DK147706B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

147706

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte, cycliske aminocarbox-ylsyrer med den nedenfor angivne formel (I).

Det har vist sig, at cycliske aminocarboxylsyrer med den almene formel H,N - CH. - C - CH, - COOR1 2 2 ( λ 2 (I) (CH2>n hvor R1 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-8 car-bonatomer, og n er 4, 5 eller 6, samt de farmakologisk acceptable salte deraf har værdifulde farmakodynamiske egenskaber.

Alkylgrupper under definitionen af er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, som fortrinsvis indeholder 1-4 car-bonatomer, især methyl-r!, ethyl-, isopropyl- og tert.butylgrupper.

2 147706

Forbindelserne med den almene formel (I) har hypotermiske og i visse tilfælde narkose-forstærkende eller beroligende egenskaber. De er også karakteristiske ved en yderst lav toksicitet. Ved dyreforsøg er der overraskende også blevet konstateret en bemærkelsesværdig beskyttende virkning mod krampe, der er fremkaldt af thiosemicarbazid. Nogle af de her omhandlede forbindelser har også en betydelig beskyttende virkning mod cardiazol-krampe. Disse hidtil ukendte forbindelser (I) kan således anvendes til terapi af visse hjernesygdomme, de kan f.eks. anvendes til behandling af visse former for epilepsi, besvimelsesanfald, hypokinesis og kranielæsioner. De bevirker også en forbedring af hjernefunktionerne.

I overensstemmelse hermed er de også særlig nyttige til behandling af geriatriske patienter.

Den her omhafidlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (I) er ejendommeliq ved, at a) forbindelser med den almene formel HOOC - CH0 - C - CH0 - COOR2 2 / Λ 2 di) (CH2>n 2 hvor R betyder en alkylgruppe med op til 8 carbonatomer, og n har den ovenfor angivne betydning, omdannes via et reaktivt syrederivat deraf til et azid, der dernæst underkastes Curtius-omlejringen, eller b) forbindelser med den almene formel

H0N - OC - CH~ - C - CH~ - COOH

2 2 r λ 2 (ud (CH2>„ hvor n har den ovenfor angivne betydning, underkastes Hofmann-om-lejringen, eller c) forbindelser med den almene formel

H

\

N - OC - CH0 - C - CH9 - COOH

H0/ 2^\ 2 (I« <CB2>„ hvor n har den ovenfor angivne betydning, underkastes Lossen--omlejringen, 3 147706 hvorefter de dannede forbindelser, hvor R"^ betyder hydrogen, eventuelt omdannes til C^_g-alkylestere deraf, og/eller forbin- ·.. delserne eventuelt omdannes til farmakologisk acceptable salte deraf ved omsætning med en syre eller en base.

Eftersom aminosyrer er amfotere, kan farmakologisk acceptable salte, når R"*- betyder et hydrogenatom, være salte af hensigtsmæssige uorganiske og organiske syrer, f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, oxalsyre, mælkesyre, citronsyre, æblesyre, salicylsyre, malonsyre, maleinsyre, ravsyre eller ascor-binsyre, men også salte med alkalimetaller eller jordalkalimetal-ler, f.eks. natrium, kalium, magnesium eller calcium, der fremstilles ved omsætning med de tilsvarende hydroxider eller carbona-ter. Salte med kvatemære ammoniumioner, f.eks. tetramethylammonium-ionen, kan også fremstilles. Når R^ betyder en C^_g-alkylgruppe, er det selvfølgeligt kun muligt at danne salte med syrer.

Reaktionen af forbindelserne med den almene formel (II) finder sted i overensstemmelse med den velkendte Curtius-omlejring.

Den frie carboxylgruppe aktiveres først ved omdannelse til et reaktivt derivat, f.eks. et syrehalogenid eller et blandet anhydrid, og omsættes dernæst med et hensigtsmæssigt azid, f.eks. natrium-azid. Det på denne måde fremkomne syreazid underkastes dernæst termisk sønderdeling i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, eller en alkohol, såsom ethanol, hvorunder dér fraspaltes nitrogen, og der finder en intramolekylær omlejring sted til et isocyanat eller, i nærværelse af en alkohol, til en urethan. Isocyanaterne og urethanerne kan let omdannes til de ønskede primære aminer ved base- eller syrehydrolyse.

Den velkendte Hofmann-omlejring af forbindelser med den almene formel (III) finder også sted via isocyanater. I dette tilfælde omsættes syreamiderne med alkalinetalhypohalogeniter. Efter hydrolyse af det isocyanat, der dannes ved anionotrop omlejring, dannes den ønskede amin sammen med carbondioxid.

Lossen-omlejringen af hydroxamsyrer med den almene formel (IV) følger også en lignende bane. I dette tilfælde fraspaltes vand formelt, hvorved der først dannes det tilsvarende isocyanat, hvis hydrolyse giver den ønskede amin. Almindeligvis omsættes hy-droxamsyrerne med baser via deres O-acylderivater, såsom O-acetyl-, O-benzoyl- og fortrinsvis O-sulfonylderivater.

4 147706

Hvis R^ skal betyde en lavere alkyl gruppe, esterifice-res carboxylgruppen i de fremkomne aminosyrer ved kendte fremgangsmåder. Mest simpelt kan reaktionen gennemføres ved, at en fri aminosyre med den almene formel (I) eller et salt deraf opløses i et overskud af den alkohol, der virker som esterificeringskomponenten, hvorpå opløsningen mættes med hydrogenchlorid. Det tilsvarende aminosyreesterhydrochlorid fås således direkte. Hvis det er ønskeligt at arbejde uden et overskud af alkohol, er det muligt at anvende de esterificeringsmetoder, der er kendt fra aminosyrekemien, idet aminogruppen maskeres.

De forbindelser med den almene formel (II), der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåde a), kan fremstilles ved omsætning af 1 mol af et syreanhydrid med den almene formel o = c ^ x c = o I I (v) n2C CH2 / λ (CH2>n hvor n har den ovenfor angivne betydning, med 1 mol af en alkohol med den almene formel HO - R2 (VI) 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning.

Forbindelserne med den almene formel (V) er kendte Ijvf.

J.C.S., 115, 586/1919; Soc., 99, 446; J.C.S., 117, 639/1920].

Nogle af forbindelserne med den almene formel (III) samt fremgangsmåder til deres fremstilling er kendte [jvf. Austral. J.C., 13, 127/1960] og kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (V) med ammoniak. I dette tilfælde er det fordelagtigt at arbejde ved den lavest mulige temperatur. Det er imidlertid også muligt først at fremstille en halvester, dernæst omsætte den frie carboxylsyregruppe med f.eks. ethylchlorformiat og derefter gennemføre en omsætning med ammoniak.

Hydroxamsyrerne med den almene formel (IV) kan fremstilles ved omsætning af anhydridet med den almene formel (V) med hydroxylamin.

147706 5 På grund af deres lave toksicitet kan de her omhandlede forbindelser med den almene formel (I) indgives enteralt eller parenteralt i flydende eller fast form inden for vide doseringsområder. Som injektionsopløsning anvendes fortrinsvis vand, der indeholder de sædvanlige additiver til injektionsopløsninger, såsom stabiliserende midler, opløseliggørende midler og/eller puffermidler.

Additiver af denne type indbefatter f.eks. tartrat- og citratpuffere, ethanol, kompleksdannende midler (såsom ethylen-diamin-tetraeddikesyre og de ikke-toksiske salte deraf) samt polymere med høj molekylvægt (såsom flydende polyethylenoxid) til viskositetsregulering. Faste bærematerialer indbefatter f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, højdisperse kiåelsyrer, fedtsyrer med høj molekylvægt (såsom stearinsyre), gelatine, agar-agar, calciumphosphat, magnesiumstearat, animalsk' og vegetabilsk fedt og faste polymere med høj molekylvægt (såsom polyethylenglycol). Midler, der er egnede til oral indgift, kan om ønsket også indeholde smags- og/eller sødestoffer.

Den individuelle dosering for de her omhandlede forbindelser kan være 5 - 50 mg parenteralt og 20 - 200 mg enteralt.

Nedenstående eksempler tjener til illustrering af den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1 1-Aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre 5,6 ml triethylamin i 16 ml vandfri acetone sættes dråbe-vis under omrøring og afkøling til 0°C til en opløsning af 7,28 g mo- nomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat, hvorefter der tilsættes en opløsning af 3,6 ml ethylchlorformiat i 16 ml vandfri acetone. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved 0°C, og dernæst tilsættes dråbevis en opløsning af 3,4 g natriumazid i 12 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved 0°C, hældes dernæst 6 147706 ud på isvand og ekstraheres tre gange med mængder på 50 ml iskoldt toluen. De kombinerede ekstrakter tørres over vandfrit, natriumsulfat ved 0°C og ledes derpå dråbevis til en kolbe, der er forvarmet til 100°C. Blandingen opvarmes dernæst i yderligere 1 time under tilbagesvaling og inddampes derefter i vakuum. Det rå methyl-l-isocyanatoinethyl-l-cyclohexan-acefcat, der bliver tilbage, opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer med 50 ml 20% saltsyre. Efter afkøling af opløsningen ekstraheres denne tre gange med mængder på 100 ml chloroform til fjernelse af den 1-amino-methyl-l-cyclohexan-eddikesyre-lactam, der dannes som biprodukt, og den vandige saltsyreopløsning inddampes i vakuum, hvorved 1-amino-methyl-l-cyclohexan-eddikesyren krystalliserer som hydrochloridet. Smp.: 117-118°C efter omkrystallisation fra en blanding af acetone, methanol og ether. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether er produktets smeltepunkt 129-133°C.

Analyse;

CgH18ClNO2,0,25 H20

Ber.: C = 50,94%, H = 8,79%, Cl = 16,70%, N - 6,60%.

Fund.; C = 51,03%, H = 8,56%, Cl = 16,34%, N = 6,84%.

Ved behandling med en basisk ionbytter og krystallisation fra en blanding af ethanol og ether fås ren 1-aminomethyl-l--cyclohexan-eddikesyre. Smp.; 162-166°C.

Analyse; C9H17N02

Ber.; C = 63,13%, H = 10,01%, N = 8,18%, O = 18,69%.

Fund.; C = 63,20%, H = 9,61%, N = 7,95%, O = 19,02%.

Det monomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde; 32,8 g 1,1-cyclohexan-dieddikesyreanhydrid blandes med 7 g vandfri methanol og opvarmes under tilbagesvaling i 1 time.

Efter inddampning åf reaktionsblandingen i vakuum bliver 37,5 g monomethyl-l,l-cyclohexan-dieddikesyreacetat tilbage i form af en gullig olie.

Eksempel 2

Ethyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat 10 g af den ifølge eksempel 1 fremstillede 1-aminomethyl--1-cyclohexan-eddikesyre opløses i 50 ml vandfri ethanol og mættes 7 147706 ved 0°C med gasformigt hydrogenchlorid. Reaktionsblandingen får lov at henstå natten over ved stuetemperatur, inddampes dernæst i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. Der fås ethyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat i form af dets hydrochlorid. Smp.: 161-163°C.

Analyse: C11H22C^N02

Ber.: C = 56,04%, H = 9,41%, N = 5,94%.

Fund.: C = 55,93%, H = 9,28%, N = 5,94%.

Eksempel 3 1-Aminomethyl-1-cycloheptan-eddikesyre 15,9 g monomethyl-1,1-cycloheptan-diedd^kesyEe^ceta^ opløses i 100 ml vandfri acetone og blandes på analog jijåde med den i eksempel 1 beskrevne først med 8,1 g triethylamin i 30 ml acetone, derpå med 9,8 g ethylchlorformiat i 30 ml vandfri acetone og til slut med 6,5 g natriumazid i 20 ml vand. Efter at reaktionen har fundet sted, ekstraheres reaktionsblandingen som angivet i eksempel 1, og den fremkomne opløsning af monomethyl-1,l-cycloheptan-died-dikesyreacetat-azid omlejres i toluen til isocyanatet. Det fremkomne methyl-l-isocyanatomethyl-l-cycloheptan-acetat koges i 3 timer under tilbagesvaling i 20% saltsyre. Efter inddampning i vakuum udskiller 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre i form af sit hydrochlorid, der omkrystalliseres fra en blanding af methanol, acetone og ethylacetat. Smp.: 69-72°C.

Analyse: C10H20C1NO2' 0,25 H2°

Ber.: C = 53,12%, H = 9,13%, Cl = 15,68%, N = 6,19%, 0 - 15,88%. Fund.: C = 53,29%, H = 9,03%, Cl = 15,73%, N 6,16%, N = 15,77%.

Det monomethyl-1,1-cycloheptan-dieddikesyreacetat, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde: 13,7 g 1,1-cycloheptan-dieddikesyreanhydrid blandes med 2,36 g vandfri methanol i 10 ml benzen og koges vinder tilbagesvaling i 2 timer. Efter inddampning fås 15,9 g monomethyl-l,l-cyclo-heptan-dieddikesyreacetat, der anvendes direkte.

8 147706

Eksempel 4 1-Aminomethyl-l-cyolopentan-eddikesyre

Variant A

17 g 1,1-cyclopentan-dieddikesyre-monoamid opløses i 15 ml vand sammen med 4 g natriumhydroxid. Den fremkomne opløsning sættes dråbevis ved -10°C under omrøring til en opløsning af natriumhypo-bromit, der er fremstillet ved dråbevis tilsætning af 19 g brom til en opløsning af 24 g natriumhydroxid i 250 ml vand ved -10°C. Reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stuetemperatur under omrøring og opvarmes dernæst til 60°C i 2 timer.

Efter syrning med 12 N saltsyre ekstraheres reaktionsblandingen tre gange med mængder på 150 ml methylenchlorid, og den vandige fase inddampes i vakuum. Det rå 1-aminomethyl-l-cyclopentan--eddikesyre-hydrochlorid fås ved digerering af remanensen med ethanol og inddampning af den ethanoliske opløsning. Det omdannes til den frie aminosyre ved at blive ledet over en ionbytter i OH--formen. Efter afdrivning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af remanensen fra en blanding af ethanol og ether fås ren 1-amino-methyl-l-cyclopentan-eddikesyre. Smp.: 171-172°C.

Analyse i C8H15N02

Ber.: C = 61,12%, H = 9,62%, N = 8,91%, O = 20,25%.

Pund.: C = 60,78%, H = 9,37%, N = 8,93%, 0 = 19,96%.

Det 1,1-cyclopentan-dieddikesyreamid, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på nedenstående måde: 30 g 1,1-cyclopentan-dieddikesyreanhydrid blandes under afkøling med 60 ml af en 20%*s vandig opløsning af ammoniak. Efter at reaktionen har fundet sted, fjernes overskud af ammoniak i vakuum, og opløsningen syrnes med saltsyre og ekstraheres dernæst med methylenchlorid. Dernæst afdrives opløsningsmidlet. Det på denne måde fremkomne 1,1-cyclopentan-dieddikesyre-monoamid kan anvendes direkte.

Variant B

5,88 g 1,l-cyclopentan-dieddikesyreanhydrid ledes under afkøling med isvand til en ethanolisk opløsning af hydroxylamin, der er fremstillet ud fra 2,5 g hydroxylamin-råt benzensulfat og den ækvivalente mængde natriumethylat i 15 ml vandfri ethanol med på- 9 T47706 følgende filtrering. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, opløsningen inddampes i vakuum, og den rå hydroxamsyre tages op i 37 ml 10%'s vandig natriumcarbonatopløs-ning. Under afkøling tilsættes 4,5 ml benzensulfochlorid dråbevis. Reaktionsblandingen afkøles yderligere i 1 time ved 25°C, blandes med 14 ml af en 10%'s vandig opløsning af natriumhydroxid, og dernæst opvarmes reaktionsblandingen til 100°C i 45 minutter. Efter afkøling syrnes opløsningen med koncentreret saltsyre og inddampes dernæst til tørhed i vakuum. Remanensen behandles med ethanol, filtreres, og den ethanoliske opløsning koncentreres noget. Derved udkrystalliserer 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddikesyre som sit benzensulfonat, der på den i ovenstående variant A beskrevne måde omdannes til den frie aminosyre , smp. 171-172°C, ved hjælp af en ionbytter.

Eksempel 5

Natriumsalt af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre

En vandig opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddike-syre (eksempel 1) blandes med en ækvimolær mængde af en 1 N opløsning af natriumhydroxid. Dernæst inddampes opløsningen i vakuum, indtil krystallisationen begynder. Efter tilsætning af isopropanol frafiltreres det fremkomne bundfald, og det tørres. Natriumsaltet af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre begynder at sintre ved ca. 150°C og har et smeltepunkt på 238°C.

Analyse: C9H16N02Na, 1/2 H20

Ber.: C = 53,46%, H = 8,47%.

Fundet: C = 53,48%, H = 8,28%.

På samme måde opnås calciumsaltet ved omsætning af en molær vandig opløsning af calciumhydroxidet med en opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre. Calciumsaltet sintrer ved 195°C og har smp. 200°C (sønderdeling).

Det analoge ammoniumsalt fremstilles ved omsætning af en ethanolisk opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre med ammoniak. Efter inddampning i vakuum krystalliseres remanensen fra en blanding af methanol og ether. Det på denne måde fremkomne ammoniumsalt af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre har et smeltepunkt på 145-150°C.

ίο 147706

Eksempel 6

Methyl-1-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat På analog måde med den i eksempel 2 beskrevne omsættes 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-hydrochlorid med methanol i nærværelse af hydrogenchlorid. Efter inddampning i vakuum omkrystalliseres remanensen fra en blanding af methanol og ether til dannelse af rent methyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat.

Smp.; 150-152°C (hydrochlorid).

Analyse: C10H20C1NO2' Χ/4 H2°

Ber.: C = 53,15%, H = 9,13%, Cl = 15,69%, N = 6,20%.

Pund.: C = 53,26%, H = 8,68%. Cl = 15,39%, N = 6,23%.

Eksempel 7 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cyclohexan-acetat

En opløsning af 1-aminomethyl-l-cyclohexan-eddikesyre-hydrochlorid i n-butanol mættes, med hydrogenchlorid ved 0°C. Reaktionsblandingen opvarmes dernæst til 110°C i 2 timer, medens hydrogenchlorid ledes igennem. Den på denne måde fremkomne opløsning inddampes dernæst ved 60°C, og remanensen røres op med hexan, filtreres og tørres. Der opnås n-butyl-l-aminomethyl-l-cyclo-hexan-acetat-hydrochlorid i form af et hvidt pulver med et smp. på 106-109°C.

Analyse: C13H26C1N02' V4 H2°

Ber.: C = 58,20%, H = 9,96%, Cl - 13,21%, N = 5,22%.

Fund.: C - 58,21%, H = 9,69%, Cl = 13,45%, N = 5,36%.

Eksempel 8

Natriumsalt af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre 1-Aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre fremstilles ud fra hydrochloridet fra eksempel 3 ved, at en vandig opløsning ledes gennem en basisk ionbytterhapiks i OH-formen. Opløsningen af den frie aminosyre inddampes i vakuum, og den fremkomne 1-aminomethyl-l- 11 147706 -cycloheptan-eddikesyre omkrystalliseres fra ethanol. Snip.: 180°C.

Analyse: C10H19NO2

Ber.: C = 64,83%, H = 10,34%, N = 7,56%.

Fund.: C = 64,55%, H = 10,32%, N = 7,35%.

På den i eksempel 5 angivne måde omsættes den frie aminosyre med en 1 M vandig opløsning af natriumhydroxid til dannelse af natriumsaltet af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre, der efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og isopropanol sintrer over 140°C under langsom sønderdeling.

Det tilsvarende calciumsalt krystalliserer i form af små farveløse plader fra en blanding af vand og acetone. Calciumsaltet af 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyren sintrer ved en temperatur på over 180°C uden tegn på smeltning.

Eksempel 9

Methyl-l-aminomethyl-l-cycloheptan-acetat På analog måde med den i eksempel 2 beskrevne esterifi-ceres 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre-hydrochlårid med methanol i nærværelse af hydrogenchlorid.

Efter oparbejdning og krystallisation fra en blanding af isopropanol, ether og hexan fås methyl-l-aminomethyl-l-cyclo-heptan-acetat som hydrochlorid i form af farveløse krystaller med smp.: 115-116°C.

Analyse: cllH22C1N02

Ber.: C = 56,04%, H = 9,41%, Cl = 15,04%, N = 5,94%.

Fund.: C = 55,70%, H = 9,24%, Cl = 14,94%, N - 6,05%.

Eksempel 10 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cycloheptan-acetat, toluensulfonat På analog måde med den i eksempel 7 beskrevne esterifi-ceres 1-aminomethyl-l-cycloheptan-eddikesyre-hydrochlorid med n-but- . anol i nærværelse af hydrogenchlorid til dannelse af n-butyl-l-amino-methyl-l-cycloheptan-acetat-hydrochlorid i form af en sirup, der blandes med benzen og en ækvivalent mængde p-toluensulfonsyre.

12 147706

Blandingen inddampes til tørhed i vakuum. Efter krystallisation fra en blanding af chloroform, ether og hexan fås n-bu tyl-1-amino-methyl-l-cycloheptan-acetat, p-toluensulfonat. Smp.: 116-118°C.

Analyse:

C21H35N05S

Ber.: C = 60,99%, H = 8,53%, N = 3,39%.

Fundets C » 60,97%, H - 8,68%, N = 3,91%.

Eksempel 11 l-Aminomethyl-1-cyclopentan-eddikesyre, benzensulfonat På den i eksempel 1 angivne måde underkastes monomethyl--1,1-cyclopentan-diacetat Curtius-omlejringen via azid-formen til dannelse af 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddikesyre-hydrochlorid med smp.s 110-120°C efter krystallisation fra en blanding af ethanol og ether.

Analyse; C8H16C1n02

Ber.: C = 49,61%, H = 8,33%, N = 7,23%.

Fund.: C = 49,63%, H = 8,12%, N = 7,23%.

Det benzensulfonat af 1-aminomethyl-l-cyclopentan-eddike-syre, der fås ved omsætning af den frie aminosyre med benzensulfon-syre i ethanolisk opløsning, har et smeltepunkt på 171-173°C.

Analyse:

C14H21N05S

Ber.: C = 53,31%, H = 6,71%, N = 4,44%.

Fund.: C = 53,44%, H = 6,77%, N = 4,58%.

Eksempel 12 n-Butyl-l-aminomethyl-l-cyclopentan-acetat På den i eksempel 7 beskrevne måde esterificeres 1-amino-methyl-l-cyclopentan-eddikesyre-hydrochlorid med n-butanol til dannelse af n-butyl-1-aminoraethyl-l-cyclopentan-acetat-hydrochlorid. Smp.: 50°C.

Det tilsvarende p-toluensulfonat, der fås efter gentagen inddampning af benzenopløsningen og ved tilsætning af en ækvimolær 13 147706 mængde p-toluensulfonsyre og omkrystallisation fra en blanding af chloroform, ether og hexan, har et smeltepunkt på 86-87°C.

Analyse;

C19H31N05S

Ber.: C = 59,19%, H = 8,11%, N = 3,63%.

Fund.: C = 59,35%, H = 7,99%, N = 3,88%.

Semicarbazidforsøg til påvisning af antikonvulsiv virkning.

Til undersøgelserne anvendes hanmus med en vægt på 18-22 g.

Hos dem kan der ved subcutan injektion af semicarbazid (1 g/kg) udløses en krampe, som kan forhindres ved forudgående indgift af antikonvulsive stoffer.

Ved forsøgene behandles i hver dosisgruppe 10 mus med de enkelte prøvepræparater (oral indgift), og 30 minutter senere injiceres semicarbazid. En samtidig kontrolgruppe får kun semicarbazid, og i denne lider i reglen alle dyrene af krampe inden for iagttagelsestiden. Når man sammenligner det antal dyr i præparatgruppen, som ikke får noget chok, med antallet af dyr i kontrolgruppen, fås den procentvise beskyttelsesvirkning.

Ud fra forskellige dosistrin kan man udregne den dosis, ved hvilken 50% af dyrene ikke lider af krampe (ED50). Jo lavere ED^q er, jo mere aktiv er forbindelsen.

I den efterfølgende tabel er angivet undersøgelsesresultaterne sammenlignet med valproinsyre (som natriumsalt), som kan anses for et standardmiddel, f.eks. til behandling af epilepsi.

Tabel

Forbindelse fra eksempel ED^.Q (mg/kg) 1 4,9 4 <30 3 <60

Valproinsyre-natrium- 100 salt

Af tabellen fremgår, at de omhandlede forbindelser, specielt forbindelsen ifølge eksempel 1, er valproinsyre-natriumsalt overlegne ved semicarbazidkrampeforsøgene.