DK149080B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre Download PDF

Info

Publication number
DK149080B
DK149080B DK247081AA DK247081A DK149080B DK 149080 B DK149080 B DK 149080B DK 247081A A DK247081A A DK 247081AA DK 247081 A DK247081 A DK 247081A DK 149080 B DK149080 B DK 149080B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mucor
formula
ifo
hiemalis
salt
Prior art date
Application number
DK247081AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK247081A (da
DK149080C (da
Inventor
Akira Terahara
Minoru Tanaka
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27465909&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK149080(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from JP7612780A external-priority patent/JPS572240A/ja
Priority claimed from JP11548380A external-priority patent/JPS57108039A/ja
Priority claimed from JP12438580A external-priority patent/JPS5750894A/ja
Priority claimed from JP13031180A external-priority patent/JPS5767575A/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK247081A publication Critical patent/DK247081A/da
Publication of DK149080B publication Critical patent/DK149080B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149080C publication Critical patent/DK149080C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungi isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/65—Absidia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/785—Mucor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
    • C12R2001/845—Rhizopus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

i
ΤΑ908O
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af ML-236B-car= boxylsyre med formlen (I):
OH
/ HOOC'^N'" (I)r · H.
V·*
R
hvori R betegner en gruppe med formlen H ff CH3 Η Jj h3c^ °= CH3 CH3 i o ^
, -HA
ch3 ch3 cn3 eller 2 149080 eller en ringsluttet lacton, et salt eller en ester deraf. ML-236B, som har følgende kemiske formel:
° T
S
CH3 rV\CH3 er omhandlet i US patentskrift nr. 3.983.140. Den er blevet isoleret og renset ud fra stofskifteprodukterne fra mikroorganismer af slægten Penicillium, især Penicillium citrinum, en blåskimmelart. Den har været demonstreret at inhibere biosyntesen af cholesterol ved hjælp af enzymer eller dyrkede celler fraskilt fra forsøgsdyr ved konkurrence med det hastighedsbegrænsende enzym, der er aktivt ved biosyntesen af cholesterol, nemlig 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase, og som resultat reduceres cholesterol-mængderne i serum hos dyr signifikant [Journal of Antibiotics, 29, 1346 (1936)]. Et antal forbindelser, der strukturelt er beslægtede med ML-236B, har man også fundet frem til, hvilke forbindelser har vist sig at have evnen til at inhibere cholesterolbiosyntesen.
Det har nu overraskende vist sig, at det ved hjælp af enzymatisk hydroxylering af ML-236B eller visse derivater deraf ér muligt at fremstille ovennævnte hidtil ukendte derivater af ML-236B-carboxylsyre, som har en evne til 3 149080 at inhibere biosyntesen af cholesterol, der i det mindste kan sidestilles med og i visse tilfælde i væsentlig grad overgår ML-236B's evne til at inhibere cholesterolbiosyn-tesen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i overensstemmelse hermed ejendommelig ved, at man enzymatisk hydroxylerer en forbindelse valgt blandt ML-236B-carboxylsyre med formlen
0H
HOOC ] 0 H0\ /
WSY
"'rrY”’ eller en ringsluttet lacton (ML-236B), et salt eller en ester deraf, og fra reaktionsblandingen isolerer en eller flere af forbindelserne med formlen I, eventuelt i form af en ringsluttet lacton, et salt eller en ester deraf.
Hydroxycarboxylsyren med formlen (IV) νχΟΗ 1 / R OOC ^ HO-^J (IV)
""""H
4 149080 hvori R1 betegner et hydrogenatom, omtales heri som M-4, og saltene og esterne betegnes som derivater af M-4, medens den tilsvarende lacton med formlen (V)
y~y>oB
f i V <v)
H3C
CK3 heri omtales som M-4 lacton.
På tilsvarende måde omtales hydroxycarboxylsyren med formlen (VI)
R^OOC
h I HtV
""*H (VI) h3c^ o l 1 CH3 3 HO * hvori R1 betegner et hydrogenatom, som M-4', og saltene og estrene af denne syre omtales som derivater af M-4', medens den tilsvarende lacton med formlen (VII) 5 149080
ρ X
L {VII) CH3 /SvJi^\>^CH3
HO
omtales som M-4' lacton.
Syren med formlen (X)
i ,<» OH
r oocr y‘ H (X ) ch3 omtales heri som IsoM-4, og dens salte og estere omtales som derivater af IsoM-4, medens den tilsvarende lacton med formlen (XI) 6 149080
..ο V
Η (XI) H3C I 9 > ch3
OH
heri omtales som IsoM-4 lacton. Syren med formlen (XII)
RkoCx'’^Vk,,‘‘l,°H H° .
H3C ok i h f CH3 3 k/k/kn hvori R^ betegner et hydrogenatom, omtales heri som IsoM-4', og dens salte og estere omtales som derivater af IsoM-4", medens dens tilsvarende lacton med formlen (XIII) o J (xiii) g O mu h CH3 149030 7 heri omtales som IsoM-4' lacton.
Af esterne af hydroxycarboxylsyrerne med formlen (I) foretrækkes C^-Cg-alkylesterne. Disse alkylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede grupper og f.eks. indbefatte methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- og isobutyl= gruppen, hvoraf methylgruppen navnlig foretrækkes.
Hydroxycarboxylsyrerne vil også danne salte med en række forskellige kationer, især metaller og mest foretrukket alkalimetaller, såsom natrium eller kalium. Natriumsaltene er de mest foretrukne.
Af forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen, er de mest foretrukne forbindelser M-4 lacton, M-4 natriumsalt, M-4 methylester, IsoM-4’ lacton, IsoM-4' natriumsalt og IsoM-4' methylester, idet M-4 na= triumsalt især foretrækkes.
Den enzymatiske hydroxylering kan foretages som del af pattedyrstofskiftet af ML-236B eller nævnte derivater deraf, f.eks. ved at administrere ML-236B til et passende dyr, opsamle et stofskifteprodukt, f.eks. urin, og derefter fraskille den ønskede forbindelse eller de ønskede forbindelser fra urinen. Alternativt kan leveren eller en enzymholdig ekstrakt fra leveren benyttes i stedet for det levende dyr. Imidlertid har processer, der benytter dyrestofskiftet eller animalske produkter, en relativt lav produktivitet, og de er vanskelige at udføre reproducerbart. Følgelig foretrækkes det at benytte mikroorganismer eller enzymholdige ekstrakter fra mikroorganismerne.
Følgelig udføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis ved anvendelse af en mikroorganisme, der er i stand til at omdanne ML-236B eller nævnte derivater deraf til en forbindelse med formlen I eller ved anvendelse af en enzymholdig ekstrakt af en sådan mikroorganisme. Særlig 8 149080 foretrukne mikroorganismer er mikroorganismer af følgende slagter: Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actino= mucor, Gongronella, Phycomyces, Martierella, Pycnoporus, Rhizoctonia, Absidia, Cunninghame11a, Syncephalastrum og Streptomyces. Særlig foretrukne er følgende arter:
Absidia coerulea Cunninghamella echinulata Syncephalastrum racemosum Streptomyces roseochromogenus Mucor hiemalis f. hiemalis
Mucor bacilliformis
Mucor circinelloides f. circinelloides
Mucor hiemalis f. corticolus
Mucor dimorphosporus
Mucor fragilis
Mucor genevensis
Mucor globosus
Mucor circinelloides f. griseo-cyanus
Mucor heterosporus
Mucor spinescens
Rhizopus chinensis
Rhizopus circinans
Rhizopus arrhizus
Zygorynchus moelleri
Circinella muscae
Circinella rigida
Circinella umbellata
Actinomucor elegans
Phycomyces blakesleeanus
Martierella isabellina
Gongronella butleri
Pycnoporus coccineus
Rhizoctonia solani
Syncephalastrum nigricans
Absidia glauca var. paradoxa 9 149080
Blandt stammer af ovennævnte arter er følgende særlig foretrukne:
Absidia coerulea IFO-4423 Cunninghamella echinulata IFO-4445 Cunninghamella echinulata IFO-4444 Cunninghamella echinulata ATCC-9244 Syncephalastrum racemosum IFO-4814 Syncephalastrum racemosum IFO-4828 Streptomyces roseochromogenus NRRL-1233 Streptomyces roseochromogenus IFO-3363 Streptomyces roseochromogenus IFO-3411 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5834 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8567 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8449 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8448 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8565 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-117.08 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-109.19 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-200.28 Mucor hiemalis f. hiemalis BCS-242.35 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-110.19 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-201.65 Mucor bacilliformis NRRL-2346
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO-4554
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO-5775
Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473
Mucor dimorphosporus IFO-4556
Mucor fragilis CBS-236.35
Mucor genevensis IFO-4585
Mucor globosus NRRL 12474
Mucor circinelloides f. griseo-cyanus IFO-4563
Mucor heterosporus NRRL-3154
Mucor spinescens IAM-6071
Rhizopus chinensis IFO-4772
Rhizopus circinans ATCC-1225
Rhizopus arrhizus ATCC-11145 149080 ίο
Zygorynchus moelleri IFO-4833 Circinella muscae IFO-4457 Circinella rigida NRRL-2341 Circinella umbellata NRRL-1713 Circinella umbellata IFO-4452 Circinella umbellata IFO-5842 Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475 Martierella isabellina IFO-6739 Gongronella butleri IFO-8080 Pycnoporus coccineus NRRL-12476 Rhizoctonia solani NRRL-12477 Syncephalastrum nigricans NRRL-12478 Syncephalastrum nigricans NRRL-12479 Syncephalastrum nigricans NRRL-12480 Absidia glauca var. paradoxa IFO-4431 Actinomucor elegans ATCC-6476
De ovenfor anførte mikroorganismer kan alle fås fra internationale kultursamlinger, således som de er angivet ved hjælp af de koder, der knyttet til deres accessionsnumre, hvilke koder har følgende betydninger: IFO = Institute for Fermentation, Osaka, Japan NRRL = Agricultural Research Culture Collection, Illinois, U. S. A.
CBS = Centraal Bureau voor Schimmelcultures, Netherlands IAM = Institute of Applied Microbiology, Tokyo, Japan ATCC = American Type Culture Collection, Maryland,
U. S. A
Af de ovenfor anførte arter er følgende særlig foretrukne:
Absidia coerulea Cunninghamella echinulata Syncephalastrum racemosum Mucor hiemalis f. hiemalis Mucor bacilliformis 11 149080
Mucor circinelloides f. circinelloides
Mucor hiemalis f. corticolus
Mucor dimorphosporus
Mucor fragllis
Mucor genevensis
Mucor globosus
Mucor circinelloides f. griseo-cyanus
Mucor heterosporus
Mucor spinescens
Pycnoporus coccineus
Rhizoctonia solani
Syncephalastrum nigricans og følgende er særlig foretrukne stammer af arterne:
Absidia coerulea IFO-4423 Cunninghamella echinulata IFO-4445 Cunninghamella echinulata IFO-4444 Cunninghamella echinulata ATCC-9244 Syncephalastrum racemosum IFO-4814 Syncephalastrum racemosum IFO-4828 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5834 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8567 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8449 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8448 Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8565 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-117.08 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-109.19 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-200.28 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-242.35 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-110.19 Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-201.65 Mucor bacilliformis NRRL-2346
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO-4554 Mucor circinelloides f. circinelloides IFO-5775 Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473 149080 12
Mucor dimorphosporus IFO-4556 Mucor fragilis CBS-236.35 Mucor genevensis IFO-4585 Mucor globosus NRRL 12474
Mucor circinelloides f. griseo-cyanus IFO-4563 Mucor heterosporus NRRL-3154 Mucor spinescens IAM-6071 Pycnoporus coccineus NRRL-12476 Rhizoctonia solani NRRL-12477 Syncephalastrum nigricans NRRL-12478 Syncephalastrum nigricans NRRL-12479 Syncephalastrum nigricans NRRL-12480
Til fremstilling af forbindelserne med formlerne (IV) og (V) og saltene deraf foretrækkes følgende arter:
Mucor hiemalis f. hiemalis Mucor circinelloides f. circinelloides Mucor fragilis Mucor genevensis
Mucor circinelloides f. griseo-cyanus Pycnoporus coccineus Rhizoctonia solani.
Til fremstilling af forbindelser med formlen (VI) og (VII) og saltene og C^-C^-alkylestrene deraf foretrækkes arterne Syncephalastrum nigricans og Syncephalastrum racemosum.
Til fremstilling af forbindelser med formlen (XII) og (χτττ)οα saltene og C-^-Cg-alkylestrene deraf foretrækkes arterne Absidia coerulea og Cunninghamella echinulata.
Af alle de ovenfor anførte arter er Mucor hiemalis f. hiemalis særlig foretrukken, eftersom den er i stand til at omdanne ML-236B og de nævnte derivater deraf til de ønskede forbindelser med formlen (I) med en omdannelsesgrad på 90% eller endnu højere.
149080 13
Omdannelse af ML-236B eller derivater deraf til forbindelser med formlen (I) kan opnås ved kontaktering af den fuldstændig cellulære mikroorganisme eller i nogle tilfælde en cellefri ekstrakt fra mikroorganismen med ML-236-B eller et af nævnte derivater deraf. Formen af den producerede forbindelse vil afhænge af dyrkningsbetingelserne og formen af den benyttede mikroorganisme. Hvis således f.eks. den fuldstændig cellulære mikroorganisme dyrkes i nærværelse af ML-236B eller et af nævnte derivater deraf, vil produktet være carboxylsyren, lactonen eller alkalimetalsaltet, afhængigt af dyrkningsbetingelserne, især pH-værdien. Hvis på den anden side ML-236B eller et af nævnte derivater deraf simpelthen kontakteres med et hvilende cellulært system eller med en cellefri ekstrakt, opnås forbindelsen I i form af et alkalimetalsalt.
Forløbet af omdannelsesreaktionen kan bestemmes ved analysering af prøver af reaktionsblandingen under reaktionsforløbet til bestemmelse af omdannelsesgraden. F.eks. kan tilstedeværelsen af M-4 lacton bestemmes ved hjælp af væskekromatografi, idet man som bærer anvender "Micro Bondapak" C^g (fremstillet af Waters Co. USA), og som opløsningsmiddel anvender 62% vol./vol. vandig methanol med en hastighed på 1 ml/min.. Ved detektering under anvendelse af dens ultraviolette absorption ved 237 nm tilvejebringer M-4 en top ved en retentionstid på 10 minutter, og dette kan benyttes til bestemmelsen. Lignende metoder står til rådighed til bestemmelse af de andre forbindelser I.
Når mikroorganismerne skal dyrkes i nærværelse af ML-236B eller et af nævnte derivater deraf med henblik på fremstilling af forbindelserne I, vil dyrkningsbetingelserne og dyrkningsmedierne blive valgt under hensyntagen til den pågældende mikroorganisme, der skal dyrkes. Eftersom de foreslåede mikroorganismearter til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er velkendte, er dyrkningsbetingelser og dyrkningsmedier til anvendelse i forbindelse med disse mikroorganismer også velkendte.
14 149080
Forbindelserne I kan skilles fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler, f.eks. ved frafiltrering af mikrobielle celler (om nødvendigt) og derefter ved at udsætte den tilbageværende blanding for enhver kombination af tyndtlagskromatografi, søjlekromatografi eller væskekromatografi af høj standard. Når to eller flere forbindelser fremstilles sammen, kan de forskellige forbindelser I skilles fra hinanden under forløbet af ét eller flere af disse kromatografiske rensningstrin.
Det har vist sig, at forbindelserne I frembringer en 50% inhibering af cholesterolbiosyntese ved koncentrationer, der kan sidestilles med eller, i nogle tilfælde er signifikant mindre end de koncentrationer, der kræves ved anvendelse af ML-236B eller visse andre lignende kendte forbindelser. De inhiberende virkninger af forbindelserne I udtrykt som koncentrationen Mg/ml, der kræves til inhibering af cholesterolbiosyntese med 50% [målt ved hjælp af den metode, der er beskrevet i the Journal of Biological Chemistry, 234, 2835 (1959)], er som følger: M-4 methylester 0,001 M-4' 0,019 M-4 natriumsalt 0,0008 M-4' Na-salt 0,00049 M-4 lacton 0,016 ML-236B 0,01
IsoM-4' methylester 0,007
IsoM-4' lacton 0,013 15 149080
Opfindelsen illustreres yderligere i de følgende eksempler. EKSEMPEL 1
Fremstil lin<T af M-4 lacton
Tyve 500 ml Sakaguchikolber, der hver indeholder 100 ml af et medium med den nedenfor beskrevne sammensætning, blev podet med sporer af Absidia coerulea IFO 4423. Kolberne blev underkastet rystedyrkning ved 26°C og 120 slag/min. (s.p.m.) i 2 dage. Ved afslutningen af dette tidsrum blev natriumsaltet af ML-236B sat til hver af kolberne indtil opnåelse af en slutkoncentration på 0,05% vægt/vol.. Dyrkning blev fortsat ved 26°C og 120 s.p.m. i yderligere 5 dage.
Mediets sammensætning var (procenterne er vægt/vol.):
Glucose 2,0% K2HP04 0,15%
MgS04,7H20 0,15% nh4no3 0,1%
Pepton 0,1%
Majsstøbevæske 0,2% Gærek strakt 0,1%
ZnS04,7H20 0,001%
Ledningsvand resten (indstillet til pH 7,0).
Efter afslutning af dyrkningen blev reaktionsvæsken filtreret, og filtratet blev indstillet på pH 3 med trifluor-eddikesyre. Den resulterende blanding blev ekstraheret med tre protioner ethylacetat på 1 liter til opnåelse af ekstrakter indeholdende M-4. Denne forbindelse viser en Rf-værdi på 0,45 ved tyndtlagskromatografi (TLC) (plade:
Merck silicagel Art 5715; opløsningsmiddel: En 50:50:3 (vol./vol./vol.)blanding af benzen, acetone og eddikesyre).' 16 149080
De forenede ekstrakter blev vasket med mættet vandigt natrium-chlorid, hvorefter en katalytisk mængde trifluoreddikesyre blev tilsat til lactonisering. Den resulterende blanding blev derefter vasket med en 1% vægt/vol. vandig opløsning af natriumbicarbonat, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Resten blev underkastet præparativ .væskekromatografi, system 500, under anvendelse af en "Prep®PAK"-500/G^g indsats fremstillet af Waters Associates (Prep PAK er et varemærke). Rensning med et 55% vol./vol. vandigt methanolsystem resulterede i 50,1 mg M-4 lacton.
M-4 lacton har følgende fysiske egenskaber.
1) Kernemagnetisk resonansspektrum: NMR-spektret målt ved 60 MHz i deuteriochloroform under anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard er vist i figur 1 på tegningen.
2) Ultraviolet absorptionsspektrum (methanolopløsning) lmavnmi 230; 236,7; 244,6.
3) Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) v cm-1: 3400, 2950, 1725.
4) Tyndtlagskromatografi: TLC-plade: Merck silicagel Art 5715;
Opløsningsmiddel: Benzen, acetone, eddikesyre (50:50:3 efter volumen);
Rf-værdi: 0,62.
EKSEMPEL 2 48 mg M-4 lacton blev fremstillet ved at følge de samme procedurer som i eksempel 1, men ved anvendelse af Cunninghamella echinulata IFO 4445.
17 149080 EKSEMPEL 3 30 mg M-4 lacton blev fremstillet ved at følge de samme procedurer son i eksempel 1, men ved anvendelse af Streptomyces roseochromogenus NRRL 1233.
EKSEMPEL 4 5 mg M-4 lacton blev fremstillet ved at følge de samme procedurer scan i eksempel 1, men ved anvendelse af Syncephalastrum racemosum IPO 4814.
EKSEMPEL 5 6 mg M-4 lacton blev fremstillet ved at følge de samme procedurer som i eksempel 1, men ved anvendelse af Syncephalastrum racemosum IFO 4828.
EKSEMPEL 6
Fremstilling af IsoM-4'methylester
Tyve 500 ml Sakaguchikolber, der hver indeholder 100 ml af et medium med den nedenfor beskrevne sammensætning, blev podet med sporer af Absidia coerulea IFO 4423. Kolberne blev underkastet rystedyrkning ved 120 s.p.m og 26°C i 2 dage. Ved afslutningen af dette tidsrum blev natriumsaltet af ML-236B sat til hver af kolberne indtil opnåelse af en stofkoncentration på 0,05% vægt/vol.. Dyrkning blev fortsat ved 120 s.p.m. og 26°C i yderligere 5 dage.
Mediets sammensætning var (procenter er vægt/vol.).
Glucose 2,0% K2HP04 0,15% 18 149080
MgS04,7H20 0/15% NH4N03 0,1%
Pepton 0,1%
Maj sstøbevæske 0,2 % Gærekstrakt 0,1%
ZnS04,7H20 0,001%
Ledningsvand resten (indstillet til pH 7,0)
Efter, afslutning af dyrkningen blev reaktionsvæsken filtreret, pg filtratet blev indstillet på pH 3 med trifluoreddikesyre.
Den resulterende blanding blev ekstraheret med tre 1 liter portioner af ethylacetat til opnåelse af ekstrakter indeholdende IsoM-4'. Denne forbindelse har en Rf-værdi på 0,45 ved tyndtlagskromatografi (plade: Merck silikagel Art 5715; opløsningsmiddel: en 50:50:3 (vol./vol./vol.) blanding af benzen, acetone og eddikesyre). Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, og derefter tilsattes en etheropløsning af diazomethan. Blandingen blev henstillet i 30 minutter og derefter inddampet til tørhed vinder formindsket tryk. Resten blev anbragt på en "lobar1'®-søjle (Merck Si 60, størrelse A) og renset, idet der som opløsningsmiddelsystem blev benyttet en 1:1 (vol./vol.) blanding af benzen og ethyl= acetat. Der opnåedes 200 mg af en IsoM-4’methylesterfraktion. Denne fraktion blev yderligere renset på en "Lobar" ® -søjle (Marck RP-8, størrelse A) under anvendelse af 35% vol./vol. vandig aceto= nitril som elueringsmidlet til opnåelse af 78 mg ren IsoM-4'= methylester, der har følgende egenskaber: 1) Kernemagnetisk resonansspektrum: NMR-spektret målt ved 100 MHz i deuteriochloroform vinder anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard er vist i figur 2 på tegningen.
2) Massespektrum: Måling blev foretaget [efter silylering med N,O-bis(tri= 19 149080 methylsilyl)trifluoracetamid] ved anvendelse af et masse-spektrometer af typen D-300, der fremstilles af Nippon Electronics.
M/e: 654 (M+), 552, 462, 372, 272, 233, 231.
3) Ultraviolet absorptionsspektrum (methanolopløsningjλ__ nm:
luaX
229 ; 234,8; 244,5, 4) Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm):
Som vist i figur 3 på tegningen.
5) Tyndtlagskromatografi: TLC-pladé: Merck silicagel Art 5715;
Opløsningsmiddel: Benzen, acetone (1:1 efter volumen);
Rf-værdi: 0,88.
Ved at gå frem som ovenfor beskrevet, men med erstatning af diazomethanen med en anden passende diazoalkan, er det muligt at fremstille andre estere af IsoM-4'.
EKSEMPEL 7
Fremstilling af IsoM-4'lacton
Den i eksempel 6 beskrevne procedure blev gentaget til og med ekstraktionen med ethylacetat til opnåelse af ekstrakter indeholdende IsoM-4'. De forenede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og derefter inddampet til tørhed til opnåelse af lactonproduktet. Den resulterende rest blev anbragt på en "Lobar" ® -søjle (Merck Si 60, størrelse A) og renset, idet der som opløsningsmiddelsystem blev benyttet en 1:1 (vol./vol.) blanding af benzen og ethylacetat, til opnåelse af 198 mg IsoM-4'lacton. Dette produkt blev yderligere renset ved hjælp af en "lobar" ®-søjle (Merck RP-8, størrelse A)., idet der blev elueret med 35% vol./vol. vandig acetonitril til opnåelse af 62 mg ren IsoM-4'lacton, 20 149080 der har følgende egenskaber: 1) Kernemagnetisk resonansspektrum: NMR-spektret målt ved 100 MHz i deuteriochloroform under anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard er vist i figur 4 på tegningen.
2) Ultraviolet åbsorptionsspektrum (methanolopløsning) λ„ nm: 229} 234,8} 244,5.
max , 3) Infrarødt absorptionsspektrum (vaskefilm):
Som vist i figur 5 på tegningen.
EKSEMPEL 8 63 mg IsoM-4'lacton blev fremstillet, idet der blev fulgt de samme procedurer som i eksempel 7, men ved anvendelse af Cunninghamella echinulata IFO 4445.
• EKSEMPEL 9 24 mg IsoM’-4'lacton blev fremstillet, idet der blev fulgt de samme procedurer som i eksempel 7, men ved anvendelse af Syncephalastrum racemosum IFO 4814.
EKSEMPEL 10 35 mg IsoM-4'lacton blev fremstillet, idet der blev fulgt de samme procedurer som i eksempel 7, men ved anvendelse af Syncephalastrum racemosum IFO 4828.
EKSEMPEL 11 12 mg IsoM-4*lacton blev fremstillet i overensstemmelse med de i eksempel 7 beskrevne procedurer , men ved anvendelse af Streptomyces roseochromogenus NRRL 1233.
21 EKSEMPEL· 12 149080
Fremstilling af TsoM-4'natriumsalt I en ringe mængde acetone opløstes 10 mg IsoM-4'-lacton fremstillet i-følge eksempel 7. Til opløsningen sattes en ækvivalent mængde natriumhy= droxid, og blandingen blev henstillet i 1 time. Den resulterende blandings pH-værdi blev indstillet på 8,0 med 0,1N saltsyre. Acetonen blev derpå destileret af, og resten blev anbragt på en"XAD"®-20 søjle (ca. 20 ml) . Søjlen blev vasket med destilleret vand og derefter elueret med 50 ml 50% vol./vol. vandig acetone. Acetonen blev atter destilleret af, og resten blev frysetørret til opnåelse af 6 mg IsoM-4'natriumsalt, der har følgende egenskaber: 1) Ultraviolet absorptionsspektrum (methanolopløsning) nm: 229 (skulder)$ 235$ 245 (skulder).
IuclX
2) Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) v cm""1: 3400, 2850, 1710, 1580.
3) Tyndtlagskromatografi: TLC-plade; Merck silieagel Art 5715$
Opløsningsmiddel: Benzen, acetone, eddikesyre (50:50:3 efter volumen)$
Rf-værdi: 0,45.
EKSEMPEL 13
Fremstilling af M-4 methylester
Tyve 500 ml Sakaguchikolber, der hver indeholder 100 ml af et medium med samme sammensætning som anført i eksempel 1, blev podet med sporer af Absidia coerulea IFO 4423.
Kolberne blev udsat for rystedyrkning ved 26°C og 120 s.p.m. i 2 dage. Natriumsaltet af ML-236B blev derpå sat til hver 22 149080 af kolberne indtil en slutkoncentration på 0,05% vægt/vol.. Dyrkning blev fortsat ved 26°C og 120 s.p.m. i yderligere 5 dage.
Efter afslutning af dyrkningen blev reaktionsvæsken filtreret, og filtratet blev indstillet på pH 3 med trifluoreddikesyre. Den resulterende blanding blev ekstraheret med tre 1 liter portioner af ethylacetat til opnåelse af ekstrakter indeholdende M-4 og IsoM-4'. Såvel M-4 som IsoM-4' viser en Rf-værdi på 0,45 ved tyndtlagskromatografi (plades Merck silicagel Art 5715; opløsningsmiddel: en 50:50:3 (vol./vol./vol.) blanding af benzen, acetone og eddikesyre). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet vandig natriumchlorid, hvorefter en etheropløsning af diazomethan blev tilsat. Blandingen blev henstillet i 30 minutter og derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Resten blev derpå anbragt på en "Lobar" ®-søjle (Merck Si 60, størrelse A) , og rensning blev foretaget ved anvendelse af en 1:1 (vol./vol.) blanding af benF zen og ethylacetat, hvorved der blev fraskilt en fraktion indeholdende IsoM-4'methylester og en fraktion indeholdende M-4methylester. Der opnåedes 185,3 mg af sidstnævnte aktive fraktion, hvorfra 20 mg ren M-4 methylester blev opnået som en farveløs olie ved anvendelse af en "lobar" -søjle (Merck RP-8, størrelse A) og eluering med 35% vol./vol. vandig aceto= nitril.
M-4 methylester har følgende egenskaber; 1) Kernemagnetisk resonansspéktrum: Måling blev foretaget ved 200 MHz i deuteriochloroform under anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard.
<$ ppm: 0,88 (3H, triplet, J = 7,3 Hz); 0,89 (3H, doublet, J = 6,5 Hz); 23 149080 1,12 ( 3H, doublet, J = 6,8 Hz); 1,1 - 1,7 (10H, multiplet); 2,34 (1H, sekstuplet, J = 7 Hz)} 2,3-2,5 (2H, multiplet); 2,49 (2H, doublet, J = 6,4 Hz)} 2,58 (IH, multiplet)} 3,72 (3H, singlet); 3,78 (IH, multiplet); 4,25 (1H, quintet, J = 7 Hz)} 4,4 (IH, multiplet); 5,42 (IH, multiplet); 5,56 (IH, multiplet); 5,90 (IH, dobbelt doublet, J = 9,8 og 5,6 Hz); 5,99 (1H, doublet, J = 9,8 Hz); 2) Massespektrum: Måling blev foretaget [efter silylering med N,O-bis(tri= methylsilyl)trifluoracetamid] under anvendelse åf et massespektrometer, type D-300, fremstillet af Nippon Electronics.
M/e: 654 (M+), 552, 462, 372, 290, 272, 233, 231.
3) Ultraviolet absorptionsspektrum (ethanolopløsning)
Amaxnm: 230/!» 237,3; 246,4.
4) Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) υ cm 3400, 2950,· 1730.
5) Tyndtlagskromatografis TLC-plade: Merck silieagel Art 5715.
Opløsningsmiddel: Benzen og acetone (1:1 efter volumen);
Rf-værdi: 0,88.
Ved at gå frem som ovenfor beskrevet, men ved at erstatte diazomethanen med en anden passende diazoalkan, er det muligt at fremstille andre estere af M-4.
EKSEMPEL· 14 24 149080
Fremstilling af natriumsalte af M-4 og IsoM-41
Den i eksempel 1 beskrevne procedure blev gentaget til og med filtreringen af reaktionsvaesken, med undtagelse af at Na2HPO^ blev benyttet i stedet for ^HPO^. Filtratet blev derefter adsorberet på en "HP" ®-20-søjle (fremstillet af Mitsubishi. Chemical Industries). Efter vaskning af søjlen med vand elueredes fraktioner indeholdende M-4 natriumsalt og IsoM-4' natriumsalt med 50% vol./vol. vandig acetone. De aktive fraktioner blev frysetørret, hvilket resulterede i 830 mg af et frysetørret produkt, der blev renset ved at det gentagne gange blev underkastet væskekromatografi af høj standard (søjle: "Micro Bondapak" C-^g, 40% vol./vol. vandig methanol 1 ml/min. ) til opnåelse af 32 mg M-4 natriumsalt og 280 mg IsoM-4* natriumsalt.
IsoM-4' natriumsaltets egenskaber var identiske med egenskaberne af produktet ifølge eksempel 12, og M-4 natriumsaltets egenskaber er som følger:
Kernemagnetisk resgnansspektrum: Måling blev foretaget ved 200 MHz i deuteriomethanol under anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard.
, δ ppm: 0,91 (3H, triplet, J = 7,5 Hz); 0,92 (3H, doublet,. J = 7 Hz) ; 1,12 (3H, doublet, J = 7 Hz); 1.1 - 1,8 (10H, multiplet); 2,25 (IH, dobbelt doublet, J = 15 og 7,6 Hz); 2,34 (IH, dobbelt doublet, J = 15 og 5,5 Hz); 2.2 - 2,4 (3H, multiplet); 2,48 (IH, multiplet); 1-49080 25 3,68 (IH, multiplet) ; 4,07 (IH, multiplet); 4,28 (IH, multiplet)? 5,36 (IH, multiplet); 5,48 (IH, dobbelt doublet, J = 3 og 2 Hz); 5,88 (IH, dobbelt doublet, J = 0,6 og 5,3 Hz); 5,98 (IH, doublet, J = 9,8 Hz).
2) Ultraviolet absorptionsspektrum (methanolopløsning)
Xmaxnm: 230,0; 237,2; 245,0.
3) Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) v cm"1: 3400, 2900, 1725, 1580.
4) · Tyndtlagskromatografi: TLC-plade: Merck silicagel Art 5715 Opløsningsmiddel: Benzen, acetone og eddikesyre (50: 50:3 efter volumen);
Rf-værdi: 0,45.
EKSEMPEL 15 18 mg M-4 methylester blev fremstillet ved at følge de -samme procedurer som i eksempel 13, men ved anvendelse af Cunninghamella echinulata IFO 4445.
EKSEMPEL 16 33 mg M-4 methylester blev fremstillet ved at følge de samme procediirer som i eksempel 13, med ved anvendelse af Streptomyces roseochromogenus NRRL 1233.
EKSEMPEL 17 12 mg M-4 methylester blev fremstillet ved at følge de samme procedurer som i eksempel 13, med ved anvendelse af Syncephalastrum racemosum IFO 4814.
EKSEMPEL 18 149080 26 16 mg M-4 methylester blev fremstillet ved at følge de samme procedurer som i eksempel 13, men ved anvendelse af Syncephalastrum racemosum IFO 4828.
EKSEMPEL 19
Fremstilling af M-4 methylester
Fem beaglehunde (hankøn, gennemsnitlig vægt 10 kg) blev indgivet ML-236B i en dosis på 200 mg/kg/dag, og deres urin blev opsamlet i tre dage. Tre liter opsamlet urin blev ført gennem en 500 ml "XAD" ®-2 søjle, som blev elueret med 500 ml 50% vol. /vol. vandig acetone, og efter af destillation af acetonen under formindsket tryk blev den tilbageværende væske indstillet på pH 3 ved tilsætning af trifluoreddike-syre. Blandingen derpå ekstraheret 3 gange, hver gang med 1 liter ethylacetat, til opnåelse af M-4. Denne forbindelse viser en Rf-værdi på 0,45 ved tyndtlagskromatografi (TLO plade: Silicagel Art 5715, fremstillet af Merck & Co., Inc.; opløsningsmiddel: en 50:50:3 (vol./vol./vol.) blanding af benzen, acetone og eddikesyre). Ekstrakten blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, og efter tilsætning af en etheropløsning af diazomethan blev den henstillet i 30 minutter. Den blev derpå inddampet til tørhed under formindsket tryk. Resten blev opløst i 10 ml af en 55% vol./vol. vandig methanolopløsning og ført gennem en søjlekromatograf (fremstillet af Merck & Co., Inc.; RP-8, størrelse B).
Efter passage af 200 ml af en 55% vol./vol. vandig methanolopløsning blev søjlen elueret med en 60% vol./vol. vandig methanolopløsning.
De første 240 ml af eluatet blev bortkastet, og de næste 120 ml blev opsamlet. Denne fraktion blev inddampet til tørhed, og resten blev opløst i 2,5 ml af en 65% vol./vol. vandig methanolopløsning og renset ved hjælp af væskekromatografi af høj standard ( "JASCO-Trirotar " søjle^-"Bondapak" Clg).
27 149080
Den del, der viste denvfjerde top, blev fraskilt, og opløsningsmidlet blev afdestilleret til opnåelse af M-4 methylester som en farveløs olie, der har de i eksempel 13 anførte egenskaber. Der opnåedes 4 mg produkt.
EKSEMPEL 20
Fremstilling af M-4
Homogeniseret kaninlever blev benyttet i dette eksempel til opnåelse af M-4 ud fra ML-236B.
(aj Enzymatisk opløsning
Tre volumener af en 1,15% vægt/vol. kaliumchlorid-lOmil phosphat (pH 7,4)-pufferopløsning blev sat til ét volumen kaninlever, og blandingen blev homogeniseret. Een homogeniserede blanding blev derpå centrifugeret i 20 minutter ved 9.000 G, og den ovenpå svømmende fraktion blev betragtet som en enzymatisk opløsning.
(b) Cofaktoropløsning β-nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphat, reduceret form (NADPH) 3 mg
MgC^-opløsning (508 mg/10 ml) 0,1 ml 1,15% vægt/vol. KCl-opløsning. 0,3 ml 0,2 M phosphatpufféropløsning (pH 7,4) 0,6 ml
De ovenfor nævnte materialer blev blandet til et samlet volumen på 1 ml til dannelse af cofaktoropløsningen.
(c) Reaktionsopløsning 80 yl af den ovenfor nævnte enzymatiske opløsning, 20 pi af den ovenfor anførte cofaktoropløsning og 2 pi af en methanol= opløsning af ML-236B blev blandet til opnåelse af en slut- 1Λ 90 30 28 koncentration af ML-236B på 1 mM. Den resulterende opløsning blev rystet i 30 minutter ved 37°C. M-4 blev dannet i reaktionsblandingen og identificeret ved hjælp af tyndt-lagskromatografi (de samme betingelser som anført i eksempel 19) * EKSEMPEL 21
Fremstilling af M-4 natriumsalt 2 mg M-4 methylester fremstillet ifølge eksempel 13 eller 15-19 blev opløst i 1 ml af en 0,1N vandig opløsning af natriumchlorid og underkastet hydrolysering ved 30°C i 1 tine. Reaktionsblandingen blev vasket med 1 ml chlorofom, og den resulterende vandige fase blev indstillet på pH 8 med 0,1 N saltsyre og ført gennem en XAD-2 søjle (ca 5 ml). Søjlen blev vasket med 20 ml destilleret vand, og det ønskede produkt blev elueret med 15 ml 50% vol./vol. vandig acetone. Acetonen blev afdestil leret fra eluatet. Resten viste sig ved væskekromatografi af høj standard at resultere i en enkelt top (retentionstiden var 13 minutter ved eluering med 40% vol./vol. vandig methanol med 1 ml/minut) .
Resten blev derpå lyofiliseret til opnåelse af 0,8 mg M-4 Na-salt med de samme egenskaber som produktet ifølge eksempel 14.
EKSEMPEL 22
Fremstilling af M-4 methylester
Hver af tyve 500 ml Erlenmeyerkolber indeholdende 100 ml af et medium med den nedenfor anførte sammensætning blev podet med sporer af Mucor hiemalis f, hiemalis IFO-5834. Podematerialet blev underkastet rystedyrkning ved 26°C og 220 omdr. pr. min. Efter fire dage blev ML-236B tilsat indtil en s lutkoncentration på 0,05% vægt/vol., og dyrkning blev udført ved 26°C og 220 omdr. pr. min. i yderligere seks dage.
29 149080
Mediets sammensætning var (procenter er vægt/vol.).
Glucose 1,0%
Pepton 0,2% Kødeks trakt 0,1% Gærekstrakt 0,1%
Majsstøbevæske 0,3%
Ledningsvand resten (pH uindstillet)
Efter afslutning af dyrkningen blev filtratet indstillet på en pH-værdi på 3 med trifluoreddikesyre. Blandingen blev derpå ekstraheret tre gange, hver gang med 100 ml ethylacetat. Der opnåedes en fraktion indeholdende M-4. M-4 har en Rf-værdi på 0,45 ved tyndtlagskromatografi (plade: Merck silica= gel Art 5715? opløsningsmiddel: en 50:50:3 (vol./vol./vol.) blanding af benzen, acetone og eddikesyre). Omdannelsesgraden var 90%. Denne ekstrakt blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der blev tilsåt en ether-opløsning af diazomethan. Den resulterende blanding blev henstillet i 30 minutter og derefter inddampet til tørhed
ÆV
under reduceret tryk. Resten blev anbragt på en "lobar" ^søjle (Merck Si 60, størrelse A) og renset med en 1:1 vol./vol. blanding af benzen og ethylacetat. Der opnåedes ca. 600 mg M-4 methyl= estere, der har de samme egenskaber som produktet ifølge eksempel 13.
EKSEMPEL 23
Fremstilling af M-4 lacton
Den i eksempel 22 beskrevne procedure blev gentaget til og med vaskning af de tre ethylacetatekstrakter med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid. Den resulterende opløsning blev derpå inddampet til tørhed til opnåelse af et lactonprodukt. Produktet blev rekrystalliseret fra ethyl= acetat til opnåelse af ca. 560 mg (56%) M-4 lacton, der har 30 149080 de samme egenskaber som produktet ifølge eksempel 1.
EKSEMPEL 24
Fremstilling af M-4 hatriumsalt
Den i eksempel 22 beskrevne procedure blev gentaget til opnåelse af 1,9 liter af filtratet fra omdannelsesreaktionen. Dette filtrat blev ekstraheret tre gange, hver gang med 1 liter ethylacetat, til opnåelse af fraktioner indeholdende M-4. Ved øjeblikkeligt at overføre disse til en 5% vsgt/vol. vandig opløsning af natriumbicarbonat opnåedes en fraktion indeholdende M-4 natriumsalt. M-4 natriumfraktionen blev derpå indstillet på en pH-værdi på 7,0 med 2N saltsyre og adsorberet på en "HP" ^-20 søjle (fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries). Vaskning med vand og eluering med 50% vol./vol. vandig acetone resulterede i en fraktion indeholdende M-4 natriumsalt, hvorfra der opnåedes 570 mg (52%) af et frysetørret produkt med de egenskaber, der er beskrevet i eksempel 14.
EKSEMPEL 25
Fremstilling af M-4 methylester.
Den i eksempel 22 beskrevne procedure blev gentaget med den undtagelse, at følgende mikroorganismer blev benyttet, og omdannelsen til M-4 var som vist ved hjælp af de tilhørende koder:
Mikroorganismer: Omdannelse til M-4
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-5303 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8567 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8449 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8448 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis IFO-8565 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-117.08 +4 31 149080
Mikroorganismer; Omdannelse til M-4
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-109.19 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-200.28 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-242.35 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-110.19 +4
Mucor hiemalis f. hiemalis CBS-201.65 +4
Mucor bacilliformis NRRL-2346 spor
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO-4554 +1
Mucor circinelloides f. circinelloides IFO-5775 +1
Mucor hiemalis f. corticolus NRRL-12473 spor
Mucor dimorphosporus IFO-4556 spor
Mucor fragilis CBS-236.35 +1
Mucor genevensis IFO-4585 +1
Mucor globosus NRRL-12474 spor
Mucor circinelloides f. griseo-cyanus IFO-4563 +1
Mucor heterosporus NRRL-3154 spor
Mucor spinescens IAM-6071 spor
Mucor chinensis IFO-4772 spor
Rhizopus circinans ATCC-1225 +1
Rhizopus arrhizus ATCC-11145 +1
Zygorynchus moelleri IFO-4833 +1
Circinella muscae IFO-4457 +1
Circinella rigida NRRL-2341 spor
Circinella umbellata NRRL-1713 +1
Circinella umbellata IFO-4452 +1
Circinella umbellata IFO-5842 +1
Actinomucor elegans ATCC-6476 +1
Phycomyces blakesleeanus NRRL-12475 spor
Martierella isabellina IFO-6739 spor
Gongronella butleri IFO-8080 +1
Pycnoporus coccineus NRRL-12476 +3
Rhizoctonia solani NRRL-12477 +2 32 149080
Koderne, der repræsenterer omdannelserne til M-4, har følgende betydninger: spor = 0,5% eller mindre +1 = 0,5 - 5% +2 = 5,0 - 10,0% +3 = 10,0 - 30,0% +4 = 70,0 - 90,0%.
EKSEMPEL· 26
Fremstilling af IsoM-41 lacton
Hver af tyve 500 ml Sakaguchikolber indeholdende 100 ml af et medium med den i eksempel 22 beskrevne sammensætning blev podet med sporer af Circinella muscae IFO-4457. Podematerialet blev underkastet rystedyrkning ved 26°C og 120 slag pr. min. (s.p.m.).. Efter 4 dage blev ML-236B tilsat indtil en s lutkoncentration på 0,05% vægt/vol.,og dyrkning blev fortsat ved 26°C og 120 s.p.m. i yderligere 6 dage.
Efter afslutning af dyrkningen blev omdannelsesreaktionsblandingen filtreret, og filtratet blev indstillet på en pH-værdi på 3,0 med trifluoreddikesyre. Blandingen blev derpå ekstraheret tre gange, hver gang med 1 liter ethylacetat, til opnåelse af en fraktion indeholdende IsoM-4'. Denne ekstrakt blev vasket med en mættet vandig opløsning af natrium-chlorid og derpå inddampet til tørhed. Der opnåedes et lacton-produkt. Resten blev anbragt på en "lobar" ®-søjle(Merck Si 60, størrelse A) og renset med et ethylacetatsystem, hvorved der opnåedes 12 mg IsoM-4' lacton med de i eksempel 7 beskrevne egenskaber.
EKSEMPEL 27
Fremstilling af M-41 lacton 33 149080
Hver af tyve 500 ml Erlenmeyerkolber indeholdende 100 ml af et medium med den nedenfor anførte sammensætning blev podet med sporer af Syncephalastrum nigricans NRRL-12478. Podematerialet blev underkastet rystedyrkning ved 26°C og 220 omdr. pr. min. Efter 3 dage blev ML-236B tilsat indtil en s lutkoncentration på 0,05% vægt/vol. og dyrkning blev udført ved 26°C og 220 omdr. pr. min.
Mediets sammensætning var som følger (procenter er
Glucose 1%
Pepton 0,2% Kødekstrakt 0,1% Gærekstrakt 0,1%
Majsstøbevæske 0,3%
Ledningsvand resten (pH uindstillet)
Efter afslutning af dyrkningen blev omdannelsesreaktionsblandingen filtreret, og filtratet blev indstillet på en pH-værdi på 3 med trifluoreddikesyre. Blandingen blev derpå ekstraheret tre gange, hver gang med 1 liter ethylacetat, til opnåelse af en fraktion indeholdende M-4 *, der har en Rf-værdi på 0,46 ved tyndtlagskromatografi (plade: Merck silicagel Art 5715; opløsningsmiddel: en 50:50:3 vol./vol./vol. blanding af benzen, acetone og eddikesyre). Denne ekstrakt blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørret over vandfrit natriumsulfat og underkastet lactoniser-ing ved tilsætning af en katalytisk mængde trifluoreddikesyre. Den resulterende blanding blev derpå vasket med en 5% vægt/vol. vandig opløsning af natriunbicarbonat, af vandet med vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Resten blev krystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af ca.180 mg M-4' lacton med følgende fysiske egenskaber: 1
Kernemagnetisk resonansspektrum: 34 149080 Målt i deuteriochloroform ved 100 MHz under anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard.
<5 ppm: 6,01 (IH, doublet); 5,90 (IH, quartet); 5,75 (IH, multiplet); 5,50 (IH, multiplet); 4,60 (IH, multiplet); 4,25 (IH, multiplet).
2) Ultraviolet absorptionsspektrum (methanol) λ nm: 230, 237, 245.
max 3) Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) υ cm ^ 3500, 1720.
4) Massespektrum: M/e: 406(M+), 304, 286.
5) Optisk drejning: [a]25 = +310,9° (c = 0,66,methanol).
6) Smeltepunkt: 141 - 143°C.
7) Grundstofanalyse.
Beregnet: C, 67,95%; H, 8,43%
Fundet: C, 68,05%; H, 8,37% 8) Tyndtlagskromatografi: TLC-plade: Merck silicagel Art 5715.
Opløsningsmiddel: Benzen - acetone (1:1 efter volumen)
Rf-værdi 0,64.
149000 35 EKSEMPEL 28
Fremstilling af M-41 natriumsalt .
Ved at følge hovedsagelig de samme dyrkningsprocedurer som anført i eksempel 27 opnåedes en omdannelsesreaktionsblanding.
Efter afslutning af dyrkningen blev omdannelsesreaktionsblandingen filtreret, og filtratet blev indstillet på en pH-værdi på 3 med trifluoreddikesyre. Filtratet blev derpå ekstraheret tre gange, hver gang med 1 liter ethylacetat, til opnåelse af en fraktion indeholdende M-4', som blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og øjeblikkeligt derefter indført i en 5% vægt/vol. vandig opløsning af natriumbicarbonat til opnåelse af en fraktion indeholdende M-4' natriumsalt. Det således opnåede vandige lag blev indstillet til pH 8,0 med 0,1 N saltsyre og adsorberet på en "Diaion" "HP"®20 harpiks-søjle· (fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries). Søjlen blev derpå elueret med 50% vol./vol. vandig opløsning af acetone. Acetonen blev afdestilleret og resten blev frysetørret til opnåelse af 1,41 g M-4' natriumsalt med følgende fysiske egenskaber: 1) Kernemagnetisk resonansspektrum: Målt i deuteriochloroform ved 60 MHz under anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard.
6 ppm: 6,00 (IH, doublet)f 5,95 (IH, quartet); 5,70 (IH, bred singlet)* 5,50 (IH, bred singlet).
2) Ultraviolet absorptionsspektrum (methanol) Amaynm: 230, 238, 246.
36 149080 3) Infrarødt absorptionsspektrum (KBr) v cm S 3400, 2900, 1680.
EKSEMPEL 29
Fremstilling af M-41 methylester
Ved at følge hovedsagelig de samme dyrkningsprocedurer som i eksempel 27 opnåedes en omdannelsesreaktionsblanding.
Efter afslutning af dyrkningen blev omdannelsesblandingen filtreret, og filtratet blev med tifluoreddikesyre indstillet på en pH-værdi på 3. Det blev derpå ekstraheret tre gange, hver gang med 1 liter ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter en etheropløsning af diazomethan blev sat dertil. Den resulterende blanding blev henstillet i 30 minutter og derefter inddampet til tørhed under formindsket tryk. Resten blev renset ved an-vendelse af en "Lobar" -søjle (Merck RP-8, størrelse A) og en 1:1 ( vol./vol. blanding af benzen og acetone som det fremkaldende opløsningsmiddel. Der opnåedes 150 mg M-4' methyl= ester som et farveløst olieagtigt materiale, der har følgende egenskaber:
Kernemagnetisk resonansspektrum: Målt i deuteriochloroform ved 60 MHz under anvendelse af tetramethylsilan som den indre standard.
S ppm: 6,01 (IH, doublet); 5,90 (IH, quartet); 5,75 (IH, bred singlet); 5,50 (IH, bred singlet); 3,70 (3H, singlet).

Claims (8)

149080
1. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af ML-236B-carboxylsyre med formlen (I): OH . ✓ HOOC^^Y (I) # R hvori R betegner en gruppe med formlen H S h,c: 9 o I * CH3 ^Α,^Λ<=3 149080 CH3 CH3 f 0 110^ ^ H || 0 ·ΉΛi., .,^tN, CH3 CH3 eller | oh eller en ringsluttet lacton, et salt eller en ester deraf, kendetegnet ved, at man enzymatisk hydroxylerer en forbindelse valgt blandt ML-236B-carboxylsyre med formlen 0H HOOC I ^ySxL"· 3iYi eller en ringsluttet lacton (ML-236B), et salt eller en ester deraf, og fra reaktionsblandingen isolerer en eller 149080 flere af forbindelserne med formlen I, eventuelt i form af en ringsluttet lacton, et salt eller en ester deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den enzymatiske hydroxylering foretages ved hjælp af en mikroorganisme valgt blandt mikroorganismer af slægterne Mucor, Rhizopus, Zygorynchus, Circinella, Actinomucor, Gongronella, Phycomyces, Martierella, Pycnoporus, Rhizoc= tonia, Absidia, Cunninghamella, Syncephalastrum og Strep= tomyces eller ved hjælp af en cellefri, enzymholdig ekstrakt fra nævnte mikroorganismer.
2. Ultraviolet absorptionsspektrum (methanol) λ nm: 230, 238/ 246.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at esteren er en C^-C^-alkylester. .
3. Infrarødt absorptionsspektrum (væskefilm) v cm 3400, 1730.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at esteren er en methylester.
4. Masseanalyse: Måling blev foretaget efter silylering med N,O-bis(tri= methylsilyl)trifluoracetamid ved anvendelse af et masse spektr ometer af typen D-300, der fremstilles af Nippon Electronics. M/e: 654 (M+). Patentkrav.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at saltet er et alkalimetalsalt.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at saltet er et natriumsalt.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af en forbindelse valgt blandt forbindelser med formlen (VI): r1ooc''/"/*'SV*',‘"oh H° ^ J H <2 H o \ „ 3 'Hf (VI) CH3 ÅAV HO 149080 hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgrup-pe, farmaceutisk acceptable salte af syren, hvori R1 betegner et hydrogenatom, og forbindelsen med formlen (VII): oh i > '•T! S. CH3 CH3 kendetegnet ved, at der som mikroorganisme anvendes en stamme af arten Syncephalastrum nigricans eller Syncephalastrum racemosum.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 2 til fremstilling af en forbindelse valgt blandt forbindelser med formlen (XII): · i i1'·’ OH R 00C T HOv. J P j? (XII) CH3 X’S>sX^>S^ CH3 hvori R^ betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgrup-pe, farmaceutisk acceptable salte af syren, hvori R^ be-
DK247081A 1980-06-06 1981-06-04 Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre DK149080C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7612780 1980-06-06
JP7612780A JPS572240A (en) 1980-06-06 1980-06-06 Ml-236b derivative
JP11548380 1980-08-22
JP11548380A JPS57108039A (en) 1980-08-22 1980-08-22 Ml-236b derivative
JP12438580 1980-09-08
JP12438580A JPS5750894A (en) 1980-09-08 1980-09-08 Preparation of ml-236b derivative
JP13031180A JPS5767575A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Ml-236b derivative
JP13031180 1980-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK247081A DK247081A (da) 1981-12-07
DK149080B true DK149080B (da) 1986-01-13
DK149080C DK149080C (da) 1986-07-28

Family

ID=27465909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK247081A DK149080C (da) 1980-06-06 1981-06-04 Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre

Country Status (17)

Country Link
US (3) US4346227A (da)
AT (1) AT374495B (da)
AU (1) AU549988B2 (da)
BE (1) BE889150A (da)
CA (1) CA1150170A (da)
CH (1) CH655090A5 (da)
DE (1) DE3122499A1 (da)
DK (1) DK149080C (da)
ES (1) ES502827A0 (da)
FI (1) FI71168C (da)
FR (1) FR2483912B1 (da)
GB (1) GB2077264B (da)
IE (1) IE51270B1 (da)
IT (1) IT1144598B (da)
MX (1) MX7065E (da)
NL (2) NL191738C (da)
SE (1) SE453389B (da)

Families Citing this family (531)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPS56150037A (en) 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Hydronaphthalene compound
US4432996A (en) * 1980-11-17 1984-02-21 Merck & Co., Inc. Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation
JPS57185275A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Sankyo Co Ltd Tetrahydro-dum-4 and tetrahydro-isodum-4 and their derivatives
JPS57185276A (en) * 1981-05-11 1982-11-15 Sankyo Co Ltd Dihydro-dum-4 and dihydro-isodum-4 and their derivative
JPS5815968A (ja) * 1981-07-21 1983-01-29 Sankyo Co Ltd Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法
JPS5835144A (ja) * 1981-08-27 1983-03-01 Sankyo Co Ltd Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法
JPS5889191A (ja) * 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
PH20405A (en) * 1983-07-21 1987-01-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-tumor agent container fr.900216 substance or its pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0164049B1 (en) * 1984-06-04 1990-12-12 Merck & Co. Inc. Process for preparing hmg-coa reductase inhibtors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
US4611068A (en) * 1984-11-19 1986-09-09 Merck Frosst Canada, Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
EP0204287A3 (en) * 1985-06-04 1987-07-01 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors with a 3,5-dihydroxypentanoate subunit
US4611081A (en) * 1985-07-05 1986-09-09 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
USRE33033E (en) * 1985-07-05 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates
US4668699A (en) * 1985-08-05 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
ATE69602T1 (de) * 1985-09-13 1991-12-15 Sankyo Co Hydroxy-ml-236b-derivate, deren herstellung und anwendung.
US5272174A (en) * 1985-09-13 1993-12-21 Sankyo Company, Limited Hydroxy-ML-236B derivatives, their preparation and use
JPH0633312B2 (ja) * 1986-05-02 1994-05-02 大正製薬株式会社 １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法
US4771071A (en) * 1986-05-05 1988-09-13 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0245003A3 (en) * 1986-05-05 1989-07-19 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4864038A (en) * 1986-05-05 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4766145A (en) * 1986-05-05 1988-08-23 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4937264A (en) * 1986-05-05 1990-06-26 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4847306A (en) * 1986-05-05 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4661483A (en) * 1986-05-05 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic lactone compounds, compositions and use
EP0245990A3 (en) * 1986-05-05 1989-07-19 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic compounds
EP0245004A3 (en) * 1986-05-05 1989-07-26 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic compounds
USRE36481E (en) * 1986-06-23 2000-01-04 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5116870A (en) * 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
WO1988005296A2 (en) * 1987-01-27 1988-07-28 Warner-Lambert Company Lpid regulating compositions
US4833258A (en) * 1987-02-17 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Intermediates useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
DE3869282D1 (de) * 1987-09-02 1992-04-23 Merck & Co Inc Inhibitoren von hmg-coa-reduktase.
US4997848A (en) 1987-10-27 1991-03-05 Sankyo Company, Limited Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition
US4857547A (en) * 1988-01-07 1989-08-15 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) * 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
US4857522A (en) * 1988-03-21 1989-08-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis
US5155229A (en) * 1988-03-21 1992-10-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin and method of making the same
US5047549A (en) * 1988-03-21 1991-09-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pravastatin for inhibiting cholesterol biosynthesis
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US4997755A (en) * 1988-04-15 1991-03-05 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors produced by Nocardia sp. (MA 6455)
US4963538A (en) * 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
US5075327A (en) * 1988-08-10 1991-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5021451A (en) * 1988-11-14 1991-06-04 Hoffman-La Roche Inc. Method for inhibiting hyperproliferative diseases
US5073568A (en) * 1988-11-14 1991-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5200549A (en) * 1988-11-14 1993-04-06 Hoffman-La Roche Inc. Antipsoriatic agents
US5376383A (en) * 1988-11-21 1994-12-27 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels
US5260305A (en) * 1988-12-12 1993-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination
JP2763782B2 (ja) * 1989-02-14 1998-06-11 旭電化工業株式会社 メバロン酸の製造方法
US5166364A (en) * 1989-02-27 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
US5001148A (en) * 1989-06-07 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5041562A (en) * 1989-06-09 1991-08-20 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
US4970231A (en) * 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4937259A (en) * 1989-06-09 1990-06-26 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001241A (en) * 1989-06-09 1991-03-19 Merck & Co., Inc. 3-KETO HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) * 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5010105A (en) * 1989-06-09 1991-04-23 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4997849A (en) * 1989-06-23 1991-03-05 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of simvastatin
US4965200A (en) * 1989-06-23 1990-10-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
US5212296A (en) * 1989-09-11 1993-05-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Expression of herbicide metabolizing cytochromes
US5173487A (en) * 1989-11-13 1992-12-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
US5177104A (en) * 1990-04-03 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
GB9007738D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 British Bio Technology Compounds
US5089523A (en) * 1990-05-11 1992-02-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fluorinated derivatives of mevinic acids
US6630502B2 (en) 1990-05-15 2003-10-07 E.R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor
US5140012A (en) * 1990-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5264455A (en) * 1990-07-06 1993-11-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
US5223415A (en) * 1990-10-15 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid)
IE75349B1 (en) * 1991-03-07 1997-08-27 Lonza Ag A process for the terminal hydroxylation of ethyl groups on aromatic 5- or 6-membered heterocyclic compounds
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5286746A (en) * 1991-12-20 1994-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-substituted mevinic acid derivatives
US5620876A (en) * 1992-04-29 1997-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enzymatic hydrolysis and esterification processes for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof
ZA933359B (en) 1992-05-15 1993-12-08 Sankyo Co Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol biosynthesis inhibition, their preparation and use
US5369123A (en) * 1992-10-09 1994-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Nitrogen-substituted mevinic acid derivatives useful as HMG-CoA reductase inhibitors
NZ250609A (en) * 1992-12-28 1995-07-26 Sankyo Co Hexahydronaphthalene esters and ring closed lactones; preparation and medicaments
IL108432A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Sankyo Co DERIVATIVES OF 3, 5-DIHYDROXY-7- £1, 2, 6, 7, 8, 8a-HEXAHYDRO-2- METHYL-8- (SUBSTITUTED ALKANOYLOXY)-1-NAPHTHYL| HEPTANOIC ACID AND THEIR LACTONES, THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2709126B1 (fr) * 1993-08-18 1995-09-29 Adir Nouveaux dérivés de naphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6043064A (en) * 1993-10-22 2000-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic hydroxylation process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediates thereof
US5849541A (en) 1993-11-02 1998-12-15 Merck & Co., Inc. DNA encoding triol polyketide synthase
AU1095695A (en) * 1993-11-09 1995-05-29 Brigham And Women's Hospital Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction
US6369103B1 (en) * 1994-01-18 2002-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5681278A (en) * 1994-06-23 1997-10-28 Cormedics Corp. Coronary vasculature treatment method
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
US5942423A (en) 1995-06-07 1999-08-24 Massachusetts Institute Of Technology Conversion of compactin to pravastatin by actinomadura
US5900433A (en) * 1995-06-23 1999-05-04 Cormedics Corp. Vascular treatment method and apparatus
IL118778A (en) * 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
KR100186758B1 (ko) * 1996-08-09 1999-04-01 영진약품공업 주식회사 프라바스타틴(pravastatin)전구체의제조방법
US6066653A (en) * 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
WO1998031366A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis with an mpt inhibitor and cholesterol lowering drugs
KR100210482B1 (ko) * 1997-04-10 1999-07-15 김종인 스트렙토마이세스엑스포리아투스(streptomycesexfoliatus)yj-118과이를이용한프라바스타틴나트륨의제조방법
EP0877089A1 (en) 1997-05-07 1998-11-11 Gist-Brocades B.V. HMG-CoA reductase inhibitor preparation process
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
KR100433888B1 (ko) 1997-08-07 2004-06-04 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 저해제의 제조법
AU9264598A (en) * 1997-08-22 1999-03-16 Gist-Brocades B.V. Statin production by fermentation
GT199800127A (es) 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
US6177121B1 (en) 1997-09-29 2001-01-23 Purdue Research Foundation Composition and method for producing low cholesterol eggs
US6147109A (en) * 1997-10-14 2000-11-14 The General Hospital Corporation Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
US6083497A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
SI9800144A (sl) * 1998-05-21 1999-12-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Nov biotehnološki postopek pridobivanja 3-hidroksi-ML-236B derivatov poznanih kot M-4 in M-4'
US20030078211A1 (en) * 1998-06-24 2003-04-24 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
AU757104B2 (en) 1998-06-24 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for inhibiting bone resorption
US6423751B1 (en) 1998-07-14 2002-07-23 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
US5985907A (en) * 1998-08-12 1999-11-16 Health Research, Inc. Method for inhibiting growth of methanogens
SI20305A (sl) * 1999-08-06 2001-02-28 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristali natrijeve soli pravastatina
SI20070A (sl) * 1998-09-18 2000-04-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
IL143197A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Rtp Pharma Inc Dispersible phospholipid stabilized microparticles
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6391583B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of producing antihypercholesterolemic agents
JP2002533412A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の組み合わせ
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
WO2000038721A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
WO2000038727A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
PT1140190E (pt) 1998-12-23 2003-02-28 Searle Llc Combinacoes de inibidores do transporte ileal dos acidos biliares e agentes sequestrantes dos acidos biliares usadas para problemas cardiovasculares
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
PL348503A1 (en) * 1998-12-23 2002-05-20 Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
KR20020002367A (ko) * 1998-12-23 2002-01-09 윌리암스 로저 에이 심혈관 징후를 위한 조합물
ATE360703T1 (de) 1999-01-20 2007-05-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Verfahren zur herstellung von hemmern der hmg-coa reduktase
EP1148122B1 (en) 1999-01-29 2009-09-02 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. PROCESS FOR PRODUCING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR
US6682913B1 (en) * 1999-02-03 2004-01-27 Institute For Drug Research Ltd. Microbial process for preparing pravastatin
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
HUP9902352A1 (hu) 1999-07-12 2000-09-28 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DK1216038T3 (da) * 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
YU39102A (sh) * 1999-11-30 2006-01-16 Biogal Gyogyszergyar Rt Postupak dobijanja statina iz fermentacione smeše
IL150187A0 (en) * 1999-12-14 2002-12-01 Biogal Pharmaceutical Co Ltd Novel forms of pravastatin sodium
IN191580B (da) * 1999-12-17 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
US20030018061A1 (en) * 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6849257B2 (en) 2000-02-04 2005-02-01 Children's Hospital Research Foundation Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6586434B2 (en) 2000-03-10 2003-07-01 G.D. Searle, Llc Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
CA2406574C (en) 2000-04-10 2006-12-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
JP2003530437A (ja) * 2000-04-13 2003-10-14 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ Ａβ４２低下物質
DE10030375A1 (de) * 2000-06-21 2002-01-03 Bayer Ag Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US6936731B2 (en) * 2000-10-05 2005-08-30 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same
US20050215636A1 (en) * 2000-10-05 2005-09-29 Vilmos Keri Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and EPI-pravastatin, and compositions containing same
CN1468098A (zh) * 2000-10-05 2004-01-14 �ݰ¸Ƕ�ҩ�����޹�˾ 基本上无普伐他汀内酯和表普伐他汀的普伐他汀钠和包含普伐他汀钠的组合物
US6534540B2 (en) 2000-10-06 2003-03-18 George Kindness Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
US20030162829A1 (en) * 2000-10-06 2003-08-28 George Kindness Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor
JP2002121172A (ja) * 2000-10-16 2002-04-23 Sankyo Co Ltd プラバスタチン又はその薬理上許容される塩の精製方法
JP3236282B1 (ja) * 2000-10-16 2001-12-10 三共株式会社 プラバスタチンを精製する方法
US6916849B2 (en) 2000-10-23 2005-07-12 Sankyo Company, Limited Compositions for improving lipid content in the blood
AU2002211005A1 (en) 2000-11-07 2002-05-21 Sankyo Company Limited Lipid peroxide-lowering compositions
JO2409B1 (en) * 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US20030232834A1 (en) * 2001-03-08 2003-12-18 Keller Bradley T Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
MXPA03008837A (es) * 2001-03-27 2004-05-05 Ranbaxy Lab Ltd Una composicion farmaceutica estable de pravastatina.
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2444028A1 (en) * 2001-04-18 2002-10-31 Genzyme Corporation Methods of treating syndrome x with aliphatic polyamines
WO2002096416A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
WO2003000239A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions containing pravastatin
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
US20040092565A1 (en) * 2001-07-25 2004-05-13 George Kindness Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin
KR20040026705A (ko) 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
DE60116787T2 (de) * 2001-09-27 2006-08-24 Biocon Ltd., Hebbagodi Verfahren zur herstellung von pravastatin-natriumsalz mittels streptomyces flavidovirens dsm 14455
KR100414334B1 (ko) * 2001-09-29 2004-01-07 코바이오텍 (주) 프라바스타틴 나트륨의 생산 방법
KR20040054729A (ko) * 2001-10-18 2004-06-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
BR0213501A (pt) * 2001-11-02 2004-08-24 Searle Llc Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
ES2367539T3 (es) * 2001-12-21 2011-11-04 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores heterocíclicos de receptores nucleares.
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
KR100379075B1 (en) * 2002-03-07 2003-04-08 Jinis Biopharmaceuticals Co Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom
HUP0500074A3 (en) * 2002-03-18 2005-07-28 Biocon Ltd Bangalore Amorphous hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size and process for producing them
EP1490029A4 (en) * 2002-03-22 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd DRUG DELIVERY SYSTEM WITH CONTROLLED RELEASE OF PRAVASTATIN
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
DK3072978T3 (da) 2002-05-09 2018-09-17 Brigham & Womens Hospital Inc : 1l1rl-1 som kardiovaskulær sygdomsmarkør
KR101069781B1 (ko) * 2002-05-14 2011-10-05 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 전송 신호를 생성하는 방법
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
JP4533134B2 (ja) * 2002-06-10 2010-09-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子ポリコサノール製剤および新規なポリコサノールの組合せ
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
JP2006506464A (ja) * 2002-07-23 2006-02-23 ニュートリノヴァ ニュートリション スペシャリティーズ アンド フード イングリーディエンツ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 食事性繊維およびコレステロール低下物質で造られたコレステロール低下剤
US20050182036A1 (en) * 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
UA79300C2 (en) * 2002-08-12 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion
EP2298315A1 (en) 2002-08-28 2011-03-23 Harbor BioSciences, Inc. Therapeutic treatment methods
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
ATE469645T1 (de) * 2002-10-23 2010-06-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
KR20050083827A (ko) * 2002-10-24 2005-08-26 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도
US7098235B2 (en) * 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
EP1585500B8 (en) * 2002-12-20 2017-07-26 Auritec Pharmaceuticals Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
JP2006513186A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｅｔｐ阻害剤およびｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤を含む剤形
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US20040176425A1 (en) * 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
EP1452602A1 (en) * 2003-02-25 2004-09-01 Antibiotic Co., Method for production of pravastatin by fermentation
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
ES2421520T3 (es) 2003-04-28 2013-09-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Potenciador de la producción de adiponectina
AU2004233691B2 (en) * 2003-04-28 2007-09-20 Sankyo Company, Limited Sugar intake-ability enhancer
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
KR100470078B1 (ko) * 2003-06-12 2005-02-04 씨제이 주식회사 컴팩틴을 프라바스타틴으로 전환할 수 있는 스트렙토마이세스 종(Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ.)ＣＪＰＶ 975652 및 그를 이용한 프라바스타틴의 제조방법
JP4037898B2 (ja) * 2003-06-18 2008-01-23 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フルバスタチンナトリウム結晶形ｘｉｖ、ｌｘｘｉｉｉ、ｌｘｘｉｘ、ｌｘｘｘ及びｘｘｘｖｉｉ型、それらの調製方法、それらを含有する組成物及びそれらの使用方法
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
EP1510208A1 (en) 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
KR20060111898A (ko) * 2003-08-29 2006-10-30 교와 가부시키가이샤 지질-풍부-플라크의 안정화 방법 및 파열 예방방법
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
CA2540202A1 (en) * 2003-09-29 2005-04-21 Enos Pharmaceuticals, Inc. Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
ATE428411T1 (de) * 2003-11-07 2009-05-15 Jj Pharma Inc Hdl-verstärkende kombinationstherapie-komplexe
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
SG134333A1 (en) * 2003-11-12 2007-08-29 Phenomix Corp Heterocyclic boronic acid compounds
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
JPWO2005046706A1 (ja) * 2003-11-17 2007-05-31 株式会社東洋新薬 松樹皮抽出物を含む脂質代謝改善剤
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
CA2546701C (en) * 2003-11-24 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
DE602004017461D1 (de) 2003-11-24 2008-12-11 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Verfahren zur reinigung von pravastatin
JP2007512347A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
CN1277826C (zh) * 2003-12-01 2006-10-04 叶红平 辉伐他汀及其合成方法和以辉伐他汀为原料药的制剂
CN1894221B (zh) * 2003-12-02 2012-08-08 特瓦制药工业有限公司 用于表征罗苏伐他汀的参照标准品
US20070099891A1 (en) * 2003-12-17 2007-05-03 Kouichi Kino Medicinal compositions and combinations
AU2004308332B2 (en) 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
CA2550742A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
ATE535614T1 (de) * 2003-12-30 2011-12-15 Kowa Co Screening-verfahren fuer gamma-sekretase- inhibitoren
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
TWI252253B (en) * 2004-01-09 2006-04-01 Chinese Petroleum Corp A novel Pseudonocardia sp RMRC PAH4 and a process for bioconverting compactin into pravastatin using the same
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
EP1563837A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
EP1718146A2 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
EP1719524B1 (en) * 2004-02-25 2014-11-26 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for rac protein and method of screening the same
JP4728226B2 (ja) 2004-02-25 2011-07-20 興和株式会社 Ｃｄｃ４２タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
KR101494067B1 (ko) 2004-03-05 2015-02-16 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 부작용을 최소화하면서 과지질혈증 및 과콜레스테롤혈증과 연관된 질환 또는 질병의 치료 방법
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
EP1734819A1 (en) * 2004-03-19 2006-12-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for targeting metastatic tumors using multivalent ligand-linked carbohydrate polymers
BRPI0418644A (pt) * 2004-03-30 2007-05-29 Lupin Ltd processo para a preparação de um composto
US20070166360A1 (en) * 2004-03-31 2007-07-19 Kowa Co., Ltd. External preparation
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
AU2005247195A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
JP2007508379A (ja) * 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
KR100637762B1 (ko) * 2004-07-30 2006-10-23 주식회사 지니스 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법
US20110217412A1 (en) * 2004-07-30 2011-09-08 Jinis Biopharmaceuticals Co. Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same
US20080286251A1 (en) * 2004-08-02 2008-11-20 Propharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for the Enhancement of Chemotherapy with Microbial Cytotoxins
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
NZ552390A (en) * 2004-08-06 2010-01-29 Transform Pharmaceuticals Inc Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
JP2008509154A (ja) * 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006026273A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Merck & Co., Inc. Method of treating atherosclerosis, dyslipidemias and related conditions
US20060058261A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Andre Aube Chitin derivatives for hyperlipidemia
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP2927693A1 (en) 2004-10-06 2015-10-07 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
TW200619191A (en) * 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
US20090196889A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
TWI307360B (en) 2004-12-03 2009-03-11 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability
WO2006062876A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
RU2410118C2 (ru) * 2004-12-15 2011-01-27 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ НЭП (НЕЙТРАЛЬНОЙ ЭНДОПЕПТИДАЗЫ), ИНГИБИТОРЫ ЭНДОГЕННОЙ ПРОДУЦИРУЮЩЕЙ ЭНДОТЕЛИН СИСТЕМЫ И ИНГИБИТОРЫ ГМГ (ГИДРОКСИМЕТИЛГЛУТАРИЛ)СоА РЕДУКТАЗЫ
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006074265A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
JP2008528626A (ja) * 2005-01-31 2008-07-31 マイラン ラボラトリーズ インク． ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物
CN101115706A (zh) * 2005-02-09 2008-01-30 特瓦药厂私人有限公司 制备普伐他汀钠的方法
EP1846410B1 (en) * 2005-02-10 2009-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US7612203B2 (en) * 2005-02-22 2009-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
AU2006302797B2 (en) 2005-03-02 2012-02-02 Merck Canada Inc. Composition for inhibition of cathepsin K
WO2006103661A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1896074A4 (en) * 2005-05-25 2009-04-22 Liponex Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF CORONARY ARTERY DISEASE
EP1883652A2 (en) * 2005-05-26 2008-02-06 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified glp-1 receptor modulators
AU2005332300B2 (en) 2005-05-31 2011-07-07 Mylan Laboratories, Inc. Compositions comprising nebivolol
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
KR20080034171A (ko) * 2005-07-28 2008-04-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서의 치환된테트라히드로-1ｈ-피리도[4,3,ｂ]인돌
MX2008001597A (es) * 2005-08-04 2008-04-04 Transform Pharmaceuticals Inc Formulaciones novedosas que comprenden fenofibrato y una estatina y metodos relacionados de tratamiento.
KR20070062996A (ko) * 2005-08-16 2007-06-18 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정성 로수바스타틴 중간체
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20090297496A1 (en) * 2005-09-08 2009-12-03 Childrens Hospital Medical Center Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
AU2006304689A1 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Aegerion Pharmaceuticals Compositions for lowering serum cholesterol and/or triglycerides
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007059372A2 (en) * 2005-11-09 2007-05-24 St. Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
JP5631534B2 (ja) * 2005-11-29 2014-11-26 協和発酵バイオ株式会社 新規蛋白質および該蛋白質をコードするｄｎａ
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1981849A1 (en) * 2005-12-29 2008-10-22 LEK Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
EP1976873A2 (en) * 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2569776A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-17 Kos Life Sciences, Inc. Low flush niacin formulation
US20090069275A1 (en) * 2006-02-17 2009-03-12 Rocca Jose G Low flush niacin formulation
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
CA2649288C (en) 2006-04-19 2015-11-24 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
JP2009534423A (ja) 2006-04-20 2009-09-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１化合物
CA2650607A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease
US20070269503A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-22 James Walter Burgess Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US20080057590A1 (en) * 2006-06-07 2008-03-06 Mickey Urdea Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
ES2443342T3 (es) * 2006-07-05 2014-02-19 Takeda Gmbh Combinación de inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast, roflumilast-N-óxido para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US10568860B2 (en) 2006-08-30 2020-02-25 Kowa Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2079448A2 (en) * 2006-10-10 2009-07-22 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Improved release of statins in the intestine
US20080118572A1 (en) * 2006-10-10 2008-05-22 Harold Richard Hellstrom Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
JP2010513534A (ja) * 2006-12-21 2010-04-30 エージェリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔｐインヒビターおよびコレステロール吸収インヒビターを含む組み合わせを用いて肥満症を処置する方法
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2679659C (en) 2007-03-01 2016-01-19 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
KR20100015343A (ko) * 2007-03-01 2010-02-12 컨커스 헬스 사이언스 엘엘씨 이노시톨 니아시네이트의 이성질체 및 그 용도
CL2008000684A1 (es) 2007-03-09 2008-08-01 Indigene Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica.
WO2008112887A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
AU2008236616A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CA2684308A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CA2685054C (en) 2007-04-27 2014-11-04 Kyushu University, National University Corporation Agent for treatment of pulmonary disease
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
AU2008254425A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
EP2581081A3 (en) 2007-06-01 2013-07-31 The Trustees Of Princeton University Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP2170065A4 (en) 2007-06-20 2011-11-23 Merck Sharp & Dohme DIPHENYL SUBSTITUTED ALKANES
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
ES2408384T3 (es) * 2007-07-27 2013-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos activadores de glucoquinasa y procedimientos de uso de los mismos
US20090076148A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched pravastatin
BRPI0817211A2 (pt) * 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
WO2009058944A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof
US20090163452A1 (en) * 2007-12-20 2009-06-25 Schwartz Janice B Compositions and methods for lowering serum cholesterol
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
US20090226516A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Sartan compositions
US20090226515A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Pharma Pass Ii Llc Statin compositions
US20110112053A1 (en) * 2008-04-16 2011-05-12 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
EP2161024A1 (de) 2008-09-05 2010-03-10 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs
WO2010041619A1 (ja) 2008-10-06 2010-04-15 メルシャン株式会社 シュードノカルディア・オートトロフィカ（Pseudonocardia autotrophica）発現ベクター
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
MX2011009852A (es) 2009-03-27 2011-09-29 Bristol Myers Squibb Co Metodos para prevenir episodios cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de dipeptidil peptidasa iv.
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
TW201039815A (en) 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
KR101676704B1 (ko) 2009-05-28 2016-11-16 엑셀리시스 페이턴트 컴퍼니 엘엘씨 Ｌｘｒ 조절자
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2011044001A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
PE20121172A1 (es) 2009-10-14 2012-09-05 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2
ES2689107T3 (es) 2009-11-13 2018-11-08 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas bicapa
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
WO2011060255A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Reduced mass metformin formulations
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
WO2011074690A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Kyoto University Pharmaceutical composition for prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis
KR20120139723A (ko) 2010-02-01 2012-12-27 더 호스피탈 포 식 칠드런 재발협착증의 치료 및 예방을 위한 원격 허혈 처치
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
CA2795053A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
SG10201908576VA (en) 2010-04-08 2019-10-30 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
US20130072519A1 (en) 2010-05-21 2013-03-21 Edward Lee Conn 2-phenyl benzoylamides
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
MY161846A (en) 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
EP3330377A1 (en) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9029341B2 (en) 2010-08-17 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2626069A4 (en) 2010-10-06 2014-03-19 Univ Tokyo Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012085191A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Crystalline form of pravastatine and process for the preparation thereof
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
RU2598842C2 (ru) 2011-01-20 2016-09-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Антагонисты рецептора минералокортикоидов
KR101633720B1 (ko) 2011-01-31 2016-06-27 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 지방이상증의 치료
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
AR088728A1 (es) 2011-03-25 2014-07-02 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de lxr como prodroga de imidazol
EP2697203B1 (en) 2011-04-13 2017-05-24 Merck Sharp & Dohme Corporation Mineralocorticoid receptor antagonists
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2765859B1 (en) 2011-10-13 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
HK1201761A1 (en) 2011-12-29 2015-09-11 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
CN104902892A (zh) 2012-02-02 2015-09-09 悉尼大学 泪液膜稳定性的改进
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EP2847228B1 (en) 2012-05-10 2018-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
CN107674071B (zh) 2012-05-11 2021-12-31 同步制药公司 作为隐花色素调节剂的含有咔唑的磺酰胺类
ES2786506T3 (es) 2012-08-01 2020-10-13 Zahra Tavakoli Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico
US8729092B2 (en) 2012-09-24 2014-05-20 Terence J. Scallen Rosuvastatin enantiomer compounds
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
US9200025B2 (en) 2012-11-20 2015-12-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
KR102196882B1 (ko) 2012-12-20 2020-12-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hdm2 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CN105209039B (zh) 2013-03-15 2018-06-22 百时美施贵宝公司 Lxr调节剂
BR112015024234B1 (pt) 2013-03-21 2022-11-16 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
UA114360C2 (uk) 2013-04-22 2017-05-25 Каділа Хелткере Лімітед Спосіб лікування та/або зменшення інтенсивності неалкогольної жирової хвороби печінки (нжхп)
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (da) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
IN2013MU02905A (da) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
CN105593230B (zh) 2013-10-08 2018-07-06 默沙东公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP6536871B2 (ja) 2013-12-02 2019-07-03 国立大学法人京都大学 Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法
US10441567B2 (en) 2014-01-17 2019-10-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
ES2864079T3 (es) 2014-05-30 2021-10-13 Pfizer Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US10822411B2 (en) 2014-09-15 2020-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2016138306A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of coronary artery disease
TW201702271A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 哈佛大學校長及研究員協會 治療代謝病症之抗－ａｐ２抗體及抗原結合劑
US10385017B2 (en) 2015-10-14 2019-08-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
DK3206672T3 (da) 2015-10-27 2018-06-18 Eupraxia Pharmaceuticals Inc Formuleringer til vedvarende frigivelse af lokalbedøvelsesmidler
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
MX382765B (es) 2016-12-09 2025-03-13 Zydus Lifesciences Ltd Tratamiento para la colangitis biliar primaria.
EP3630185A4 (en) 2017-05-30 2020-06-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University TREATMENT OF A NEUROINFLAMMATIONAL DISEASE
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210290598A1 (en) 2018-05-08 2021-09-23 National University Corporation Okayama University Medicament useful for cardiovascular disease
MA53175A (fr) 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
US20210299331A1 (en) 2018-07-19 2021-09-30 Kyoto University Pluripotent stem cell-derived plate-shaped cartilage and method for producing the same
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US12552826B2 (en) 2018-08-07 2026-02-17 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US12173026B2 (en) 2018-08-07 2024-12-24 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
US10968192B2 (en) 2018-09-26 2021-04-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis
WO2020130147A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 国立大学法人京都大学 ルブリシン局在軟骨様組織、その製造方法及びそれを含む関節軟骨損傷治療用組成物
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
EP3939656A4 (en) 2019-03-13 2022-12-07 National University Corporation Hamamatsu University School of Medicine PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF AORTIC ANEURYSM
WO2020214834A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
WO2020243134A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Immatics US, Inc. Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy
WO2021126731A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US12595248B2 (en) 2019-12-17 2026-04-07 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
BR112022012015A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-30 Merck Sharp & Dohme Llc Inibidores de prmt5
US12441730B2 (en) 2019-12-17 2025-10-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP4733765A2 (en) 2020-02-21 2026-04-29 Nakaoka, Yoshikazu Composition for improving pulmonary hypertension, method for prediciting prognosis of pulmonary hypertension, method for assisting determination of severity of pulmonary hypertension, and method for assisting diagnosis of pulmonary hypertension
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
CN116392472B (zh) 2020-07-27 2025-06-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
US12409186B2 (en) 2020-07-27 2025-09-09 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CA3186856A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Ruth NALLEN Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
US20250108065A1 (en) 2022-01-26 2025-04-03 Astrazeneca Ab Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin
EP4673747A1 (en) 2023-03-02 2026-01-07 CARCIMUN BIOTECH GmbH Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders
WO2025168652A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Astrazeneca Ab Azd-0780 in combination with a statin for use in lowering ldl-c levels and treating cardiovacular diseases
TW202602886A (zh) 2024-03-20 2026-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
TW202539678A (zh) 2024-03-20 2025-10-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
TW202602866A (zh) 2024-03-20 2026-01-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法
WO2025238159A1 (en) 2024-05-16 2025-11-20 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd0780 and ezetimibe

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (da) * 1974-06-07 1981-03-18
DE2748825C2 (de) * 1976-11-02 1986-11-27 Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
JPS5925599B2 (ja) * 1979-02-20 1984-06-19 三共株式会社 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法
JPS55150898A (en) * 1979-05-11 1980-11-25 Sankyo Co Ltd Preparation of a new physiologically active substance mb-530b
IL60219A (en) * 1979-06-15 1985-05-31 Merck & Co Inc Hypocholesteremic fermentation products of the hmg-coa reductase inhibitor type,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4319039A (en) * 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4294926A (en) * 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4342767A (en) * 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products

Also Published As

Publication number Publication date
FI71168B (fi) 1986-08-14
AU549988B2 (en) 1986-02-27
FI71168C (fi) 1986-11-24
AU7137681A (en) 1981-12-10
NL8102737A (nl) 1982-01-04
DK247081A (da) 1981-12-07
IT8167777A0 (it) 1981-06-05
AT374495B (de) 1984-04-25
NL960028I1 (nl) 1997-01-06
SE8103560L (sv) 1981-12-07
BE889150A (fr) 1981-12-09
GB2077264A (en) 1981-12-16
US4346227A (en) 1982-08-24
NL960028I2 (nl) 1997-07-01
DK149080C (da) 1986-07-28
MX7065E (es) 1987-04-10
DE3122499A1 (de) 1981-12-24
ATA256781A (de) 1983-09-15
GB2077264B (en) 1984-04-26
IT1144598B (it) 1986-10-29
US4410629A (en) 1983-10-18
FI811762L (fi) 1981-12-07
IE811257L (en) 1981-12-06
CA1150170A (en) 1983-07-19
FR2483912A1 (fr) 1981-12-11
IE51270B1 (en) 1986-11-26
SE453389B (sv) 1988-02-01
DE3122499C2 (da) 1987-11-26
ES8300353A1 (es) 1982-11-01
NL191738C (nl) 1996-05-03
ES502827A0 (es) 1982-11-01
US4448979A (en) 1984-05-15
CH655090A5 (de) 1986-03-27
NL191738B (nl) 1996-01-02
FR2483912B1 (fr) 1985-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149080B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
Serizawa et al. Microbial hydroxylation of ML-236B (compactin) and monacolin K (MB-530B)
Patel et al. Enantioselective microbial reduction of 3, 5-dioxo-6-(benzyloxy) hexanoic acid, ethyl ester
JPH0371116B2 (da)
NO300730B1 (no) Heksahydronaftalenesterderivater og farmasöytiske preparater inneholdende disse
JPH0371419B2 (da)
JP4197312B2 (ja) プラバスタチンナトリウム
CZ2002119A3 (cs) Způsob hydroxylace kompaktinu na pravastatin za použití mikromonospor
NO159291B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av gamma-substituerte 3(r)-hydroxysmoersyrederivater.
FI75186C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ml-236b-derivat.
DE69839248T2 (de) VERFAHREN FÜR DIE HERSTELLUNG VON INHIBITOREN DER HMG-CoA-REDUKTASE.
EP0271432B1 (de) Racematspaltung von 3-Acyloxy-Bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-carbonsäureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische Acylat-Hydrolyse
US5459067A (en) Method for producing optically active norborneol by ester hydrolysis
JPS6254476B2 (da)
KR840001055B1 (ko) Ml-236b 유도체의 제조방법
EP0281245A2 (en) Cytochrome P-450 enzymes
GB2174696A (en) Cyclic adenosine-3&#39;,5&#39;-monophosphate phosphodiesterase inhibitors
JPH07241197A (ja) ２５−ヒドロキシビタミンｄ類の製造法
RU2252258C2 (ru) Микробный способ получения правастатина
JPH0355471B2 (da)
JP2767120B2 (ja) 化合物ｔａｎ―１１３９およびその製造法
JPS6348858B2 (da)
JPS6328595B2 (da)
JPH0482135B2 (da)
JPS6219159B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00018, 930521

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00018, 930521

PUP Patent expired