DK148687B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(4-phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat - Google Patents

Description

i 148687

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 3-(4-phenyl-l-piperazinio-l-yl)-1,2-propandiol- 3-(theophyllin-7-yl)-propansulfonat, der har antitussiv 5 virkning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Den antitussive virkning af 3-(4-phenylpiperazin- l-yl)-l,2-propandiol er dokumenteret (P.R.B. Noel, ARZN. FORSCH. 19 (8) 1246 (1969); Cartwright T.K., !0 Paterson J.L., J. PHARM. PHARMACOL. 23 (Suppl.) 246 S (1971)). Dets anvendelse er imidlertid begrænset, navnlig i tilfælde af parenteral administrering, som følge af dets toxicitet og de bivirkninger, som det har på hjertekredsløbet.

15 Ifølge opfindelsen tilvejebringes der 3-(4-phe- nyl-l-piperazinio-l-yl)-l,2-propandiol-3-(theophyllin-

7-yl)-1-propan-sulfonat, der har følgende strukturformel I

20 j ch2-ch2-ch2so3

CH- α N

CH3

Forbindelsen I er i form af et hvidt krystallinsk 30 pulver med smp. 160-162°C, der er let opløseligt i vand (mere end 20%) og stabilt i vandig opløsning.

3-(4-Phenyl-l-piperazinio-l-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat (I) kan anvendes i human terapi, da dette produkt har antitussiv virkning.

35 I denne henseende er det blevet eftervist farmakologisk, at 3-(4-phenyl-l-piperazinio-l-yl)-l,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat (I) i lige store doser har en toxicitet, der er tydeligt mindre end 2 148687 toxiciteten af 3-(4-phenylpiperazin)-1-yl)-1,2-propan-diol, sammen med en ligeså stor eller større farmakologisk virkning i antitussiv henseende og en mindre virkning på hjertekredsløbet.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af det efterfølgende eksempel.

Eksempel 30,1 g (0,1 mol) 3-(theophyllin-7-yl)-1-propan-10 sulfonsyre sættes under omrøring til 23,7 g (0,1 mol) 3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-l,2-propandiol i 2500 ml ethylalkohol. Blandingen opvarmes til kogning, og man filtrerer opløsningen i varm tilstand og lader den afkøle. Det fremkomne bundfald af den ønskede forbindel-15 se I frafiltreres og omkrystalliseres gentagne gange af ethanol til opnåelse af et produkt med smp. 160-162oC.

Absorptionsmaxima i vandig opløsning ved 233 nm (ε = 21000) og ved 274 nm (ε = 28000).

20 Pharmaco-toxicologiske forsøg med forbindelsen I førte til følgende konklusioner.

Den akutte toxicitet ved oral og subkutan administrering til han- og hunmus af 3-(4-phenyl-l-pipe-razinio-l-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-25 propansulfonat (I) sammenlignet med toxiciteten af 3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-l,2-propandiol (II) er anført i tabel I.

30 35 148687 •3

Tabel I

DL 50 udtrykt i g/kg legemsvægt med 95% pålideligheds-grænser.

Oral Subkutan 5 Forbindelse__Han_Hun Han_Hun I 1,43 1,59 større end 1,5 (1,00-1,87) (1,11-2,29) II 0,67 0,62 0,76 0,72 10 (0,65-0,69) (0,43-0,90)(0,40-1,43) (0,42-1,22) I: 3-(4-phenyl-l-piperazinio-l-yl) -l,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat II: 3-(4-phenylpiperazjn-l-yl)-1,2-propandiol_ 15 Den antitussive virkning bedømtes ved hjælp af citronsyre-aerosolprøven på marsvin (Iolanpaan-Hekkila J. E. Jaionen, K. Vartiainen, A. Acta Pharmac. 25, 333 (1967)). Ved oral og subcutan administrering af vægtmæssigt lige store doser viste den antitussive virkning 20 af forbindelse I sig at være henholdsvis ligeså stor som og 1,5 gange større end virkningen af forbindelse II.

Som følge af dens lavere akutte toxicitet har forbindelse I derfor et meget mere gunstigt terapeu-25 tisk indeks end forbindelse II.

Bivirkningerne på hjertekredsløbet fra forbindelse I sammenlignet med forbindelse II undersøgtes på anaesthetiserede rotter efter intravenøs administrering af en dosis på 2,5 mg/kg legemsvægt. Efter 15 30 minutters forløb regnet fra dens administrering forårsager forbindelse II en signifikant formindskelse, af størrelsesordenen 20 til 30%, i det systoliske tryk, det diastoliske tryk og hjertefrekvensen, medens forbindelse I i den samme dosis og over det samme tids-35 rum ikke forårsager nogen signifikante ændringer i forhold til kontroldyrene.

Den omhandlede forbindelse anvendes i human terapi i doser på mellem 10 mg og 500 mg, og den præ-