DK146592B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede benzensulfonamider eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede benzensulfonamider eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146592B DK146592B DK252376AA DK252376A DK146592B DK 146592 B DK146592 B DK 146592B DK 252376A A DK252376A A DK 252376AA DK 252376 A DK252376 A DK 252376A DK 146592 B DK146592 B DK 146592B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- methoxy
- chloro
- solution
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
2 U6592 Ί 2 i hvilken n betyder 2 eller 3, R og R er hydrogenatomer, methyl-grupper eller ethylgrupper eller sammen med nitrogenatomet betyder en piperidino-, pyrrolidino- eller morpholinogruppe, R3 betyder 4 et hydrogenatom, en N02~gruppe, en NH2~gruppe eller halogen, R betyder hydrogen, halogen eller en sulfamoylgruppe.
Det har overraskende vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I udviser antiemetiske, lokalt anæste-tiske og antikonvulsive egenskaber. De udmærker sig især ved an-tiemetiske egenskaber. Forbindelserne udmærker sig desuden ved deres meget lille toksicitet.
Af de her omhandlede N-substituerede 2-methoxy-benzen-sulfonamider foretrækkes forbindelserne med følgende almene formel
Cl^_ ^R1
R3 <^Q^>-S02 - NH (CH2)n - £ (ID
^och3 1 2 i hvilken n betyder 2 eller 3, R og R betyder methyl éLler ethyl, og R3 betyder hydrogen eller en NH2~gruppe.
Særlig interessante forbindelser på grund af deres anti-emetiske aktivitet er forbindelser med følgende formler CL^-v ^C2H5 NH2-<^0VS02 - NH - (CH2>3 - M ^ ^OCHj C1'>-v /CH3
NHr<^O>-S02 - NH - (CH2>3 - VCH
^OCH3 ‘ 3 1 "''j . .. ^'C2H5 KH2^\OVS02 - ™ ’ (CH2’2 ' V.
XOCH3
Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af de N-substituerede 2-methoxy-benzensulfonamider med formlen I er karakteriseret ved, at et 2-methoxybenzensulfonylchlorid med den almene formel 146592 R4 r3^>-S°2C1 (IV).
OCH3 3 4 i hvilken R og R4 har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en amin med den almene formel /r1 ™2-(cH2)n-H (III)
R
1 2 i hvilken R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf med fysiologisk uskadelige, uorganiske eller organiske i syrer.
2-Methoxy-benzensulfonylchloriderne (IV) kan fås på sædvanlig måde ved at gå ud fra den tilsvarende arylamin på følgende måde: a) Ved at gå ud fra arylaminen fremstiller man diazonium-saltet, især ved at omsætte aminen i en opløsning i saltsyre med en opløsning af et nitrit af et alkalimetal, idet reaktionsblandingen holdes ved en temperatur under 10°C.
b) Det således opnåede diazoniumsalt omsættes med en opløsning af svovldioxid. Der arbejdes fortrinsvis i nærværelse af eddikesyre og en katalysator, især baseret på kobber (modificeret Sand-meyer-reaktion).
Det fuldstændige reaktionsskema til fremstilling af de omhandlede benzensulfonamider kan angives som 'følger: R4 R4 R3^q \_NH2 -NaN02+HCl-^ —N = N - Cl OCH3 xoch3 R4 -S02-> R3—<^Q^>—S02 - Cl salt af Cu OCH3 •ti 'i ] R4 4 U6592 \_ R1 R3-\~Oy~S02 - C1 + H2N ~ (CH2) n - N 2 -^ ^OCH-, R4 ,»_^Q>-.02 * BH - <CH2)n - H^*2 ^OCH3
De foretrukne arylaminer til fremstilling af chloriderne af benzensulfonyl er: 2-aminoanisol, 2-methoxy-4-nitroanilin, 2-amino--4-chlor-5-nitroanisol, 2-amino-4-chlor-anisol og 2-nitroanisol.
De foretrukne aminer til fremstilling af de N-substituerede 2-methoxybenzensulfonamider (I) ved reaktion med et chlorid af benzensulfonyl er: Ethylamin-dimethylamin, propylamin-dimethylamino, ethyl-amin-dimethylamino, propylamin-diethylamino, propylamin-piperidino, ethylamin-morpholino, propylamin-morpholino og ethylamin-pyrrolidino.
De følgende eksempler skal illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Fremstilling af 2-methoxy-benzensulfonylchlorid.
I en trehalset kolbe på 500 ml udstyret med en omrører, et termometer og en bromampul·, anbringes 0,25 mol (30,8 g) 2-amino-ani-sol i en opløsning i 25 ml eddikesyre. I små portioner tilsættes 55 ml saltsyre (d = 1,18). Aminen diazoteres ved -5°C ved tilsætning af 19 g natriumnitrit i en opløsning i 45 ml vand.
Adskilt tilsættes 12 g kobberchlorid opløst i en tilstrækkelig mængde vand til 150 ml ren eddikesyre, og opløsningen mættes i kulden med svovldioxid.
Det frisk fremstillede diazoniumsalt sættes langsomt til eddikesyreopløsningen under god omrøring. Blandingen opvarmes til mellem 50 og 60°C under en svovldioxidstrøm i 4 timer. Opløsningen hældes ud på knust is, og derpå ekstraheres sulfochloridet tre gange med 50 ml chloroform. Den organiske fase tørres, filtreres og afdampes derpå under formindsket tryk. En fraktioneret destillation under vakuum (skovlpumpe) af den opnåede olie tillader isoleringen af to fraktioner:
Den første er sammensat af 2-chlor-anisol med et kogepunkt ved 84°C ved 13 mm Hg, udbytte =35%* den anden består af 2-methoxy-benzensulfonylchlorid med koge- « t .
5 146592 punkt 120°C ved 0,1 mm Hg (ifølge litteraturen 126-129 ved 0,3 mm Hg) og et smeltepunkt ved 50°C. Udbyttet er 30%.
Fremstilling af N-substituerede 2-methoxy-benzensulfonamider.
Generel fremgangsmåde: 0,01 mol 2-methoxy-benzensulfonylchlorid opløses i 20 ml chloroform. Lidt efter lidt tilsættes 0,01 mol af den valgte amin i en opløsning i 10 ml chloroform. Blandingen får lov til at reagere i to timer.
' Blandingen inddampes, og der tilsættes 50 ml vand til det op nåede faste stof og vaskes to gange med 10 ml ethylether. Den vandige fase gøres alkalisk med en tilstrækkelig mængde af en kaliumhydroxidopløsning. (d = 1,38), indtil det dannede bundfald opløses igen. Opløsningen vaskes to gange med 10 ml ethylether, og derpå tilsættes saltsyre lidt efter lidt indtil dannelse af et bundfald (pH-værdien svagt alkalisk), og man ekstraherer to gange med 30 ml ethylether eller chloroform. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes herpå under formindsket tryk. Man får sulfonamidet af basen i form af en olie eller krystaller. Udbyttet er 59-70% beregnet på aminerne.
Ved tilsætning af en alkoholisk mættet picrinsyreopløsning får man picratet af benzensulfonamidet. Det krystalliseres ved kogning i absolut ethanol.
Eksempler på N-substituerede 2-methoxy-benzensulfonamider fremstillet på den ovenfor beskrevne måde er angivet i den efterfølgende tabel. Forbindelserne har en fælles struktur svarende til formlen
a^>-S02-NHR
XOCH3 I tabellen vises betydningen af substituenten R for hver forbindelse, den karakteristiske molekylvægt og smeltepunktet af de dannede isolerede krystaller. Udbytterne er angivet for benzensulfonamid-basen.
6 146592
Nr. R I Molvægt Smp. Udbytte % (°C) af det teo- : retiske - —— ---ί - ----------- '----—— 1 ,nu i i 4 *. 487,42 110 ' 70 1 -(CH_)0-N i picrat 2 2 ^ch3 ^'C^Hc picrat 515,47 122 64 2 -(CH ) -N 5 base 286,34 62 ^C2H5 3 -(CH,), -/Λ picrat 529,46 148 61 \_( A .[γη i -N picrat 513,46 115 64 4 ICH2)2 NJ base 284,37 74 5 -(CH2)2-/ ^ picrat 527,49 140 62 ^CH3 6 -(CH,),-N ° picrat 501,45 138 67 >snCH3
C H
7 -(CH-)--N 2 5 picrat 529,50 132 61 2 3 / \ 8 -(CH2)3-N^_O picrat 543,48 115 59 9 -(CH2)3- O picrat j 541,51 158 59 ____1__
Eksempel 2
Fremstilling af 2-methoxy-4-nitro-benzensulfonylchlorid.
En opløsning af 0,05 mol (8,6 g) 2-methoxy-4-nitroanilin sættes til 12 ml saltsyre (d = 1,18). Aminen diazoteres ved 0°C ved tilsætning af 3,8 g natriumnitrit i en opløsning i 17 ml vand.
Til 40 ml eddikesyre sættes 2 g kobberchlorid opløst i den nødvendige minimale mængde vand. Opløsningen mættes i kulden med svovldioxid .
> 7 U8592
Det frisk fremstillede diazoniumsalt sættes langsomt til eddikesyreopløsningen under omrøring. Efter afslutningen af frigørelsen af nitrogen fortyndes reaktionsblandingen med isvand. Sulfochloridet udfældes og fraskilles og tørres. Udbyttet er 79%, og smeltepunktet er 91°C.
Efter diazoteringen bliver der en ikke-diazoteret aminremanens tilbage, som skal fjernes f.eks. ved dekantering for at undgå bireaktioner med det senere dannede sulfochlorid.
Fremstilling af N-substituerede 2-methoxy-4-nitro-benzensul-fonamider.
Generel fremgangsmåde: 0,1 mol 2-methoxy-4-nitro-benzensulfonylchlorid opløses i 150 ml vandfri benzen. Lidt efter lidt tilsættes under omrøring 0,1 mol af den valgte amin. Opløsningen opvarmes og bliver derpå u-klar. Det dannede sulfamidhydrochlorid udfældes i form af et gult mikrokrystallinsk pulver. Det fraskilles og vaskes derpå to gange med 20 ml ethylether.
Eventuelt kan reaktionen startes med en let opvarmning.
Det opnåede ubytte er 75-90% baseret på aminerne.
Fremstilling af N-substituerede 2-methoxy-4-amino-benzensulfon- amider.
Generel fremgangsmåde: 0,1 mol nitreret sulfonamid suspenderes i 50 ml absolut alkohol. Man tilsætter 3 g Raney-nikkel, og blandingen hydrogeneres ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur under omrøring. Man fraskiller og vasker derpå katalysatoren to gange med 10 ml kogende ethanol. Den alkoholiske opløsning koncentreres. Ved tilsætning af ether krystalliserer hydrochloridet i form af hvide nåle.
Eksempler på N-substituerede 2-methoxy-4-nitro- og 4-amino--benzensulfonamider fremstillet på den ovenfor beskrevne måde er givet i den følgende tabel. Forbindelserne har en struktur svarende til følgende formel: N0KO>S02'NHR og NH2—<^Q^>~S02~nhr TOCHj DCH3 »·· 8 146592
Tabellen viser for hver forbindelse betydningen af substi-tuenten R, molekylvægten og smeltepunktet. For de nitrerede forbindelser svarer smeltepunktet til hydrochloridet. For aminforbindelser-ne angiver man smeltepunktet for amidbasen og for hydrochloridet.
Nitrerede forbindelser
Nr. R Molvægt Smp. Udbytte base (°C) % af det teo- ____________________retiske__ 10 -(CH-),-N 2 339,5 152-6 88 * \ch2
C H
11 -(CH-K-N 2 5 367,5 142-5 75 2 2 \ η H C2H5 i / \ 12 -(CH,),-N O 381,5 157-62 78 Δ \_/ 13 -(CH2,2-r 365 128-32 90 14 -(CH2)2-nQ 379,8 144-8 88 ^CH3 15 -(CH-),-N 353,5 161-4 88 \ch3 ^c2h5 16 -(CH,),-N 381.5 155-9 80 / \ 17 -(CH2)3-N_395,5 157-62 78 9 U6592
Aminforbindelser
Nr. R Molvægt Smp. Smp. (°C) ____________(QQ__Hydrochlorld /ch3 18 -(CH~)9-N 273,29 92 127,9 ^ ^ch3 19 -(CH,),-N 2 5 301,28 115 128,30
2 2 \ c H
L2H5 / \ 20 -(CH2)2-^_O 315,32 117 21 - (CH2) 2-i{~~| 299,32 163 180,4 22 -(CH2)2- O 313,35 169 ^•CH„ 23 -{CH,).-N J 287,31 122 162,5 \ch3
H
24 -(CH,),-N 2 5 315,36 124 131 ^C2H5 / \ 25 -(CH2)3-N^_p 329,32 150
Eksempel 3
Fremstilling af 4-chlor-2-nitrophenol.
I en trehalset kolbe på 125 ml udstyret med en omrører og et termometer anbringes 0,125 mol (16 g) 4-chlorphenol, 25 ml vand og 35 ml eddikesyre. Blandingens temperatur bringes til 40°C, og derpå tilsættes lidt efter lidt 14,2 ml salpetersyre (d = 1,38). Blandingen får lov til at reagere i 5 timer. Produktet fraskilles ved filtrering og udkrystalliseres i lidt absolut alkohol. Udbyttet er 98% af det teoretiske, og smeltepunktet er 85°C.
10 146592
Fremstilling af 4-chlor-2-nitroanisol.
I en trehalset kolbe på 250 ml udstyret med en omrører, et termometer og en afkøler anbringes 0,072 mol (12,16 g) 4-chlor-2-ni-trophenol, 40 ml acetone og 9,72 g kaliumcarbonat. Blandingens temperatur bringes til 40°C, og derpå tilsættes lidt efter lidt 9,72 g dimethylsulfat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer. Kaliumsulfatet fraskilles. Den acetoniske opløsning koncentreres under formindsket tryk, og 4-chlor-2-nitroanisolen udfældes. Denne fraskilles og udkrystalliseres derpå i en blanding af vand og acetone. Udbyttet er 85% af det teoretiske, og smeltepunktet er 95°C.
Fremstilling af 2-amino-4-chloranisol.
En opløsning af 0,037 mol (7 gram) 4-chlor-2-nitroanisol sættes til 100 ml absolut alkohol, og der tilsættes 3 g Raney-nikkel. Opløsningen hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur under omrøring. Der fraskilles og katalysatoren vaskes to gange med 20 ml kogende ethanol. Den alkoholiske opløsning koncentreres under formindsket tryk. 2-Amino-4-chloranisolen udkrystalliserer. Udbyttet er 80% af det teoretiske, og smeltepunktet er 84°C.
Fremstilling af 2-acetamido-4-chloranisol.
I en 150 ml kolbe anbringes 0,2 mol (31,5 g) 2-amino-4-chlor-anisol, 40 ml absolut alkohol, 20 ml eddikesyreanhydrid og så meget pulveriseret zink, som der kan være mellem to fingre. Opløsningen tilbagesvales i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes ud på knust is.
Det opnåede produkt fraskilles og krystalliseres i en blanding af methanol og vand (20:80). Udbyttet er 93% af det teoretiske, og smeltepunktet er 120°C.
Udbyttet kan forbedres yderligere ved at arbejde i et reducerende miljø.
Fremstilling af 2-acetamido-4-chlor-5-nitro-anisol.
I en trehalset kolbe på 1000 ml anbringes 168 ml svovlsyre fra Nordhausen med 20% svovldioxid, som afkøles til 5°C, hvorpå der i små portioner tilsættes 0,42 mol (84 g) 2-acetamido-4-chlor-anisol. Lidt efter lidt tilsættes en blanding, der består af 44,4 ml salpetersyre og 37,2 ml rygende svovlsyre. Blandingen bringes til stuetemperatur og den får lov til at reagere under omrøring i 6 timer. Blandingen hældes ud på knust is, produktet udfældes og fraskilles og vaskes derpå med rigeligt isvand. Udbyttet er 68% af det teoretiske, og smeltepunktet er 185°C.
I· i 11 146592
Under denne reaktion dannes der biprodukter. Ved vask af det opnåede bundfald med fortyndet alkohol isoleres et produkt, som efter behandling med kaustisk soda i vandigt miljø identificeres som 2-ami-no-4-chloranisol.
Fremstilling af 2-amino-4-chlor-5-nitro-anisol.
I en kolbe på 500 ml anbringes 0,5 mol (99,5 g) 2-acetamido--4-chlor-5-nitro-anisol og 125 ml af en opløsning af kaliumhydroxid (140 g KOH/IOO ml vand). Blandingen bringes til mellem 100 og 110°C i løbet af en time og et kvarter. Produktet tørres og vaskes med vand. Udbyttet er 81% af det teoretiske, og smeltepunktet er 131°C.
Fremstilling af 5-chlor-2-methoxy-4-nitro-benzensulfonylchlo- rid.
En opløsning af 0,1 mol (20,2 g) 2-amino-4-chlor-5-nitro-ani-sol sættes til 20 ml saltsyre (d = 1,18). Aminen diazoteres mellem 0 og 5°C ved tilsætning af 10 g natriumnitrit i en opløsning af 50 ml vand.
Til 100 ml ren eddikesyre tilsættes for sig 7 g kobberchlorid. opløst i en minimal mængde vand. Opløsningen mættes i kulden med svovldioxid.
Det frisk fremstillede diazoniumsalt sættes langsomt til eddikesyreopløsningen under omrøring. Efter afslutningen af nitrogenudvik-lingen fortyndes reaktionsblandingen med isvand. Sulfochloridet udfældes, fraskilles og tørres. Udbyttet er 66% af det teoretiske, og smeltepunktet er 100°C.
Fremstilling af N-substitueret 2-methoxy-5-chlor-4-nitro-ben-zensulfonamider.
Genere1 f remgangsmåde: 0,05 mol 5-chlor-2-methoxy-4-nitro-benzensulfonylchlorid opløses i 60 ml benzen. Lidt efter lidt tilsættes 0,05 mol af den valgte amin. Opløsningen opvarmes og bliver derpå uklar. Det dannede sulfa-midhydrochlorid udfældes på pulveriseret krystallinsk form. Det fraskilles og vaskes derpå to gange med 10 ml ethylether. Det opnåede udbytte er 74-90% af det teoretiske henført til aminen.
Fremstilling af N-substituerede 2-methoxy-4-amino-5-chlor--benzensulfonamider.
Generel fremgangsmåde: 0,01 mol af den nitrerede sulfonamid suspenderes i 50 ml absolut alkohol, og der tilsættes 3 g Raney-nikkel. Blandingen hydrogeneres under atmosfærisk tryk og stuetemperatur under omrøring. Man fraskiller, 12 146592 vasker derpå katalysatoren to gange med 10 ml fortyndet alkohol i to lige store portioner. Den opnåede opløsning koncentreres under formindsket tryk. Ved tilsætning af ether udkrystalliserer hydrochlo-ridet.
Eksempler på N-substituerede 2-methoxy-5-chlor-4-nitro- og 4-aminosulfonamider fremstillet på den ovenfor beskrevne måde er angivet i den følgende tabel. Forbindelserne har en struktur, der svarer til følgende formler
Cl Cl
N02_/q~\—S02 - NH - R og NH2-/ q"\^_-SC>2 - NHR
0CH3 0CH3
Tabellen viser for hver forbindelse betydningen af substitu-enten R og molekylvægten og smeltepunktet svarende til hydrochloridet.
Nitroforbindelser
Nr. R Molvægt Smp. (°C) Udbytte % af det teo- ______________retiske_
^CH
26 -(CH-)--N J 374,25 240 85 22 ^ch3
C H
27 -(CH,)9-N^ 2 5 402,30 219 80 2 2 / \ 28 -(CH2)2-N_j> 379,82 214 88 29 -(CH2)2-/ ^ 414,32 198 90 30 -(CH-),-N 3 388,28 198 77 * ^ch3 ^2H, 31 -(CH-K-N 3 416,33 182 81 \C2H5 / \ 32 -(CH2)3-N_O 430,29 208 78 ' -\ 13 146592
Aminforbindelser
Nr._____R____Mol vagt__Smp. (°C)
^-CH
33 -(CH,),-N 3 344,25 145-8 2 2 \CH3 ^C2H5 34 -(CH..K-N 372,30 140 2 \c2H5 ΓΛ 35 -(CH2)2-^_O 349,82 125-6 36 -(CH2)2- O 384,32 137-9 ^ch3 : 37 -(CH~),-N 358,28 130-2 2 3 \ch3 ^c2h5 38 -(CH,).-N * 3 386,33 140-1 \c2hs 39 400,31 160-2
2 3 W
40 -(CH2)3-NQ 160-5
Eksempel 4
Fremstilling af 5-chlor-2-methoxy-benzensulfonylchlorid.
I en trehalset kolbe på 250 ml udstyret med en omrører, et termometer og en bromampul anbringes 1 mol (66 ml) chlorsulfonsyre. Blandingen afkøles til 10°C, og derpå tilsættes lidt efter lidt 0,2 mol (29,8 g) 4-chlor-anisol.
Efter afsluttet tilsætning opvarmes blandingen til 60°C i løbet af 2 timer, den opnåede opløsning hældes ud på knust is. Sulfo-chloridet udfældes i form af et hvidt pulver. Udbyttet er 68%, og smeltepunktet er 104°C.
0,13 mol (21 g) 2-amino-4-chlor-anisol opløses i 42 ml saltsyre (d = 1,18). Aminen diazoteres mellem 0 og 5°C ved tilsætning af 10 g natriumnitrit i en opløsning af 40 ml vand.
Til 150 ml ren eddikesyre tilsættes for sig 6 g kobberchlo-rid opløst i en minimal mængde vand. Opløsningen mættes i kulden med svovldioxid.
14 146592
Det frisk fremstillede diazoniumsalt sættes langsomt til eddikesyreopløsningen under omrøring. Efter afslutning af nitrogenudviklingen hældes blandingen ud på knust is. Sulfochloridet udfældes. Udbyttet er 46% af det teoretiske, og smeltepunktet er 102°C.
Fremstilling af N-substituerede 2-methoxy-5-chlor-benzensulfon- amider.
Generel fremgangsmåde: 0,05 mol 5-chlor-2-methoxy-benzensulfonylchlorid opløses i 50 ml chloroform. Lidt efter lidt tilsættes 0,05 mol amin. Blandingen får lov til at reagere i 1 time. Det dannede sulfamidhydrochlorid fraskilles efter udfældning. Det omkrystalliseres i ethanol.
Eksempler på N-substituerede 2-methoxy-5-chlor-benzensulfon-amider fremstillet på den ovenfor beskrevne måde er angivet i den følgende tabel. Forbindelserne har følgende formel:
Cl <w^^\_so2_nhr och3
Tabellen viser for hver forbindelse betydningen af substituen-ten R og molekylvægten og smeltepunktet af det tilsvarende salt (hy-drochlorid eller methansulfonat).
* f j 15 U6592
Udbytte
Nr. R Molvægt Smp. (°C) % af det _____________teoretiske ^CH3 41 -(CH3)-,-N , HC1 329,24 247 79 \ch3 42 -(CH9)9-N ,CH3S03H 415,91 133-4 61 * Δ \ C2H5 43 -(CH0) ,HC1 371,27 235 72 i t \ / 44 -(CH2)2-nQ 'HC1 355'27 171 90 4 5 -<CH2>2- O ,HC1 369,30 202 89 ^ch3 46 -(CH,)3-N ,HC1 343,26 202 75 47 -(CH,),-N base 334,86 80 70 ^C2H5 48 - (CH2)3-I^ \ ,HC1 385,30 238 60
Eksempel 5
Fremstilling af 4-methoxy-5-nitro-benzensulfonylchlorid.
< I en reaktionsbeholder på 1 liter udstyret med en omrører, et termometer og en bromampul anbringes 2,5 mol (165 ml) chlorsulfonsyre, og blandingen afkøles med en issaltblanding til 0°C. Lidt efter lidt tilsættes 0,8 mol (100 ml) 2-nitroanisol. Opløsningen får lov til at vende tilbage til stuetemperatur. Efter en kontakttid på 30 minutter hældes reaktionsblandingen ud på 1/5 af sit rumfang af knust is. Sul-fochloridet udfældes i form af en olie, som ekstraheres med chloroform. Efter inddampning af den organiske fase krystalliseres det i en blanding af benzen og petroleumsether. Udbyttet er 40%, og smeltepunktet er 62°C.
Ί 16 146592
Fremstilling af 4-methoxy-5-nitro-benzensulfonamid.
0,04 mol (63 g) 4-methoxy-5-nitro-benzensulfonylchlorid opløses i 250 ml chloroform. Opløsningen afkøles til -5°C, og derpå gennem-bobles en ammoniakstrøm i 15 minutter. Det opnåede sulfonamid udfældes. Det dannede ammoniumchlorid fraskilles ved vask med isvand. Sulfonamidet Krystalliseres i en blanding af alkohol og ether. Udbyttet er 81% af det teoretiske, og smeltepunktet er 135°C.
Fremstilling af 3-amino-4-methoxy-benzensulfonamid.
0,01 mol (23,2 g) 4-methoxy-5-nitro-benzensulfonamid opløses i 300 ml absolut alkohol, og der tilsættes 10 g Raneynikkel. Opløsningen hydrogeneres ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur under omrøring. Man fraskiller, vasker derpå katalysatoren to gange med 50 ml alkohol og koncentrerer opløsningen under formindsket tryk. 3-amino--4-methoxy-benzensulfonamidet udkrystalliserer. Udbyttet er 85% af det teoretiske, og smeltepunktet er 142°C.
Fremstilling af 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzensulfonylchlorid.
0,05 mol (10,1 g) 3-amino-4-methoxy-benzensulfonamid opløses i 10 ml saltsyre (d = 1,18) og 20 ml vand. Aminen diazoteres mellem 0 og 5°C ved tilsætning af 4 g natriumnitrit i en opløsning i 20 ml vand.
Til 40 ml ren eddikesyre tilsættes for sig 3 g kobberchlorid opløst i en minimal mængde vand. Opløsningen mættes i kulde med svovldioxid .
Det frisk fremstillede diazoniumsalt sættes efter en let opvarmning til eddikesyreopløsningen under omrøring. Blandingen får lov til at reagere ved 35°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand. Sulfochloridet får lov til at udfældes i et køleskab i 1 1/2 time. Det fraskilles og vaskes derpå med isvand. Man krystalliserer i en blanding af dioxan og petroleumsether. Udbyttet er 36% af det teoretiske, og smeltepunktet er 178°C.
Fremstilling af N-substituerede 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzensulf onamider.
Genere1 f remgangsmåde: 0,05 mol 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzensulfonylchlorid suspenderes i 15 ml chloroform. Lidt efter lidt tilsættes under omrøring 0,05 mol af den valgte amin opløst om ønsket i 10 ml absolut alkohol. Blandingen opvarmes, hvorpå der dannes en gummi.
Rensningen foretages 1) Ved fraktioneret krystallisation.
Gummien fraskilles, og opløses derpå i varmen i ethanol.
Ved successiv tilsætning af ether opnås det forventede hydrochlorid, 17 146592 som krystalliserer i form af et mikrokrystallinsk pulver.
2) Ved chromatografi på en aluminiumoxidkolonne:
Elueringen udføres med en blanding med chloroform og acetone (95:5) og derpå med en blanding af chloroform og ethanol (90:10).
Eksempler på N-substituerede 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzensul-fonamider fremstillet på den ovenfor beskrevne måde er angivet i den følgende tabel. Forbindelserne svarer til følgende formel NH2 S02\_ /QV_S02 - nh - r och3 I tabellen vises for hver forbindelse betydningen afsubstitu-enten R, molekylvægten og smeltepunktet.
Nr.__R____Mol vægt Smp. (°C) /CH, 49 -(CH«)9-N hydrochlorid 373,86 140 \ch3 ^C2H5 50 -(CH-)--N hydrochlorid 401,91 145-6 '-c2h5 / \ 51 -(CH,)«-N 0 379,43 165 * z 52 -(CH2)2- O 377,46 158 18 146592
Bestemmelser af toksiciteten
Man bestemmer den akutte toksicitet af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen på hangrise med en vægt, der varierer mellem 24 og 26 g. Forbindelserne indgives intravenøst i form af en opløsning i en mængde på 0,5 ml pr. 20 g kropsvægt, idet koncentrationen varieres i injektionsopløsningen.
Hver forbindelse prøves på 5 grise, som undersøges i 6 dage efter injektionen.
Man konstaterer, at DL^q hos størstedelen af forbindelserne er over 100 mg/kg og for alle forbindelserne større end 50 mg/kg.
Bestemmelse af den centralantiemetiske aktivitet
Denne prøve foretages på voksne Beagle-hunde, der vejer 7-12 kg og har fastet i 18 timer. Hundene modtager ved intramuskulær injektion en dosis på 1 mg/kg (0,1 ml/kg) af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen. 3 0 minutter efter indgiver man subkutant 0,1 mg/kg (0,lml/_ kg) apomorphin i egenskab af centralemeti'sk forbindelse. Man tæller opkastningerne i 30 minutter efter injektionen af apomorphin. Hos to hunde, der tjener som kontroller og som ikke får andet end apomorphin, tæller man 20 opkastninger. Man konstaterer, at størstedelen af de prøvede forbindelser udviser en vis antiemetisk virkning, især forbindelserne med den almene formel II, og denne aktivitet er endog glimrende for visse produkter, især forbindelsen 2-methoxy-4-amino-5-chlor--N-G-diethylamino-propyl)-benzensulfonamid. Resultaterne bekræftes ved krydsforsøg, hvor forsøgene gentages, og kontrolhundene ombyttes med de hunde, på hvilke man tidligere prøvede forbindelserne ifølge opfindelsen.
Resultaterne over toksiciteten og den centralantiemetiske aktivitet af forbindelserne angivet ovenfor er præciseret i den følgende tabel. Den antiemetiske aktivitet er udtrykt i form af et middeltal for opkastninger hos to hunde og sammenlignes med antallet 22 opnået for kontroldyrene.
19 146592
Nr. Forbindelse Toksicitet Antiemetisk __;__mq/kg__aktivitet/22 a N02'( O VS02'NH" (CH2) 2-N 2 5 100 < - 15 \-\ ^C2H5 OCH3
C H
b NH2-/rQA)-S02-NH-(ch2) 2~n^ 2 5 100 < - 22 \-/ ^C2H5 och3 c NH2-/qA-S02-NH-(CH2)3-N 2 5 50<-<100 17 ^-( ^C2H5 och3 _ _ d N02~(O )~S02~NH-(CH2)2~I( } 100 ^ ~ 16 noch3
Cl y—\ e N02" ( O ) -so2-nh- (CH2) 3-N i 100 < - '-\ ^C2H5 OCH-,
Cl J
)-V /^2H5 f NH2- ( O )-S02-NH-(CH2)2-N 50 <-<100 13 X-\ ^C2H5 OCH3
Cl g nh2-^-so2-nh-(ch2)2-/3 so <- <ioo 13 OCH3 S-V /CH3 h NH2~\0 \~S02~nh~ ^ch2) 3~\^ 100 <·“ 9 °ch3 —"Λ ^C2H5 i NH2~ \ O ) ~s02~NH~(CH2>3~n^ 117 3 och3 20 1Λ 6 5 9 2
Nr. Forbindelse Toksicitet Antiemetisk _____mg/kg__aktivitet/22 j nh2~^Q^~S02~nh~ (ch2} ^ 100 < ~ 22
och3 C
k \Oy ~s°2~NH~ (CH2} 3 100 < - 22 noch3
Cl 'S-\ -^^2^5 i / o )-so2-nh- (ch2)2-n 100 < - 8 '-\ ^C2H5 OCH3 cl\ m (O >-S02-NH-(CH2)3-N uopløselig 12 \-\ XsC2H5 och3 H2NS02 ^---t /CH3 n ( O )-S02-NH-(CH2)2-N 100 < - \-( 'Vs‘CH3 0CH3 O nh2-^ q ^-so2-nh- (CH2) 3-t/ ^ 80 < - ^100 OCH3 i
Lokalanastetisk aktivitet
Denne aktivitet måles på hornhinden hos kaniner ifølge metoden af Régnier, der især beskrives i "Principes de la pharmacodynamie, side 204-206, Masson (1959). Hos forbindelserne 2-methoxy-4-amino--N-(2-diethylamino-ethyl)-benzensulfonamid (b) og 2-methoxy-4-amino--N-(3-diethylamino-propyl)-benzensulfonamid (c) måler man hos begge en vis lokal anæstetisk aktivitet.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede benzensulfonamider med den almene formel r4 R1 R3J^\-S02-NH-(CH2)n-l(^ 2 il) XOCH3 1 2 i hvilken n betyder 2 eller 3, R og R betyder hydrogenatomer, methylgrupper, ethylgrupper eller sammen med nitrogenatomet betyder en piperidino-, pyrrolidino- eller morpholinogruppe, R3 betyder et hydrogenatom eller en N02~gruppe, en NH2~gruppe eller halogen, R4 betyder hydrogen, halogen eller en sulfamoyl-gruppe, eller additionssalte deraf med fysiologisk uskadelige, uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at et 2-methoxybenzensulfonylchlorid med den almene formel R4 R3—/0>-S02Cl (IV) OCH3 omsættes med en amin med den almene formel z*1 NH_- (CH-) -N (III) 2 " \h2 12 3 4 i hvilken n, R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter den fremstillede forbindelse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf med fysiologisk uskadelige, uorganiske eller organiske syrer.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2-methoxy-4-amino-5-chlor-N-(2-diethylaminopropyl)-benzen- sulfonamid, kendetegnet ved, at der anvendes udgangs- 12 3 materialer, i hvilke n er 3, R og R begge er C2HR er NH2 og R4 er Cl.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2-methoxy-4-amino-5-chlor-N-(2-dimethylaminopropyl)-benzen- sulfonamid, kendetegnet ved, at der anvendes udgangs- 12 3 4 materialer, i hvilke R og R begge er CH^, og n, R og R har den i krav 2 angivne betydning. 1Λ 6 5 9 2 22
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 2-methoxy-4-amino-5-chlor-N-(2-diethylaminoethyl)-benzensul- fonamid, kendetegnet ved, at der anvendes udgangs- 12 3 4 materialer, i hvilke n er 2, og R , R , R og R har den i krav 2 angivne betydning. Fremdragne publikationer:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7517973 | 1975-06-09 | ||
| FR7517973A FR2313918A1 (fr) | 1975-06-09 | 1975-06-09 | Methoxy-2 benzenesulfonamides n-substitues, procede pour les preparer et medicaments les contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK252376A DK252376A (da) | 1976-12-10 |
| DK146592B true DK146592B (da) | 1983-11-14 |
| DK146592C DK146592C (da) | 1984-06-12 |
Family
ID=9156225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK252376A DK146592C (da) | 1975-06-09 | 1976-06-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede benzensulfonamider eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4132786A (da) |
| JP (2) | JPS6049630B2 (da) |
| AT (1) | AT358555B (da) |
| BE (1) | BE842753A (da) |
| CA (1) | CA1083573A (da) |
| CH (1) | CH616917A5 (da) |
| DE (1) | DE2623447A1 (da) |
| DK (1) | DK146592C (da) |
| ES (1) | ES448646A1 (da) |
| FR (1) | FR2313918A1 (da) |
| GB (1) | GB1545628A (da) |
| NL (1) | NL7606172A (da) |
| SE (1) | SE430248B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ193654A (en) * | 1979-05-16 | 1984-08-24 | Wuelfing Johann A | Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions |
| IL60129A0 (en) * | 1979-05-23 | 1980-07-31 | Wuelfing J Kg | Phenylsulphonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2504528A1 (fr) * | 1981-04-23 | 1982-10-29 | Choay Sa | Dialcoxy (2,4) benzenesulfonamides n-substitues |
| US4714700A (en) * | 1982-04-20 | 1987-12-22 | Choay S.A. | N-substituted 2,4-dialkoxy benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions |
| US4483864A (en) * | 1983-02-04 | 1984-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | Non-classical topical treatment for glaucoma |
| GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
| US4629738A (en) * | 1984-06-25 | 1986-12-16 | University Of Iowa Research Foundation | Non-classical topical treatment for glaucoma |
| US4731369A (en) * | 1985-11-06 | 1988-03-15 | Merck & Co. Inc. | Amides and esters of 2-(N-(hydroxypiperidinoalkyl) and (hydroxypyrrolidinoalkyl)-aminosulfonyl)-6-nitrobenzoic acids useful as adjuncts to radiation therapy |
| IL83767A (en) * | 1986-09-18 | 1992-11-15 | American Home Prod | Benzenesulfonamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5120854A (en) * | 1987-08-17 | 1992-06-09 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds and intermediate compounds |
| US5338883A (en) * | 1987-08-17 | 1994-08-16 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents |
| US5252539A (en) * | 1987-08-17 | 1993-10-12 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds intermediate compounds and method of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents |
| US4992094A (en) * | 1987-08-17 | 1991-02-12 | American Cyanamid Company | Phenylsulfonyl 2-imidazolin-5-one compounds |
| US4883914A (en) * | 1987-08-17 | 1989-11-28 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds useful as herbicidal agents |
| US5391757A (en) * | 1987-08-17 | 1995-02-21 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds intermediate compounds and methods of preparation thereof and use of said compounds and intermediate compounds as herbicidal agents |
| US4959501A (en) * | 1987-09-04 | 1990-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of 2-(2-chloroethoxy)-benzenesulfonamide |
| JP2556722B2 (ja) * | 1988-02-18 | 1996-11-20 | 興和株式会社 | 新規なスルホンアミド化合物 |
| EP0883613A1 (en) * | 1996-02-09 | 1998-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists |
| GB9803536D0 (en) * | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Black James Foundation | Histamine H,receptor ligands |
| EP1976495A2 (en) * | 2006-01-06 | 2008-10-08 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3139381A (en) * | 1957-02-07 | 1964-06-30 | Merck & Co Inc | Process of effecting diuresis with nitro disulfamylaniline compounds |
| DE1145182B (de) * | 1957-06-17 | 1963-03-14 | Du Pont | Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxymetanilamiden und deren Salzen |
| US3060206A (en) * | 1960-09-27 | 1962-10-23 | Merck & Co Inc | 2, 4-disulfamyl-5-alkoxy-aniline |
| US3580949A (en) * | 1965-03-19 | 1971-05-25 | Hoffmann La Roche | N,n'-bis-(aminoalkyl)-benzyl-amines |
| US3840569A (en) * | 1972-11-13 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | N1-aryloxy(arylthio)dinitro-sulfanilamides |
| CH590830A5 (da) * | 1973-02-20 | 1977-08-31 | Hoechst Ag |
-
1975
- 1975-06-09 FR FR7517973A patent/FR2313918A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-05-25 DE DE19762623447 patent/DE2623447A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-01 AT AT401976A patent/AT358555B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 CA CA253,973A patent/CA1083573A/en not_active Expired
- 1976-06-07 JP JP51065723A patent/JPS6049630B2/ja not_active Expired
- 1976-06-08 CH CH717976A patent/CH616917A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-06-08 ES ES448646A patent/ES448646A1/es not_active Expired
- 1976-06-08 US US05/693,896 patent/US4132786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-08 GB GB23701/76A patent/GB1545628A/en not_active Expired
- 1976-06-08 SE SE7606440A patent/SE430248B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-08 NL NL7606172A patent/NL7606172A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-08 DK DK252376A patent/DK146592C/da active
- 1976-06-09 BE BE167761A patent/BE842753A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-30 JP JP60091304A patent/JPS60243060A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA401976A (de) | 1980-02-15 |
| SE430248B (sv) | 1983-10-31 |
| JPS5231044A (en) | 1977-03-09 |
| FR2313918B1 (da) | 1978-10-06 |
| US4132786A (en) | 1979-01-02 |
| DE2623447A1 (de) | 1977-01-13 |
| CA1083573A (en) | 1980-08-12 |
| ES448646A1 (es) | 1977-07-01 |
| DK146592C (da) | 1984-06-12 |
| DK252376A (da) | 1976-12-10 |
| SE7606440L (sv) | 1976-12-10 |
| FR2313918A1 (fr) | 1977-01-07 |
| NL7606172A (nl) | 1976-12-13 |
| AT358555B (de) | 1980-09-25 |
| CH616917A5 (da) | 1980-04-30 |
| JPS60243060A (ja) | 1985-12-03 |
| GB1545628A (en) | 1979-05-10 |
| JPS6049630B2 (ja) | 1985-11-02 |
| BE842753A (fr) | 1976-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146592B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede benzensulfonamider eller syreadditionssalte deraf | |
| Papesch et al. | Synthesis of 1-mono-and 1, 3-di-substituted 6-aminouracils. Diuretic activity | |
| US3058882A (en) | N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof | |
| US3673241A (en) | Substituted benzaldehyde guanylhydrazones | |
| GB1574019A (en) | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives | |
| HU210770B (en) | Process for producing benzoyl-guanidines and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE46652B1 (en) | 4-amino-6,7-dimethoxy-2(4-(1,2,3-thiadiazole carbonyl)-pioerazin-1-yl)quinazolines | |
| DK168378B1 (da) | 1,4-Dihydropyridin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelserne til anvendelse ved behandling af cardiovaskulære tilstande | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| EP0018151B1 (en) | 6-substituted-arylpyrido(2,3-d)pyrimidin-7-amines, derivatives and salts thereof, pharmaceutical compositions containing any of the foregoing, and processes for producing any of the foregoing | |
| CA1078847A (en) | 4-(sulfamoyl-phenyl)-4-hydroxythiazolidine derivatives | |
| DK163057B (da) | Isoindsolinyl-alkyl-piperaziner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme | |
| CA2383751C (en) | Intermediates for the production of quinolone carboxylic acid derivatives | |
| NO148524B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater av guanidin | |
| Elion et al. | Studies on condensed pyrimidine systems. VII. Some 8-arylpurines | |
| KR20010043052A (ko) | 1,3-이치환-4-옥소환식 요소의 제조 방법 | |
| US3984436A (en) | Pyrrolyl compounds and processes for their manufacture | |
| KR100400051B1 (ko) | 1,3-이치환-4-옥소환식 요소의 제조 방법 | |
| EP0197386B1 (en) | 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3398146A (en) | Tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones | |
| US3379735A (en) | Sulfamyl aniline derivatives | |
| NO145440B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt, nytt piperazinyluracilsalt | |
| JPS5811868B2 (ja) | Ｓ↑１↑ｖ−ベンゾ−１，２，４−チアジアジアジンの製造方法 | |
| AU2008241590B2 (en) | Substituted sulphonamides, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising thereof and their use | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives |