DK146778B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146778B DK146778B DK057177AA DK57177A DK146778B DK 146778 B DK146778 B DK 146778B DK 057177A A DK057177A A DK 057177AA DK 57177 A DK57177 A DK 57177A DK 146778 B DK146778 B DK 146778B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- ethyl acetate
- addition salts
- acid addition
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 title 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 trialkylsilyl chloride Chemical compound 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021556 Chromium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011636 chromium(III) chloride Substances 0.000 description 1
- 235000007831 chromium(III) chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- INCPMRSWRODNTN-UHFFFAOYSA-N trichloro-$l^{3}-chlorane Chemical compound ClCl(Cl)Cl INCPMRSWRODNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(19) DANMARK \rbJ
f(i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146778 B
Dl REKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 0571/77 (51) IntCI.3: C 07 H 17/08 (22) Indleveringsdag: 10 feb 1977 (41) Alm. tilgængelig: 04 sep 1977 (44) Fremlagt: 02 jan 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 03 mar 1976 US 663467 08 jul 1976 US 703464 29 jul 1976 US 709703 (71) Ansøger: ‘PFIZER INC.; New York, US.
(72) Opfinder: Frank C. ’SciavolIno; US.
(74) Fuldmægtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindeiser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte halvsyntetiske oleandomycin-forbindeiser med den i krav l's indledning angivne almene formel II eller syreadditions-^ salte deraf, hvilke forbindelser er nyttige som antibiotica til Φ behandling af bakterieinfektioner, s« IO Oleandomycin, dets fremstilling i gæringsvæsker og dets brug som i— antibakterielt middel blev først beskrevet i USA patentskrift nr.
^ 2 757 123, hvortil der henvises. Den naturligt forekommende for- 3 bindelse vides at have strukturformlen 2 146778 r> f®3>2
OrV f:l H0 >10
"V’-fY
ii
o 0H
OCH,
D
Den konventionelt akcepterede nummerering er vist ved en række forskellige positioner. Der kendes flere syntetiske modifikationer af denne forbindelse, især de, hvori fra 1-3 af de frie hydroxygrupper, som findes ved 2’-, 4l<- og 11-positionerne, er esterificeret som acetylestere. I US patentskrift nr. 3 022 219 er beskrevet andre modifikationer, hvori acetylgruppen i de ovennævnte estere er erstattet med en anden, fortrinsvis uforgrenet alkanoylgruppe med 2-6 carbon-atomer eller trifluoracetyl. Der kendes også halvsyntetiske oleando-myciner, hvori et eller flere af hydrogenatomerne i de ovennævnte hydroxygrupper er erstattet med en tri(lavere-alkyl)silylgruppe og fortrinsvis trimethylsilyl.
De ifølge opfindelsen fremstillede halvsyntetiske oleandomycin-for-bindelser, der har en methylengruppe i 8-positionen, er generelt mere aktive over for Gram-positive mikroorganismer end over for Gram-negative. De yder in vivo en beskyttelse over for Staph. aureus infektioner, som er sammenlignelig med naturligt oleandomycins, og deres antibakterielle aktivitet in vitro over for et bredt spektrum af organismer er sammenlignelig med aktiviteten af den kommercielt tilgængelige halvsyntetiske forbindelse triacetyl-oleandomycin, 3 146778 medens de udviser en overraskende høj aktivitet over for den patho-gene Gram-negative organisme Neisseriae sicca 66C000.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Acetone, en alkanol med 1-4 carbonatomer eller tetrahydrofuran foretrækkes som reaktionsinert opløsningsmiddel, og CrC^ er det foretrukne reduktionsmiddel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved, at en opløsning af chrom(II)-chlorid, fremstillet ved behandling af en saltsur opløsning af chrom(III)-chlorid med zinkstøv og kviksølv(II)-chlorid, sættes til en kolbe under en carbondioxidatmosfære under samtidig tilsætning af en acetoneopløsning af en forbindelse med formlen 1 2 IV (se krav 1), hvori R, R og R har de i krav 1 angivne betydninger, og fortrinsvis er hydrogen og/eller acetyl. Tilsætningerne foretages i løbet af 10 - 20 minutter. Efter omrøring ved stuetemperatur i 20 - 40 minutter tilsættes vand og ethylacetat, og omrøringen fortsættes i yderligere 10 - 20 minutter. Ethylacetatfasen skilles fra, vaskes med vand og natriumhydrogencarbonatopløsning ved pH 8,5, tørres og koncentreres under vacuum til opnåelse af en forbindelse med formlen II.
En forbindelse med formlen II med en trialkylsilyloxygruppe med 1-6 carbonatomer i alkyldelene i 11-position kan også fremstilles ved at bringe en fremstillet forbindelse med formlen II, hvori' R2 er hydrogen, og R og R^ er alkanoyl med 2-3 carbonatomer, i kontakt med et tilsvarende trialkylsilylchlorid i nærvær af imida-zol og dimethylformamid ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vand og ethylacetat og indstilling af pH-værdien til 10,5 skilles den organiske fase fra, vaskes, tørres og inddampes under formindsket tryk.
En fremstillet forbindelse med formlen II, hvori R, R^ og R2 er alkanoyl med 2-3 carbonatomer, kan omdannes til den tilsvarende 4 146778 forbindelse, hvori er hydrogen, ved selektiv hydrolyse af alka-noyloxygruppen i 4"-stilling, f.eks. med natriumisopropoxid i iso-propylalkohol.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de opnåede halvsyntetiske oleandomyciner kan fremstilles ved at bringe en opløsning af en fremstillet forbindelse med formlen II i et opløsningsmiddel, såsom acetone, i kontakt med et støkiometrisk ækvivalent af en mineralsyre, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, phosphor-syre eller svovlsyre, en organisk syre udvalgt blandt asparagin-syre, citronsyre, vinsyre, gluconsyre, ravsyre og stearinsyre, eller en alkylsvovlsyre, såsom laurylsvovlsyre. Saltet udfældes efter neutralisering eller, om nødvendigt, efter delvis inddampning af reaktionsopløsningen. Produktet kan udvindes ved filtrering, centrifugering eller lyophilisering.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede oleandomycin-forbindelser er effektive til at inhibere væksten af mikroorganismer, især Gram-positive mikroorganismer. Den høje aktivitet overfor Gram-positive organismer, som udvises af disse forbindelser, står i nogle tilfælde i modsætning til den lave aktivitet overfor Gram-negative organismer. Den følgende tabel belyser det antibiotiske spektrum in vitro af forbindelserne med formlen II sammenlignet med den kendte forbindelse triacetyloleandomycin (TAO). Prøvningerne blev foretaget ifølge "minimal inhiberende·koncentrations" (MIC)-proceduren som beskrevet.af Ericsson and Sherris /E'.Fi. Ericsson and J.D. Sherris, Acta. Pathol. Microbiol. Scand. Suppl., 217B 64 (19711?· 5 145778 MIC-værdier (yug/ml) for nogle halvsyntetiske oleandomyciner.
N(CH3)2 R20/"r r
...../Y
J 0¾ 6ch3 ¥(ch3)2 "%γΥ.
n TAO
° (L 1 ///oi>uvv'v j OAc och3 6 146778
Forbindelser med formlen II_ R = Ac ——
Mikroorganismer TAO _ _ Ac Ac Ac _*£»3“ l e r (1) Staph. aur. 01A005 3.12 >200 3.12 25 200 (2) 01A052 3.12 >200 3.12 50 200 (3) 01A109R >50 >200 >200 >200 >200 (4) 01A110R >50 >200 >200 >200 >200 (5) 01A111R 3.12 25 3.12 3.12 0.78 (6) 01A087RR >50 >200 >200 - >200 (7) 01A400R 6.25 >200 >200 200 >200 (8) Strp.fae. 02A006 6.25 >200 12.5 200 >200 (9) Strp.pyog. 02C203 0.78 6.25 0.78 25 >200 (10) 02C040R >50 - - (11) Myco.smeg. 05A001 25 “ -200 - >200 (12) B.sub. 06A001 1.56 >200 3.12 - 6.25 (13) E.coli 51A229 >50* >200 >200 >200 >200 (14) 51A266 >50* >200 >200 >200 >200 (15) 51A125R >50* >200 >200 >200 >200 (16) 52A104 >50* >200 >200 >200 >200 (17) Klebs.pn. 53A009 >50* >200 >200 >200 >200 (18) 53AQ31R >50* >200 >200 >200 >200 (19) Prot.mira. 57C064 - >200 >200 >200 >200 (20) Prot.morg. 57G001 >50* >200 >200 >200 >200 (21) Salm.chol.su. 58B242 >50* >200 >200 >200 >200 (22) S L typhm. 58D009 >50* >200 >200 >200 >200 (23) 58D013C >50* >200 >200 >200 >200 (24) Past.multo. 59A001 50 >200 50 >200 >200 (25) Serr.amr. 63A017 >50* >200 >200 >200 >200 (26) Ent.aero. 67A040 >50* >200 >200 >200 >200 (27) Ent.cloa. 67B003 >50* >200 >200 >200 >200 (28) Neiss.sic. 66C000 50 3.12 0.20 3.12 1.56 rk
Prøverne blev kun gennemført til 50^,ug/ml, men tidligere resultater viser ingen aktivitet ved 200^ug/ml niveauet.
7 146778 I tabellen er virkningen af forbindelserne II sammenlignet med virkningen af det kommercielt tilgængelige oleandomycin-derivat, triacetyloleandomycin (TAO), over for en række Gram-positive (nr. 1-12) og Gram-negative (nr. 11-28) mikroorganismer. Det ses, at forbindelserne II har en aktivitet af samme størrelse som TAO over for de fleste organismer og en meget højere aktivitet over for den pathogene Gram-negative organisme Neisseriae sicca 66C000.
Til effektiv profylaktisk og antiinfektiøs brug in vivo kan de halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, indgives enten alene eller i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer og ad såvel oral som parenteral vej. Valget af indgivningsvej og dosis foretages i sidste ende af den behandlende læge, og valget baseres på den enkelte patients tilstand. Imidlertid kan den sædvanlige dosering ved indgivning til mennesker være i størrelsesområdet 500-2000 mg pr. dag, og fortrinsvis i 1-4 doser. Imidlertid kan denne dosering variere noget med det pågældende individs vægt; i almindelighed kan der anvendes fra omkring 10 til omkring 40 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Til farmaceutisk anvendelse kan forbindelserne kombineres med inerte farmaceutiske excipienter såsom lactose, mannitol og stivelse, og sammensættes i doseringsf omer som tabletter, kapsler og lign. Til parenteral indgivning kan forbindelserne sammensættes med et inert, parenteralt acceptabelt medium, såsom vand, saltvand, sesamolie, propylenglycol og lign. Disse forskellige farmaceutiske doserings-' former fremstilles ved velkendte farmaceutiske metoder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses næmere ved de efterfølgende udførelseseksempler.
8 146778 EKSEMPEL· 1 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2 1 -4ll-diacetyloleandomycin
En 5 liters 3-halset rundbundet kolbe blev påfyldt zinkstøv (200 g) og kviksølv(II)-chlorid (20 g). Efter at de faste stoffer var blandet godt, tilsattes IN saltsyre (500 ml), og blandingen blev omrørt kraftigt i 15 min. Den vandige overvæske blev fjernet, der tilsattes frisk IN saltsyre (500 ml), og kolben blev anbragt under en carbondioxid-atmosfære. En filtreret opløsning af chrom(m)-chlorid (1 kg i 1300 ml IN HC1) sattes hurtigt til zinkamalgamen. Blandingen blev omrørt under en carbondixoid-atmosfære i 1 time, hvorunder der udvikledes en lyseblå farve, som viste tilstedeværelsen af chrom(II)-chlorid (CrC^)· Omrøringen standsedes efter 1 time og zinkamalgamen fik lov at sætte sig på bunden af kolben..
En opløsning af 2',4"-diacetyloleandomycin-hydrochlorid (500 g) i acetone (3,5 1) og vand (1,75) anbragtes i en tildrypningstragt på en 12 1 3-halset rundbundet kolbe forsynet med en mekanisk omrører. Til denne kolbe sattes under en carbondioxid-atmosfære og under omrøring opløsningen af 2',4"-diacetyloleandomycin-hydro-chlorid og den i forvejen fremstillede opløsning af chrom(II)-chlorid. Opløsningerne tilsattes samtidig med en sådan hastighed, at begge var tilsat på samme tid. Tilsætningen tog omkring 12 min.
Efter 35 min.'s omrøring ved stuetemperatur sattes vand (2 1) oy ethylacetat (2 1) til reaktionsblandingen, og omrøringen fortsattes i 15 min. Ethylacetatlaget blev skilt fra og vasket med vand (1600 ml). Ethylacetatet blev skilt fra, og de vandige ekstrakter kombineret og vasket med frisk ethylacetat (2 1). Ethylacetatlaget blev igen skilt fra og vasket med vand (1,7 1). Den organiske fase blev skilt fra, og de vandige vaskeopløsninger kombineret og behandlet med natriumchlorid (1500 g). Det yderligere ethylacetat, som udskiltes, blev suget fra og kombineret med de andre ethylacetatekstrakter. Der sattes vand til de kombinerede ethylacetatekstrakter, og blandingen blev indstillet til pH 8,5 med natriumhydrogencarbonat. Det organiske lag blev skilt fra, va- 9 146778 sket med vand, mættet natriumchlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Filtrering og afdampning af opløsningsmidlerne under formindsket tryk gav et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat/heptan til opnåelse af den ovennævnte forbindelse (237 g, smp. 184-186 °C).
Elementanalyse
Beregnet: C 61,96, H 8,67, N 1,85 Fundet : C 61,78, H 8,54, N 1,87.
Spektraldata
NMR(CDC1,): Y= 5,61(lH)bS 5,53(lH)bS 3,36(3H)S
J ' 2,26(6H)S 2,10(3H)S 2,06(3H)S
IR(CHC13): 5,75 5,90 og 6,15^um UV(CH3OH): 225 nm &= 5338 1/mol EKSEMPEL 2 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2',4",11-triacetyloleandomycin
En opløsning af 2',4",11-triacetyloleandomycin (500 g) i acetone (3,25 1) og vand (1,75 1) blev behandlet med en oplsøning af chrom(II)-chlorid /fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ud fra chlor(III)-chlorid (1000 g), zinkstøv (200 g) og kviksølv(II)-chlorid (20 g// i en carbondioxid-atmosfære som beskrevet i eksempel 1. De endelige ethylacetatekstrakter (2500 ml) blev koncentreret til 800 ml, der tilsattes 3 volumener heptan, og krystallisationen fik lov at foregå natten over til opnåelse af den ovennævnte forbindelse i 2 delmængder (426 g, 132-134 °C).
Elementanalyse
Beregnet: C 61,71, H 8,46, N 1,76 Fundet : C 61,59, H 8,42, N 1,72.
146778 ίο
Spektraldata
NMR(CDCl,): S=5,86(lH)bS 5f61(lH)bS 3,33(3H)S
J 2,26(6H)S 2,06(6H)S 2,01(3H)S
IR(CHCl3): 5,70 5,90 6,00 og 6,17^um UV(CH3OH): 228 nm £= 5927 1/mol EKSEMPEL 3 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-21-acetyloleandomycin
En opløsning af 2'-acetyloleandomycin (29,2 g) i acetone (200 ml) og vand (100 ml) blev behandlet med en opløsning af chrom(II)-chlorid /fremstillet ud fra chromdll)-chlorid (50 g), zinkstøv (10 g) og kviksølv(II)-chlorid (1 g) ved metoden fra eksempel 1/ i en carbondioxid-atmosfære som beskrevet i eksempel 1. De endelige ethylacetatekstrakter blev koncentreret til tørhed under formindsket tryk, og remanensen krystalliseret fra ether/petroleum-ether efterfulgt af omkrystallisation fra ethylacetat/petroleum-ether til opnåelse af den ovennævnte forbindelse (8,4 g, smp.
183,5-185 °C).
Elementanalyse
Beregnet: C 62,16, H 9,02, N 1,95 Fundet : G 61,97, H 8,91, N 2,01.
Spektraldata
NMR (CDCl3): (f= 5,63(lH)bS 5,58(lH)bS 3,43(3H)S
2,36(6H)S 2,08(3H)S
IR(CHCl^): 5,78 5,90 5,95 og 6,12^um UV(CH30H): 224 nm £= 4468 1/mol 11 146778 EKSEMPEL 4 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2l,11-diacetyloleandomycin
Til en omrørt opløsning af 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2',4",11-tri-aeétyloleandomycin i isopropylalkohol (50 ml) ved stuetemperatur under nitrogen sattes en opløsning af natriumisopropoxid i isopropylalkohol (17,8 ml, 0,176 M). Efter 3,5 timer tilsattes endnu en portion natriumisopropoxidopløsning (17,8 ml, 0,176 M), og omrøringen fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. Den bleggule opløsning blev hældt ud i vand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og mættet natrium-chloridopløsning, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det resulterende skum blev krystalliseret fra ethylacetat/hex-an til opnåelse af den ovennævnte forbindelse (2,35 g, smp. 117-119 °C).
Spektraldata
NMR(CDCl,): $=5,96(lH)bS 5,73(lH)bS 3,45(3H)S
J 2,33(6H)S 2,10(3H)S
EKSEMPEL 5 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-21,4"-diacetyl-ll-trimethylsilyloleandomycin I en flammetørret 100 ml 3-halset rundbundet kolbe forsynet med magnetomrører og tørrerør blev en suspension af 8,8a-deoxy-8,8a-methylen-2',4"-diacetyloleandomycin (20 g) og imidazol (4,5 g) i tørt dimethylfomamid (32 ml) behandlet med trimethylsilylhclorid (6,72 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 90 min. Den bleggule opløsning blev hældt ud i vand (300 ml) og ethylacetat (300 ml) og indstillet til pH 10,5 med 4N natriumhydroxidopløsning. Den vandige fase blev skilt fra, og ethylacetatlaget vasket med vand (300 ml) og mættet natriumchloridopløsning (300 ml), tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under formindsket tryk til et hvidt skum (22 g), som var homogent ved tyndtlagschromatografi
Claims (2)
14677δ 12 (silicagelplader elueret med ethylacetat/acetone 3:1, 0,6; carbontetrachlorid/diethylamin 9:1, R^ 0,7). Spektraldata NMR(CDC1,); <$= 6,00(lH)bS 5,73(lH)bS 3,36(3H)S J 2,33(6H)S 2,13(6H)S 0,16(9H)S P a t e n t k r a v:
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af halvsyntetiske olean-domycin-forbindelser med formlen I II Y" Μ-- o 0CH3 hvori R betyder alkanoyl med 2-3 carbonatomer, R^ betyder hydrogen eller alkanoyl med 2-3 carbonatomer og R2 betyder hydrogen, alkanoyl med 2-3 carbonatomer eller trialkylsilyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, eller ikke-toxiske syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK55782A DK55782A (da) | 1976-03-03 | 1982-02-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke-toxiske syreadditionssalte deraf |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66346776A | 1976-03-03 | 1976-03-03 | |
| US66346776 | 1976-03-03 | ||
| US70346476A | 1976-07-08 | 1976-07-08 | |
| US70346476 | 1976-07-08 | ||
| US70970376 | 1976-07-29 | ||
| US05/709,703 US4069379A (en) | 1976-07-08 | 1976-07-29 | Semi-synthetic oleandomycins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK57177A DK57177A (da) | 1977-09-04 |
| DK146778B true DK146778B (da) | 1984-01-02 |
| DK146778C DK146778C (da) | 1984-06-12 |
Family
ID=27418084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK57177A DK146778C (da) | 1976-03-03 | 1977-02-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af halvsyntetiske oleandomycin-forbindelser eller ikke toxiske syreadditionssalte deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52106880A (da) |
| AR (1) | AR212524A1 (da) |
| AT (1) | AT347586B (da) |
| BG (2) | BG27913A3 (da) |
| CA (1) | CA1069503A (da) |
| DD (1) | DD129789A5 (da) |
| DE (2) | DE2660089C2 (da) |
| DK (1) | DK146778C (da) |
| ES (1) | ES455805A1 (da) |
| FI (1) | FI770440A7 (da) |
| FR (1) | FR2342989A1 (da) |
| GB (1) | GB1567390A (da) |
| IE (1) | IE44509B1 (da) |
| IL (1) | IL51361A (da) |
| LU (1) | LU76764A1 (da) |
| NL (1) | NL170151C (da) |
| NZ (1) | NZ183235A (da) |
| PH (1) | PH13171A (da) |
| PT (1) | PT66157B (da) |
| RO (2) | RO72560A (da) |
| SE (2) | SE436283B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166901A (en) * | 1978-01-03 | 1979-09-04 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
-
1976
- 1976-11-23 IE IE2578/76A patent/IE44509B1/en unknown
- 1976-12-02 DE DE2660089A patent/DE2660089C2/de not_active Expired
- 1976-12-02 DE DE2654627A patent/DE2654627C3/de not_active Expired
-
1977
- 1977-01-25 SE SE7700786A patent/SE436283B/xx unknown
- 1977-01-31 IL IL51361A patent/IL51361A/xx unknown
- 1977-02-01 AT AT62777A patent/AT347586B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-02 NZ NZ183235A patent/NZ183235A/xx unknown
- 1977-02-02 PH PH19411A patent/PH13171A/en unknown
- 1977-02-04 PT PT66157A patent/PT66157B/pt unknown
- 1977-02-09 CA CA271,457A patent/CA1069503A/en not_active Expired
- 1977-02-09 FR FR7703604A patent/FR2342989A1/fr active Granted
- 1977-02-10 JP JP1403577A patent/JPS52106880A/ja active Granted
- 1977-02-10 FI FI770440A patent/FI770440A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-10 ES ES455805A patent/ES455805A1/es not_active Expired
- 1977-02-10 DK DK57177A patent/DK146778C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-10 NL NLAANVRAGE7701401,A patent/NL170151C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-02-11 GB GB5755/77A patent/GB1567390A/en not_active Expired
- 1977-02-11 AR AR266519A patent/AR212524A1/es active
- 1977-02-11 LU LU76764A patent/LU76764A1/xx unknown
- 1977-02-23 RO RO7789496A patent/RO72560A/ro unknown
- 1977-02-23 RO RO7797127A patent/RO76882A/ro unknown
- 1977-02-25 BG BG035526A patent/BG27913A3/xx unknown
- 1977-02-25 BG BG036454A patent/BG27914A4/xx unknown
- 1977-02-28 DD DD7700197598A patent/DD129789A5/xx unknown
-
1980
- 1980-07-01 SE SE8004873A patent/SE436284B/sv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO123591B1 (ro) | Derivaţi de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestora | |
| KR101555860B1 (ko) | 리파마이신 유도체 | |
| JP2000500483A (ja) | ６―ｏ―メチルエリスロマイシンｄ及びその製造方法 | |
| KR850000967B1 (ko) | Omt의 c-23-변형 유도체의 제조방법 | |
| JPH0517240B2 (da) | ||
| DK153795B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater eller farmaceutisk acceptable salte | |
| GB2135670A (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
| MXPA97008611A (en) | Compounds of dialquiltiacumic | |
| US4069379A (en) | Semi-synthetic oleandomycins | |
| AU597194B2 (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| JPH0142275B2 (da) | ||
| CN102250221A (zh) | 万古霉素类衍生物及其制备方法和用途 | |
| EP0099746B1 (en) | C-23-modified derivatives of macrolide antibiotics | |
| DK153794B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 23-monoestre eller 2',23-diestre af omt | |
| AU6118599A (en) | Derivatives of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin or azithromycin with antibiotic and mucolytic activity | |
| CA1215042A (en) | Process for preparing penem esters | |
| CA1069503A (en) | Semi-synthetic oleandomycins | |
| EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
| MXPA02005192A (es) | Derivados de cetolido 6-o-alquil-2-nor-2-sustituido. | |
| KR810000362B1 (ko) | 올리안도 마이신의 제조방법 | |
| PL107146B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 8,8a-dezoksy-8,8a-metylenooleandomycyn | |
| DK149629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxy-4ae-carbamat- eller -dithiocarbamatderivater af oleandomycin eller oleandomycinestere | |
| WO2000066174A2 (en) | Compounds | |
| GB2071657A (en) | Nogalamycin derivatives | |
| NO139891B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporansyrer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |