DK147826B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)- eller -(3,2-c)pyridiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)- eller -(3,2-c)pyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK147826B DK147826B DK007578AA DK7578A DK147826B DK 147826 B DK147826 B DK 147826B DK 007578A A DK007578A A DK 007578AA DK 7578 A DK7578 A DK 7578A DK 147826 B DK147826 B DK 147826B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- derivative
- thieno
- tetrahydro
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 38
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- -1 ethanol Chemical compound 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 4
- YEYFBDINWHWDOG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1SC=C2 YEYFBDINWHWDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNGWISQXDVSNIG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1C=CS2 FNGWISQXDVSNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXRSSURLNXLHQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1C=CS2 UXRSSURLNXLHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- OMGBSCDDGFBXFH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CC2=C1C=C(Cl)S2 OMGBSCDDGFBXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- WBBQKNVGIGNYLS-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=2SC=CC=2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WBBQKNVGIGNYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NRNSRYGJWKQNAF-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC(Cl)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 NRNSRYGJWKQNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 150000003355 serines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- RJIRBBAIVCKKEO-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)C1N(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C=CS2)=C2C1 RJIRBBAIVCKKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNVJBURFNCMQPK-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl)methyl 5-[(2-cyanophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2CN(CC=2C(=CC=CC=2)C#N)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1C#N KNVJBURFNCMQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCQJVWZEVPLRDV-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C=1C=CSC=1 CCQJVWZEVPLRDV-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- OHNKCZPWHRSJEJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-thiophen-2-yloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COC1=CC=CS1 OHNKCZPWHRSJEJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PXWFKHOPSSIQSU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1N(CC=2C=CC(OC)=CC=2)CC(C=CS2)=C2C1 PXWFKHOPSSIQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISSULYPKVWCAZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 5-[(4-nitrophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1N(CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC(C=CS2)=C2C1 HISSULYPKVWCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNUCLSFLDHLOBV-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-hydroxy-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)C1=CC=CS1 GNUCLSFLDHLOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRHPNFSLHIAOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1SC(Cl)=C2 ZVRHPNFSLHIAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WQOSDKAVHHMEBF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1Cl WQOSDKAVHHMEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSWQOWYXVTYQE-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MWSWQOWYXVTYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)S1 VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPJIVYMZHDBREO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C)CC2=C1SC=C2 BPJIVYMZHDBREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCDYTMYJPOBLG-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC1C(C(O)=O)NCC2=C1SC=C2 AXCDYTMYJPOBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical compound CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- MIIQPKNTDAVETD-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1CC=2SC(Cl)=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 MIIQPKNTDAVETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVMLOLCHUVAJB-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YMVMLOLCHUVAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHPQDKOQSJDVGI-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-benzyl-4-hydroxy-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2C(O)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 OHPQDKOQSJDVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFILCHMYCHJAER-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-benzyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1C=2C=CSC=2CN(CC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LFILCHMYCHJAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- OOEDCKPBQBXVKG-UHFFFAOYSA-N butyl 5-butyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1N(CCCC)C(C(=O)OCCCC)CC2=C1C=CS2 OOEDCKPBQBXVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- NDOKRSSIKZONHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1N(C)C(C(=O)OCC)CC2=C1C=CS2 NDOKRSSIKZONHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- BVUDBDGNIWFUHT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NC(C(=O)OC)CC2=C1C=C(Cl)S2 BVUDBDGNIWFUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFQCFNOOWUTVOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=2CN(C(CC=2S1)C(=O)OC)CC1=C(C=CC=C1)Cl RFQCFNOOWUTVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000009543 pathological alteration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
147826
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk anvendelige hidtil ukendte 4,5,6,7-tetrahydro-thieno- [2,3-cj - eller - (3,2-cJ pyridiner med en af følgende formler: R2 I 4 3 I--T^V000* Π- jy ij I (i) eiier fi [i s (id R S^\/N'XR3 RlAsAyA COOR4 R2 2 147826 1 2 hvori R betegner hydrogen eller halogen, typisk chlor, R betegner 3 4 hydrogen eller en hydroxygruppe, og R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller en alkylgruppe indeholdende 1-6 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, hvori phenylkernen eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer eller C-^_g-alkylgrupper, C^_g-alkoxygrupper, hydroxy-, nitro-, cyano- eller trifluormethylgrupper, hvorhos de derivater, 2 hvori R er en hydroxygruppe, har cis-konfiguration,eller syreadditionssalte deraf.
De nævnte forbindelser med formlerne (I) og (II) er anvendelige som lægemidler med antiaggregationsvirkning overfor røde blodlegemer, antithrombosevirkning og blodpladeantiaggregationsvirkning, og som mellemprodukter til fremstilling af andre nyttige thienopyridiner, især som beskrevet i beskrivelserne til de danske patentansøgninger nr. 2669/78 og nr. 502/79.
Forbindelserne, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er nærmere betegnet velegnede at administrere til præventiv eller helbredende behandling af sygdomme, der forårsager en patologisk ændring af blodpladeaggregationen, såsom thromboemboliske lidelser.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlerne (I) eller (II), der er ejendommelige ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen: R2 Π-r\/C00H , nh2
1 il I eller j) J
s ^ nh2 ri^s^\/N:ooh (III) (IV) R2 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med formaldehyd i vandig opløsning i nærværelse af en stærk uorganisk syre, hvorved der opnås et derivat med formlen: R2 3 147826
COOH i-rf^'NH
ri X SX^ eller r^s^Axxm
(la) (Ila) R
1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå man om ønsket omsætter derivatet med formlen (la) eller (Ila) med et 3' 3' 3
halogenid med formlen R X, hvori R har samme betydning som R
med undtagelse af hydrogen, og X er halogen, til opnåelse af et derivat med formlen xXx,-jXIw.
(lb) (Ilb) R2 12 31 hvori r , r og R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter man om ønsket underkaster derivatet (Ib) eller (Ilb) en hydrolyse til opnåelse af et derivat med formlen: (lc) (Ile) R2 12 3' hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, hvorpå man om ønsket esterificerer derivatet med formlen (Ic) eller (Ile) med 4' 41 4
en alkohol med formlen R OH, hvori R har samme betydning som R
med-undtagelse af hydrogen, til opnåelse af et derivat med formlen: R2 4 147826 1χ°°Η4, /R3,
Jj jf I eiier (i il i R1 \ 3 · i COOR4' (Id) R K (Ild) ^2 1 2 31 41 tnori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller hvorpå man om ønsket esterificerer derivatet med formlen (la) eller (Ila) med 4' 4' en alkohol R OH, hvori R har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af et derivat med formlen: R2 COOR4' ,X3J.
(le) (Ile) L
R
1 2 4 * .
hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, hvorpå derivatet med formlen (le) eller (Ile) eventuelt omsættes med et 3 > 3 · halogenid med formlen R X, hvori R har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af derivatet med formlen (Id) eller (Ild), og at man om ønsket på i og for sig kendt måde omsætter et derivat med formlen (I) eller (II) med en uorganisk eller organisk syre til opnåelse af et syreadditionssalt deraf.
Kondensationen,ved hvilken den uorganiske syre typisk er saltsyre eller svovlsyre, finder generelt sted ved stuetemperatur, men det kan dog i nogle tilfælde være nødvendigt at opvarme reaktionsblandingen til en temperatur på eksempelvis 50°C.
3'
Derivaterne (la) og (Ila) kan omsættes med halogenidet R X, fortrinsvis i et ringe overskud, idet X fortrinsvis er chlor, brom eller jod. Reaktionen udføres fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, f.eks. ethanol, eller dimethyl= formamid, i nærværelse af et syrebindende middel, såsom et alkali= metalcarbonat, f.eks. kaliumcarbonat, hvorhos reaktionstemperaturen generelt ligger mellem 60°C og kogepunktet for det benyttede opløsningsmiddel .
5 147826 Når X er chlor eller brom, kan en katalytisk eller støkiometrisk mængde af et alkalimetaljodid, såsom kaliumjodid, fordelagtigt tilsættes.
De resulterende forbindelser (Ib) og (Ilb) kan underkastes en basisk hydrolyse ved opvarmning under tilbagesvaling i et alkoholopløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol, i nærværelse af et alkalimetal= hydroxid, såsom natriumhydroxid, til opnåelse af derivaterne (Ic) og (Ile).
Sidstnævnte kan på sin side esterificeres ved opvarmning under til- 4' bagesvaling i en alkohol med formlen R OH i nærværelse af gasformigt hydrogenchlorid til opnåelse af derivaterne (Id) og (Ild).
Ifølge fremgangsmåden kan forbindelserne (la) og (Ila) også esterificeres ved opvarmning under tilbagesvaling i en alkohol med form-len R OH i nærværelse af gasformigt hydrogenchlorid til opnåelse af derivaterne (le) og (Ile), der på sin side kan omdannes til forbindelserne (Id) og (Ild) ved kondensation med et halogenid 3 1 med formlen R X under de ovennævnte betingelser.
Alaninerne med formlen (III) eller (IV) (R^ = H eller Hal; R^ = H) 1 2 og serinerne med formlen (III) eller (IV) (R = H eller Hal; R = OH), der kræves til fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan opnås på følgende måde: β-(2-thienyl)alanin er et i handelen gående produkt, som kan fremstilles ifølge K. Dittmer, W. Herz og J.S. Chambers, J. Biol. Chem., 1946, 166,541.
β-(2-thienyl)serin kan fremstilles ifølge G. Weitnauer, Gazz. Chim.
Ital., 1951, 81, 162.
β-(5-chlor-2-thienyl)alanin kan fremstilles ifølge F. Growe og F. F. Nord, J. Org. Chem., 1950, 15, 688.
8-(5-chlor-2-thienyl)serin kan fremstilles ud fra 5-chlor-2-thienal= dehyd ved anvendelse af ovennævnte fremgangsmåde ifølge G. Weitnauer: Hvide krystaller med smeltepunkt (dekomponering) på 200-205°C i et udbytte på 83%.
6 147826 0-(3-thienyl)alanin kan fremstilles ifølge J. Shapira, R. Shapira og K. Dittmer, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 3655.
0-(3-thienyl)serin kan fremstilles ud fra 3-thienaldehyd ved anvendelse af ovennævnte fremgangsmåde ifølge G. Weitnauer. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 241°C.
De øvrige derivater med formlen (III) og (IV) kan fremstilles ifølge en af ovennævnte fremgangsmåder.
Alle de benyttede seriner havde threo-konfiguration, og følgelig havde 2 de deraf afledte thienopyridiner med formlen (I) og (II)»hvori R = OH, cis-konfiguration.
De efterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 6-carboxy-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (Formel II R1 = H, R2 = OH, R3 = R4 = H).
En opløsning af 205 g (1 mol) 0-(2-thienyl)serin i 1200 ml af en 35% vandig formalinopløsning og 1100 ml 0,5N svovlsyre omrøres ved stuetemperatur i 72 timer under en nitrogenatmosfære. Det resulterende lyst beige farvede præcipitat vaskes moderat med vand og tørres i vakuum. Smeltepunkt > 26Q°C (102,5 g). Den mængde vandig natrium= hydroxidopløsning, der kræves til neutralisering af nøjagtigt alt den ved reaktionen benyttede svovlsyre, sættes til filtratet. Det resulterende nye præcipitat filtreres fra, yaskes med en ringe mængde vand og derpå med ethanol og med ether til efter tørring i vakuum at resultere i et andet udbytte (43,5 g) af det ønskede produkt. Samlet udbytte: 73%.
Eksempel 2 6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin.
(Formel II : R1 = R2 = R3 = R4 = H).
7 147826
Opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ud fra β-(2-thienyl)alanin. Hvide krystaller med smeltepnkt >260°C (^O) i et udbytte på 76%.
Eksempel 3 6-carboxy-2-chlor-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]-pyridin (formel II ; R1 = Cl, R2 = OH, R3 = R4 = H) .
Opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ud fra 0-(5-chlor-2-thienyl)-serin. Hvide krystaller med smeltepunkt >260°C i et udbytte på 43%.
Eksempel 4 6-carboxy-2-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II R1 = Cl, R2 = R3 = R4 = H).
Opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ud fra β-(5-chlor-2-thie= nyl)alanin. Hvide krystaller med smeltepunkt >260°C i et udbytte på 75%.
Eksempel 5 5-carboxy-4-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin (formel I ; R1 = H, R2 = OH, R3 = R4 = H).
Opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ud fra β-(3-thienyl)serin. Hvide krystaller med smeltepunkt >260°C i et udbytte på 75%.
Eksempel 6 5-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin (formel I ; R^ = R2 = R3 = R4 = H) .
Opnås ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 ud fra β-(3-thienyl)alanin. Hydrochloridet: Hvide krystaller med smeltepunkt >260°C i et udbytte på 87%.
Eksempel 7 8 147826 5-benzyl-6-benzyloxycarbonyl-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2- c]pyridin (formel II ; R^ = H, R2 = OH, R2 = R^ = benzyl).
En blanding af 20,5 g (0,103 mol) 6-carboxy-7-hydroxy-4,5,6,7-tetra= hydro-thieno[3,2-c]pyridin fra eksempel 1, 28,4 g (0,206 mol) kalium= carbonat samt 200 mg kaliumjodid i 150 ml dimethylformamid opvarmes •til 80°C i 30 minutter. Benzylchlorid (26,07 g, 0,206 mol) tilsættes derpå, og reaktionsblandingen omrøres ved 100°C i 4 timer. Efter køling filtreres de uorganiske salte fra, filtratet inddampes til tørhed, og resten opløses i ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den resulterende olie omdannes til hydrochloridet, der rekrystalliseres to gange fra ethanol. Hvide krystaller med smeltepunkt 175-185°C i et udbytte på 52%.
Eksempel 8 5-o~chlorbenzyl-6-o-chlorbenzyloxycarbonyl-7-hydroxy-4,5,6,7-tetra= hydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = H, R2 = OH, R2 = R^ = o-chlorbenzyl).
Forbindelsen opnås ved en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 7 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 160-180°C (isopropanol). Udbytte = 48,5%.
Eksempel 9 5-o-methylbenzyl-6-o-methylbenzyloxycarbonyl-7-hydroxy-4,5,6,7-tetra= 12 3 4 hydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R =H, R = OH, R = R = o-methylbenzyl).
Forbindelsen opnås ved en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 7 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 180-190°C(isopropanol-ethanol). Udbytte = 48%.
Eksempel 10 4-hydroxy-5-o-fluorbenzyloxycarbonyl-6-o-fluorbenzy1-4,5,6,7-tetra= 1 2 3 4 hydro-thienot2,3-c]pyridin (formel I ; R = H, R = OH, R = R = o-fluorbenzyl).
9 147826
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med fremgangsmåden ifølge eksempel 7, ud fra 4-hydroxy-5-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin (eksempel 5) og o-fluorbenzylchlorid. Hydrochlo= det er lysegule krystaller med smeltepunkt 175°C (ethanol). Udbytte = 57%.
Eksempel 11 4- hydroxy-5-benzyloxycarbonyl-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3- c]pyridin (formel I. j R1 = H, R2 = OH, R3 = R4 = benzyl) .
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 10 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 160-165°C (ethanol-diisopropylether). Udbytte = 47%.
Eksempel 12 5- benzyl-6-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = R2 = H, R3 = R4 = benzyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 7 anførte, ud fra 6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2— c]pyridin (eksempel 2) og benzylchlorid . Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 135-140°C (isopropanol). Udbytte = 65%.
Eksempel 13 5-o-chlorbenzyl-6-o-chlorbenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (formel II ; R3- = R2 = H, R3 = R4 = o-chlorbenzyl) .
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 12 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 120-130°C (ethanol-isopropanol). Udbytte = 20%.
Eksempel 14 5-p-methoxybenzyl-6-p-methoxybenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II. , R"*" = R2 = H, R3 = R4 = p-methoxy= benzyl).
10 147826
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 12 anførte. Base: Hvide krystaller med smeltepunkt 72°C (isopropanol) i et udbytte på 31%.
Eksempel 15 5-p-nitrobenzyl-6-p-nitrobenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (formel ΙΓ ; R^ = R3 = H, R3 = R4 = p-nitrobenzyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 12 anførte. Base: Beige krystaller med smeltepunkt 122°C (acetonitril) i et udbytte på 51,5%.
Eksempel 16 5-o-cyanobenzyl-6-o-cyanobenzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = R2 = H, R3 = R4 = o-cyanobenzyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 12 anførte. Base: Hvide krystaller med smeltepunkt 107°C (isopropanol-acetonitril) i et udbytte på 44%.
Eksempel 17 5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl )-6- (3,4,5-trimethoxy-benzyl-oxycarbonyl) - 1 2 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel IJ ; R =R =H, 3 4 R = R = 3,4,5-trimethoxybenzyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 12 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 150-170°C (ethanol). Udbytte = 12%.
Eksempel 18 5-butyl-6-butoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = R2 = H, R3 = R4 = butyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 12 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 141°C (isopropanol-diisopropylether). Udbytte = 46%.
Eksempel 19 11 147826 5-phenethyl-6-phenethyloxycarbonyl~4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c] - 12 Δ 4 pyridin (formel II ; R =R = H, R = R = phenethyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 12 anførte. Oxalatet er hvide krystaller med smeltepunkt 160°C (ethanol). Udbytte = 17%.
Eksempel 20 5-benzyloxycarbonyl-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin (formel I ; R1 = R2 = H, R3 = R4 = benzyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 7 anførte, ud fra 5-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin (eksempel 6) og benzylchlorid. Hydrochloridet er lysegule krystaller med smeltepunkt 135-140°C (isopropanol). Udbytte = 53%.
Eksempel 21 2-chlor-5-benzyl-6-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [3,2-c]-pyridin (formel II ; R3- = Cl, R3 = H, R3 = R4 = benzyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 7 anførte, ud fra 2-chlor-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- [3, 2 -c] -pyridin (eksempel 4) og benzylchlorid. Hydrochloridet er beige krystaller med smeltepunkt 140-160°C. Udbytte = 56%.
Eksempel 22 5-benzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = r2 = h, R3 = benzyl, R4 = H).
En opløsning af 8 g (0,02 mol) 5-benzyl-6-benzyloxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid (eksempel 12) og 7 ml vandig natriumhydroxid (d = 1,38) i 70 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Det resulterende præcipitat opløses ved tilsætning af iseddike. Efter inddampning til tørhed optages resten i methylenchlorid og vand. Den organiske fase vaskes med vand, tørres 147820 12 over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Resten rekrystalliseres 2 gange fra dimethylformamid. Der opnås hvide krystaller med smeltepunkt 230°C i et udbytte på 69,5%.
Eksempel 23 5-o-chlorbenzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = R2 = H, R3 = o-chlorbenzyl, R4 = H).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 22 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 175-180°C (ethanol). Udbytte = 55,5%.
Eksempel 24 5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]- 12 3 4 pyridin (formel II ; = R = H, R = 3,4,5-trimethoxybenzyl, R = H).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 22 anførte. Base: Beige krystaller med smeltepunkt 199°C (iso= propanol-diisopropylether) i et udbytte på 57%.
Eksempel 25 5-methyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = R2 = H, R3 = methyl, R4 = H).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 22 anførte. Hydrochloridet er hvide krystaller med smeltepunkt 180-200°C. Udbytte = 79%.
Eksempel 26 5-benzyl-6-carboxy-2-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = Cl, R2 = H, R3 = benzyl, R4 = H).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 22 anførte. Base: Beige krystaller med smeltepunkt 205°C i et udbytte på 45%.
Eksempel 27 13 1A 7 8 2 6 2-chlor-5^-benzyl- 6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [ 3,2-c] py= ridin (formel II ; R3" = Cl, R2 = H, R3 = benzyl, R4 = ethyl).
En svag hydrogenchloridstrøm bobles gennem en opløsning af 450 mg (1,46 mol) 2-chlor-5-benzyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2- c]pyridin (eksempel 26) i 5 ml absolut ethanol, som opvarmes under tilbagesvaling. Efter opvarmning i 90 minutter opløses det resulterende præcipitat ved tilsætning af vand, gøres basisk med ammoniak og ekstraheres med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den resulterende olie omdannes til hydrochloridet, der rekrystalliseres fra isopropanol. Beige krystaller med smeltepunkt 130-140°C i et udbytte på 46%.
Eksempel 28 5-methyl-6-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = H, R2 = H, R3 = methyl, R4 = ethyl).
Forbindelsen opnås ifølge en fremgangsmåde, der er analog med den i eksempel 27 anførte, ud fra 5-methyl-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c)pyridin (eksempel 25). Base: Lysegul olie med kogepunkt 105°C ved 1 mm Hg i et udbytte på 15%.
Eksempel 29 2-chlor-6-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = Cl, R2 = H, R3 = H, R4 = methyl).
En svag hydrogenchloridstrøm bobles gennem en suspension af 4,5 g 2-chlor-6-carboxy-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridin i 50 ml methanol, der opvarmes under tilbagesvaling. Efter opvarmning i en time filtreres en ringe mængde uopløseligt materiale fra, og filtratet inddampes til tørhed. Efter rekrystallisation fra isopro= panol resulterer resten i off-white krystaller med smeltepunkt (pastaagtig) 190-200°C. Udbytte = 52%.
Eksempel 30 14 147826 2-chlor-5-o-chlorbenzyl-6-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[3,2-c]pyridin (formel II ; R1 = Cl, R2 = H, R3 = o-chlorbenzyl, R4 = methyl).
En blanding af 2,1 g (7,86 mmol) 2-chlor-6-methoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridinhydrochlorid (eksempel 29), 1,27 g (7,86 mmol) o-chlorbenzylchlorid og 1,1 g(7,86 mmol) kaliumcarbonat i 20 ml dimethylformamid opvarmes til 100°C i 21 timer. Efter køling frafiltreres de uorganiske salte, og efter vask med methanol inddampes filtratet til tørhed, og resten opløses i ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den tilbageværende olie omdannes til hydrochloridet, som ved re-krystallisation fra isopropanol-diisopropylether resulterer i hvide krystaller med smeltepunkt 125-130°C i et udbytte på 30%.
Resultaterne af farmakologiske og toksikologiske forsøg, der omtales i det følgende, viser egenskaberne af derivaterne med formlen (I) og (II), især deres lave toksicitet og fortrinlige tolerans, samt deres inhiberende virkning på blodpladeaggregation, deres antiaggregations-virkning på røde blodlegemer og deres antithrombosevirkning.
I. TOKSIKOLOGISK UNDERSØGELSE.
Forbindelserne med formlerne (I) og (II) udmærker sig ved en fortrinlig tolerans og en lav toksicitet. LDj.ø/24h/kg legemsvægt, bestemt oralt hos mus ved hjælp af fremgangsmåden ifølge Miller og Tainter, er således højere end 350 mg for alle derivater.
Ifølge den samme metode og ad den intravenøse vej er LD^Q/24h/kg legemsvægt f.eks. 118 mg for derivatet ifølge eksempel 1, 235 mg for derivatet ifølge eksempel 2, 180 mg for derivatet ifølge eksempel 23 og 325 mg for derivatet ifølge eksempel 25.
De akutte, kroniske, sub-kroniske og forsinkede toksicitetsforsøg udført med forskellige dyrearter viste endvidere ikke tegn på nogen lokal eller systemisk reaktion, nogen ændring ved de regelmæssigt udførte biologiske kontrolforsøg, nogen anomali ved de mikroskopiske 15 147326 og makroskopiske undersøgelser, som blev foretaget med de dyr, som blev dræbt og obduceret efter afslutning af forsøgene.
II. FARMAKOLOGISK ONDERSØGELSE.
1. Inhiberende virkning på blodpladeaggregation.
En blodprøve udtages fra halsvenen hos Wistar-rotter. Efter citrats behandlingiaf dette blod og efter centrifugering udvindes en plasma der indeholder 600.000 - 20.000 blodplader pr. ml, hvilken plasma derpå anvendes til alle aggregationsbestemmelser.
a) Bestemmelse af A.D.P.-fremkaldt blodpladeaggregation.
0,4 ml plasma anbringes i et siliceret rør, der rummer en ligeledes siliceret magnetstang. Røret indføres i et aggregometer, som er tilsluttet et apparat, der registrerer optiske massefyldevariationer.
Når lystransmissionen har nået en stabil værdi, sættes 0,5 ml af en opløsning indeholdende 10 yM A.D.P. (adenosindiphosphat) til røret.
Blodpladeaggregationen fremkalder en forøgelse af lystransmissionen efterfulgt af en formindskelse efter deaggregationsfasen.
Den således bestemte maksimale optiske massefyldevariation karakteriserer omfanget af aggregationen.
b) Bestemmelse af collageninduceret blodpladeaggregation.
A.D.P.-opløsningen udskiftes med en collagenopløsning (okseseneekstrakt) .
c) Resultater.
Forskellige grupper på 20 rotter hver benyttes, idet hver gruppe oralt indgives 100 mg/kg af en forsøgsforbindelse= De mest signifikante af de ved ovennævnte forsøg opnåede resultater fremgår af den efterfølgende tabel I, som viser den procentiske inhibering, som opnås i forhold til referencegruppen vedrørende blodpladeaggregation 3 timer efter nævnte behandling.
16 147826
TABEL I
Behandling Procent inhibering
Derivat ifølge eksempel nr. A.D.P. Collagen 1 63,8 95,8 4 63,1 91,3 5 62,3 90,5 8 61,8 90,4 10 62,2 92,1 11 60,5 91,6 12 61,6 90,8 13 64,4 96,1 17 61,2 92,0 20 60,4 91,5 23 63,9 95,2 25 61,6 92,4 28 60,8 90,2 29 62,7 92,7 30 62,4 93,0 2. Antiaggregationsvirkning på røde blodlegemer.
Den nævnte virkning blev undersøgt in vitro og in vivo hos rotter.
1. In vitro undersøgelse.
Tre gange vaskede rotteblodlegemer fortyndes til 1/250 i fysiologisk saltvand. I hvert af 5 rør anbringes 0,6 ml af denne suspension samt 0,2 ml fysiologisk saltvand. Til hvert rør sættes derpå henholdsvis 0, 25, 50, 100 og 200 yg af forsøgsderivatet indeholdt i 0,2 ml fysiologisk saltvand. Efter inkubering i en time ved 37°C tilsættes 0,2 ml fysiologisk saltvand indeholdende 125 yg/ml prota’minsulfat, hvorefter røret atter inkuberes i 1/2 time ved 37°C. Blodlegemerne i hvert rør undersøges derpå med en Mallases celle, og procenten af frie blodlegemer og procenten af aggregater dannet af 2, 3, 4, 5 etc.. blodlegemer registreres derpå. Resultaterne af denne "præventive" behandling er anført i tabel II.
Dette forsøg viser antiaggregationsvirkning på røde blodlegemer af derivaterne med formlerne (I) og (II].
17 147826
Forsøget blev gentaget i overensstemmelse med en "helbredende" procedure. De røde blodlegemer blev først kontakteret med protaminsulfat, og efter inkubering i 1/2 time blev 0,2 ml fysiologisk saltvand indeholdende 25 pg forsøgsderivat sat dertil, hvilken foranstaltning efterfølges af en yderligere inkubering i en time ved 37°C. De opnåede resultater er anført i tabel III, hvori agglomeratprocenten er anført som funktion af størrelsen.
Man kan således konkludere, at forskellen mellem de fundne værdier for de frie blodlegemer ved referenceforsøget og ved forsøget udført med derivaterne fremstillet ifølge opfindelsen er meget signifikant.
18 147826 Γ'-*
CN
•
Sotn N*cnincNOoooooooo tJ o 3- co CN) ffi.
3 o θ' ιηιηι—οοοοοοοοοοο
5 O 3. Γ" H
H
r-ϊ . o tn νοοο'ψοοοοοοοοο
^ in 3. m n H
-S
h m B cNior—mooooooooo
g N 3. ID Η H
co
M
•
Sotn οοην·ονιοοοο©οοοο •3 0 3- CO H
CN
g)
tp O bl CO^iOHOOOOOOOOO
d o 3. h g H
•r) _ o bi minco’S'ooooooooo +> in 3. 10 cm μιη&ι oHioroooooooooo
g N 3 ID N H
co
rH
•
æ O bl OONiHOOOOOOOOOO
-¾ o 3. σ>
w CN
<D
H tJlOtn n'COCOCNOOOOOOOOO
Η H o 3- 00 !§ 1-1 i3 -rlo&i co n in o 00000000 H 4) λ 3 id n
ffl S
E-i Gicscn ιηιοσιοοοοοοοοοο g CN 3 VD CN)
iH
CQODl IDCTiCNOOOOOOOOOO
6 O tji NDt— N’COOOOOOOOOO
H O 3 00
"© H U
y <d " O bl ON'N’inCNOOOOOOOOO g ij in 3 CD CN O) cd d > fl)
•H in tJ! ·Ν*ιηΗΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ H
y CN 3 ID CN 1—i 'ϋ * 5 Η Λ
p COCNCOVOincOinN'CNN'CNHO
H CO CN .-I Q) 1a μΓ ό 8 * ·©. m . y I w
+> .· II
cd tu ft U m m - 0) >-1 .¾ g« S m 0 5-) *Η Η Μ ^ P5 tji·®. HCNCO^inior^COOlOrHCNCO --
bi+l Η Η Η H
<in H
19 147826
σ\ ["· CJlCNHOOOOOO
CN 00 t-'· ocnooooooo cn co Η
«5 ID CNCNOOOOOOO
CN 00 H
cn in o^hoooooo
·· CN 00 H
H CD
Οι 0) 6 tn CD i—1 H lOinf'HlNOOOOOOO 0) Η X H 00 H *d
H CD C
H
tu X3
H Cn M
HH o ffl -® m cd σ^ιηοοοοοοο uh ril Ή H 00
Eh ·Η SH
CD
P > (C Λ > •h m t) in cd Hcnooooooo cd
CD 00 H
O tn 2- in
CN
H C}' ΓΜΓΟΗΟΟΟΟΟΟ +> oo Η Ό c 0) > α cd ^ > O 0)
P CD CNOCCDt^OlCDCOHH H
U cn cn XI
O S-l
« I <D
-d q o ^
I H iH
+* Λ CD t n cd cd g a P w <d <d h CD H *H tn c
S CD Sh CD M
o u m h sh
H }H ^ S
Cn Ό. H CNCn-tfinvOt^OOCnO g
tn 4J H CD
ril cn IS
20 147826 2. In vivo undersøgelse.
200-300 g Wistar rotter bedøves med pentobarbital (2,5 mg/kg i.p.). Efter central laparotomi føres en slynge af tarmen ud (sammen med dens mesenterium) og placeres i en Ringer1s opløsning ved 37°C, som er indeholdt i en åben Petri skål på et omvendt mikroskop (25 x 10). Cirkulationen viser sig at være normal ved undersøgelse af de mesen-teriske arterier. Ved administration af 25 mg/kg protaminsulfat ved direkte indsprøjtning i halsåren finder en aggregation af røde blodlegemer sted med staser i flere arterioler.
0,2 ml fysiologisk saltvand indeholdende enten 1 mg/ml eller Q,1 mg/ml forsøgsderivat indsprøjtes derpå i halsåren. Kontroldyrene indgives kun 0,2 ml fysiologisk saltvand.
Følgende gennemsnitsresultater blev iagttaget hos 10 dyr*
Ved indsprøjtning af 1 mg/ml forsøgsderivat iagttages; - En forsvinden i løbet af 4-8 minutter af den punktformede aggregation af røde blodlegemer sammen med gendannelse af en normal cirkulation af den parietale plasmastrøm og af den aksiale strøm af blodlegemer, - billederne af den punktformede aggregation af røde blodlegemer bevares i kontroldyrene.
Ved indsprøjtning af 0,1 mg/ml forsøgsderivat iagttages: - Punktformbillederne forsvinder i løbet af samme tidsrum, men normal cirkulation reetableres mindre hurtigt.
- Aggregationen af røde blodlegemer bevares i kontroldyrene.
Det fremgår således, at derivaterne (I) og (II) har en høj antiaggre-gationsvirkning på røde blodlegemer, uanset om forsøgene udføres in vi tro eller en vivo.
21 147826 3. Antithromboseegenskaber.
Den benyttede teknik er baseret på den af Friedman omtalte (Amer. J. Med. Sci., 253, 83, 1967). Efter etherbedøvelse og medianlaparotomi af Wistar hunrotter med 200-300 g blotlægges den nedre hulvene. En 1,8 cm lang, skarp metalspiral føres ind i karrets indre tværsnit i niveau med nyreforgreningen og "skrues" hen mod bækkenbensårerne.
Fem timer senere bedøves dyret atter med ether. Den nedre hulvene underbindes på opstrømssiden og på nedstrømssiden af spiralen tilligemed de kollaterale årer, der befinder sig mellem de to underbindinger. Spiralen udtages sammen med den blodprop, den indeholder, hvorefter hulvenen forsigtigt åbnes i hele den pågældende længde. Spiralen tørres derpå ved hjælp af gentagen dubning med filterpapir og vejes en første gang. Umiddelbart .derefter befries spiralen for sin blodprop i et fysiologisk saltvandsbad, og den tørres derpå atter og vejes. Vægtforskellen angiver blodproppens vægt. Det viste sig ved histologisk undersøgelse, at der var tale om hvide blodpropper.
Forskellige grupper på ti rotter behandles hver ved hjælp af mave-intubation med et af forsøgsderivaterne 48 timer, 24 timer og 2 timer før implanteringen af metalspiralen. Prøver blev udtaget 5 timer efter nævnte implantering.
Identiske forsøg blev udført med dipyridamol og acetylsalicylsyre.
Resultaterne er opført i tabel IV. Det fremgår af de resulterende data, at dipyridamol ikke har nogen virkning, at acetylsalicylsyre har ringe virkning, hvorimod derivaterne (I) og (II) har en væsentlig antithrom-bosevirkning.
Claims (1)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-eller -[ 3,2-c]pyridiner med en af formlerne r2 3 COOR4 j-- P 1 ' eller iJL JL Js* 4 RlsK s N ^3 RX/ ^COOR 1 (II) R 147826 1. hvori R betegner hydrogen eller halogen, R betegner hydrogen eller 3 4 en hydroxygruppe, og R og R , som kan være ens eller forskellige, hver betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkylgruppen,hvori phenylkernen eventuelt er substitueret med 1-3 halogenatomer eller C1_g-alkylgrupper, C1_g-alkoxygrupper, hydroxy-, nitro-, cyano-eller trifluormethylgrupper, hvorhos de derivater, hvori R2 er en hydroxygruppe, har cis-konfiguration, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen: f >COOH o i — η i2 (111) (IV) R2 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med formaldehyd i vandig opløsning i nærværelse af en stærk uorganisk syre til opnåelse af et derivat med formlen: R2 Ml ' eller ΓΊΓ I Ri/^ ri/"\s R2 (la) (Ila) 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, hvorpå man om ønsket omsætter derivatet med formlen (la) eller (Ila) med et halo-genid med formlen R X, hvori R har samme betydning som R med undtagelse af hydrogen, og X er halogen, til opnåelse af et derivat med formlen: Rx RJ R1 y COOR3 (Ib) (11b) r2 147826 12 3f hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, hvorefter man om ønsket underkaster derivatet (Ib) eller (Ilb) en hydrolyse til opnåelse af et derivat med formlen: R2 ηΓΥ coo"ller jt]P'C Rl/ks Nvr3. e1 X s -'-yAcoon (Ic) (Ile) R 12 31 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, hvorpå man om ønsket esterificerer derivatet med formlen (Ic) eller (Ile) med 4' 41 4 en alkohol med formlen R OH, hvori R har samme betydning som R med undtagelse af hydrogen, til opnåelse af et derivat med formlen: R2 ^_^\^00R4' _ 3· ΓΊΙ 1 eller Γ~ϊΓΥ* r1a.sa^ i Π 4. R R1 COOR iM) (Ild) R2 1 2 3' 4» hvori R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller hvorpå man om ønsket esterificerer derivatet med formlen (la) eller 41 41 (Ila) med en alkohol R OH, hvori R har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af et derivat med formlen: R2 jnfV^lnex jnO; , ei^s/\/^coor4 R2 (le) (Ile) 1 2 41 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, hvorpå derivatet med formlen (le) eller (Ile) eventuelt omsættes med et halo- 3' 3 ’ genid med formlen R X, hvori R har den ovenfor anførte betydning, til opnåelse af derivatet med formlen (Id) eller (Ild), og at man
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7700408A FR2376860A1 (fr) | 1977-01-07 | 1977-01-07 | Tetrahydro-4,5,6,7 thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR7700408 | 1977-01-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK7578A DK7578A (da) | 1978-07-08 |
| DK147826B true DK147826B (da) | 1984-12-17 |
| DK147826C DK147826C (da) | 1985-06-10 |
Family
ID=9185247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK7578A DK147826C (da) | 1977-01-07 | 1978-01-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)- eller -(3,2-c)pyridiner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4147787A (da) |
| JP (1) | JPS6040436B2 (da) |
| AR (1) | AR217668A1 (da) |
| AT (1) | AT357532B (da) |
| AU (1) | AU508277B2 (da) |
| BE (1) | BE862695A (da) |
| CA (1) | CA1087187A (da) |
| CH (1) | CH631179A5 (da) |
| DD (1) | DD133673A5 (da) |
| DE (1) | DE2800596C2 (da) |
| DK (1) | DK147826C (da) |
| ES (1) | ES465683A1 (da) |
| FI (1) | FI62308C (da) |
| FR (1) | FR2376860A1 (da) |
| GB (1) | GB1574394A (da) |
| GR (1) | GR66061B (da) |
| HU (1) | HU175645B (da) |
| IE (1) | IE46288B1 (da) |
| IL (1) | IL53708A (da) |
| LU (1) | LU78816A1 (da) |
| MX (1) | MX5274E (da) |
| NL (1) | NL184220C (da) |
| NO (1) | NO780050L (da) |
| NZ (1) | NZ186168A (da) |
| PH (1) | PH12856A (da) |
| PL (1) | PL118048B1 (da) |
| PT (1) | PT67501B (da) |
| SE (1) | SE421922B (da) |
| SU (1) | SU683625A3 (da) |
| YU (1) | YU40023B (da) |
| ZA (1) | ZA7833B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA743814B (en) * | 1973-06-15 | 1976-01-28 | Merck & Co Inc | Mercaptoalkylpyridines and derivatives |
| US4400384A (en) * | 1980-10-06 | 1983-08-23 | Sanofi, S.A. | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine methanesulfonate and other novel salts thereof |
| US4448779A (en) * | 1981-07-16 | 1984-05-15 | Sanofi | Use of MS salt in geriatric medicine |
| US4775757A (en) * | 1986-09-22 | 1988-10-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyridines useful as cardiovascular agents |
| US4906756A (en) * | 1988-05-10 | 1990-03-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US5342953A (en) * | 1991-01-31 | 1994-08-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-2-chlorobenzyl-2-oxo and N-2-chlorobenzyl-2,2-dioxo-1,2,3-oxathiazolidine derivatives, their preparation and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives therefrom |
| DK0581250T3 (da) * | 1992-07-31 | 1999-09-27 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til bioteknisk fremstilling af L-thienylalaniner i enantiomerren form ud fra 2-hydroxy-3-thienyl-acrylsyrer o |
| FR2710495B1 (fr) * | 1993-09-28 | 1995-10-27 | Celaflor Gmbh | Dispositif pour effectuer des traitements insecticides, et leur utilisation dans les habitations. |
| HUT72440A (en) | 1994-03-31 | 1996-04-29 | Bristol Myers Squibb Co | Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2000001364A1 (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of thieno [3,2-c] pyridine derivatives |
| US6323215B1 (en) | 1999-07-09 | 2001-11-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| CZ297570B6 (cs) * | 2000-12-25 | 2007-02-07 | Sankyo Company, Limited | Farmaceutický prípravek obsahující 2-acetoxypyridinový derivát a aspirin, které spolu pusobí v synergickém úcinku, kit jej obsahující a pouzití |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823151A (en) * | 1968-08-02 | 1974-07-09 | Ciba Geigy Corp | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines |
| FR2215948B1 (da) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| US3997545A (en) * | 1973-07-23 | 1976-12-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine-carboxylic acid derivatives |
| FR2312246A1 (fr) * | 1975-05-28 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la tetrahydro-4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2312247A1 (fr) * | 1975-05-30 | 1976-12-24 | Parcor | Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
-
1977
- 1977-01-07 FR FR7700408A patent/FR2376860A1/fr active Granted
- 1977-12-22 YU YU3040/77A patent/YU40023B/xx unknown
- 1977-12-27 US US05/864,939 patent/US4147787A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-12-28 IL IL53708A patent/IL53708A/xx unknown
- 1977-12-30 SE SE7714940A patent/SE421922B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-30 IE IE2655/77A patent/IE46288B1/en unknown
-
1978
- 1978-01-02 NL NLAANVRAGE7800034,A patent/NL184220C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-03 GB GB68/78A patent/GB1574394A/en not_active Expired
- 1978-01-03 HU HU78PA1299A patent/HU175645B/hu unknown
- 1978-01-04 AT AT6178A patent/AT357532B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-04 CA CA294,348A patent/CA1087187A/en not_active Expired
- 1978-01-04 CH CH7178A patent/CH631179A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-04 GR GR55094A patent/GR66061B/el unknown
- 1978-01-04 ZA ZA00780033A patent/ZA7833B/xx unknown
- 1978-01-05 DD DD7800203109A patent/DD133673A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-05 AR AR270641A patent/AR217668A1/es active
- 1978-01-05 ES ES465683A patent/ES465683A1/es not_active Expired
- 1978-01-05 LU LU78816A patent/LU78816A1/xx unknown
- 1978-01-06 FI FI780048A patent/FI62308C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 NO NO780050A patent/NO780050L/no unknown
- 1978-01-06 PL PL1978203863A patent/PL118048B1/pl unknown
- 1978-01-06 NZ NZ186168A patent/NZ186168A/xx unknown
- 1978-01-06 BE BE184146A patent/BE862695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 AU AU32238/78A patent/AU508277B2/en not_active Expired
- 1978-01-06 DK DK7578A patent/DK147826C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-06 PT PT67501A patent/PT67501B/pt unknown
- 1978-01-06 SU SU782562904A patent/SU683625A3/ru active
- 1978-01-06 MX MX786754U patent/MX5274E/es unknown
- 1978-01-07 DE DE2800596A patent/DE2800596C2/de not_active Expired
- 1978-01-07 JP JP53000787A patent/JPS6040436B2/ja not_active Expired
- 1978-01-09 PH PH20633A patent/PH12856A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83316B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat. | |
| PL194859B1 (pl) | Sposób wytwarzania racemicznych lub optycznie czynnych związków | |
| NO780050L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrothieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| SU581866A3 (ru) | Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей | |
| NO781061L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av thieno-(2,3-c) og (3,2-c)pyridiner | |
| SU507236A3 (ru) | Способ получени производных 1он-тиено-/3,2-с//1/бензазепина или их солей | |
| CA1074800A (en) | Process for the preparation of thieno (2,3-c) and thieno (3,2-c) pyridines | |
| DK149627B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af thieno(2,3-c)- eller thieno(3,2-c)-pyridiner | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| IT8319192A1 (it) | 1,3,4-TIADIAZOLO[3,2-a] PIRIMIDINE SOSTITUITE E PROCEDIMENTO PER LA LORO PREPARAZIONE | |
| PH26101A (en) | Benzodioxole derivatives | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR960004536B1 (ko) | 티아졸로벤즈이미다졸의 제조방법 및 이의 제조시 사용되는 중간체 | |
| SU793398A3 (ru) | Способ получени производных тиазолина | |
| FI77863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. | |
| NO166125B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte dihydro-1,4-tiaziner. | |
| NO143534B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol | |
| FI63031B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(2,3-d)pyrimidin-4-oner | |
| SU437284A1 (ru) | Способ получени производных индено-пиридина | |
| IT202100020591A1 (it) | Preparazione di un intermedio di un agente per il trattamento dell'anemia | |
| EP0198190A2 (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI80460C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| WO2026067047A1 (zh) | 一种三嗪类衍生物及其制备方法与应用 | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |