DK146257B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (+)-3r-n-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK

(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n)146257B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 2462/75 (51) Int.CI.3: C 07 C101/38 (22) Indleveringsdag: 02 jun 1975 (24) Løbedag: 29 jun 1972 (41) Aim. tilgængelig: 02 jun 1975 (44) Fremlagt: 15 aug 1983 (86) International ansøgning nr.: -(62) Stamansøgning nr.: 3252/72 (30) Prioritet: 30 jun 1971 DE 2132562 (71) Ansøger: «WARNER-LAMBERT COMPANY; Morris Plains, US.

(72) Opfinder: Gerhard «Satzinger; DE, Wolfgang Dieter «Herrmann; DE, Manfred Franz Relnhold «Herrmann; DE.

(74) Fuldmægtig: Ingeniørfirmaet Budde, Schou A Co_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af (+)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycar-bonyl-cyclohexen-(1) eller syreadditionssalte deraf

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrexngangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse (+)-3r-N-monomethyl-amino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) med formlen D CH,

* I H

S „/V/ /OOC2H5

0 rrC

1 [P

eller syreadditionssalte deraf.

2 146257

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1010/71 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af 3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t--ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1), som har kraftig analgetisk virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at DL-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) med formlen CH- I 3

N H

C00CoHc /\2 5 omsættes med (+)-0,0-dibenzoyl-L-vinsyre eller {-)-0,0-dibenzoyl-D--vinsyre til dannelse af diastereomere salte, som derpå underkastes fraktioneret krystallisation til fraskillelse af det diastereomere salt af (+)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclo-hexen-(l), og om ønsket (+)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxy-carbonyl-cyclohexen-(1) frigøres ved behandling med base, og den dannede forbindelse eventuelt overføres i et syreadditionssalt deraf.

Ved fremgangsmåden omsættes den racemiske DL-3r-N-monomethyl-amino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) på i og for sig kendt måde, dvs. ved hjælp af (+)-0,0-dibenzoyl-L-vinsyre eller (-)-0,0-dibenzoyl-D-vinsyre i acetone, lavere alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol eller i vand, hvorefter de således fremstillede diastereomere salte underkastes fraktioneret krystallisation som udnytter deres forskellige opløseligheder i de anvendte opløsningsmidler, og om ønsket basen frigøres fra det rene diastereomere salt af (+)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen--(1) ved behandling med vandig alkalihydroxid eller ammoniumhydroxid og den fri base eventuelt overføres i hydrochloridet eller et andet syreadditionssalt på i og for sig kendt måde med hydrogenchloridgas eller den til det ønskede syreadditionssalt svarende syre i egnede opløsningsmidler, f.eks. ethylacetat. Anvendelsen af (+)-0,0-di-benzoyl-L-vinsyre eller (-)-0,0-dibenzoyl-D-vinsyre til racematadskillelse har vist sig at være særligt velegnet til dette formål, da den første danner et tungtopløseligt salt, som kan fås optisk rent ved omkrystallisation, med den ønskede farmakologisk aktive højredrejende enantiomere base. Den anden danner et tungtopløseligt salt med den venstredrejende enantiomere base, således at den ønskede højredrejende base kan fås fra moderluden. I først- 3 146257 nævnte tilfælde fås den farmakologiske aktive forbindelse således direkte i ren krystallinsk form (jfr. eks. 2 nedenfor), medens man i sidstnævnte tilfælde må foretage to krystallisationer (jfr. eks. la), b) og c) nedenfor).

Det har overraskende vist sig, at (+)-3r-N-monomethylamino~ -4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1)-HC1 ("D-HC1") ved dyreforsøg ved subcutan, intravenøs og intragastrisk indgift udviser kraftigere analgetisk virkning og tillige mere fordelagtige terapeutiske egenskaber end det er tilfældet med DL-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl--4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) ("DL-HC1"). Disse fordelagtige egenskaber er naturligvis ikke afhængige af den til saltdannelsen specifikt anvendte syre, men skyldes egenskaberne ved (+)-basen eller dens kation.

Med henblik på anvendelse kan forbindelsen formuleres med konventionelle farmaceutiske bærestoffer til dannelse af typiske orale eller rektale dosisenheder såsom tabletter, kapsler, opløsninger, suppositorier og lignende. En voksen person kan gives fra ca. 5 til ca.

30 mg af disse forbindelser op til tre gange daglig, og der kan naturligvis gives mindre doser til børn.

I det følgende beskrives bestemmelsen af forbindelsens akutte toksicitet og dens analgetiske virkning.

Til bestemmelse af den akutte toksicitet anvendes hanmus (NMRI) med en vægt på 20-27 g som forsøgsdyr. Alle forsøgsdyrene fastes i 16-18 timer inden forsøgets start. De har fri adgang til vand. Hver forsøgsgruppe består af 6 dyr. Dosis forøges med en faktor på 1,3.

Det anvendte væskevolumen udgør 2 ml pr. 100 g legemsvægt ved intragastrisk indgift og 1 ml pr. 100 g legemsvægt ved subcutan og intravenøs indgift. Observationerne foretages over 7 dage. Statistisk bedømmelse af forsøgsresultaterne foretages i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge Litchfield and Wilcoxon, jf. Ther, Grundlagen der experim. Arzneimittelforschung, S. 82, Wiss. Verlagsgesellschaft, Stuttg. 1965.

Den analgetiske virkning bestemmes ved phenyl-p-quinon-prøven. Hver forsøgsgruppe består af 12 hanmus (NMRI), som vejer 17-23 g. Der indgives intraperitonealt 1,25 ml af en 0,02%'s phenyl-p-quinonopløs-ning pr. 100 g legemsvægt ved 15 og 30 minutter efter indgiften af forsøgsstoffet. Ved de intravenøse forsøg injiceres phenyl-p-quinon umiddelbart efter indgiften af stoffet. Kun sådanne dyr, som ikke udviser typiske smertereaktioner i løbet af de efterfølgende 20 minutter, betragtes som værende beskyttet. Forsøget kasseres, såfremt ikke mindst 4 146257 11 ud af 12 dyr i kontrolgruppen reagerer. Også i det foreliggende tilfælde foretages der statistisk bedømmelse af forsøgsresultaterne ifølge Litchfield og Wilcoxon's metode.

Resultaterne af de ovenfor beskrevne forsøg er anført i den

ÆD

følgende tabel. Det morfinlignende analgetiske meperidin ("Dolan tin "'i-') som for tiden er det førende stof på markedet, anvendes som det positive standardstof. Til sammenligning er medtaget resultaterne for beslægtede cyclohexen-forbindelser.

5 146257 ω -η ό 4-1 r-i m SO n O m O η -ό· sf r- r- O n cn co ·3* ro n <1)4301------ - - - - - - - - - - ft Η O "tf r-4 CM n 'tt' CO O O Ί1 2 3 01 (O CM CO 10 (OO h <j r-i n h η n ιο h nr- η o1 H IH -4 0)

B

too) n t— co

S Hi©cMni--r-cocMoicMcyYcnO

E )l >------ - - - - - - dj -s η η ^ r- cm cm << hcdoooco (3tn cm cm n cm r-· cm 0 3 S ftj •h h in 3 01 O tyl W — 1 3 O ft 0)

I Ό II

r-4 -ri >1 m ft 0) tf Ό1 33 30n0r-H0 H HnaiHC- 0)0 (Q ----- - - - - - - - (Ut-nnOir-iH n cm r- co η n ft β r-4 r4 CM r-l "tf r-1 tyi r- in n „

oiSorMioOr-M' co ιο n cm ιο n coin io coO

i—i m \ ------ - ----- -- - - - -----

O Q tnO^nioHH r- io cm cm ιο n —4 -¾1 n cd σι (05J

ΛΡϋ8°4 r-1 CM CM 10 r-1 Γ-4 s k •μ 3 0) 3

H

S H tt) 2

a)HCMonioio<7ir-'sa'nr'~nn Q

·*»·*·*···. S

QjC'&oorocoo^i’^or-eMOco’srr··

4-)(liLn,0<n'0'[--cMinr4t--n4Ocyiin II

h h O n μ M N cn σι η n r-i o tn - h g

•η tn o zJ

m 3 g X! tt) II -g O T3 £ +4 -H ft ιοωηΓ-Γ-ί-ΗΐοοοΗΐΝοίΓ-ΟΌ1 ®

.}_) £ w ». CU

30 Ό co ΐΰ ro ^ i/ι co H lT) ι-i in cn cn

mm or^^nroco^ h cnooocn^ II

ScHHHH innHCMH

τ—1 R

•H

•H

t n co σι η σι cm o σι r- o O O •'tf O O oo μ οχ; - -- -- - - - - - - - - - - (2) η \ ιο^ΟΗ^Ο ^ m η n yf ni ion ^ nr- ft

QtnOoO'-rcriOn oo h -tf η η o· r-ιο 'tf can o>

ij g cm h hcm io io cm cm h nn 'tf S

+ 01 4-1 IH tt) H 1¾...... * ····· · · · · · 2 0ι·κ1 ly O ^ t? O > tn tn tn tn o !> tno t> t> > Ό E Ή 01 -ri -H 01 -ri -ri -H -ri -ri 01 -ri Ή « -H 01 -ri 3 H 110 I -tf r-1 r-ι i—1 I I O II X o o

0)01X1 -HO O >iB

I I I 43 3 Η I O C I ί O · rH 4-> ft -P r- 10 I fttt (I O- I ft -tf S | ~ >1 nj >)(d + S ft I H O ft ft M g I tt) ft ft OH OH 3 (3 >1 "tf 4-> >1 O — 3 (0 ft I >t~

N 4-1 N -U ft H 43 I I K >< I (ti ft >i U) S I

BH BH ® Ό -P -H O «tf O O 3 Η >ι 3 3 0 3 H tt) it! tt) 3 01 -Η ltt)SI43l4)4->43a)(«43® O H Λ -P 43 -P « H nSftftPftXl-P.3HH*i M-l M o 3 I Ή I i ttl l-rl|>itt)>iO nOlft-PKll O· BJ QQQtJ — ft — 0(3313431611043 +4 (3 · . . O) + 31

CO Q Q Q Q Q S — Q

6 146257

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 a) 259,4 g, 1 mol, DL-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxy-carbonyl-cyclohexen-(1) opløses i 0,5 liter acetone og blandes ved stuetemperatur med en blanding af 375,3 g, 1 mol, (-)-0,0-dibenzoyl--D-vinsyre-monohydrat i 1,5 liter acetone. Efter henstand natten over frafiltreres det dannede bundfald. Det består hovedsagelig af (-)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) --dibenzoyl-D-tartrat. Filtratet inddampes til tørhed. Den krystallinske remanens optages i vand, basen frigøres med ammoniakopløsning og ekstraheres med benzin. Efter tørring af den organiske base med vandfri natriumsulfat sidestilleres opløsningsmidlet. Der fås en remanens på 104 g (+)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbo-nyl-cyclohexen-(1) i form af en farveløs olie, [a]^ +355 (5 g/100 ml methanol).

b) Med henblik på udfældning af hydrochloridet opløses 100 g, 0,385 mol, af (+)-basen fremstillet ovenfor under a) i 400 ml vandfri ethylacetat, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 14 g, 0,385 mol, HC1 i 400 ml ethylacetat under omrøring ved stuetemperatur. Efter afkøling frasuges bundfaldet og vaskes med ethylacetat.

Udbytte: 97 g, 85% af det teoretiske udbytte (+)-3r-N-mono~ methylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1)-hydrochlorid. Farveløse krystaller med smp. 210-212°C, [a]^ +315° (10 g/100 ml vand).

c) 26 g, 0,1 mol, (+)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t- -ethoxycarbonyl-cyclohexen-(1) opløses i 100 ml acetone, og til denne opløsning sættes en opløsning af 37,6 g, 0,1 mol, (-)-0,0-dibenzoyl- -D-vinsyre-monohydrat i 100 ml acetone. Det dannede bundfald frafil- 24 o treres. Der fås 20,2 g salt med [a]D +78 (10 g/100 ml methanol).

Saltet omkrystalliseres to gange af en lille mængde methanol. Produktet udgør da 8,5 g (+)-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbo-nyl-cyclohexen-(1)-0,0-dibenzoyl-D-tartrat i form af farveløse krystaller med smp. 113°C og [a]^4 +86,5° (10 g/100 ml methanol).

Eksempel 2 26 g, 0,1 mol, DL-3r-N-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxy-carbonyl-cyclohexen-(1) opløses i 50 ml acetone, og der tilsættes en 7 146257 opløsning af 37,6 g, 0,1 mol, (+)-0,0-dibenzoyl-L-vinsyre-monohydrat i 150 ml acetone ved stuetemperatur. Efter henstand natten over fra-filtreres bundfaldet og vaskes med en lille mængde acetone. Det rå produkt udgør 32,3 g med smp. 175-176°C og [a]p2 +208,5° (2 g/100 ml methanol). Saltet omkrystalliseres af 500 ml methanol, hvorved der fås 22 g (+)-3r-monomethylamino-4c-phenyl-4t-ethoxycarbonyl-cyclo-hexen-(1)-0,0-dibenzoyl-L-tartrat med smp. 185-186°C og [a]22 +220° (2 g/100 ml methanol).