DK145344B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-phenyl-puriner eller syreadditionssalte - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-phenyl-puriner eller syreadditionssalte Download PDF

Info

Publication number
DK145344B
DK145344B DK179880AA DK179880A DK145344B DK 145344 B DK145344 B DK 145344B DK 179880A A DK179880A A DK 179880AA DK 179880 A DK179880 A DK 179880A DK 145344 B DK145344 B DK 145344B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenyl
methoxy
acid
purine
group
Prior art date
Application number
DK179880AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK179880A (da
DK145344C (da
Inventor
V Austel
E Kutter
J Heider
W Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK179880A publication Critical patent/DK179880A/da
Publication of DK145344B publication Critical patent/DK145344B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145344C publication Critical patent/DK145344C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

i 14534Λ
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8-phenyl-puriner med den almene formel c ^ N R,
CXVOC
R2 hvor 10 R^ er et hydrogen- eller halogenatom, en eventuelt med en alkylmercapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsul-fonylgruppe substitueret alkoxygruppe,eller en alkylmercapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, idet alkyldelen i alle tilfælde kan indeholde 1-3 carbon-15 atomer, og R2 betyder en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf.
De omhandlede 8-phenyl-puriner med den ovenfor angivne almene formel I har værdifulde farmakolo-20 giske egenskaber, navnlig positiv-inotrope virkninger.
Med hensyn til de under definitionen af grupperne R^ og R2 angivne betydninger kommer navnlig følgende i betragtning: for R.^ et hydrogen-, fluor-, chlor- eller bromatom, 25 en methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, methyl-mercapto-, ethylmercapto-, isopropylmercapto-, methyl-sulfinyl-, ethylsulfinyl-, propylsulfinyl-, methyl-sulfonyl-, ethylsulfonyl-, propylsulfonyl, isopropyl-sulfonyl-, methylmercaptomethoxy-, methylsulfinylme-30 thoxy-, methylsylfonylmethoxy-, 2-methylmercaptoethoxy-, 2-methylsulfinylethoxy-, 2-methylsulfonylethoxy-, 3-methylmercaptopropoxy-, 3-methylsulfinylpropoxy-, 3-me-thylsulfonylpropoxy-, 2-ethylmercaptoethoxy-, 2-ethyl-sulfinylethoxy-, 2-ethylsulfonylethoxy-, 3-ethylmer-35 captopropoxy-, 3-ethylsulfinylpropoxy-, 3-ethylsulfo-nylpropoxy-, 2-propylmercaptoethoxy-, 2-propylsulfi-nylethoxy-, 2-propylsulfonylethoxy-, 3-isopropylmer-captopropoxy-, 3-isopropylsulfinylpropoxy- eller 3-iso- 2
1453U
propylsulfonylpropoxygruppe, og for 1*2 en methoxy-, ethoxy-, propoxy- eller isopropoxy-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den angivne almene 5 formel I er dog sådanne, i hvilke betyder et hydrogen- eller chloratom, en methoxy-, methylmercapto-, methylsulfinyl-, methylsulfonyl-, 2-methylmercaptoethoxy- eller 2-methylsulfinylethoxy-gruppe, og 10 R2 betyder en methoxy-, ethoxy- eller propoxygruppe, idet de forbindelser med den almene formel I, i hvilke grupperne R^ og/eller R2 sidder i 2- og/eller 4-stil-ling, er særligt fortrukne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendom- 15 melig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
De omhandlede forbindelser fremstilles således ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen på følgende måde:
Ved cyclisering af en eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet forbindelse med den almene for-2o mel II H
I I H 11 25 hvor en af grupperne X og Y betyder et hydrogenatom, medens den anden af de to grupper X og Y betyder en gruppe med formlen z. - z0 R-, 30 R2 eller begge grupperne X og Y betyder en gruppe med sidstnævnte formel, i hvilken 35 R.^ og R2 har den før angivne betydning, medens Z^ og Z^, der kan være ens eller forskellige, betyder eventuelt substituerede aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerede hy- 3 1Λ534Λ droxy- eller mercaptogrupper, eller Z1 og Z2 betyder sammen et oxygen- eller svovlatom,en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret iminogruppe, eller en alkylendioxy- eller alkylendi-thiogruppe med hver især 2 eller 3 carbonatomer.
Cycliseringen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, som f.eks. ethanol, isopropa-5 nol, iseddikesyre, benzen, chlorbehzen, toluen, xylen, glycol, glycolmonomethylether, diethylenglycoldimethyl-ether, dimethylformamid eller tetralin,eller i et overskud af det til fremstillingen af forbindelsen med den almene formel II anvendte acyleringsmiddel, f.eks.
10 i det tilsvarende nitril, anhydrid, syrehalogenid, ester, amid eller methoiodid, f.eks. ved en temperatur mellem 0 og 250°C, dog fortrinsvis ved reaktionsblandingens kogetemperatur, eventuelt i nærværelse af et kondensationsmiddel, som f.eks. phosphoroxychlorid, 15 thionylchlorid, sulfonylchlorid, svovlsyre, p-toluen-sulfonsyre, saltsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre eller eddikesyreanhydrid,eller eventuelt også i nærværelse af en base, som f.eks. kaliumethylat eller ka-lium-tert.butylat. Cycliseringen kan dog også gennem-20 føres uden opløsningsmiddel og/eller uden kondensations-middel.
En ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse med den almene formel I, i hvilken indeholder en alkylmercaptogruppe, kan om ønsket 25 ved hjælp af oxidation overføres i en tilsvarende alkylsulfinylforbindelse med den almene formel I, og/eller en fremstillet forbindelse med den almene formel I, i hvilken R^ indeholder en alkylmercapto- eller alkylsulfinylgruppe, kan ved oxidation overføres i 30 en tilsvarende alkylsulfonylforbindelse med den almene formel I.
Denne efterfølgende oxidation gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. i vand, vand/pyridin, ethanol, methanol, acetone, iseddikesyre, 35 myresyre, fortyndet svovlsyre eller trifluoreddikesyre, alt efter det anvendte oxidationsmiddel hensigtsmæs-
U53U
4 sigt ved en temperatur mellem -80 og 100°C.
Til fremstilling af en alkylsulfin^lforbindelse med den almene formel I gennemføres oxidationen hensigtsmæssigt med et ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddikesyre, trifluoreddikesyre eller myresyre ved 0 til 20°C eller i acetone ved 0 til 5 60°C, med en persyre, såsom permyresyre i iseddike syre eller trifluoreddikesyre ved 0 til 50°C eller med m-chlorperbenzoesyre i methylenchlorid eller chloroform ved -20 til 60°C, med natriummetaperiodat i vandig methanol eller ethanol ved 15 til 25°C, med N-brom-10 succinimid i ethanol, med tert.butyl-hypochlorit i methanol ved -80 til -30°C, med iodbenzendichlorid i vandig pyridin ved 0 til 50°C, med salpetersyre i iseddikesyre ved 0 til 20°C, med c romsyre i iseddikesyre eller i acetone ved 0 til 20°C eller med sulfu-15 rylchlorid i methylenchlorid ved -70°C, og det herved opnåede thioether-chlor-kompleks hydrolyseres hensigtsmæssigt med vandig ethanol.
Til fremstilling af en alkylsulfonylforbindel-se med den almene formel I gennemføres oxidationen 20 hensigtsmæssigt med et eller med to eller flere ækvivalenter af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydrogenperoxid i iseddikesyre, trifluoreddikesyre eller i myresyre ved 20 til 100°C eller i acetone ved 0 til 60°C, med en persyre, såsom permyresyre eller 25 m-chlorperbenzoesyre i iseddikesyre, trifluoreddikesyre, methylenchlorid eller chloroform ved en temperatur mellem 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddikesyre ved 0 til 20°C, eller med chromsyre eller kaliumper-manganat i iseddikesyre, vand/svovlsyre eller i aceto-30 ne ved 0 til 20°C.
Endvidere kan de opnåede forbindelser med den almene formel I om ønsket overføres i deres fysiologisk acceptable salte med stærke syrer. Som syrer kommer til dette formål eksempelvis saltsyre, hydrogenbromid-35 syre, svovlsyre eller phosphorsyre i betragtning.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser \ 5 145344 med den almene formel II opnår man ved i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. ved acylering af 4,5-di- amino-pyrimidin.
Som tidligere nævnt har de omhandlede 8-phe-nyl-puriner med den almene formel I samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med stærke syrer 5 værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig positivt inotrope virkninger.
Eksempelvis undersøgtes forbindelserne A = 8-(2,4-dimethoxy-phenyl)-purin, B = 8-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-purin, 10 C = 8-[4-methoxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy)-phenyl]-purin, D = 8-[4-methoxy-2-(2-methylsulfinyl-ethoxy)-phenyl]-purin, E = 8-(4-methoxy-phenyl)-purin, 15 F = 8-(3,4-dimethoxy-phenyl)-purin, G = 8-(4-chlor-2-methoxy-phenyl)-purin og H = 8-(2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin for deres biologiske egenskaber på følgende måde: 1. Bestemmelse af blodtrykvirkningen og den positivt 20 inotrope virkning på narkotiseret kat.
Undersøgelsen gennemførtes på katte, som var narkotiseret med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.).
Dyrene åndede spontant. Det arterielle blodtryk måltes i Aorta abdominalis med en Statham-trykomsætter (P 23 25 Dc). Til konstatering af den positivt inotrope virkning måltes med et katetertipmanometer (Millar PC-350 A) trykket i venstre hjertekammer. Deraf fik man ved hjælp af en analog-differentiationskobling kontraktilitets-parameteren dp/dt . Stofferne, der skulle undersøges, 30 injiceredes i en Vena femoralis. Som opløsningsmiddel benyttedes fysiologisk kogsaltopløsning eller "Polydiol 200". Hvert af stofferne afprøvedes på mindst 3 katte, dosis 2 mg/kg i.v.
I efterfølgende tabel er middelværdierne an- 35 givet: 145344 6
Dosis Blodtrykænding Tilvækst af
Substans mg/kg i.v. mm Hg dp/dtmax ^ A 2,0 + 42/31 + 185 B 2,0 + 27/17 + 110 5 C 2,0 + 33,20 + 85 D 2,0 + 28/10 + 72 E 2,0 - 8/7 + 26 F 2,0 - 18/23 + 87 G 2,0 - 0/11 + 72 10 H 2,0 - 8/13 + 95 2. Akut toxicitet.
Den akutte toxicitet af de undersøgte stoffer 15 bestemtes orienterende på hvide mus efter oral indgift af en engangsdosis på 300 mg/kg (iagttagelsestid: 14 dage):
Substans LD50 m9/kg p.o.
20 A > 300 (0 af 6 dyr døde) B > 300 (2 af 6 dyr døde) C > 300 (0 af 6 dyr døde) D > 300 (0 af 6 dyr døde) 25 G > 300 (1 af 6 dyr døde) H ^ 300 (3 af 6 dyr døde) På grund af deres farmakologiske egenskaber er de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil-30 lede forbindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte egnede til behandling af kronisk hjerteinsufficiens og kardiogent shock.
Til dette formål kan de omhandlede 8-phenyl-35 puriner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte indarbejdes, eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer, i de sædvanlige farmaceutiske anven- 7 145344 delsesformer, såsom tabletter, drageer, pulvere, suppositorier, suspensioner, ampuller eller dråber. Enkeltdosis for voksne andrager herved 1-4 gange daglig 25-150 mg, fortrinsvis dog 50-100 mg.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 8-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-purin.
En blanding af 2 g 4,5-diamino-pyrimidin, 10 4 g 2,4-dimethoxybenzonitril, 6 g p-toluensulfonsyre- hydrat og 40 ml benzen opvarmes til kogning, og benzenet afdestilleres. Remanensen opvarmes til 120°C i 30 minutter, og efter afkøling udrives med 2 N ammoniak og ekstraheres med eddikesyreethylester. Eddike-15 syreethylesterfasen udrystes med 2 N saltsyre, og den vandige fase neutraliseres og ekstraheres påny med eddikesyreethylester og rystes sluttelig med 2 N natriumhydroxidopløsning. Ved neutralisationen af den vandige fase udfældes produktet,og det omkrystalliseres 20 i vand.
Udbytte: 0,15 g (3% af det teoretiske).
Smp.: 221°C (sønderdeling).
Eksempel 2 8-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-purin.
25 5,5 g 4,5-diamino-pyrimidin og 10,9 g 2,4-di- methoxy-benzoesyre udrives godt med hinanden i en skål. Blandingen indføres i 100 ml phosphoroxychlorid og opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Phosphoroxy-chloridet sønderdeles ved indrøring i vand, og den 30 opnåede opløsning bliver efter filtrering neutraliseret med ammoniak. Det udfældede produkt omkrystalliseres i vand og ethano1/cyclohexan i forholdet 1:3.
Udbytte: 3,5 g (27% af det teoretiske).
Smp.: 218-220°C.
35 145344 8
Eksempel 3 8-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-purin, 4.1 g 4,5-diamino-pyrimidin-dihydrochlorid, 7,1 g 2-methoxy-4-methylmercapto-benzoylchlorid og 5 50 ml phosphoroxychlorid opvarmes i 3 timer under til bagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes til halvdelen og hældes i vand. Bundfaldet opløses i kogende ethanol, udfældes ved tilsætning af ether og renses ved chromatografering på kiselgel (elueringsmiddel: 10 methylenchlorid/ethanol = 19:1).
Udbytte: 2,7 g (44% af det teoretiske).
Smp.: -212°C.
Eksempel 4 8-[4-Methoxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy)-phenyl]-purin.
15 a) 4,5-Bis-[4-methoxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy)-ben-zoylamino]-pyrimidin.
En blanding af 7 g 4,5-diamino-pyrimidin-di-hydrochlorid, 26 g 4-methoxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy)-benzoylchlorid, 150 ml pyridin og 2 g 4-dimethylamino-20 pyridin røres i 20 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes chloroform og vaskes med vand. Remanensen fra inddampning af den organiske fase renses over kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/ethanol = 19:1).
Udbytte: 3,3 g (15% af det teoretiske).
25 Smp.: 139-140°C.
b) 8-[4-Methoxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy)-phenyl]-purin.
3.1 g 4,5-bis-[4-methoxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy) -benzoylamino]-pyrimidin i 25 ml phosphoroxy- 30 chlorid opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Overskydende phosphoroxychlorid afdestilleres, remanensen optages i vand, og der filtreres, og produktet udfældes ved tilsætning af natrinmhydrogencarbonat og omkrystalliseres i ethanol. Ved rensning af moderluden på 35 kiselgel (elueringsmiddel: methylchlorid/ethanol =19:1) fås en yderligere fraktion.
Udbytte: 1,43 g (81% af det teoretiske).
145344 9
Smp.: 173-175°C.
Eksempel 5 8-[4-Methoxy-2-(2-methylsulfinyl-ethoxy)-phenyl]-purin.
1 g 8-[4-methoxy-2-(2-methylmercapto-ethoxy)-5 phenyl]-purin opløses i 10 ml iseddike, og der tilsættes 0,5 ml 30%'s hydrogenperoxid. Efter 3,5 times henstand ved stuetemperatur fortyndes med vand, og der gøres alkalisk med kaliumcarbonat, og bundfaldet omkrystalliseres i isopropylalkohol/ethanol i forhol-10 det 1:1.
Udbytte: 0,75 g (71% af det teoretiske).
Smp.: 226-227°C.
Eksempel 6 8-(4-Methoxy-phenyl)-purin.
15 Den i overskriften angivne forbindelse frem stilles analogt med eksempel 4 b) ud fra 0,35 g 4,5-bis- (4-methoxybenzoylamino)-pyrimidin.
Udbytte: 0,08 g (38% af det teoretiske).
Smp.: over 300°C.
20 Eksempel 7 8-(4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-purin-hydrochlorid. a) 4-Amino-5-(4-chlor-2-methoxy-benzoyl-amino)-pyrimidin.
Det af 5,6 g 4-chlor-2-methoxy-benzoesyre og 25 100 ml thionylchlorid fremstillede 4-chlor-2-methoxy-! benzoylchlorid opløses som råprodukt i 100 ml pyridin, og der tilsættes efter hinanden 5 g 4,5-diamino-pyrimi-din-dihydrochlorid og 1 g 4-dimethylamino-pyridin, hvorpå der omrøres i 1 time ved stuetemperatur og derpå 30 il 1/2 time ved 100°C. Der inddampes til tørhed, tilsættes vand og neutraliseres med natriumhydrogencarbo-nat. Det udfældede bundfald anvendes uden yderligere rensning i det efterfølgende trin.
Udbytte: 5,4 g (65% af det teoretiske).
35 Smp.: 188°C.
U5344 10 b) 8-(4-Chlor-2-methoxy-phenyl)-purin-hydrochlorid.
3,0 g af det under a) opnåede produkt opvarmes i 50 ml phosphoroxychlorid i 4 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes i vidt-5 gående grad og hældes i vand. Bundfaldet overføres ved optagelse i ethanol og tilsætning af etherisk saltsyre i hydrochloridet.
Udbytte: 0,7 g (22% af det teoretiske).
Smp.: 243-245°C (sønderdeling, af ethanol).
10 Eksempel 8 8- (3,4-Dimethoxy-phenyl)-purin.
7,5 g 4-amino-5-(3,4-dimethoxy-benzoyl-amino)-pyrimidin opvarmes med 100 ml phosphoroxychlorid i 6 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddam-15 pes og hældes i vand, og opløsningen neutraliseres med kaliumcarbonat. Opløsningen inddampes til tørhed, og remanensen ekstraheres med kogende ethanol. Den alkoholiske opløsning inddampes, og det tilbageværende produkt renses på kiselgel (elueringsmiddel: methylen-20 chlorid/ethanol = 19:1).
Udbytte: 1,0 g (14% af det teoretiske).
Smp.: 241-243°C.
Eksempel 9 8-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin.
25 2,27 g 8-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)- purin opløses i 20 ml trifluoreddikesyre og tilsættes under afkøling til 5°C til 1,2 ml 30%'s hydrogenper-oxid. Man omrører i 3 timer ved stuetemperatur og i 0,5 timer ved 30°C, fortynder med vand, neutraliserer 30 med kaliumcarbonat og ekstraherer den efter inddamp-ning tilbageværende remanens med varm ethanol. Det efter inddampning af ethanolen tilbageværende produkt renses på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/ ethanol = 19:1).
35 Udbytte: 1,5 g (62% af det teoretiske).
Smp. 234-236°C.
145344 11
Eksempel 10 8-(2-Methoxy-4-methylsulfonyl-phenyl)-purin.
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilles analogt med eksempel 9 ud fra 2,27 g 8-(2-meth-5 oxy-4-methylmercapto-phenyl)-purin med den dobbelte mængde hydrogenperoxid.
Udbytte: 1,1 g (45% af det teoretiske).
Smp.: 244-246°C (sønderdeling).
Eksempel 11 10 8- (2-Ethoxy-4-methoxy-phenyl)-purin.
a) 4-Amino-5-(2-ethoxy-2-methoxy-benzoylamino)-pyrimi-din.
4,4 g 4,5-diamino-pyrimidin-hydrochlorid opløses i 50 ml absolut pyridin og tilsættes derpå 7,1 g 15 2-ethoxy-4-methoxy-benzoylchlorid og 1 g 4-dimethyl-amino-pyridin. Derefter omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, hvorpå der i yderligere 3 timer opvarmes til 60°C. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, remanensen udkoges 2 gange med acetone og optages sluttelig i 20 methanolisk saltsyre og filtreres over aktivt kul. Filtratet inddampes, udrøres med methanolisk ammoniak og bliver efter fornyet inddampning renset ved chromato-grafering på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlo-rid/ethanol = 100:0 til 97:3).
25 Udbytte: 2,3 g (27% af det teoretiske).
Smp.: 170-173°C.
b) 8-(2-Ethoxy-4-methoxy-phenyl)-purin.
2,3 g 4-amino-5-(2-ethoxy-4-methoxy-benzoyl-amino)-pyrimidin opvarmes i 20 ml phosphoroxychlorid 30 i 2,5 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen hældes på is, og det dannede faste produkt frafiltre-res. Filtratet gøres alkalisk med natriumhydrogencar-bonat og ekstraheres med eddikesyreethylester. Eddike-syreethylesterfaserne inddampes, og remanensen forenes 35 med det førnævnte faste produkt, og det hele renses ved chromatografering på kiselgel (elueringsmiddel: methy-lenchlorid/ethanol = 100:0 til 97:3).
U53U
12
Udbytte: 0,6 g (28% af det teoretiske).
Smp.: 178-180°C.
Eksempel 12 8-(2-n-Propyloxy-4-methoxy-phenyl)-purin-hydrochlorid.
5 a) 4-Amino-5-(2-n-propyloxy-4-methoxy-benzoylamino)-py-rimidin.
Fremstilles analog med eksempel 11 a) ud fra 4,4 g 4,5-diaminopyrimidin-hydrochlorid og 7,6 g 2-n-propyloxy-4-methoxy-benzoylchlorid. Det opnåede 10 råprodukt anvendes uden yderligere rensning i det efterfølgende trin.
b) 8-(2-n-Propyloxy-4-methoxy-phenyl)-purin-hydrochlorid.
Fremstilles analog med eksempel 11 b) ud fra 15 4,1 g af det under 12a) opnåede råprodukt. Hydrochlo-ridet udfældes af acetone med etherisk saltsyre.
Udbytte: 1,0 g (23% af det teoretiske).
Smp.: 221-222°C (sønderdeling).
Eksempel 13 20 8-(2-Ethoxy-4-methylmercapto-phenyl)-purin-hydrochlorid.
3,0 g 2-ethoxy-4~*methylmercapto-benzoesyre og 2,2 g 4,5-diamino-pyrimidin-hydrochlorid opvarmes i 30 ml phosphoroxychlorid i 3 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen hældes på is, og der gøres airmo-25 niakalsk, Qg supernatant-opløsningen afdekanteres fra den halvkrystalliske remanens. Denne bliver efter opløsning i methylenchlorid og frafiltrering af uopløselige produkter renset på en kiselgelsøjle (eluerings-middel: methylenchlorid/ethanol = 100:0 til 98:2).
30 Hydrochloridet udfældes af acetone med etherisk saltsyre .
Udbytte: 1,1 g (24% af det teoretiske).
Smp.: 231-235°C (sønderdeling).
U5344 13
Eksempel 14 8- (2-Ethoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-purin-hydrochlorid og 8-(2-ethoxy-4-methylsulfonyl-phenyl)-purin-hydrochlorid.
5 0,9 g 8-(2-ethoxy-4-methylmercapto-phenyl)- purin-hydrochlorid opløses ved 5°C i 10 ml trifluor-eddikesyre, og der tilsættes 0,35 ml 30%'s hydrogen-peroxid og omrøres i 1 time. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, og der gøres alkalisk med kaliumear-10 bonat og inddampes i vakuum, og remanensen ekstraheres med absolut ethanol. Den alkoholiske opløsning koncentreres ved inddampning og chromatograferes på kiselgel.
Ved eluering med methylenchlorid/ethanol = 100:0 til 95:5 får man først sulfonen og derpå sulfoxidet. Hydro-15 chloridet af begge udfældes af acetone med etherisk saltsyre.
Udbytte: 0,15 g (15% af det teoretiske) 8-(2-ethoxy-4-methylsulfony1-phenyl)-purin-hydrochlorid med smeltepunkt 173-174°C og 20 0,19 g (19% af det teoretiske) 8-(2-ethoxy-4- methylsulfinyl-phenyl)-purin-hydrochlorid med smeltepunkt 220-221°C (sønderdeling).

Claims (3)

145344 1.Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-phenyl-puriner med den almene formel I ^s^^N D A.n/ H Å i hvilken R.^ betyder et hydrogen- eller halogenatom, en eventuelt 10 med en alkylmercapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfo-nylgruppe substitueret alkoxygruppe, eller en alkylrtercapto-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfonylgruppe, idet alkyl-delen i alle tilfælde kan indeholde 1-3 carbonatomer, og
15 R2 betyder en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, eller fysiologisk acceptable salte heraf med stærke syrer, kendetegnet ved, at man cycliserer en eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet forbindelse med den almene formel II 20 T H N '25 i hvilken en af grupperne X og Y betyder et hydrogenatom, medens den anden af grupperne X og Y betyder en gruppe med formlen
30 R R2 eller begge grupperne X og Y betyder en gruppe med 35 sidstnævnte formel, i hvilken Ri og R2 har den før angivne betydning, medens Z^ og Z2, der kan være ens eller forskellige, betyder eventuelt
DK179880A 1979-07-11 1980-04-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-phenyl-puriner eller syreadditionssalte heraf DK145344C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2927988 1979-07-11
DE19792927988 DE2927988A1 (de) 1979-07-11 1979-07-11 Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK179880A DK179880A (da) 1981-01-12
DK145344B true DK145344B (da) 1982-11-01
DK145344C DK145344C (da) 1983-05-02

Family

ID=6075442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK179880A DK145344C (da) 1979-07-11 1980-04-25 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-phenyl-puriner eller syreadditionssalte heraf

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4299834A (da)
EP (1) EP0024290B1 (da)
JP (1) JPS5612389A (da)
AT (1) ATE2079T1 (da)
AU (1) AU536272B2 (da)
CA (1) CA1136133A (da)
DE (2) DE2927988A1 (da)
DK (1) DK145344C (da)
ES (2) ES492075A0 (da)
FI (1) FI67219C (da)
GR (1) GR69621B (da)
IE (1) IE50291B1 (da)
IL (1) IL60531A (da)
NO (1) NO152373C (da)
NZ (1) NZ194302A (da)
PH (1) PH16017A (da)
PT (1) PT71532B (da)
ZA (1) ZA804145B (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4904785A (en) * 1982-05-03 1990-02-27 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazo[4,5-c]pyridines
US4758574A (en) * 1982-05-03 1988-07-19 Eli Lilly And Company 2-phenylimidazio (4,5-c) pyridines
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4537889A (en) * 1982-12-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4636502A (en) * 1982-12-27 1987-01-13 Eli Lilly And Company Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4515796A (en) * 1983-09-08 1985-05-07 Eli Lilly And Company Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use
US4533734A (en) * 1983-11-10 1985-08-06 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3346640A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4670445A (en) * 1984-03-05 1987-06-02 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4578387A (en) * 1984-03-05 1986-03-25 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3522230A1 (de) * 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4740599A (en) * 1986-10-03 1988-04-26 Eli Lilly And Company Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
JPH01241353A (ja) * 1988-03-18 1989-09-26 Tokai Rika Co Ltd 金属塊の鋳造装置
US5498620A (en) * 1989-05-19 1996-03-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Signal transduction inhibitor 1,2,3-triazolo compounds
US5880129A (en) * 1989-05-19 1999-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of inhibiting invasion and metastasis of malignant solid tumors
US5359078A (en) * 1989-05-19 1994-10-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Signal transduction inhibitor compounds
JP2002506462A (ja) 1997-06-26 2002-02-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
ES2309213T3 (es) * 2001-11-16 2008-12-16 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Inhibidor de xantina-oxidasa.
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
CN101248074A (zh) * 2005-07-01 2008-08-20 日本化学医药株式会社 黄嘌呤氧化酶抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813394A (en) * 1969-08-18 1974-05-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Purine derivatives having hypocholesterolemic activity

Also Published As

Publication number Publication date
ATE2079T1 (de) 1983-01-15
EP0024290A1 (de) 1981-03-04
PT71532B (de) 1981-12-14
AU6031180A (en) 1981-01-15
IE50291B1 (en) 1986-03-19
IL60531A (en) 1983-05-15
EP0024290B1 (de) 1982-12-22
NO152373B (no) 1985-06-10
DK179880A (da) 1981-01-12
DE3061424D1 (en) 1983-01-27
IE801436L (en) 1981-01-11
NZ194302A (en) 1983-04-12
US4299834A (en) 1981-11-10
IL60531A0 (en) 1980-09-16
FI802204A7 (fi) 1981-01-12
PT71532A (de) 1980-08-01
ES8201161A1 (es) 1981-11-01
DE2927988A1 (de) 1981-02-05
CA1136133A (en) 1982-11-23
GR69621B (da) 1982-07-06
ES8201579A1 (es) 1981-12-16
PH16017A (en) 1983-05-30
NO152373C (no) 1985-09-18
AU536272B2 (en) 1984-05-03
ES499379A0 (es) 1981-12-16
ZA804145B (en) 1982-03-31
NO802068L (no) 1981-01-12
FI67219C (fi) 1985-02-11
ES492075A0 (es) 1981-11-01
FI67219B (fi) 1984-10-31
DK145344C (da) 1983-05-02
JPS5612389A (en) 1981-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 8-fenyl-purin-derivater
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
NO845252L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenyl-imidazol-derivater
EP1710246A1 (en) Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
JPH05286973A (ja) 縮合イミダゾピリジン誘導体
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
NO802069L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner.
NO161373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater.
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
NO855196L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
JPS61152684A (ja) 新規イミダゾ誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
DE69029303T2 (de) 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
NO167028B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater
Thorat et al. Synthesis and Evaluation of new 4 (3H)-quinazolinones derivatives as potential Anti-Inflammatory agents
JPS60169480A (ja) イミダゾ−ル誘導体
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
Ferrarini et al. Synthesis of 1, 8‐naphthyridine derivatives. Potential antihypertensive agents. 1
KR840001824B1 (ko) 8-폐닐-푸린의 제조방법
GB2051784A (en) Nitrogen bridgehead condensed pyrimidine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
GB1587105A (en) 5-sulphamoyl-orthanilic acids and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed