FR2500455A1 - Derive de 1,2-propanediol possedant une activite antitussive et son procede pour sa preparation - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN NOUVEAU COMPOSE UTILE COMME MEDICAMENT ANTITUSSIF ET SON PROCEDE DE PREPARATION; CE COMPOSE EST OBTENU PAR TRAITEMENT DE L'ACIDE 3(THEOPHYLLINE-7-YL)-1-PROPANESULFONIQUE AVEC LE 3(4-PHENYLPIPERAZINE-1-YL)-1,2-PROPANEDIOL DANS UN SOLVANT APPROPRIE. LE 3(4-PHENYL-1-PIPERAZINIO-1-YL)1,2-PROPANEDIOL 3(THEOPHYLLINE-7-YL)-1-PROPANESULFONATE EST UN NOUVEAU COMPOSE AYANT UNE ACTIVITE ANTITUSSIVE, SUSCEPTIBLE D'ETRE UTILISE EN THERAPEUTIQUE.
Description
Nouveau composé utile comme médicament
antitussif et son procédé de préparation.
La Drésente invention concerne un nouveau composé utile comme médicament antitussif et un procédé de sa préparation.
L'action antitussive du 3(4-phénylpipérazine-1-
yl)-1,2-propanediol est connue (P.R.B. Noel. ARZN. FORSCH. 19 (8) 1246 (1969); Cartwright T.K., Paterson
J.L., J. PHARM. PHARMACOL. 23 (Suppl.) 247 S (1971)).
Cependant, son emploi est limité en particulier dans le
cas de l'administration parentérale par suite de sa to-
xicité et des effets secondaires qu'il a sur le système cardiovasculaire.
L'invention concerne le 3(4-phényl-1-pipérazinio-
1-yl)-1,2-propanediol 3(théophylline-7-yl)-1l-propane-
sulfonate qui répond à la formule développée (I) sui-
vante:
CH2-CH2-CH2SO3
"/ \H IC N
OH N
CH3
Le composé I est sous forme d'une poudre cristal-
line blanche ayant un point de fusion de 160-162 C qui est très soluble dans l'eau (à plus de 20 %) et qui est
stable en solution aqueuse.
L'invention concerne également l'emploi du 3(4-
phényl-1-pipérazinio-1-yvl)-1,2-propanediol 3(théophyl-
line-7-yl)-1-propanesulfonate (I) en thérapeutique hu-
maine, car ce oroduit a une activité antitussive. A cet égard, on a montré selon des méthodes pharmacologiques que le 3(4-phényl-lpipérazinio-1-yl)-1,2-p-ropanediol 3(théophylline-7-yl)-1propanesulfonate (I) possède à
des doses égales une toxicité qui est nettement infé-
rieure à celle du 3(4-phénylpipérazine-1-yl)-1,2-proDa-
nediol associée à une activité pharmacologique anti-
tussive égale ou supérieure et à un effet moindre sur
le système cardiovasculaire.
L'invention concerne également la préparation du
composé I par traitement de l'acide 3(théophylline-7-yl)-
1-propanesulfonique avec le 3(4-phénylDipérazine-1-yl)-
1,2-propanediol dans un solvant approprié.
Le procédé suivant de préparation est décrit à titre d'exemple non limitatif:
' On ajoute 30,1 g (0,1 mole) d'acide 3(théophylli-
ne-7-yl)-l-propanesulfonique en agitant à 23,7 g (0,1 mole) de 3(4phénylpipérazine-1-yl)-1,2-proDanediol dans 2 500 ml d'alcool éthylique. On chauffe le mélange
à ébullition, on filtre la solution à chaud et on lais-
se refroidir. On filtre le précipité obtenu constitué du composé I désiré et on le recristallise plusieurs fois dans l'éthanol pour obtenir un point de fusion de
-1620C.
Maximums d'absorption en solution aqueuse à 233
nm (CE = 21 000) et à 274 nm (ó = 28 000).
Les expériences pharmacotoxicologiques effectuées
sur le composé I conduisent aux conclusions suivantes.
La toxicité aiguë par administration orale et
sous-cutanée à la souris mâle et femelle de 3(4-phényl-
1-pipérazinio-1-yl)-1,2-propanediol 3(théophylline-7-yl)-
1-propanesulfonate (I) par comparaison à celle du 3(4-
phénylpipérazine-l-yl)-1,2-pronanediol (II) est illus-
trée dans le tableau suivant:
TABLEAU
DL50 exprimée en g/kg de poids corporel avec les li-
mites de confiance pour le coefficient de confiance
de 95 %.
ORALE SOUS-CUTANEE
Composé Mâle Femelle Mâle Femelle I 1,43 1,59 Supérieure à 1,5
(1,00-1,87) (1,11-2,29)
II 0,67 0,62 0,76 0,72
(0,65-0,69) (0,43-0,90)(0,40-1,43)(0,42-1,22)
I: 3(4-ohényl-1-pipérazinio-1-yl)-1,2-propanediol 3(théophylline-7-yl)-1propanesulfonate.
II: 3(4-phénylpipérazine-1-yl)-1,2-propanediol.
L'activité antitussive a été évaluée selon le test de l'aérosol à l'acide citrique sur le cobaye (Iolanpaan-Hekkila J.E. Jalonen, K. Vartiainen, A. Acta Pharmac. 25, 333 (1967)). Par administration orale et
sous-cutanée de doses équipondérales, l'activité anti-
tussive du composé I s'est révélée être respectivement
égale et supérieure de 1,5 fois à celle du composé II.
Par suite de sa toxicité aiguë moindre, le com-
posé I a donc un indice thérapeutique bien meilleur que
celui du composé II.
Les effets secondaires sur le système cardiovas-
culaire du composé I comparés à ceux du composé II ont été étudiés sur le rat anesthésié après administration
intraveineuse d'une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel.
Quinze minutes après l'administration, le composé II provoque une baisse significative de l'ordre de 20 à
% de la pression systolique, de la pression diastoli-
que et de la fréquence cardiaque tandis qu'à la même dose et pour la même durée, le composé I ne provoque
pas de variation significative par rapport aux témoins.
On utilise le composé selon l'invention en thé-
raDeutique humaine à des doses comprises entre 10 mg et 500 mg et on le présente sous forme de doses unitaires
telles que des ampoules, des gouttelettes, des compri-
més, des capsules, des suppositoires ou des aérosols
s'il est nécessaire avec un véhicule ou excipient ap-
proprié.
Claims (6)
1. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il con-
siste en le 3(4-phényl-1-piDérazinio-1-yl)-1,2-propane-
diol 3(théophylline-7-yl)-l-propanesulfonate.
2. Nouveau médicament antitussif caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif le composé
selon la revendication 1.
3. Médicament selon la revendication 2, caracté-
risé en ce qu'il est sous forme de doses unitaires con-
venant en thérapeutique humaine contenant entre 10 mg et
500 mg d'ingrédient actif.
4. Médicament selon l'une des revendications 2 ou
3, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'ampoules, de
gouttelettes, de comprimés, de capsules, de supositoi-
res et d'aérosols.
5. Procédé pour synthétiser le composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à
traiter l'acide 3(théophylline-7-yl)-1l-propanesulfoni-
que avec le 3(4-phénylpipérazine-l-yl)-1,2-propanediol
dans un solvant approprié.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'élimination totale ou partielle du solvant utilisé, la récolte du précipité obtenu et
sa recristallisation éventuelle dans un solvant appro-
prié.
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