning af de omhandlede forbindelser fremgår også af Journal of Medical Chemistry 20, 757 (1977). Denne tidsskriftartikel beskriver fremstilling og undersøgelse af antiviral virkning in vitro af en række aryloxyalkyldiketoner. Størstedelen af de i artiklen omtalte diketoner udviser aktivitet over for hesterhinovirus og herpesvirus type 2. De i tidsskriftartiklen omtalte pharmakologiske undersøgelse har især drejet sig om at bestemme phenylringsubstituentens indlfy-delse på den antivirale virkning, og det fremgår af artiklen, at et stort antal af de omhandlede forbindelser har en høj antiviral virkning.
De omhandlede forbindelser er således egnede til brug i midler til bekæmpelse af virus. Der behandles med en anti-viral effektiv mængde af mindst en af forbindelserne med formel I i blanding med egnede bærere eller fortyndingsmidler, og de pågældende virus bekæmpes ved at bringe deres angrebssted i kontakt med midlet.
145179 8
De antivirale blandinger formuleres ved at fremstille en fortyndet opløsning eller suspension i et organisk eller vandigt organisk medium, for eksempel ethylalkohol, acetone, dimethyl-sulfoxid og lignende, hvorefter blandingen påføres det-sted, der skal desinficeres, på konventionel måde, såsom påsprøjtning eller påsmøring. Alternativt kan forbindelserne formuleres som salver eller cremer ved at inkorporere hem i konventionelle salve- eller cremebaser, såsom alkylpolyether-alkoholer, cetylalkohol, stearylalkohol og lignende. Endvidere kan de formuleres som gele ved at inkorporere dem i konventionelle gelebaser, såsom glycerin og tragacanth, eller som aerosolsprays eller skum.
Følgende eksempler illustrerer nærmere analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 4- [4- (3,4-methvlendioxyphenoxv)-butvl] -3.5-heptandion a) 4-(5.4-methvlendioxvphenoxy)-butvlbromid 3,8 g (0,1 mol) 3,4-methylendioxyphenol (sesamol) opløstes i 100 ml 1 H natriumhydroxid, og opløsningen filtreredes og koncentreredes i vakuum for at fjerne vandet. Remanensen be- o handledes med ether og tørredes i vakuum ved 40 C i fem timer.
En blanding af 10 g (0,062 mol) af det fremkomne natriumsalt af 3,4-methylendioxyphenol og 21 g (0,1 mol) 1,4-dibrombutan i 75 ml dimethylformamid omrørtes ved 60 C i 16 timer under nitrogen. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum for at fjerne opløsningsmidlet, og remanensen ekstraheredes med 150 ml methylendichlorid. Det faste natriumbromid fjernedes ved filtrering, og filtratet vaskedes med fortyndet natriumbicarbonat og med vand, tørres over vandfri magnesiumsulfat og koncentreredes for at fjerne opløsningsmidlet. Den tiloversblevne 9 145179 olie krystalliserede ud fra 50 ml 95 # ethanol til opnåelse af 9,5 g 4-(3,4-methylendioxyphenoxy)-butylbromid, smp.s 52 -54° C.
b) 4-[4-(3,4-methylendioxyphenoxy)-butyl]-3,5-heptandion
[i: Ar er 3,4-methylendioxyphenyl, Alk er CHgO^CHgCHg, H
og R1 er 0H30H2]______
En blanding af 21 g (0,15 mol) af lithiumsaltet af 3,5-heptan- dion (fremstillet af 22,8 g 3,5-heptandion i 300 ml ether og tilsat 108 ml 1,6 N butyllithiumsalt i hexan dråbevis i løbet af 30 minutter ved -15° G) og 26,1 g 4-(3,4-methylen- dioxyphenoxy)-butylbromid i 200 ml dimethylformamid omrørtee o og opvarmedes til 52-53 Cien dag under nitrogen. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum for at fjerne opløsningsmidlet, og remanensen fordeltes mellem ether og vand.
Etherfasen vaskedes successivt med 5 # vand i svovlsyre, vand, 5 $ vandig natriumbicarbonat og vand, og koncentreredes for at fjerne opløsningsmidlet. Remanensen, i alt 25 g, kromato-graferedes på en kolonne med 400 g silicagel, idet der anvendtes pentan:benzen i forholdet 90:10 som opløsningsmiddel. Kolonnen elueredes med pentan-benzen-chlorofQrmopløsningsmiddel-serier, og materialet (14,0 g), der opnåedes med benzen:chloroform i forholdet 8:2, kromatograferedes igen på 240 g silicagel. Sidstnævnte elueredes med det samme opløsningsmiddelsystem, og pentan:benzen-fraktionerne fra 80:20 til 50:50 gav 8,0 g af det ønskede produkt, 4-[4-(3,4-methylendioxyphenoxy)-butyl]-3,5-heptandion.
Analyse beregnet for 0^5^24^5: ® 67,48 - H 7,55
Pundet: C 67,71 - H 7,57 IR (olie-film)λjj8* 3,42 ms + skuldre (OH), 5,80 mss, 5,90·s (C=0), 6,15 m, 6,24 m, 6,28 m, 6,66 vs, 6,73 vs, 6,78 s + skuldre (arom. + CH). Nuclear Magnetic Resonance (NMR) [20 # CDCly intern tetramethylsilan (TMS)] tfppm (Ratio) 6,2 - 6,9 (3) (arom.), 5,90'(2) (O-CHg-O), 3,5 - 4,1 (3) (OCHg, -CO-CH-CO-), 2,50 (4) (CO-CHg- x 2), 1,0 - 2,1 (6) (-CHg-C x 3), 1,05(6) (Me triplet x 2).
10 t45179 4-[4-(3»4-methylendioxyphenoxy)-butylJ-3,5-heptandion viste sig at have antiviral virkning over for hesterhinovirus ved en minimal effektiv koncentration på 12 mikrogram pr. milliliter.
I eksempel 1, del (b), kan lithiumsaltet af 3,5-heptandion erstattes af en molær ækvivalent mængde af kobberchelatet af 3,5-heptandion.
Eksempel 2 4- 5- (5.4-methvlendioxyph.enoxv-)-pentvl -3.5-h.eptandion a) 5-(3.4-methylendioxyphenoxy)-pentylbromid
En blanding af 27,6 g (0,2 mol) sesamol, 56 g (0,4 mol) kaliumcar-bonat og 92 g (0,4 mol) 1,5-dibrompentan i 400 ml acetone kogtes med tilbagesvaling og under omrøring under nitrogen i 3 dage. En del af opløsningsmidlet (200 ml) afdestilleredes, og 400 ml benzen og 200 ml vand tilsattes. Den vandige fase separeredes fra og ekstraheredes med benzen. De kombinerede organiske faser vaskedes med 5 $ vandig natriumbicarbonat og med vand, tørredes over vandfri magnesiumsulfat og koncentreredes i vakuum. Remanensen bestående af en rødlig olie behandledes med 500 ml absolut ether?og blandingen filtreredes for at fjerne 5,0 g af den faste bis-ether l,5-bis-(3,4-methylendioxyphenoxy)- pentan, smp.: 129 - 130° G. Filtratet inddampedes og remanensen destilleredes ved en temperatur på 130 - 135° C (0,03 - 0,005 mm) til opnåelse af 30 g 5-(3,4-methylendioxyphenoxy)- o pentylbromid, smp.: 54-57 C.
b) 4- [5-(3,4-methylendioxyphenoxy)-pentyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 3,4-methylendioxyphenyl, Alk er CH2Ch2CH2CH2CH2, R og R* er CH^CEtJ fremstilledes ud fra 30 g 5-(3,4-methylendioxyphenoxy) -pen ty lbromid og 22 g lithiumsalt af 3,5-heptandion ifølge metoden i eksempel lb. Produktet kromatograferede på 800 g aktiveret magnesiumsilicat og elueredes med pentan indeholdende stigende mængder benzen til opnåelse af 14 g 4—[5--(3,4-methylendioxyphenoxy)-pentyl]-3,5-heptandion som en gul olie-, der er identificeret nedenfor ved sit IR- og NMR-spek-trum.
11 145179
Analyse beregnet for C 68»24 - Η 7,84
Fundet: 0 68,00 - Η 7,92 IR (oliefilm)ΛmaX 3,44 mss + skuldre, 3,62 m (GH), 5,81 s, 5,91 s (0=0), 6^16 ms, 6,25 mms, 6,33 skuldre, 6,65 - 6,90 vs, bred (arom. + GH). NMR (20 0 CDCly intern TMS) <fppm (Ratio) 6,2 - 6,8(3) (arom.), 5,88(2) (O-CHg-O), 3,4 - 4,0(3) (OCHg» C0-CH-G0-), 2,5(4) (C0-CH2- x 2), 1,0 - 2,0(8) (-G-CHg x 4), 1,02(6) (Me triplet x 2).
Eksempel 3 4-[.7-(3.4-methvlendioxvnhenoxv)-hentyl] -3,5-hentandion a) 7-(3,4-methylendioxyphenoxy)-heptylbromid fremstilledes ud fra 27,6 g sesamol og 100 g 1,7-dlbromheptan i nærværelse af 53,8 g kaliumcarbonat i acetone ifølge metoden i eksempel 2a.
Der opnåedes 43,5 g 7-(3,4-methylendioxyphenoxy)-heptylbromid, smp.: 45 - 47° G.
b) 7-(3.4-methylendioxyphenoxy)-heptyliodid
En blanding af 43,5 g 7-(3,4-methylendioxyphenoxy)-heptyl-bromid, 20,7 g natriumiodid og 300 ml acetone opvarmedes' til kogning i 2 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes i vakuum, og remanensen fordeltes mellem vand og methylendichlorid. Methylendichlorid-fasen separeredes fra, vaskedes med vand, tørredes over vandfri magnesiumsulfat og koncentreredes. Remanensen bestående af 7-(3,4-methylendioxyphenoxy )-heptyliodid anvendtes uden yderligere oprensning i følgende reaktion.
c) 4-17-(3.4-methylendioxyphenoxy)-heptyl1-3.5-heptandlon [I, Ar er 3,4-methylendioxyphenyl, Alk er (0Η2)γ, R og R· er GH^CH2j fremstilledes ud fra 38,5 g 7-(3,4-methylendioxyphenoxy )-heptyliodid og 22 g lithiumsalt af 3,5-heptandiott 12 145179 ifølge metoden beskrevet i eksempel lb. Produktet kromatograferedes på 1000 g aktiveret magnesiumsilicat og elueredes med pentan-benzen-chloroform-opløsningsmiddel. Ohloroform-eluateme gav i alt 23,5 g 4-[7-(3,4-methylendioxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptan-dion som et farveløst, fast stof, der er identificeret nedenfor ved sit IR-spektrum.
Analyse beregnet for σ21Η30°5ί G 6^,59 - H 8,34
Pundet: C 69,63 - H 8,46 IR (oliefilm) ]i ^aX 3,44 s + skuldre (CH), 5,81 mss, 5,91 s (C=0), 6,16 mms, 6,24 skuldre, 6,33 m, 6,66 s, 6,72 s, 6,75 skuldre (arom. og CH).
4-[7-(3,4-methylendioxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion fandtes at have antiviral virkning over for hesterhinovirus ved en minimal hæmningskoncentration på 6 μg pr. milliliter.
i
Ved at anvende den beskrevne metode og ved at gå ud fra en passende substitueret phenol og alkylendibromid fremstilledes følgende forbindelser:
Eksempel 4 4—[6—(3,4-methylendioxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 3,4-methylendioxyphenyl, Alk er (0¾)g, R og R' er CH^CHgl· Gul olie, der er identificeret nedenfor ved sit IR- og NMR-spektrum, og som fremstilles ud fra 6-(3,4-methylendioxyphenoxy )-hexylbromid, smp.: 45 - 46°C.
Analyse beregnet for ^20^28^5* ® 68,94 - H 8,10
Pundet: C 69,20 - H 8,12 IR (oliefilm) % ”aX 3,44 s + skuldre, (CH), 5,81 s, 5,91 s (C=0), 6,16 mms, 6,24 skuldre, 6,33 m, 6,67s, 6,73 s, 6,79 s +, skuldre (arom. og CH). NMR (20 % CDCly intern TMS) cfppm (Ratio), 6,1 - 6,8(3) (arom.), 5,90(2) (O-CHg-O), 3,5 - 4,0(3) (0-0¾, CO-CH-CO-), 2,48(4) (00-0¾ x 2), 1,0 - 2,2(10) (0-0¾ x 5), 1,03(6) (Me triplet x 2).
13 145179
Eksempel 5 4-[3_(3 y4-methylendioxyphenoxy)-propyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 3,4-methylendioxyphenyl, Alk er CH2CH2CH2, R og R* CH5CH2], kp.: 179 - 180° C. (0,05 - 0,1 mm), viskøs olie, fremstillet fra 3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-propylbromid, smp.: 68° G.
Analyse beregnet for σ^γΗ22°5: 0 66,65 - H 7,24
Pundet: C 66,82 - H 7,29 IR (oliefilm) ft ““ 3,43 s + skuldre, 3,61 m (CH), 5,81 s, 5,90 s (C=0), 6,16 mms, 6,24 m, 6,33 m, 6,65 - 6,85 s + skuldre (arom. og CH).
Eksempel 6 4-[6-(p-chlorphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 4-ClC^H , Alk er (CHj,, R og R' er CH CH ] , kp.: q 6 4* 2 o s 2 168 - 178 C (0,01 mm), farveløs væske, fremstillet fra 6-(p-chlorphenoxy)-hexylbromid, kp.: 130 - 140° C (0,05 - 0,1 mm).
Analyse beregnet for C^H^CIO^: C 67,39 - H 8,03 - Cl 10,42
Pundet: C 67,59 -Ή 8,16 - Cl 10,49 IR (olie-film) ^ 3,42 s + skuldre (CH), 5,97 mss, 5,89 s (0=0), 6,28 mms, 6,33 mms, 6,69 s, 6,79 - 6,90 m (arom. og CH).
Eksempel 7 4-[6-(p-me thoxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 4-CHjOCgH^, Alk er (0¾ )g, R og R* er 0^0¾] , kp.: 161 - 171 C (0,01 mm), gule krystaller, fremstillet fra 6-(p-methoxyphenoxy)-hexylbromid, smp.: 50 - 51° C.
14 145179
Analyse beregnet for ^20^30^4: C 71,82 - H 9,04
Fundet: C 71,87 - H 9,09 IR (olie-film) /1max 3,44 s + skuldre (CH), 5,81 mss, 5,91 s (C=0), 6,33 m, 6,65 s, 6,85 mms + skuldre (arom. og CH).
Eksempel 8 4-(6-phenyloxvhexyl)-3.5-heptåhdion [I, Ar er GgH^, Alk er (GH2)g, R og R' er GH^CHg], kp.: 165° 0 (0,05 mm) farveløst halvfast stof, fremstillet fra 6-phenyloxyhexylbromid.
Analyse beregnet for C^H^O^: C 74,96 - H 9,27
Fundet: C 75,14 - H 9,47 IR (olie-film) /1 ^aX 3,44 s + skuldre (CH), 5,81 mss, 5,91 s (C=0), 6,28 mss, 6,33 skuldre, 6,70 s, 6,80 - 6,87 m (arom. og CH)..
Eksempel 9 4-[6-(p-benzyloxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 4-C6H5CH20C6H4, Alk er (CH2)6, R og R' er CH^CHg], lysegul olie, der er identificeret nedenfor ved sit IR-spektrum, og som fremstilles fra 6-(p-benzyloxyphenoxy)-hexylbromid, smp.t 82 - 84°C.
Analyse beregnet for C26E34°V C 76,06 - H 8,35
Fundet: G 76,09 - H 8,56 IR (olie-film) /l™aX 3,50 mss + skuldre, 3,58 ms (CH), 5,88 s, 5,91 mss (C=0), 6,35 m, 6,68 s, 6,84 - 6,92 mms (arom. og CH).
15 145179
Eksempel 10 4-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl] -3,5-heptand ion [I, Ar er 2-Cl-4-CH50C6H3, Alk er (CHgJg, R og E' er CHjCHg.], kp.: 180° C (0,05 mm), lysegul olie, fremstillet fra 6-(2- chlor-4-methoxyphenoxy)-hexylhromid, kp.: 145° C (0,1 mm).
Analyse heregnet for C20H29C104: C 65,12 - H 7,92 - Cl 9,61
Pundet: C 65,09 - H 7,92 - Cl 9,44 I& (olie-film) λ™3’* 3,48 s + skuldre, 3,57 ms (CH), 5,83 mss, 5,93 s (0=0), 6,27 m, 6,37 mms, 6,70 s, 6,82 ms, 6,96 m (arom. og CH). NMR (15 $ CDCl^, intern TMS) d ppm (Ratio) 6,6 - 7,0(3)
Arom.), 3,96(2) (0-CH-), 3,76(3) (OMe), 3,66(1) (-φ), 2,46(4) (-0¾-CO x 2), 0,9 - 2,0(10) (CH2 x 5), 1,05(6) (Me triplet x 2).
Eksempel 11 4-[6-(m-dimethylaminophenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 3-(CH3)2NC6H4, Alk er (CH2)6, R og R' er CHjCHg], mørkegul olie, fremstillet fra 6-(m-dimethylaminophenoxy)-hexylhromid.
Analyse beregnet for Cg^H^NO^: C 72,58 - H 9,57 - N 4,03
Pundet: C 72,39 - H 9,71 - N 3,86 IR (olie-film) 3,45 s + skuldre (CH), 5,82 mss, 5,91 s (C=0), 6,24 s, 6,42 mss, 6,68 s, 6,90 ms (arom. og CH).
Eksempel 12 4-[7-(p-benzyloxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptand ion [I, Ar er 4-CgH5CH20CgH4, Alk er (CH2)7, R og R' er OHjCHg], farveløst, voksagtigt fast stof, smp.: 54 - 55 C, fremstillet fra 7-(p-benzyloxyphenoxy)-heptylbromid, smp.: 54° C.
16 145179
Analyse beregnet for 02γΗ^0^: C 76,30 - Η 8,55
Fundet: C 76,22 - H 8,61 IH (smeltet fast stof) /l™aX 3,43 s + skuldre, 3,51 ms (CH), 5,80 mss, 5,90 s (C=0), 6,31 m + skuldre, 6,65 s, 6,83, 6,88 ms (arom. og CH).
Eksempel 13 4-[7-(p-carbethoxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion [I, Af er 4-C2H500CC6H4, Alk er (CHg)^, R og R' er CH^CHg-L gul olie, kp.: 172 - 202° C (0,008 mm), fremstillet fra 7- (p-carbethoxyphenoxy)-heptylbromid.
Analyse beregnet for C2^H^^0^: C 70,74 - H 8,78
Fundet: C 70,76 - H 8,77 IR (olie-film) /l®ax 3,42 mss + skuldre (CH), 5,85 s + skuldre (C=0), 6,24 s, 6,34 m, 6,61 m, 6,83 m + skuldre (arom. og CH).
Eksempel 14 4-[6-(2-chlor-4-benzyloxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-Cl-4-C6H5CH20C6H3, Alk er (CH2)6, R og R' er CHjCHg], smp. 75-76°C.
Analyse beregnet for C26H33C104: C 70,18, H 7,48, Cl 7,97.
Pundet: C 69,97, H 7,56, Cl 8,09.
17 ' 145179
Eksempel 15 4_ ^6- [ 4- (4-methylbenzoyloxy)phenoxy]hexyl] -3,5-hep tandion [I, Ar er 4-(4-CH3C6H4C00)C6H4, Alk er (CH2)6> R og R' er CH3CH2], smp. 65-66°C.
Analyse beregnet for 02^Η^0^: C 73 >95, H 7,81
Fundet: C 74,03, H 8,04
Eksempel 16 4-[6-(2-chlor-4-hydroxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-Cl-4-H0C6H3, Alk er (CH2)g, R og R' er CH^CH^, smp. 51-54°C.
Analyse beregnet for C^gH^ClO^: C 64,31, H 7,67, Cl 9,99
Fundet: C 64,23, H 7,81, Cl 10,15
Eksempel 17 4-[6-(2-brom-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-Br-4-CH30CgH3, Alk er (CH2)g, R og R' er CH^CHgJ, smp. 64,5-66°C.
Analyse beregnet for Ο,^Η^ΒγΟ^: C 58,11, H 7,07, Br 19,33
Fundet:·C 58,03, H 7,26, Br 19,72
Eksempel 18 4-[6-(3-chlor-5-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion 18 145179 [I, Ar er 3-Cl-5-CH30CgH3, Alk er (CH2)g, R og R» er GH^CHg], kogepunkt: 180-184°C (0,006 mm).
Analyse beregnet for C^H^CIO^: C 65»12, H 7,92, Cl 9»61
Pundet: C 65,35, H 7,96, Cl 9,69
Eksempel 19 4-[6-(4-brom-2-chlorphenoxy) hexyl]-3,5-heptandion [i, Ar er 4-Br-2-ClCgH3, Alk er (CH2)g, R og R' er CH^CEC,], kogepunkt: 210-215°C (0,007 mm).
Analyse beregnet for C^gH^gBrClO^: C 54,62, H 6,27, Br 19,13, Cl 8,49 Fundet: -C 55,U, H 6,50, Br 17,96, Cl 8,25 55,07 6,61
Eksempel 20 4-[6-(2-fluorphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [i, Ar er 2-FCgH^, Alk er (CH2)g, R og R* er CH^CH^], kogepunkt: 160-163 C (0,005 mm).
Analyse beregnet for C-j^H^FO^ C 70,78, H 8,44, F 5,89
Fundet: C 71,06, H 8,57, F 6,18
Eksempel 21 4-[6-(3-iodphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 3-ICgH^, Alk er (CH2)g, R og R* er CH3CH2 L kogepunkt: 193-198°C (0,005 mm).
19 145179
Analyse beregnet for C 53,03, H 6,32, I 29,49
Fundet: C 53,26, H 6,32, I 29,11
Eksempel 22 4-[6-(2-chlorphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-ClCgH^, Alk er (CH2)g, R og R* or CH^CH^, gul Olle, kp. 180-185°C (0,005 ram).
Analyse beregnet for C^gH^ClO^: C 67,34, H 8,03, Cl 10,46
Fundet: C 67,49, H 7,96, Cl 10,11 IR (oliefilm) : 306w, 2980w (arom.), 2940s (-CH^), 2860m (-CH2-), 1728s, 1700s ( C=0), 1590m, 1485, 1465, 1442ms, 1278ms + skulder, 1250ms, 1060ms, 750ms
Eksempel 23 4-[6-(4-iodphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [i, Ar er 4-ICgH^, Alk er (CH2)g, R og R' er CH^CH2], smp.: 55-56°C.
Analyse beregnet for C^gH^lO^: C 53,03, H 6,32, I 29,49
Fundet: C 52,77, H 6,36, I 29,12
Eksempel 24 4-[6-(4-fluorphenoxy)hexyl]~3,5-heptandion [I, Ar er 4-FCgH^, Alk er (CH2)g, R og Rr er CH^CHg], kogepunkt: 160-165°C (0,01 mm).
Analyse beregnet for C^gH^FO^: C 70,78, H 8,44
Fundet: C 69,69, H 8,44 20 145179
Eksempel 25 4-[6-(2-chlor-4-fluorphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-Cl-4-FCgH^, Alk er (CH2)g, R og R' er CH^CH2], kogepunkt: 170-175°C (0,005 mm).
Analyse beregnet for C^gH2gClF0^: C 63,95, H 7,34, Cl 9,93
Fundet: C 63,57, H 7,32, Cl 10,04
Eksempel 26 4- [ 6- (2,4-dichlorphenoxy )hexyl ]-3,5-heptandion [I, Ar er 2,4-Cl2C6H3, Alk er (CH2)g, R og R' er CH^CI^], kogepunkt: 195-200°C (0,005 mm).
Analyse beregnet for C^gH2gCl20.j: C 61,13, H 7,02, Cl 18,99
Fundet: C 61,46, H 7,05, Cl 18,96
Eksempel 27 4_[6-(2-trifluormethylphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-CF3C6H4, Alk er (CH2)6, R og R' er CH^CHg]
Kogepunkt: 165-166°C (0,005 mm).
Analyse beregnet for C20H27F3°3: C 64,50, H 7,31, F 15,30
Fundet: C 64,12, H 7,24, F 15,48
Eksempel 28 4-[7-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)heptyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Alk er (CH2)?, R og R» er CE^CE^ 145179 21 kogepunkt 195"196°C (0,005 urn).
Analyse beregnet for C^E^CIO^: c 65,87, H 8,16, Cl 9,26
Fundet: C 65,43, H 8,12, Cl 9,70
Eksempel 29 4-[6-(2-iodphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-ICgH^, Alk er (CH2)g, R og R* er CH^CHg] kogepunkt: 195-198°C (0,005 mm)
Analyse beregnet for C-^H^IO^: C 53,03, H 6,32, I 29,49
Fundet: C 53,01, H 6,43, I 29,09
Eksempel 30 3- [7-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)heptyl]-2,4-pentandion [I, Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Alk er (CH2)7> R og R« er CH^] kogepunkt: 189-191°C (0,005 mm)
Analyse beregnet for C^gH27C10^: c 64,31, H 7,67, Cl 9,99
Fundet: C 64,31, H 7,83, Cl 9,90
Eksempel 31 4- [6-(3-trifluormethylphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 3-FjCCgH., Alk er (CH2)6, R og R« er CH3CH2] kogepunkt: 153-155°C (0,005 mm)
Analyse beregnet for C2qH27F303: C 64,50, H 7,31, F 15,30
Fundet: C 63,84, H 7,20, F 15,83 64,07 7,43 15,53 22 145179
Eksempel 32 4_[4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)butyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-Cl-4-CH30CgH3, Alk er (CH2)4, R og R* er CH^C^] kogepunkt: 191-193°C (0,06 mm)
Analyse beregnet for C-^gHg^ClO^: C 63,43, H 7,39, Cl 10,40
Fundet:.C 63,66, H 7,30, Cl 10,54
Eksempel 33 4-[5-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)pentyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2-01-4-0^00^, Alk er (0Η£)5, R og R» er CH3CH2] kogepunkt: 195-197°C (0,06 mm)
Analyse beregnet for Ο-^ΕΟ,γΟΙΟ^: C 64,31, H 7,67, Cl 9,99
Fundet: C 64,54, H 7,67, Cl 10,03
Eksempel 34 3-[4-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)butyl]-2,4-pentandion [I, Ar er 2-01-4-0^00^, Alk er (CH2)4, R og R* er CH3] kogepunkt: 178-181°C (0,035 mm)
Analyse beregnet for C^gH^ClO^: C 61,44, H 6,77, Cl 11,33
Fundet: C 61,40, H 6,69, Cl 11,24
Eksempel 35 3- [ 5- (2-chlor-4-methoxyphenoxy) pentyl ] -2,4-pentandi on
[I, Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Alk er (CH2)3> R og R' er CH3] kogepunkt: 177-180°C
23 f AB 179
Analyse beregnet for c 62,48, H 7»09, Cl 10,85
Fundet: C 62,64, H 7,15, Cl 10,79
Eksempel 36
Ethyl-2-acetyl-6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)hexanoat [I, Ar er 2-(2.-4-0^00^, Alk er (CH2)4, R er CH3, R» er CH^CHgO], kogepunkt: 190-192°C (0,12 mm)
Analyse beregnet for C^yH^ClO^: C 59,56, H 6,76, Cl 10,34
Fundet: C 59,71, H 6,85, Cl 10,28
Eksempel 37
Ethyl-2-acetyl-7- (2-chlor-4-methoxyphenoxy) -heptanoat [I, Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Alk er (CH2)5, R er CH^, R‘ er CH-^CHgO 1 »kogepunkt: 198-199°C (0,13 mm).
Analyse beregnet for C^gH^ClO^ C 60,59, H 7,06, Cl 9,94
Fundet: C 60,58, H 6,98, Cl 10,05
Eksempel 38 4-[6-(2,6-dichlorphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2,6-01^1^, Alk er (CH2)6, R og R' er CH3CH2] kogepunkt: 185-190 C (0,005 mm)
Analyse beregnet for O^gH^ClgO^ C 61,13, H 7,02, Cl 18,99
Fundet; C 60,93, H 6,88, Cl 19,09 24 Ϊ45179
Eksempel 39
Ethyl-2-acetyl-8-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)octanoat [I, Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Alk er (CH2)6, R er CH3, R' er CH3CH20], lysegul olie
Analyse beregnet for C^gH^ClO^: C 61,53, H 7,34, Cl 9,56
Fundet: C 61,31, H 7,46, Cl 9,79 IR (oliefilm) (cm_1): 3060vw, 3000sh, 2985sh (arom.), 2940ms (CH3), 2860m (-CH2~), 1740ms, 1720ms (C=0), 1495s, 1270ms, 1210ms, 1050ms + skulder.
NMR (20% CDC13, intern TMS) ppm (ratio), 6,68-70(3) (aroin v 4,16 (2 af 8) (0-CH2-CH3), 3,92 (2 af 8) (-O-CH^CH^) ? 3 */’ (3 af 8) (-0CH3), 3,38 (1 af 8) (-CH-(C0-)2), 2,16 (3)^1° 1,22 (3 af 16) (-CH2CH3) ~
Eksempel 40 4- [ 6- (4- ethylp henoxy) hexyl ] -3,5-heptandion [i, Ar er A-C^CgH^, Alk er (CH2)g, R og R> er CH^H ] kogepunkt: 159-l6l°C (0,005 mm) ^
Analyse beregnet for c21^32^3: c 75,86, H 9,70
Fundet: C 75,93, H 9,94
Eksempel 41 4-[6-(4-carbethoxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [i, Ar er 4-C^OOCCgH^, Alk er (CH2)g, R og R' er CH,(¾ 1 smp.: 47-48°C ^ 25 145179
Analyse beregnet for C22^32®5: ^ 70>19> H 8,57
Fundet: C 70,33, H 8,70
Eksempel 42 4-[6-(2,4,6-trliodphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [i, Ar er 2,4,6-I3~C6H2, Alk er (CH2)g, R og R’ er CH^CHg], srap.: 70-73°C.
Analyse beregnet for C 33,46, H 3,69, I 55,81
Fundet: C 33,68, H 3,80, I 56,36 56,20
Eksempel 43 4-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)hexyl]-2,2,6,6-tetramethyl-3,5-heptandion
[I, Ar er 2-Cl-4-CH3OCgH3, Alk er (CH2)g, R og r' er (CH^] smp.: 45-46°C
Analyse beregnet for C^H^CIO^: C 67,82, H 8,77, Cl 8,34
Fundet: C 67,64, H 8,84, Cl 8,53
Eksempel 44 3-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)hexyl]-2,4-pentandion [I, Ar er 2-Cl-4-CH30C6H3, Alk er (CH2)5, R og R' er CH3] kogepunkt: 185-190°C (0,007 mm)
Analyse beregnet for C^gH^ClO^: C 63,43, H 7,39, Cl 10,40
Fundet: C 63,59, H 7,33, Cl 10,42
Eksempel 45 26 145179 4-[6-(4-carboxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandlon [I, Ar er 4-HOOCCgH^, Aik er (CH^g, R og R* er CH3CH2]
Smp.: 99-101°C
Analyse beregnet for ^ ^8,94, H 8,10 fundet: C 69,32, H 8,36
Eksempel 46 4-[6-(2-chlor-4-carbomethoxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion - [I, Ar er 2-Cl-4-CH300CC6H3, Alk er (CH2)g, R og R' er CH3CH2] kogepunkt: 205-210°C (0,03 mm)
Analyse beregnet for C^H^CIO^: C 63,54, H 7,36, Cl 8,93
Fundet: C 63,53, H 7,31, Cl 8,92
Eksempel 47 4-[6-(2,5-dichlor-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 2,6-Cl2-4-CH30CgH2, Alk er (CH2)g, R og R' er CH^CHg] kogepunkt: 190-195°0 (0,03 mm)
Analyse beregnet for C2qH2qC120^: C 59,56, H 7,00, Cl 17,58
Fundet: C 59,59, H 6,91, Cl 17,45 27 145179
Eksempel 48 4-[7-(m-dimethylaminophenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 3-(0^)^0^, Alk er (CH2)?, R og R’ er CH^CH^, gul olie, fremstillet fra 7-(m-dimethylaminophenoxy)-heptyl-bromid.
Analyse beregnet for C 73,09, H 9,86, N 3,87
Fundet: C 72,98, H 9,77, N 3,89 IR (oliefilm)%,m^x 3,44 s + skuldre, 3,52 mss, 3,58 ms (CH), 5,81 mss, 5,90 ύ (C*=0), 6,24 s, 6,37 s, 6,68 s, 6,85 - 6,92 ms (arom. og CH).
Eksempel 49 4-[6-(p-hydroxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 4-HOO^, Alk er (CH2)6, R og R' er CH5CH2]
En opløsning af 4,5 g 4-[6-(p-benzyloxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion (eksempel 9) i 100 ml absolut ethanol hydrogeneredes i nærværelse af 0,4 g palladium-på-carbon-katalysator ved 45 psi« Hydrogeneringen blev tilendebragt på 45 minutter. Reaktionen gentoges med yderligere 4,5 g benzylether-udgangsmateriale, og materialet fra begge forsøg kombineredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 30 ml pentan og 60 ml ether til opnåelse af 5,0 g 4-[6-(p-hydroxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion, smp.: 65 - 66° C.
Analyse beregnet for ^gH^gO^: ^ ® 8,80
Fundet: C 71,12 - H 8,96 IR (1/2 % KBr) 3,00 mss (OH), 3,48 mss + skuldre (CH), 5,88 s, 5,94 ms XG=0)‘, 6,25 w, 6,65 s, 6,83 m, 6,95 m (arom. og CH).
Eksempel 50 28 145179 4-L7-(p-hydroxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 4-HOCgH^, Alk er (GH2)^, R og R· er CH^CHg], smp.: 46 - 48 C, fremstilledes ved hydrogenering af 4-[7-(p-benzyΙο xyphenoxy)-heptylJ-3, 5-heptandion (eksempel 12).
Analyse beregnet for C2oH3o°4: G 71»82 “ H 9,09
Fundeti G 71»68 - H 9,24 IR (1/2 fo KBr) /l^aX 2,94 mss (OH), 3,44 mss + skuldre, 3,52 ms (CH), 5,83 s, 5,91 ms (C=0), 6,62 s, 6,82 m, 6,93 mms (arom. og CH).
Eksempel 51 4-[7-(p-carboxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion
[I, Ar er 4-HOOCCgH^, Alk er (CH^, R og R' er CH^CH^I
En opløsning af 10,7 g 4-[7-(p-carbethoxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion (eksempel 13) og 3 ml koncentreret saltsyre i 150 ml dioxan opvarmedes til kogning med tilbagesvaling i 48 timer. Opløsningen behandledes med aktiveret carbon, filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i ether og ekstraheredes med 10 $> kaliumcarbonatopløsning. De basiske ekstrakter blev gjort sure og extraheret med ether.
Etheropløsningen tørredes og inddampedes, og remanensen omkrystalliseredes fra ether til opnåelse af 5,5 g 4-[7-(p-carboxyphenoxy)-heptyl]-3,5-heptandion, smp.: 105 - 107° C.
Analyse beregnet for C21H30°5: C ^9,59 - H 8,34
Fundet: C 69,50 - H 8,32 29 U5179 IR (1/2 # KBr) 3,42 mss + skuldre, 3,52 ms (CH), 3,70 - 4,0 m, fin struktur (chelat H-binding), 5,85 s, 5,98 s + skuldre (C=0), 6,24 s, 6,34 m, 6,61 m, 6,81 m, 6,98 + skuldre (arom. og CH).
Eksempel 52 4-$6-[p-(2-diethylaminoethoxy)-phenoxy]-hexyl} -3,5-heptandion [I, Ar er 4-(C2H5)2 NCH2CH20C6H4, Aik er (CH2)6, R og R' er ch5ch2]
En blanding af 11 g (0,034 mol) 4-[6-(p-hydroxyphenoxy)-hexyl]- 3.5- heptandion (eksempel 15), 4,97 g (0,034 mol) 2-diethylamino- ethylchlorid og 9,66 g (0,07 mol) kallumcarbonat i 200 ml di- o methylformamid omrørtes ved 25-30 C i 3 dage. Reaktionsblandingen koncentreredes for at fjerne opløsningsmidlet, og remanensen fordeltes mellem vand og ether. Etherfasen vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes. Den opnåede remanens kromatograferedes på 280 g aktiveret magnesiumsilicat og elueredes med pentan-benzen-methanol-serier. Benzen indeholdende 1 % methanol gav 5,5 g 4-£6-[p-(2-diethylaminoethoxy)-phenoxy]-hexyl}- 3.5- heptandion. Sidstnævnte opløses i 30 ml absolut ether, og hertil sattes dråbevis 3,3 $ etherisk saltsyre med omrøring indtil pH forblev i det sure område. Det faste stof opsamledes ved filtrering og koncentreredes i vakuum ved stuetemperatur. Stoffet omkrystalliseredes ved at opløse det i isopropylalkohol og tilsætte ether og pentan indtil opløsningen blev uklar. Derved opnåedes 2,0 g 4-£6-[p-(2-diethylaminoethoxy)-phenoxy}-hexylV3,5-heptandion i form af dets hydrogenchloridsalt, smp.: 90 - 92° C.
Analyse beregnet for °25H41 N04*HC1: C 65,84 - H 9,28 - N 3,07
Pundet: C 65,72 - H 9,32 - N 3,16 30 145179 IR (3/4 1» KBr) H*3* 3,42 mss + skuldre (OH), 3,65 - 4,35 m, fin struktur (R+H), 5,83 mss + skuldre (0=0), 6,17 w, 6,29 w, 6,62 s, 6,82 ms + skuldre (arom. og CH).
Eksempel 53 4-[6-(p-benzoyloxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion [I, Ar er 4-CgH^C00CgH^, Alk er (CH,,)^, R og R' er CH^CH,,] 5,05 g benzoylchlorid sattes dråbevis til en opløsning af 9,6 g 4-[6-(p-hydroxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion (eksempel 15) i 60 ml pyridin, der blev holdt i et kølebad. Blandingen omrør tes ved stuetemperatur i 4 timer, hældtes derefter i 200 ml isvand og henstod i 95 minutter. Reaktionsblandingen ekstraheredes med ether, og etherekstrakterne vaskedes med fortyndet saltsyre, 5 $ vandig natriumbicarbonat og med vand, og tør redes herefter over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes, og remanensen krystalliseredes fra cyclohexan-ether og omkrystalliseredes fra ether til opnåelse af 7 g 4—[6—(p— benzoyloxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptandion, i form af farveløse nåle, smp.i 76 - 77° C.
Analyse beregnet for 0o-H,o0_: C 73,56 - H 7,60 c.o 5
Fundet: C 73,56 - H 7,66 På lignende måde fremstilledes 4-£6-[p-(p-methoxybenzoyloxy)-phenoxyj-hexylj.-3,5-heptandion [I, Ar er 4-(4-CH^0CgH^C00)CgH^,
Alk er (CH2)6, R og R' er CH5CH2] , smp.: 68 - 70° C.
Eksempel 54 4- [6- (2-chlor-4-methoxyphenoxy) -hexyl]-3,5-heptandion
Lithiumsaltet af 3,5-heptandion (0,1 mol) og 0,15 mol 1,6-di-bromhexan i 200 ml dimethylformamid opvarmedes til 50° C i 31 145179 en dag under nitrogen. Reaktionsblandingen oparbejdedes som beskrevet i eksempel 1, del a. Den fremkomne 4-(6-bromhexyl)- 3,5-heptandion blandedes med 0,1 mol af natriumsaltet af 2-chlor-4-methoxyphenol i 100 ml dimethylformamid og blandingen omrørtes ved 60° C i 16 timer under nitrogen. Reaktionsblandingerne oparbejdedes som beskrevet i eksempel 1, del b, til opnåelse af 4-[6-(2-chlor-4-methoxyphenoxy)-hexyl]-3,5-heptan-dion, der var identisk med forbindelsen opnået i eksempel 10.

Claims (2)

  1. 32 145179
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryloxyalkyl-forbindelser med den almene formel: /° R - c' ,CH-Alk-0-Ar I hvori R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, R' betegner det samme som R eller er alkoxy med 1-3 carbonatomer, Alk betegner lige-kædet alkylen med 3-7 carbonatomer, og Ar betegner phenyl eller phenyl substitueret med 3,4-methylendioxy eller 1-3 monovalente substituenter valgt blandt alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, halogen, trifluormethyl, hydroxy, benzyloxy, carboxy, carbalkoxy med 2-4 carbonatomer, benzoyloxy, hvori benzenringen kan være substitueret med C-j-C^-alkyl eller C^-C^alkoxy, dialkyla-amino, hvori alkylgrupperne har 1-4 carbonatomer, og dialkylaminoalkoxy, hvori alkylgrupperne har 1-4 carbonatomer og alkoxygrupperne har 2-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man i et inert opløsningsmiddel under vandfri betingelser a) kondenserer en forbindelse med formel II, hvori X er brom eller iod, og Ar har den ovenfor angiven betydning, idet substi-tuenterne i phenylringen dog ikke kan være hydroxy, med et alkalimetalsalt af en dion med formlen II A, hvori M er en alkalimetalion, / / R - R - C X-Alk-O-Ar + ^CH“M+ -> ^CH-Alk-O-Ar R»- C R'-C \ \ II II A I
DK394174A 1973-07-23 1974-07-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryloxyalkyl-forbindelser DK145179C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38140673 1973-07-23
US05/381,406 US3933837A (en) 1973-07-23 1973-07-23 3,4-Methylenedioxyphenoxy-alkyl diketones and keto-esters

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK394174A DK394174A (da) 1975-03-10
DK145179B true DK145179B (da) 1982-09-27
DK145179C DK145179C (da) 1983-02-21

Family

ID=23504901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK394174A DK145179C (da) 1973-07-23 1974-07-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryloxyalkyl-forbindelser

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3933837A (da)
JP (2) JPS6038379B2 (da)
AR (2) AR214273A1 (da)
AT (1) AT338245B (da)
BE (1) BE817912A (da)
CA (1) CA1041524A (da)
CH (2) CH601159A5 (da)
DE (1) DE2435378A1 (da)
DK (1) DK145179C (da)
ES (1) ES428486A1 (da)
FI (1) FI64346C (da)
FR (1) FR2238481B1 (da)
GB (1) GB1443612A (da)
HK (1) HK16781A (da)
IE (1) IE40160B1 (da)
IL (1) IL45304A (da)
NL (1) NL7409964A (da)
NO (1) NO148883C (da)
PH (1) PH12019A (da)
SE (1) SE420406B (da)
ZA (1) ZA744620B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4171376A (en) * 1973-07-23 1979-10-16 Sterling Drug Inc. Aryloxyalkyl keto-esters
US4096280A (en) * 1977-01-24 1978-06-20 Sterling Drug Inc. Arylenedioxy-bis-diketones
NL8102740A (nl) * 1981-06-05 1983-01-03 Nederlanden Staat Virusvaccins en werkwijze ter bereiding daarvan.
JP2008544987A (ja) * 2005-06-30 2008-12-11 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫性の（二置換プロペニル）フェニルアルキル置換複素環式環を調製するための改善された方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH532040A (de) * 1970-03-24 1972-12-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
US3787443A (en) * 1971-02-25 1974-01-22 Zoecon Corp Aryloxy epithio ethers

Also Published As

Publication number Publication date
CA1041524A (en) 1978-10-31
FR2238481B1 (da) 1978-07-28
ATA604374A (de) 1976-12-15
IL45304A (en) 1978-12-17
CH601159A5 (da) 1978-06-30
JPS6039662B2 (ja) 1985-09-06
US3933837A (en) 1976-01-20
IE40160L (en) 1975-01-23
FI64346B (fi) 1983-07-29
AR214273A1 (es) 1979-05-31
ES428486A1 (es) 1976-08-16
SE7409531L (da) 1975-01-24
DK394174A (da) 1975-03-10
JPS6038379B2 (ja) 1985-08-31
PH12019A (en) 1978-10-06
GB1443612A (en) 1976-07-21
FI222374A7 (da) 1975-01-24
IL45304A0 (en) 1974-10-22
NO148883C (no) 1984-01-11
NL7409964A (nl) 1975-01-27
NO742681L (da) 1975-02-17
JPS5989638A (ja) 1984-05-23
JPS5041828A (da) 1975-04-16
AU7148174A (en) 1976-01-22
FR2238481A1 (da) 1975-02-21
BE817912A (fr) 1975-01-22
IE40160B1 (en) 1979-03-28
DE2435378A1 (de) 1975-03-27
ZA744620B (en) 1975-08-27
DK145179C (da) 1983-02-21
SE420406B (sv) 1981-10-05
AT338245B (de) 1977-08-10
CH597133A5 (da) 1978-03-31
FI64346C (fi) 1983-11-10
AR213418A1 (es) 1979-01-31
HK16781A (en) 1981-05-08
NO148883B (no) 1983-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101555734B1 (ko) 벤즈알데히드 화합물의 제조 방법
NZ219282A (en) Glycol monoethers
US4031246A (en) Aryloxyalkyl diketones
Hennion et al. Condensation of alkyl acetylenes with oxy compounds
US6215029B1 (en) Process for the preparation of halogenated hydroxydiphenyl compounds
CN102115458B (zh) 3-甲氧基-2-芳香基丙烯酸甲酯类化合物的合成方法
DK145179B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryloxyalkyl-forbindelser
CS209933B2 (en) Method of making the 4-fluor-3-phenoxytoluen
EP0150996A2 (en) Manufacture of heptanoic acid derivatives
FI85974B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5-(2,5-dimetylfenoxi)-2,2-dimetylpentansyra.
DK3250556T3 (da) Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser, såsom 3-arylbutanaler, der kan anvendes til syntese af medetomidin
DK163179B (da) Alfa-hydroxyketonacetaler
WO2012006783A1 (en) Process for production of hydroxytyrosol using organometallic compounds
CZ33398A3 (cs) Způsob přípravy halogenovaných o-hydroxydifenylderivátů a jejich použití
EP1010685A1 (en) New tetrahydronaphthalenes
US6706930B2 (en) Process for the preparation of halogenated hydroxydiphenyl compounds
JPH0158171B2 (da)
US2335845A (en) Ethers of polychloro-2-hydroxy-diphenyl
JP7216043B2 (ja) ６－イソプロペニル－３－メチル－９－デセニル＝アセテートの製造方法及びその中間体
US3595878A (en) Methoxyphenyl- and phenyl-dialkyl-alpha-pyrone nitriles
Pianka et al. Structures and pesticidal activities of derivatives of dinitro-phenols. Part IV. Preparation of certain 2-(α-branched alkyl)-4, 6-dinitro-and 4-(α-branched alkyl)-2, 6-dinitro-phenols
US4182727A (en) 4-[6-(4-Cyanophenoxy)hexyl]-3,5-heptanedione
US3962281A (en) Method of preparing aldehydes
JP3118596B2 (ja) アリールジアルキルチオカルバマート、２−メルカプトベンズアルデヒドおよび２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法
US5103026A (en) Process for preparing furan compositions