CH616917A5

CH616917A5 -

Info

Publication number: CH616917A5
Application number: CH717976A
Authority: CH
Inventors: Robert Cesar Prof Moreau; Jean-Paul Fournier
Original assignee: Choay Sa
Priority date: 1975-06-09
Filing date: 1976-06-08
Publication date: 1980-04-30
Also published as: ATA401976A; JPS6049630B2; FR2313918B1; US4132786A; GB1545628A; DE2623447A1; DK146592C; NL7606172A; JPS5231044A; AT358555B; FR2313918A1; SE7606440L; SE430248B; DK252376A; DK146592B; JPS60243060A; BE842753A; ES448646A1; CA1083573A

Description

L'invention concerne des procédés pour la préparation de nouveaux benzènesulfonamides N-substitués dont le noyau benzénique est substitué en position 2 par un groupe méthoxyle répondant à la formule générale:

ÔVS02- m -

a)

n

\

R,

OGH.

'5

Le procédé et l'application du procédé de préparation des méthoxy-2 benzènesulfonamides N-substitués de formule (I)

selon l'invention sont l'objet des revendications 1 et 8.

De préférence, le chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle (IV) 35 est obtenu en opérant de la façon suivante :

a) On forme, à partir de l'arylamine correspondante, le chlorure de diazonium en faisant réagir l'amine en solution dans de l'acide chlorhydrique avec une solution de nitrite d'un métal alcalin,

le mélange réactionnel étant maintenu à une température infé-40 rieure à 10°C.

b) On fait réagir le chlorure de diazonium ainsi obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux en présence d'acide acétique et d'un catalyseur, notamment à base de cuivre (réaction de Sandmeyer modifiée).

45 De préférence, le schéma réactionnel complet de préparation des nouveaux benzènesulfonamides est donc le suivant:

dans laquelle n est 2 ou 3,

Ri et R2 sont des atomes d'hydrogène, des groupes méthyle,

éthyle, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment un groupe pipéridino, pyrro-lidino ou morpholino,

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe N02, un groupe NH2 ou un halogène,

R4 est un hydrogène, un halogène ou un groupe Sulfonamide,

ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables.

L'invention est aussi relative à une application du procédé. Parmi les nouveaux méthoxy-2 benzènesulfonamides N-substitués, préparés selon l'invention, des composés préférés sont ceux de formule générale:

01 p

/ 1

NH (CH2)n - N (H)

r o

.so,.

60

65 >-

Rv

SO,

'R,

OOIî-,

sel de Ou

^0>~E

r4 \)0h,

0„ - 01

616 917

4

/Rl

- (ci-i2)n - ï

r,

s0? ~ nh

- (ch0) - n

R,

/

n

\

rr

Des arylamines préférées pour la préparation des chlorures de benzènesulfonyle sont:

l'amino-2-anisole,

la méthoxy-2 nitro-4 aniline,

ramino-2-chloro-4nitro-5-anisole,

l'amino-2-chloro-4 anisole,

le nitro-2 anisole.

Des aminés préférées pour la préparation des méthoxy-2 benzènesulfonamides N-substitués (I), par réaction avec un chlorure de benzènesulfonyle, sont:

la diméthylaminoéthylamine,

la diméthylaminopropylamine,

la diéthylaminoéthylamine,

la diéthylaminopropylamine,

la pipéridinopropylamine,

la morpholinoéthylamine,

la morpholinopropylamine,

la pyrrolidinoéthylamine.

Les exemples suivants illustrent de façon détaillée des modes de préparation de composés selon l'invention.

Exemple 1 :

Préparation du chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle.

Dans un tricol de 500 ml, muni d'un système d'agitation, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on place 0,25 mole (30,8 g) d'amino-2 anisole en solution dans 25 ml d'acide acétique. On ajoute par petites portions 55 ml d'acide chlorhydrique (d= 1,18). On diazote l'amine à — 5°C par addition de 19 g de nitrite de sodium en solution dans 45 ml d'eau.

Par ailleurs, on ajoute à 150 ml d'acide acétique pur 12 g de chlorure cuivrique dissous dans la quantité d'eau suffisante et on sature la solution à froid par de l'anhydride sulfureux.

On verse lentement le sel de diazonium fraîchement préparé dans la solution acétique sous bonne agitation. On chauffe le mélange entre 50 et 60° C sous un courant d'anhydride sulfureux pendant 4 h.

On verse la solution sur de la glace pilée, puis on extrait le sulfochlorure par trois fois 50 ml de chloroforme. La phase organique est séchée, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. La distillation fractionnée sous vide (pompe à palette) de l'huile obtenue permet d'isoler deux fractions :

la première est constituée par du chloro-2 anisole;

Eb. 84°C à 13 mm Hg, Rdt=35% ;

la seconde est constituée par le chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle; Eb. 120°C à 0,1 mm Hg (litt. 126-9 à 0,3 mm), PF=50° C, Rdt=30%.

Préparation des méthoxy-2 benzènesulfonamides N-substitués.

Mode opératoire général:

On met en solution 0,01 mole de chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle dans 20 ml de chloroforme; on ajoute goutte à goutte 0,01 mole de l'amine choisie en solution dans 10 ml de chloroforme; on laisse en contact 2 h.

15 On évapore à sec le mélange; on ajoute 50 ml d'eau au solide obtenu et lave par deux fois 10 ml d'éther éthylique. On alcalinise la phase aqueuse par la quantité suffisante d'une solution d'hydroxyde de potassium (d= 1,38) jusqu'à redissolution du précipité formé. On lave la solution par deux fois 10 ml d'éther 20 éthylique, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique, goutte à goutte, jusqu'à formation d'un précipité (pH faiblement alcalin) que l'on extrait par deux fois 30 ml d'éther éthylique ou de chloroforme. La phase organique est séchée, filtrée, puis évaporée sous pression réduite. On obtient le Sulfonamide de base sous 25 forme huileuse ou cristallisée.

Rdt: 59 à 70% selon les aminés.

Par addition d'une solution alcoolique saturée d'acide picri-que, on obtient les picrates des benzènesulfonamides; on les cristallise dans l'éthanol absolu à ébullition.

30

Des exemples de méthoxy-2 benzènesulfonamides N-substitués préparés par le procédé décrit ci-dessus sont donnés dans le tableau suivant. Ces composés ont une structure d'ensemble répondant à la formule:

so2-nhr och,

Le tableau indique, pour chaque composé, la signification du substituant R et les caractéristiques de masse moléculaire et de « point de fusion, pour la ou les formes cristallisées isolées. Les rendements sont donnés pour le benzènesulfonamide base.

( Tableau en tête de la page suivante )

50 Exemple 2:

Préparation du chlorure de méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle.

On met en solution 0,05 mole (8,6 g) de méthoxy-2 nitro-4 aniline dans 17 ml d'acide chlorhydrique (d= 1,18). On diazote 55 l'amine à 0°C par addition de 3,8 g de nitrite de sodium en solution dans 17 ml d'eau.

D'autre part, on ajoute à 40 ml d'acide acétique pur 2 g de chlorure cuivrique dissous dans le minimum d'eau nécessaire; la solution est saturée à froid par de l'anhydride sulfureux. 60 On verse lentement le sel de diazonium fraîchement préparé dans la solution acétique sous agitation. Après la fin du dégagement d'azote, on dilue le milieu réactionnel par de l'eau glacée; le sulfochlorure précipite; on le sépare et on le sèche.

Rdt: 76% ; PF=91° C.

65 Lors de la diazotation, il reste un résidu d'amine non diazotée qui doit être éliminé, par exemple par décantation afin d'éviter des réactions secondaires avec le sulfochlorure formé ultérieurement.

5

616 917

N" R PM PF Rdt

(°C) % th.

CH 3

1 -(CH2)2-N^ picrate 487,42 110 70

CH3

C2H5

-(CH2)2-N^

C2H5

picrate base

515,47 286,34

122 62

64

-(CH2)2-N

0 picrate

529,46 148

61

,mi s / I picrate 513,46 115 64

-(CH2)2-NI base 28437 74

5

-(ch2)2-<3

picrate

527,49

140

62

6

ch3

-(ch2)2-n

CH3

picrate

501,45

138

67

7

C2H5

-(ch2)2-n^

C2H5

picrate

529,50

132

61

8

-(CH2)3-nQ,

picrate

543,48

115

59

»-•o

-(CH2)3-Nv > picrate 541,51 158 59

Préparation des méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonamides 50

N-substitués.

Mode opératoire général:

On dissout 0,1 mole de méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle dans 150 ml de benzène anhydre. On ajoute goutte à goutte sous 55 agitation 0,1 mole de l'amine choisie; la solution s'échauffe, puis se trouble; le chlorhydrate de sulfamide formé se dépose sous la forme d'une poudre microcristalline jaune. On le sépare, puis le lave par deux fois 20 ml d'éther éthylique.

Eventuellement, la réaction peut être amorcée par un léger 6{) chauffage.

Rdt obtenu: 75 à 90% suivant les aminés.

Raney; on hydrogène le mélange à la pression atmosphérique et à température ambiante sous agitation. On sépare, puis on lave le catalyseur par deux fois 10 ml d'éthanol bouillant. La solution alcoolique est concentrée; par addition d'éther, le chlorhydrate cristallise sous forme d'aiguilles blanches.

Des exemples de méthoxy-2 nitro-4 et amino-4 benzènesulfonamides N-substitués préparés de la façon décrite ci-dessus sont donnés dans le tableau suivant. Ces composés présentent une structure d'ensemble répondant à la formule:

no2—<Ô>-so2-nhr nocii3

Préparation des méthoxy-2 amino-4 benzènesulfonamides N-substitués.

65

Mode opératoire général:

On met en suspension 0,01 mole de Sulfonamide nitré dans 50 ml d'alcool absolu ; on ajoute 3 g de nickel préparé selon

616 917

6

Le tableau indique, pour chaque composé, la signification du substituant R, et les caractéristiques de masse molaire et de point de fusion. Pour les composés nitrés, le point de fusion correspond au chlorhydrate. Pour les composés aminés, on a indiqué les points de fusion pour l'amide base et celui du chlorhydrate.

Composés nitrés:

N°

R

PM

base

PF (°C)

Rdt % th.

10

-(ch2)2-

ch3 ch3

339,5

152-156

88

11

~(ch2)2-

C2H5 " \

c2h5

367,5

142-145

75

12

-(ch2)2-

-N^

381,5

157-162

78

13

-(ch2)2-

<]

365

128-132

90

14

-(ch2)2-

■0

379,8

144-148

88

15

-(ch2)3-

ch3 ch3

353,5

161-164

88

16

-(CH2)j-

C2H5

~N\

CiHs

381,5

155-159

80

17

-(ch2)3-

-nqo

395,5

157-162

78

( Tableau en tête de la colonne suivante)

Exemple 3:

Préparation du chloro-4 nitro-2 phénol.

Dans un ballon à trois cols de 125 ml muni d'un système d'agitation et d'un thermomètre, on introduit 0,125 mole (16 g) de chloro-4 phénol, 25 ml d'eau et 35 ml d'acide acétique; on porte le mélange à 40° C, puis on ajoute goutte à goutte 14,2 ml d'acide nitrique (d = 1,38); on laisse en contact 5 h. On sépare le produit par filtration et on le cristallise dans le minimum d'alcool absolu.

Rdt: 98% th.; PF=85°C.

Composés aminés:

N°

R

PM

base

PF

co base

PF

CO

chlorhydrate

18

-(ch2)2-

ch3 " \

ch3

273,29

92

127,9

19

-(ch2)2-

,c2h5

~n\

C2H5

301,28

115

128,3

20

-(ch2)2-

N\^/°

315,32

117

21

-(ch2)2-

-<3

299,32

163

180,4

22

-(ch2)2-

■O

313,35

169

23

-(ch2)3-

ch3

_n\

ch3

287,31

122

162,5

24

-(ch2)3-

C2H5

~n\

c2h5

315,36

124

131

25

-(ch2)3-

n\^y°

329,32

150

Préparation du chloro-4 nitro-2 anisole.

Dans un ballon à trois cols de 250 ml muni d'un système d'agitation, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 0,72 mole (12,6 g) de chloro-4 nitro-2 phénol, 40 ml d'acétone et 9,72 g de carbonate de potassium. On porte le mélange à 40° C, puis on ajoute goutte à goutte 9,72 g de sulfate diméthylique; on chauffe le mélange à reflux pendant 5 h; on sépare le sulfate de potassium; on concentre la solution acétonique sous pression réduite, le chloro-4 nitro-2 anisole précipite. On le sépare, puis on le cristallise dans un mélange eau/acétone.

Rdt: 85% th.; PF=95°C.

Préparation de l'amino-2 chloro-4 anisole.

On met en solution 0,037 mole (7 g) de chloro-4 nitro-2 anisole dans 100 ml d'alcool absolu, on ajoute 3 g de nickel préparé selon Raney. On hydrogène la solution à la pression atmosphérique et à température ambiante sous agitation. On sépare s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

616 917

puis on lave le catalyseur avec deux fois 20 ml d'éthanol bouillant. On concentre la solution alcoolique sous pression réduite; l'amino-2 chloro-4 anisole cristallise.

Rdt: 80% th.; PF=84°C.

Préparation de l'acétamido-2 chloro-4 anisole.

Dans un ballon de 150 ml, on place 0,2 mole (31,5 g)

d'amino-2 chloro-4 anisole, 40 ml d'alcool absolu, 20 ml d'anhydride acétique et une pincée de poudre de zinc; on porte la solution à reflux pendant 30 mn. Le liquide réactionnel est versé sur de la glace pilée. On sépare le produit obtenu; on le cristallise dans un mélange méthanol/eau (20-80).

Rdt: 93% th.; PF= 102°C.

Ce rendement peut être encore amélioré en opérant en milieu réducteur.

Préparation de l'acétamido-2 chloro-4 nitro-5 anisole.

Dans un ballon à trois cols de 1000 ml, on place 168 ml d'acide sulfurique de Nordhausen à 20% en anhydride sulfurique que l'on refroidit vers + 5°C, puis on ajoute par petites portions 0,42 mole (84 g) d'acétamido-2 chloro-4 anisole; on introduit goutte à goutte un mélange constitué de 44,4 ml d'acide nitrique et de 37,2 ml d'acide sulfurique fumant; on ramène le mélange à la température ambiante et on le laisse en contact sous agitation pendant 6 h; on le verse sur de la glace pilée; le produit précipite, on le sépare, puis le lave abondamment à l'eau glacée.

Rdt: 68% th.; PF= 185°C.

Au cours de cette réaction, il se forme des produits secondaires ; par lavage du précipité obtenu avec de l'alcool dilué, un produit a été isolé qui, après traitement par de la potasse en milieu aqueux, a été identifié à l'amino-2 chloro-4 anisole.

Préparation de l'amino-2 chloro-4 nitro-5 anisole.

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 0,5 mole (99,5 g) d'acétamido-2 chloro-4 nitro-5 anisole et 125 ml d'une solution d'hydroxyde de potassium (140 g de KOH/lOO ml d'eau); on porte le mélange entre 100 et 110°C pendant VA h; on essore le produit et le lave à l'eau.

Rdt: 81% th.; PF= 131°C.

Préparation du chlorure de chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle.

On met en solution 0,1 mole (20,2 g) d'amino-2 chloro-4 nitro-5 anisole dans 60 ml d'acide chlorhydrique (d= 1,18). On diazote l'amine entre 0 et + 5°C par addition de 10 g de nitrite de sodium en solution dans 50 ml d'eau.

D'autre part, on ajoute à 100 ml d'acide acétique pur 7 g de chlorure cuivrique dissous dans la quantité minimale d'eau; la solution est saturée à froid par de l'anhydride sulfureux.

On verse lentement le sel de diazonium fraîchement préparé dans la solution acétique sous agitation. Après la fin du dégagement d'azote, on dilue le milieu réactionnel par de l'eau glacée; le sulfochlorure précipite, on le sépare et le sèche.

Rdt: 66% th.; PF= 100°C.

Préparation des méthoxy-2 chloro-5 nitro-4 benzènesulfonamides N-substitués.

Mode opératoire général:

On dissout 0,05 mole de chlorure de chloro-5 méthoxy-2 nitro-4 benzènesulfonyle dans 60 ml de benzène. On ajoute goutte à goutte 0,05 mole de l'amine choisie; la solution s'échauffe, puis se trouble; le chlorhydrate du sulfamide formé se dépose sous la forme d'une poudre cristalline. On le sépare, puis le lave par deux fois 10 ml d'éther éthylique.

Rendement obtenu: 74 à 90% th. suivant l'amine.

Préparation des méthoxy-2 amino-4 chloro-5 benzènesulfonamides N-substitués.

Mode opératoire général:

On met en suspension 0,01 mole de Sulfonamide nitré dans 50 ml d'alcool absolu, on ajoute 3 g de nickel préparé selon Raney. On hydrogène le mélange à la pression atmosphérique et à température ambiante sous agitation. On sépare, puis lave le catalyseur par deux fois 10 ml d'alcool dilué à parties égales. On ( concentre la solution obtenue sous pression réduite; par addition d'éther, le chlorhydrate cristallise.

Des exemples de méthoxy-2 chloro-5 nitro-4 et amino-4 Sulfonamides N-substitués préparés de la façon décrite ci-dessus sont donnés dans le tableau suivant. Ces composés présentent une .structure d'ensemble répondant à la formule:

Cl no

2

et HH2 —/ O

o ) s02 NH - r s02 - nhr och,

Le tableau indique pour chaque composé la signification du substituant R et les caractéristiques de masse molaire, de point de fusion et de rendement correspondant au chlorhydrate.

Composés nitrés:

Réf.

r

PM PF Rdt

(°C) % th.

CH3

26 -(ch2)2-n

/ \

374,25 240 85

ch3

27 -(ch2)2-n:

/ \

ç2h5

402,30 219

80

C2H5

28

-(CH2)2-N. O 379,82 214

29 — (CH2)2

-o

414,32 198

90

30

-(ch2)3-n;

/ \

ch3

388,28 198

77

CH3

31

-(ch2)3-n,

./ \

C2H5

416,33

182

81

C2H5

32 -(CH2)3

-nQ>

430,29 208

78

616 917

Composés aminés:

Réf.

R

PM

PF

(°c)

33

-(ch2)2-

ch3

"N

ch3

344,25

145-148

34

-(ch2)2-

c2h5 c2h5

372,30

140

35

-(ch2)2-

-*Q>

349,82

125-126

36

-(ch2)2-

-o

384,32

137-139

37

-(ch2)3-

ch3

~N\

ch3

358,28

130-132

38

-(ch2)3-

C2H5 C2H5

386,33

140-141

39

-(ch2)3-

-nQo

400,31

160-162

40

-(ch2)3-

-0

160-165

Exemple 4:

Préparation du chlorure de chloro-5 méthoxy-2 benzènesulfonyle.

Dans un ballon à trois cols de 250 ml, muni d'un système d'agitation, d'un thermomètre, et d'une ampoule à brome, on place 1 mole (66 ml) d'acide chlorosulfonique; on refroidit vers 10°C, puis on ajoute goutte à goutte 0,2 mole (29,8 g) de chloro-4 anisole.

L'addition terminée, on porte le mélange à 60° C pendant 2 h. On verse la solution obtenue sur de la glace pilée: le sulfochlorure précipite sous la forme d'une poudre blanche.

Rdt: 68% th.; PF= 104°C.

On met en solution 0,13 mole (21 g) d'amino-2 chloro-4 anisole dans 42 ml d'acide chlorhydrique (d= 1,18). On diazote l'amine entre 0 et + 5°C par addition de 10 g nitrite de sodium en solution dans 40 ml d'eau.

Par ailleurs, on ajoute à 150 ml d'acide acétique pur 6 g de chlorure cuivrique dissous dans la quantité minimale d'eau; la solution est saturée à froid par de l'anhydride sulfureux.

On verse lentement le sel de diazonium fraîchement préparé dans la solution acétique en agitant. Le dégagement d'azote terminé, on verse la solution sur de la glace pilée; le sulfochlorure précipite.

Rdt: 46% th.; PF=102°C.

Préparation des méthoxy-2 chloro-5 benzènesulfonamides

N-substitués.

Mode opératoire général:

On met en solution 0,05 mole de chlorure de chloro-5 méthoxy-2 benzènesulfonyle dans 50 ml de chloroforme; on ajoute goutte à goutte 0,05 mole d'amine; on laisse en contact 1 h. Le chlorhydrate du sulfamide formé est séparé après précipitation.

On le cristallise dans l'éthanol.

Des exemples de méthoxy-2 chloro-5 benzènesulfonamides N-substitués, préparés comme il est décrit ci-dessus, sont donnés dans le tableau suivant. Ces composés répondent à la formule:

Cl oc h

Ce tableau indique, pour chaque composé, la signification du substituant R et les caractéristiques de masse molaire et de point de fusion du sel correspondant (chlorhydrate ou méthane-sulfonate).

(Tableau en tête de la page suivante)

Exemple 5:

Préparation du chlorure de méthoxy-4 nitro-5 benzènesulfonyle.

Dans un réacteur de 11, muni d'un système d'agitation, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on place 2,5 moles (165 ml) d'acide chlorosulfonique que l'on refroidit par un mélange glace/sel vers 0°C. On ajoute goutte à goutte 0,8 mole (100 ml) de nitro-2 anisole, puis on laisse revenir la solution à la température ambiante; après un temps de contact de 30 mn, on verse le mélange réactionnel sur 1/5 de son volume de glace pilée. Le sulfochlorure précipite sous la forme d'une huile; on l'extrait au chloroforme. Après évaporation de la phase organique, on le cristallise dans un mélange benzène/éther de pétrole.

Rdt: 40% th.; PF=62°C.

Préparation du méthoxy-4 nitro-5 benzènesulfonamide.

On dissout 0,4 mole (63 g) de chlorure de méthoxy-4 nitro-5 benzènesulfonyle dans 250 ml de chloroforme; on refroidit la solution vers — 5°C, puis on fait barboter un courant d'ammoniac pendant 15 mn. Le Sulfonamide obtenu précipite; on sépare le chlorure d'ammonium formé par lavage à l'eau glacée. On cristallise le Sulfonamide dans un mélange alcool/éther.

Rdt: 81% th.; PF= 135°C.

Préparation de l'amino-3 méthoxy-4 benzènesulfonamide.

On met en solution 0,1 mole (23,2 g) de méthoxy-4 nitro-5 benzènesulfonamide dans 300 ml d'alcool absolu, on ajoute 10 g de nickel préparé selon Raney. On hydrogène la solution à la pression atmosphérique et à température ambiante sous agitation. On sépare, puis on lave le catalyseur avec deux fois 50 ml d'alcool; on concentre la solution sous pression réduite; l'amino-3 méthoxy-4 benzènesulfonamide cristallise.

Rdt: 85% th.; PF= 142°C.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

616917

Réf.

R

PM

PF

(°c)

Rdt % th.

41

ch3 -(ch2)2-n^

ch3

,hc1

329,24

247

79

42

C2H5 -(ch2)2-n^ .

C2H5

,ch3so3h

415,91

133-134

61

43

-(ch2)2-hqo

,hc1

371,27

235

72

44

— (ch2)2—n^ 1

,hc1

355,27

171

90

45

-w-O

,hc1

369,30

202

89

46

^ch3

-(ch2)3—n^

ch3

,hc1

343,26

202

75

47

C2H5 -(ch2)3-n^

C2H5

base

334,86

80

70

48

-(ch2)3-n^/ \

,hc1

385,30

238

60

Préparation du chlorure de méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzènesulfonyle.

On met en solution 0,05 mole (10,1 g) d'amino-3 méthoxy-4 benzènesulfonamide dans 10 ml d'acide chlorhydrique (d= 1,18) et 20 ml d'eau. On diazote l'amine entre 0 et + 5°C par addition de 4 g de nitrite de sodium en solution dans 20 ml d'eau.

D'autre part, à 40 ml d'acide acétique pur, on ajoute 3 g de chlorure cuivrique dissous dans le minimum d'eau; on sature à froid la solution par de l'anhydride sulfureux.

Le sel de diazonium, fraîchement préparé, est versé après un léger chauffage dans la solution acétique en agitant; on laisse en contact vers 35° C pendant 30 mn ; on dilue le milieu réactionnel par de l'eau glacée. On laisse le sulfochlorure précipiter en glacière pendant l'A h ; on le sépare, puis le lave par de l'eau glacée. On le cristallise dans un mélange dioxanne/éther de pétrole.

Rdt: 36% th. ; PF= 178° C.

Préparation des méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzènesulfonamides

N-substitués.

Mode opératoire général:

On met en suspension 0,05 mole de chlorure de méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzènesulfonyle dans 15 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte, en agitant, 0,05 mole de l'amine choisie, dissoute au préalable dans 10 ml d'alcool absolu. On observe un échauffement, puis la formation de gommes.

La purification est obtenue:

50 1) Par cristallisation fractionnée.

On sépare les gommes, puis on les dissout à chaud dans de l'éthanol; par addition successive d'éther, on obtient le chlorhydrate attendu qui cristallise sous la forme d'une poudre microcristalline.

55

2) Par Chromatographie sur colonne d'alumine.

On effectue l'élution par un mélange chloroforme/acétone (95/5), puis par un mélange chloroforme/éthanol (90/10).

Des exemples de méthoxy-2 sulfamôyle-5 benzène-

60 Sulfonamides N-substitués, préparés comme il est décrit ci-dessus, sont donnés dans le tableau suivant. Ces composés répondent à la formule:

616 917

10

Le tableau indique, pour chaque composé, la signification du substituant R, le poids molaire et le point de fusion.

Réf. R PM PF

(°C)

49 -(CH2)2-N^ chlorhydrate 373,86 140

ch3

C2H5

50 —(CH2)2—chlorhydrate 401,91 145-146

C2H5

51 -(CH2)2-N .O 379,43 165

52 ~(CH2)2-N > 377,46 158

Les nouveaux composés de formule générale (I) présentent des propriétés pharmacologiques de grande valeur. Us se distinguent en particulier par leurs propriétés antiémétique, anesthé-sique locale et anticonvulsivante. Ce sont, en outre, des produits antibiotiques. Ces composés sont encore remarquables par leur faible degré de toxicité.

Détermination de la toxicité

On a déterminé la toxicité aiguë des nouveaux composés de formule générale (I), obtenus par le procédé selon l'invention, sur des souris mâles dont le poids varie entre 24 et 26 g. Les composés sont administrés par voie intraveineuse sous forme de solution et à raison de 0,5 ml pour 20 g de poids corporel, en faisant varier la concentration de la solution injectée.

Chaque composé est essayé sur un lot de 5 souris qui sont examinées pendant 6 j suivant l'injection.

On constate que la DL50, pour la majorité de ces composés, est supérieure à 100 mg/kg et, pour tous les composés, supérieure à 50 mg/kg.

Détermination de l'activité antiémétique centrale

Ces essais ont été effectués sur des chiens Beagle adultes, de 7 à 12 kg, ayant jeûné pendant 18 h. Les chiens reçoivent, par injection intramusculaire, une dose de 1 mg/kg (0,1 ml/kg) du nouveau composé obtenu par le procédé selon l'invention. 30 mn après, on leur administre, par voie sous-cutanée, 0,1 mg/kg (0,1 ml/kg) d'apomorphine en tant que composé émétisant central. On compte les vomissements pendant les 30 mn suivant l'injection d'apomorphine. Pour deux chiens servant de témoins, ne recevant que l'apomorphine, on a compté 22 vomissements. On constate que la majorité des composés testés présentent une activité antiémétique certaine, en particulier pour les composés de formule générale (II), et que cette activité est même excellente pour certains produits, dont notamment le composé méthoxy-2 amino-4-chloro-5 N-(diéthylamino-3 propyl)benzènesulfonamide. Les résultats ont été confirmés par des essais croisés en reprenant les essais et en intervertissant les chiens témoins et ceux sur lesquels ont été essayés antérieurement les nouveaux composés obtenus par le procédé selon l'invention.

Les résultats relatifs à la toxicité et à l'activité antiémétique centrale des composés indiqués ci-dessus sont précisés dans le tableau suivant. L'activité antiémétique est exprimée sous la forme du nombre moyen de vomissements pour deux chiens, et est à comparer avec le nombre de 22 obtenu avec les animaux témoins.

( Voir pages suivantes)

Activité anesthésique locale

Cette activité a été mesurée sur la cornée des lapins par la méthode .de Régnier, décrite en particulier dans «Principes de la pharmacodynamie», pp. 204-206, Masson (1959). Les composés méthoxy-2 amino-4 N-(diéthylamino-2 éthyl)benzènesulfonamide (b) et méthoxy-2 amino-4 N-(diéthylamino-3 propyl)benzène-sulfonamide (c) ont montré tous les deux une action anesthésique locale certaine.

Activité anticonvulsivante

Les nouveaux composés obtenus par le procédé selon l'invention ont été testés pour leur activité anticonvulsivante de la façon décrite ci-après.

Chaque composé est administré à un lot de souris, par voie intrapéritonéale, à raison de 50 mg de composé par kilogramme de poids corporel. 30 mn plus tard, les souris reçoivent, toujours par voie intrapéritonéale, 100 mg/kg de pentétrazole.

On mesure ensuite le temps d'apparition des premières convulsions (convulsions cloniques), celui des convulsions toniques (hyperextènsion) et on recense les souris mortes. Parallèlement, les injections de pentétrazole sont effectuées sur des animaux témoins.

Dans tous les cas, on constate, chez les souris traitées avec les nouveaux composés, un allongement notable du temps d'apparition des trois phénomènes mentionnés ci-dessus. Pour le composé méthoxy-2 amino-4-chloro-5 N-(diéthylamino-3 propyl)-benzènesulfonamide (i), on constate, en outre, une diminution de la létalité, trois seulement des cinq souris du lot auquel on a administré ce composé étant mortes à la fin de cet essai.

Activité antibiotique

L'activité bactériostatique des nouvelles substances obtenues par le procédé selon l'invention a été étudiée notamment sur des souches de pneumocoques sensibles à la sulfométhoxypyridazine. Pour ces essais, des pastilles de papier-filtre de 5 à 6 mm de diamètre sont imprégnées avec les nouvelles substances, à raison de 1/10 mg de substance active par pastille. Les pastilles ainsi préparées et identifiées, et des pastilles témoins sont réparties sur de la gélose contenue dans des boîtes de Pétri. Les pastilles sont ensuite submergées par une culture de pneumocoques. L'activité bactériostatique se manifeste par la formation des aires de lyse autour des pastilles imprégnées des nouvelles substances.

En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les nouveaux benzènesulfonamides obtenus par le procédé selon l'invention présentent un grand intérêt comme substance active de médicaments pour des thérapeutiques variées. En particulier, ils peuvent être utilisés :

1) comme antiémétiques dans les manifestations pathologiques de la digestion observées en clinique: nausées, vomissements, syndromes douloureux, migraines;

2) comme anesthésique local;

3) comme anticonvulsivant dépresseur du système nerveux central, notamment pour la pathologie nerveuse dans les états d'excitation psychomotrice.

Les médicaments contenant les nouveaux composés obtenus par le procédé selon l'invention en tant que substances actives peuvent être présentés sous des formes pharmaceutiques très diverses en fonction du traitement considéré. Pour les traitements

5

10

15

20

25

30

35

40

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i

antiémétiques ou anticonvulsivants, l'administration pourra être contenant la substance peut être présenté sous forme de pom-

effectuée per os sous forme de comprimés, dragées, capsules, mades, de lotions, de collyres.

gélules, soluté, sirop, des adjuvants et des excipients solides ou Dans tous ces médicaments, les nouveaux composés peuvent liquides pouvant compléter la préparation. Pour ces mêmes traite- 50 encore être associés à d'autres substances actives.

ments, l'administration peut se faire par injection de la substance A titre indicatif, les doses unitaires utilisées des nouveaux active sous forme de soluté dans un véhicule liquide stérile. On composés sont comprises entre environ 10 et environ 500 mg, et peut aussi administrer ces médicaments sous forme de supposi- de préférence entre 50 et 300 mg. Les doses utilisées sont fonction,

toires. Pour les traitements d'anesthésie locale, le médicament en particulier, du mode d'administration choisi.

R

Claims

616 917

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de benzènesulfonamides N-substitués dont le noyau benzénique est substitué en position 2 par un groupe méthoxyle répondant à la formule générale:

- NH -

(CH2>n

- H

(0

\

R,

dans laquelle n est 2 ou 3,

Ri et R2 sont des atomes d'hydrogène, des groupes méthyle, éthyle, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons,

R3 est un atome d'hydrogène, un groupe NO2, un groupe NH2 ou un halogène,

R4 est un hydrogène, un halogène ou un groupe Sulfonamide, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle de formule générale:

SC^Cl (IV)

dans lesquelles 15 n est 2 ou 3,

Ri et R2 sont des groupes méthyle ou éthyle,

R3 est un hydrogène ou un groupe — NH2.
4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du méthoxy-2 amino-4-chloro-5 N-(diéthylamino-3 propyl)benzène-20 Sulfonamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule:

NH,

r ^ OCH,

S02 - Cl

OCHj avec une amine de formule:

avec une amine de formule générale:

NH2-(CH2)3-N:

35

/ \

Ç2H5

Ri

C2H5

NH2-(CH2)n-N:

/

\

(ni)

r2

dans lesquelles n, Ri, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que

-<*

R2

est constitué par un groupe pipéridino, pyrrolidino ou morpholino.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule:
5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du méthoxy-2 amino-4-chloro-5 N-(diméthylamino-3 propyl)ben-40 zènesulfonamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule:

NH,

so2 - Cl

OCH,

avec une amine de formule:

NH2-(CH2)3-N;

55

/

\

ch3

ch3

so2 - Cl
6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation du méthoxy-2 amino-4-chloro-5 N-(diéthylamino-2 éthyl)benzène-sulfonamide, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de 60 sulfonyle de formule:

OCH-

avec une amine de formule :

NH,

NH2-(CH2)n-N^

Ri

S02 - Cl

OCH,

r2

3

616 917

avec une amine de formule:

NH2-(CH2)2-N;

/ \

ç2h5

CzHs dans laquelle n est 2 ou 3,

Ri et R2 sont des groupes méthyle ou éthyle,

R4 est un hydrogène ou un groupe — NH2.

Des composés particulièrement intéressants sont ceux répondant aux formules suivantes:
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine de formule (III), que l'on fait réagir sur un chlorure de méthoxy-2 benzènesulfonyle (IV), est choisie parmi le groupe constitué par la diméthylaminoéthylamine, la diméthylamino-propylamine, la diéthylaminoéthylamine, la diéthylaminopropyl-amine, la pipéridinopropylamine, la morpholinoéthylamine, la morpholinopropylamine, la pyrrolidinoéthylamine.
8. Application du procédé selon la revendication 1 à des composés de formule IV préparés à partir d'une arylamine correspondante que l'on diazote en milieu chlorhydrique, et réaction du chlorure de diazonium obtenu avec de l'anhydride sulfureux.
9. Application selon la revendication 8, caractérisée en ce que, pour effectuer la diazotation de l'arylamine, on met celle-ci en solution dans de l'acide chlorhydrique et que l'on ajoute une solution de nitrite alcalin en maintenant la température en dessous de 10° C.
10. Application selon la revendication 8, caractérisée en ce que la réaction du sel de diazonium avec l'anhydride sulfureux est effectuée en présence d'acide acétique et d'un catalyseur à base de cuivre.
11. Application selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'arylamine est choisie parmi le groupe constitué par l'amino-2 anisole, la méthoxy-2 nitro-4 aniline, l'amino-2-chloro-4 nitro-5 anisole, l'amino-2-chloro-4 anisole.

/

c2h5

C)Yso2- nh - (ch2)3- n

OCH-

c2h5

01 \

MF<CÇL/>~S02*" m ~ (CH2>3-

^h5

N

\

OCH-

so - nh - (ch2)2

-S

'CH,

G?H<

0CH-'

02H.

30