DK145701B - Fremgangsmaade til fremstilling af ergotalkaloider - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af ergotalkaloider Download PDF

Info

Publication number
DK145701B
DK145701B DK165778AA DK165778A DK145701B DK 145701 B DK145701 B DK 145701B DK 165778A A DK165778A A DK 165778AA DK 165778 A DK165778 A DK 165778A DK 145701 B DK145701 B DK 145701B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
substrate
culture
phenylalanine
days
fermentation
Prior art date
Application number
DK165778AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK165778A (da
DK145701C (da
Inventor
E Beacco
M L Bianchi
A Minghetti
C Spalla
Original Assignee
Farmaceutici Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmaceutici Italia filed Critical Farmaceutici Italia
Publication of DK165778A publication Critical patent/DK165778A/da
Publication of DK145701B publication Critical patent/DK145701B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145701C publication Critical patent/DK145701C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C12P17/183—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system containing an indolo[4,3-F,G]quinoleine nucleus, e.g. compound containing the lysergic acid nucleus as well as the dimeric ergot nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

(19) DANMARK (j) åbg,l
fe) (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 145701 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1^57/78 (51) lnt.CI.3 C 12 P 17/18 (22) Indleveringsdag ^7· apr. 1978 0 07 0 519/02 (24) Løbedag 17· aPT· 1978 (41) Aim. tilgængelig 20. okt. 1978 (44) Fremlagt 51 · jan. 1985 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag “ (85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. ”
(30) Prioritet 19* aPr* 1977* 16096/77* GB
(71) Ansøger SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA S.P.A., 1-20146 Milano, IT.
(72) Opfinder Enzo Beacco, IT: Maria Luisa Bianchi, IT: Anacleto
Minghetti, IT: Celestino Spalla, IT.
(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af ergotalkaloider.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte ergotalkaloider, der ikke findes i naturen, ved en særlig forgæringsfremgangsmåde.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede ergotalkaloider har den almene formel m o m \— *
O
2 145701 "eyelopeptiddel"
r1 o 9H
CO-NH.......
vA 1 <I7^N-CH3 CH, i? é hvor R1 er valgt blandt gruppen bestående af methyl, ethyl og isopropyl; r3 betegner halogen, og den punkterede linie mellem 9- og 10-carbon-atomet angiver en eventuel binding. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man dyrker en phenylalaninkræ-vende mutant of Claviceps purpurea i et næringsmedium indeholdende kilder for carbon, nitrogen, phosphor, svovl, mineralsalte og en precursor i form af halogensubstitueret phenylalanin, og at man herefter isolerer det således opnåede ergotalkaloid og om ønsket hydrogenerer det opnåede alkaloid.
De omhandlede alkaloider med formlen I udviser interessante farmakologiske virkninger, som er angivet i tabel I, og som er afhængig af R^-grupperne, og ydeligere kan aktiviteterne variere, afhængig af om dobbeltbindingen i 9-10-stillingen er til stede eller fjernet ved hydrogenering.
F.eks. udviser de omhandlede derivater I, hvori R"*" betegner CH^r vaso-konstriktiv virkning, og kan derfor anvendes ved migræneterapi. På den anden side udviser de omhandlede derivater I, hvori K*· betegner en isopropylgruppe, og hvor dobbeltbindingen i 9-10-stil- 3 145701 lingen er hydrogeneret, adrenolytisk virkning og virkninger på centralnervesystemet, og kan derfor anvendes ved hypertensionsterapi.
Tabel I
g-adrenerg blokade
Porbindelse In vitro (a) In vivo (b) LD50 (mus) IC5Q mcg/ml ED50 mg/kg i.v. (c? mg/kg i.v.
Ergotamin 0,07 0,2 70 5'-Debenzyl-5 p-chlorbenzyl- 0,03 0,1 100 ergotamin
Dihydroergotamin 0,02 0,08 118 5'-Debenzyl-5'- p-chlorbenzyl- 0,02 0,05 150 dihydroergotamin
Dihydroergocristin 0,05 0,03 174 5'-Debenzyl-5'- p-chlorbenzyl-dihy- 0,03 0,02 190 droergocristin a) α-Receptorblokade over for .den spasmogene effekt af epi-nephrin bestemtes på isolerede marsvinesædblærer ved den af Brugger J. (Helv. Physiol. A-ta 3,117 1945) beskrevne metode. Den koncentration, der frembragte 50%' s haamning af effekten af agonisten, bestemtes grafisk for hver antagonist.
b) α-Receptorblokade bestemtes på rotter ved den af Luduena F.P. et al.
(Arch. Int. Pharmacodyn CXXII, 111, 1959) beskrevne metode. EDj.q er den grafisk bestemte dosis af antagonisten, der beskytter 50% af dyrene mod dødelig virkning af 0,2 mg/kg epinephrin injiceret intravenøst 5 minutter senere.
(c) LD50 kestemtes på mus ved standardmetoden. (Af tabel I fremgår det, at de tre omhandlede derivater i forhold til de oprindelige forbindelser, udviser en forøget a-adrenolytisk virkning både in vitro og in vivo. På den anden side er den akutte toksicitet noget reduceret).
Det er velkendt, at ergotalkaloider er amider af lysergsyre indeholdende en cyclolpeptiddel biosyntetisk stammende fra en passende kondensation af 3 aminosyrer, hvoraf én, nemlig prolin er til stede i dem alle. Cyclolgruppen består desuden i tilfældet, når det 145701 4 drejer sig om ergotamin (hvis formel fremkommer, når man i formel I sætter R^= CH^ og ombytter halogenbenzyl med benzyl), af 1 molekyle phenylalanin og 1 molekyle α-hydroxyalanin; i tilfældet, hvor det drejer sig om ergocristin (hvis formel fremkommer, når man i formel I sætter = CH(CH3)2 og ombytter halogenbenzyl med benzyl), af 1 molekyle phenylalanin og 1 molekyle a-hydroxyvalin; i det tilfælde, hvor det drejer sig om ergocryptin (hvis formel fremkommer, når man i formel I sætter R^ = CH(CH3)2 og ombytter halogenbenzyl med gruppen CH2CH(CH^)2), af 1 molekyle leucin og 1 molekyle a-hydroxyvalin.
Det har nu overraskende vist sig, at stammer af C. purpurea, der i forvejen er behandlet med et mutagent middel og gjort ude af stand til at vokse i fraværelse af phenylalanin, er i stand til at frembringe alkaloider, der som endestillet aminosyre indeholder den i substratet tilstedeværende analoge, dersom de dyrkes i nærværelse af den aminosyre, overfor hvilken de er gjort mutagent afhængige, eller analoge heraf. Det er muligt at opnå bemærkelsesværdigt høje udbytter af alkaloidet indeholdende den aminosyreanaloge ved at tilsætte små mængder af aminosyren, der kræves af stammen i det første forgæringstrin, der er kendt som "trophofasen", og herefter tilsætte større mængder af den analoge ved det andet forgæringstrin, der er kendt som "idiofasen".
De anvendte stammer er velkendte ergotakaloiddannere i submers kultur, således som det er beskrevet af adskillige forfattere (Spalla C. i Genetic of Ind. Microorganisms, Academia Prague 1973, 393, 1973; Floss H.G. et al., Phytochemistry, vol. 8, 141, 1974). De stammer, der specielt kan anvendes, er: C. purpurea ATCC 15383, ergotamindanner og beskrevet i beskrivelsen til USA-patent br. 3.276.972; og C. purpurea ATCC 20103, ergocristindanner og beskrevet i beskrivelsen til USA-patent nr. 3.567.583, og ligeledes C. purpurea ATCC 20019, ergocryptindanner og beskrevet i USA-patent nr. 3.485.722.
Mycelielaget fra en skråkultur af stammer, der frembringer enten ergotamin eller ergocristin eller ergocryptin,opslemmes i sterilt vand og brydes i korte brudstykker ved rystning i en "Waring" blander og filtreres gennem silke organzin. Filtratet, der indeholder næsten 145701 5 encellulære brudstykker, bestråles med U.V.lys for at få en dødelighed på 90-99%. Opslæmningen fortyndes i sterilt vand og udsåes på Petriskåle på et fast medium tilsat den aminosyre, (dvs.
phenylalanin), hvortil man søger krævende mutanter. Efter en passende inkubationstid overføres de udvoksede kolonier ved velkendt teknik til et substrat, der ikke indeholder aminosyre, hvortil man søger krævende mutanter. Stammerne, der er i stand til at gro i det første substrat og ude af stand til at gro i det andet substrat, er afhængige af aminosyren. De holdes i live ved gentagne overførsler i substrat indeholdende aminosyren.
Til fremstillingen af de alkaloidanaloge dyrkes den krævende mutant i flydende medium indeholdende en carbonkilde, en nitrogenkilde, en phosphorkilde, en svovlkilde adskillige mineralsalte såvel som den aminosyre, som stammen kræver. Mængden af aminosyren varierer mellem 0,5 og 2 g/liter afhængig af tilfældet. Efter en inkubationstid på fra 3 til 5 dage tilsættes kulturen en analog af den af stammen krævede aminosyre i en mængde på fra 3 til6 g/liter og inkuberes yderligere i 9 til 11 dage til en grænse ved 14 dage. Dyrkningen, også kaldet forgæringen, kan enten udføres i rystekolber eller i fermentorer af forskellig størrelse.
Efter forgæringens afslutning indeholder bouillonkulturen den analoge af alkaloidet og små mængder af det normale alkaloid. Den alkaloidanaloge ekstraheres på følgende måde.
Bouillonen filtreres, og myceliet ekstraheres adskillige gange med en 4%*s vandig opløsning af vinsyre. Efter filtrering gøres den vandige fase alkalisk indtil pH 9 med natriumhydroxid og ekstraheres med methylenchlorid.
Den organiske fase koncentreres, udfældes og udkrystalliseres i form af et salt af phospborsyre.Fra phosphatet opnås den frie base, beriget yderligere med analoge af naturlige alkaloider,ved chromatografi på silicagelsøjle.
Adskillelse af de omhandlede produkter fra de naturlige opnås ved fraktioneret krystallisation.
Alkaloidkoncentrationen bestemmes spektrofotometrisk efter farvning med Van Urk's reagens og aflæsning ved 550 mp.
Forholdet mellem de naturlige og substituerede aminosyrer, der er til stede i peptiddelen,undersøges ved hjælp af syrehydrolyse af alkaloidet og ved kvantitativ bestemmelse af de enkelte aminosyrer.
Til identifikation af slutprodukterne anvendes sædvanlige metoder ved instrumentanalyse (NMR, IR, MS, UV, osv.).
6 145701
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres yderligere ved følgende eksempler.
Eksempel 1 51-Debenzyl-51-p-chlorbenzylergocristin.
Myceliedækket fra en 12 dage gammel skråkultur på fast substrat "pep 3" (se tabel II) af stamme ATCC 20103 af C. purpurea, ergocristin-danner i submers kultur overførtes til 50 ml destilleret vand og sloges i stykker i en"waring"blander i 20 sekunder. Suspensionen filtreredes gennem silke organzin, og 5 ml af filtratet udsat-tes for lys (520 μ watt/cm ) fra en U.V.lampe i 45 sekunder. Den behandlede suspension udsåedes efter tilstrækkelig fortynding på Petriskåle med et fast substrat TM (se tabel II) tilsat 1% phenylalanin. Pladerne inkuberedes ved 28°C i 10-12 dage. De udvoksede kolonier overførtes ved den velkendte replicatudsåningsmetode (Lederberg, J. Bact. 63, 399, 1952) til Petriskåle med fast substrat TM, og pladerne inkuberedes ved 28°C i 10-12 dage.
Ved undersøgelse af 3000 kolonier fandtes fire stammer , der ikke kunne vokse på minimal substrat TM. Disse stammer konfirmeredes ved isolering i substrat TM såvel som i substrat TM tilsat phenylalanin, og to af dem viste sig at være strengt phenylalaninafhængi-ge mutanter.
10 300 ml kolber, hver indeholdende 50 ml TG-substrat (se tabel II) tilsat 1 g/liter phenylalanin og steriliseret ved 100°C i 30 mi-nutter, podedes alene med en del af myceliedækket svarende til ca. 1 cm fra en skrakultur af fast substrat "pep 3" med mutantstammen. Disse kolber inkuberedes ved 23 C i 4 dage på et roterende rysteapparat, der udfører 225 omdrejninger pr. minut i en rotationscirkel med 5 cm's diameter. Disse kolber svarede til den vegetative fase. 50 300 ml kolber, hver indeholdende 40 ml T25 substrat (se tabel II) tilsat 1 g/liter 1-phenylalanin og steriliseret ved 105°C i 25 minutter, podedes hver med 5 ml af den vegatative kultur, og der inkuberedes ved 23°C på det samme rysteapparat, som anvendtes til den vegetative fase. Efter 4 dages forløb tilsattes kolberne 4 g/liter p-chlorphenylalanin.
Efter yderligere 10 dages inkubation sloges kulturerne sammen, hvorved man fik ca. 2 liter forgæret substrat, der gav en totalmængde på 700 mcg/ml peptidalkaloider. Disse ekstraheredes på følgende måde.
7 145701
Ekstraktion af 5'-debenzyl-5'-p-chlorbenzyl-ergocristin.
Det forgærede substrat filtreredes, filtratet bortkastedes, og myceliet opslemmedes i en 5%'s vandig opløsning af vinsyre.
Efter kraftig rystning og filtrering ekstraheredes bundfaldet 2 gange. De samlede filtrater blev indstillet til alkalisk reaktion med 20%'s NaOH til pH 9, og der ekstraheredes flere gange med methylen-chlorid. Den organiske fase vaskedes med vand, koncentreredes og udfældedes med hexan. Den således opnåede råbase (0,9 g) affarvedes med aktiv carbon, opløstes i 10 ml 95%'s ethanol og tilsattes 0,8 ml af 75%'s H^PO^. Opløsningen kogtes under tilbagesvaling i mørke i 30 timer og henstod til slut ved 3°C i 5 dage.
På denne måde udkrystalliserede et phosphat (0,5 g), der indeholdt en blanding af ergocristin (20%) og 5'-debenzyl-51-chlor-benzylergocristin (80%) . Fra phosphatet opnåedes råbasen ved alka-lisering og ekstraktion med C^C^, og den udkrystalliseredes påny fra acetone. Det udkrystalliserede produkt chromatograferedes på en silicagelsøjle, der elueredes med en blanding af CHC13 og methanol (udgangsforhold: 99:1, slutforhold: 90:10). Efter bortkastning af de fraktioner, der indeholdt højredrejende isomere, udvandtes fraktionen, der indeholdt 51-debenzyl-5'-p-chlorbenzylergo-cristin. Ved efterfølgende udkrystallisationer fra benzen, methanol
og acetone isoleredes det ønskede produkt (100 mg). Smp.: 150-155°C
20°C o (sønderdeling); [a]D = -175 (chloroform) . Ved MS-analyse viste det sine karakteristiske fragmenter og m/e: 376 og 378; 278 og 280; 267, 153, 70. Syrehydrolyse af peptiddelen gav aminosyrerne prolin og p-chlorphenylalanin i forholdet 1:1. Ved alkalisk hydrolyse fik man lysergsyre og 3,3-dimethylpyrodruesyre.
Eksempel 2
En mutantstamme, opnået ved UV-lysbehandling som i eksempel 1, anvendtes til podning af 8 kolber med TG-substrat på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Efter afslutningen af den vegetative fase sloges indholdet af kolberne sammen, hvorved man fik 400 ml kultursubstrat, der anvendtes til at pode en 10 1 gærings-beholder indeholdende 6 liter T25-substrat tilsat 1% phenylalanin. Beholderen var udstyret med en omrører af pladeturbinetypen, med en gennemluftning svarende til 0,5 liter/liter/minut og med en arbejdshastighed på 600 omdrejninger pr. minut. Inkubationstemperaturen var 23°C. 4 Dage efter forgæringens begyndelse tilsattes kulturen 4% p-chlorphenylalanin. Kulturen høstedes efter 13 daaes 8 145701 forgæring.
Det totale indhold af peptidalkaloider svarede til 600 mcg/ml, af hvilke 65% bestod af 5'-debenzyl-5'-p-chlorbenzylergo-cristin. Ekstraktionsfremgangsmåden var den samme som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
Den samme stamme som i eksempel 1 dyrkedes i kolber på samme måde som i eksempel 1 både i den vegetative og i den produktive fase, blot med den forskel, at man tilsatte p-fluorphenylalanin på den fjerde forgæringsdag. På den fjortende forgæringsdag gav kulturen ved ekstraktion ialt 750 mcg/ml peptidalkaloider, af hvilke 80% viste sig at være 5’-debenzyl-5’-p-fluorbenzylergocristin, med smp. 160-165°C (sønderdeling); [a]p0 C = “171° (chloroform).
Eksempel 4
Den ergotamindannende stamme ATCC 15383 behandledes med UV-lys under samme betingelser som i eksempel 1. Behandlingen resulterede i 2 phenylanalin-afhængige mutanter ud af i alt 2000 undersøgte kolonier.
En af disse stammer anvendtes som podningsmateriale ved en forgæring i kolber under samme betingelser som i eksempel 1, både for den vegetative og den produktive fase. På den fjerde dag af den produktive fase tilsattes 4% p-fluorphenylalanin. Bouillonen gav på den fjortende dag i alt 900 mcg/ml peptidalkaloider, af hvilke 80% viste sig at være 5'-debenzgl-5'-p-fluorbenzylergotamin. Smp. 180-186°C (sønderdeling); [a]p® C= -150° (chloroform).
Eksempel 5
Det ergotamindannende stamme ATCC 15383 dyrkedes i submers kultur i substrat TG (se tabel II) i 4 dage. Kulturen filtreredes på Buchner-tragt under sterile betingelser, vaskedes med vand, suspenderedes i en lille mængde vand og homogeniseredes. Homogena- 2 tet suspenderedes i vand og behandledes med UV-lys (520 mikrowatt/cm ) i 60 sekunder. Den behandlede suspension udsåedes i pladekultur på fast substrat TM med 1 promille phenylalanin, 1 promille 1-leu-cin og 1 promille d,l-alanin tilsat.
Pladerne inkuberedes ved 28°C i 12 dage. De fremkomne kolonier overførtes ved replicat-udsåningsmetoden på fast substrat 145701 9 TM i petriskåle, og pladerne inkuberedes ved 28°C i 12 dage.
Ved screening af 5000 kolonier viste to sig at være pheny-alanin-afhængige mutanter.
En af disse stammer anvendtes som podemiddel for forgæring på kolbe under de i eksempel 1 beskrevne betingelser, både hvad angår den vegetative og den produktive fase. På den fjerde dag af produktionsfasen tilsattes 4 promille p-chlorphenylalanin.
På den fjortende dag opnåedes fra kulturerne i alt.1100 mcg/ml peptidalkaloider, hvoraf 55% var 5'-debenzyl-5'-p-chlorbenzylergot-amin. Smp. 185-190°C; Ια]C= -155° (chloroform).
Tabel II Substrat pep 3 TM TG T 25
Glucose - - 100
Saccharose g 300 100 - 300 L-asparagin.i^O 10
Vandfri citronsyre - - 10 15 KH2P04 0,5 0,5 0,5 0,5
MgS047H20 0,5 0,3 0,3 0,5 Gærekstrakt - - 0,1 0,1 KC1 - - - 0,12
FeS04.7H20 0,007 0,007 0,007 0,007
ZnS04.7H20 0,006 0,006 0,006 0,006
Pepton 10
Agar 20 18 - NH4OH - - til pH 5,2 til pH 5,2
NaOH - til pH 5,2
Postevand - - til 1000 ml til 1000 ml
Destilleret vand til 1000 ml til 1000 ml -
Sterilisation 110°C x 20 100°C x 20 110°C x 30 105°C x 25 min. min. min. min.
DK165778A 1977-04-19 1978-04-17 Fremgangsmaade til fremstilling af ergotalkaloider DK145701C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB16096/77A GB1584464A (en) 1977-04-19 1977-04-19 Ergot alkaloids
GB1609677 1977-04-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK165778A DK165778A (da) 1978-10-20
DK145701B true DK145701B (da) 1983-01-31
DK145701C DK145701C (da) 1983-07-18

Family

ID=10071128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK165778A DK145701C (da) 1977-04-19 1978-04-17 Fremgangsmaade til fremstilling af ergotalkaloider

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4230854A (da)
JP (1) JPS53132599A (da)
AT (1) AT369783B (da)
BE (1) BE865921A (da)
CA (1) CA1113410A (da)
CH (1) CH637658A5 (da)
CS (1) CS212760B2 (da)
DE (1) DE2816773A1 (da)
DK (1) DK145701C (da)
FR (1) FR2387989A1 (da)
GB (1) GB1584464A (da)
HU (1) HU175173B (da)
IE (1) IE46797B1 (da)
NL (1) NL7804174A (da)
SE (1) SE7804362L (da)
SU (1) SU735154A3 (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH646166A5 (it) * 1980-09-30 1984-11-15 Linnea Sa Procedimento di sintesi parziale della vincamina e di alcaloidi indolici correlati.
FR2499589B1 (fr) * 1981-02-06 1985-11-15 Richter Gedeon Vegyeszet Procede pour regler la quantite et les proportions des alcaloides qui se forment lors de la fermentation
US4390625A (en) 1981-02-06 1983-06-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Method for controlling the amount and distribution of alkaloids formed in a fermentation process
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
HU190141B (en) * 1983-08-10 1986-08-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu New process for production of clavin-type rye-smut alcaloids
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
IN2012DN04858A (da) * 2009-12-23 2015-09-25 Map Pharmaceuticals Inc
MX2013015373A (es) * 2011-06-23 2014-02-11 Map Pharmaceuticals Inc Nuevos analogos de fluoroergolina.
SG11201403434YA (en) 2011-12-19 2014-09-26 Map Pharmaceuticals Inc Novel iso-ergoline derivatives
CA2859175A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel neuromodulatory compounds
US9012640B2 (en) 2012-06-22 2015-04-21 Map Pharmaceuticals, Inc. Cabergoline derivatives
WO2021250435A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Beckley Psytech Limited Pharmaceutical composition comprising 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine
EP4126857A1 (en) 2021-01-15 2023-02-08 Beckley Psytech Limited Ergoline analogues
GB202212116D0 (en) 2022-08-19 2022-10-05 Beckley Psytech Ltd Pharmaceutically acceptable salts and Compositions thereof
US12264131B2 (en) 2022-08-19 2025-04-01 Beckley Psytech Limited Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof
US12246005B2 (en) 2023-06-13 2025-03-11 Beckley Psytech Limited 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine (5-MeO-DMT) formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH508628A (de) * 1968-06-25 1971-06-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
CH534683A (de) * 1970-05-26 1973-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
DK140017B (da) * 1973-07-09 1979-06-05 Sandoz Ag Fremgangsmåde til fremstilling af octahydro-oxazolo(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater.
HU172649B (hu) * 1975-04-24 1978-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov
CH619468A5 (da) * 1976-01-12 1980-09-30 Sandoz Ag
US4124712A (en) * 1976-09-06 1978-11-07 Sandoz Ltd. Ergot peptide alkaloid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE780759L (en) 1978-10-19
HU175173B (hu) 1980-05-28
CS212760B2 (en) 1982-03-26
FR2387989B1 (da) 1980-07-04
DK165778A (da) 1978-10-20
US4230854A (en) 1980-10-28
DK145701C (da) 1983-07-18
BE865921A (fr) 1978-07-31
SE7804362L (sv) 1978-10-20
FR2387989A1 (fr) 1978-11-17
DE2816773A1 (de) 1978-10-26
SU735154A3 (ru) 1980-05-15
JPS53132599A (en) 1978-11-18
CH637658A5 (it) 1983-08-15
IE46797B1 (en) 1983-09-21
GB1584464A (en) 1981-02-11
ATA260378A (de) 1982-06-15
AT369783B (de) 1983-01-25
NL7804174A (nl) 1978-10-23
CA1113410A (en) 1981-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK145701B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af ergotalkaloider
US4220641A (en) Organic compounds
US4576961A (en) Antibiotic heterocyclic oxygen compounds and use
US4542135A (en) 9&#39;Thia-ergots
EP0182522A1 (en) Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
EP0703917A1 (en) Indolocarbazole compound useful as proteinkinase c inhibitor
US2809920A (en) Process for the preparation of ergotamine, ergotaminine and ergometrine by saprophytic culture of ergot (claviceps purpurea [fr] tul.) in vitro and isolation of the alkaloids thus produced
TOKI et al. PS-990, A NOVEL NEURITOGENIC COMPOUND FROM Acremoniums p.
DK170028B1 (da) N-Acetylbenanomicin B samt salte og estere deraf, antifungale og antivirale præparater med indhold deraf samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
US3849437A (en) Nitrogen-containing compounds
JPH0578322A (ja) 新規抗生物質ｓｆ２７３８物質及びその製造法並びに制癌剤
CS207693B2 (en) Method of making the antibiotic a 40104
JPS6357035B2 (da)
FI58514B (fi) Samtidig framstaellning av ergokornin ergokryptin och ergometrin med hoegt utbyte med tillhjaelp av ett fermentativt foerfarande
JP2827417B2 (ja) デメチルアロサミジン及びその製造法
SU697056A3 (ru) Способ получени антибиотического комплекса лизолипина
SU1403991A3 (ru) Способ получени ингибитора фермента превращени ангиотензина и штамм стрептомицета SтRертомYсеS снRомоFUSсUS NRRL 15098,используемый дл его осуществлени
NO774408L (no) Fermenteringsprosess.
BG62570B1 (bg) щам сlаviсерs рurрurеа, продуцент на алфа-ергокриптин и метод за получаване на алфа-ергокриптин
JPH03240495A (ja) 新規生理活性物質サイクロオクタチン、その製造法およびその用途
JPS5832960B2 (ja) ホスホジエステラ−ゼオソガイスル シンキカゴウブツノビセイブツニヨルセイゾウホウ
JPH06343480A (ja) Ｓｆ２３１５ａの製造法及びその薬学的用途
CS235340B2 (cs) Způsob výroby derivátů ergopeptinu
JPH05301857A (ja) Ｗｓ６３９６７物質、その製法及び用途
JPS6344581A (ja) Ｙｌ−０３５８ｍ−ａ物質およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed