DK152040B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bibenzylderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af bibenzylderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK152040B
DK152040B DK441878AA DK441878A DK152040B DK 152040 B DK152040 B DK 152040B DK 441878A A DK441878A A DK 441878AA DK 441878 A DK441878 A DK 441878A DK 152040 B DK152040 B DK 152040B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
bibenzyl
butoxy
prepared
process according
Prior art date
Application number
DK441878AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK441878A (da
DK152040C (da
Inventor
Ryoji Kikumoto
Kunihiro Ninomiya
Harukazu Fukami
Hiroto Hara
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP52120710A external-priority patent/JPS6021578B2/ja
Priority claimed from JP8583378A external-priority patent/JPS5513222A/ja
Priority claimed from JP9404478A external-priority patent/JPS5520740A/ja
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of DK441878A publication Critical patent/DK441878A/da
Publication of DK152040B publication Critical patent/DK152040B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152040C publication Critical patent/DK152040C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/25—Web or sheet containing structurally defined element or component and including a second component containing structurally defined particles
    • Y10T428/258—Alkali metal or alkaline earth metal or compound thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 152040B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af (ω-aminoalkoxy)bibenzylderivater, hvilke forbindelser er farmakologisk aktive som inhibitorer for blodplade-aggregationen. Den foreliggende opfindelse angår især fremstilling af 2-(ω-aminoalkoxy)bibenzylderivater, hvilke forbindelser er egnede til fremstilling af farmaceutiske præparater, som er virksomme til inhibering af blodpladeaggregation.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er sådanne med den almene formel I
2 DK 152040 B
hvor R betegner /r1 / 12 (1) - N , hvor R og R er ens eller forskellige og udvælges
V
blandt gruppen bestående af hydrogen, C^_g-alkyl og C^_g-hydroxy-alkyl, eller j (2) - SA, hvor A betegner en divalent gruppe, som består af to eller flere grupper udvalgt blandt methylen -CHt monosubstitueret 3 4
RJ R
I I 3 4 5
methylen - C - og disubstitueret methylen - C -, hvor R , R og R
i Is
H R
uafhængigt af hinanden betegner C^_5-alkyl, carboxyl, C2_g-alkoxy- ^R6 6 7 carbonyl, hydroxy eller -CON , hvor R og R betegner hydrogen \r7 eller C^_g-alkyl, og nul, én eller flere grupper udvalgt blandt gruppen bestående af oxy -O-, thio -S-, imino H R8 I I δ - N - og substitueret imino - N -, hvor R betegner C^_g-alkyl eller C^_g-hydroxyalkyl, hvilke grupper kombineres i tilfældig orden, hvorhos antallet af kombinerede grupper er op til 9, grupperne Y og Y' betegner hver hydrogen, halogen, C-^_g-alkyl, hydroxyl, C1_5-alkoxy, carboxyl, C2_g-alkoxycarbonyl eller z·*9
éT Q 1 Q
- N , hvor R og R betegner hydrogen eller C, ,--alkyl, n er \ V° et helt tal fra 2 til 8, m er et helt tal fra 1 til 4, og m1 er et helt tal fra 1 til 5, eller syreadditionssalte deraf.
3 DK 152040B
I de her omhandlede forbindelser med den almene formel I er strukturen og nummereringen som følger: 3' 2' 23
,—Λ i,-\ ^ O(CH-) R
5-161 6i5 «'»m· <Y>m hvor R betegner /r1 1) - N eller \2 2) - N^A, som hver defineres detaljeret nedenfor.
/r1 / 12 1. Når R betegner - N , udvælges R og R , som er ens eller ^R2 forskellige, fra gruppen bestående af hydrogen, alkyl med 1-8, fortrinsvis 1-5, carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl eller octyl, og hydroxyalkyl med 1-8 (fortrinsvis 1-5) carbonatomer såsom hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl eller 5-hydroxypen-tyl.
2. Når R betegner - N A, betegner A en divalent gruppe, som består af to eller flere grupper udvalgt blandt methylen -CH9-, 3 4
R·5 R
I i monosubstitueret methylen - C - og disubstitueret methylen - C -, H ^
3 4 5 H
hvor R , R og R uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl, carboxyl, alkoxycarbonyl med 2-6 (fortrinsvis
4 DK 152040B
2-4) carbonatomer såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy-
carbonyl eller butoxycarbonyl, hydroxyl eller - CON , hvor R I
\ 7 i XR i 7 og R betegner hydrogen eller alkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, propylcarbamoyl eller butylcarbamoyl, og nul, én eller flere grupper udvalgt blandt gruppen bestående af oxy H R8 i i δ
-0-, thio -S-, imino - N - og substitueret imino - N -, hvor R
betegner alkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom i methyl, ethyl, propyl eller butyl, eller hydroxyalkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom hydroxymethyl, 2-hydroxy-ethyl eller 3-hydroxypropyl, hvilke grupper er kombineret i tilfældig rækkefølge, hvorhos antallet af kombinerede grupper er j op til 9 (fortrinsvis 7).
Typiske betydninger for symbolet R er følgende: ^/R1 1. Når R betegner - N : amino, methylamino, dimethylamino, ethyl- \1 amino, diethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, N-methyl-N-butylamino, dibutylamino, dipentyl-amino, dihexylamino, 2-hydroxyethylamino, bis(2-hydroxyethyl)amino eller N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino.
Når R betegner - N A: 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrro- lidinyl, piperidino, i^Kexamethyleniminyl, 1-heptamethyleniminyl, 1-piperazinyl, morpholino, thiazolidinyl, thiomorpholino, 3-me-thyl-l-pyrrolidinyl, 2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl, 2-ethylpyrroli-dinyl, 2-methylpiperidino, 3-methylpiperidino, 4-methylpiperidino, 4-ethylpiperidino, 2,4-dimethylpiperidino, 4-methyl-l-piperazinyl, 4-ethyl-l-piperazinyl, 4-propyl-l-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)--1-piperazinyl, 4-(3-hydroxypropyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl) piper idino, carboxyaziridinyl, 3-carboxy-l-azetidinyl, 3-carboxy-l-pyrrolidinyl, 3-methoxycarbonyl-l-pyrrolidinyl, 2--carboxy-l-pyrrolidinyl, 3-dimethylcarbamoyl-l-pyrrolidinyl, 1
5 DK 152040B
4-carboxypiperidino, 4-methoxycarbonylpiperidino, 4-dimethyl-carbamoylpiperidino, 3-carboxypiperidino, 3-carbamoyl-l-pyrro-lidinyl, 3-carbamoylpiperidino, 4-carboxy-l-hexamethyleniminyl, 4-carbamoylpiperidino, 4-hydroxypiperidino, 3-hydroxypiperidino, 1-imidazolidinyl, 3-methyl-l-imidazolidinyl, 4-methylhexahydro--1,4-diazepinyl eller 4-(2-hydroxyethyl)hexahydro-1,4-diazepinyl.
En foretrukken gruppe - N A kan vises ved den almene formel II
^(Ciyr^ K11
- N Z II
ScH2)rKK12 hvor Z udvælges blandt gruppen bestående af -CH2“, -0-, -NH-, -N-alkyl, hvorhos alkyl indeholder 1-5 (fortrinsvis 1-3) car- bonatomer, og -N-hydroxyalkyl, hvorhos hydroxyalkyl indeholder 11 12 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer, R og R udvælges blandt gruppen bestående af alkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbon-atomer, carboxyl, alkoxycarbonyl med 2-6 (fortrinsvis 2-4) ^ 67 carbonatomer, hydroxyl og - CON , hvor R og R betegner hydro-
V
gen eller alkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer, og r og r* er hver hele tal 1, 2 eller 3 (fortrinsvis er r + r' 3 eller 4).
De mest foretrukne betydninger for symbolet R er følgende: 1. Når R betegner - N : C^_5-alkylamino, C2_g-dialkylamino, \r2 (ω-hydroxyalkyl) amino, C2_g-N- (ω-hydroxyalkyl) -N-alkylamino eller C2_g-bis-(ω-hydroxyalkyl)amino.
6 DK 152040B
2. Når R betegner - N ^Å; 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino,
Cg_g-4-alkyl-l-piperazinyl eller Cg_g-4-a)-hydroxyalkyl-l-pipera-zinyl, som hver er usubstitueret eller substitueret én eller to gange med grupper udvalgt blandt carboxyl, C^^-alkoxycarbonyl, i carbamoyl, Cg_g-N,N-dialkylcarbainoyl, C2_^-N-alkylcarbamoyl, C^_g- | -alkyl og hydroxyl. j I den ovenfor angivne almene formel I betegner hver af grupperne Y og Y' hydrogen, halogen såsom fluor, chlor eller brom, alkyl med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl eller butyl, hydroxy, alkoxy med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propoxy eller butoxy, carboxyl, alko-xycarbonyl med 2-6 (fortrinsvis 2-4) carbonatomer såsom me-thoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl, amino, alkylamino med 1-5 (fortrinsvis 1-3) carbonatomer såsom methylamino, ethylamino, propylamino eller butylamino, eller dialkylamino med 2-10 (fortrinsvis 2-6 eller mere foretrukket 2-4) carbonatomer såsom dimethylamino, diethylamino eller dipropylamino.
Foretrukne betydninger for symbolerne Y og Y' er hydrogen, fluor, chlor, C^_g-alkyl, hydroxyl, C^_g-alkoxy, carboxyl, C2_^-alkoxy-carbonyl og C2_^-dialkylamino.
I den ovenfor angivne almene formel I kan ω-aminoalkoxygruppen være placeret i en hvilken som helst af 2- - 4-stillingerne i benzenkernen; den er fortrinsvis placeret i enten 2- eller 4-stilling og er mere foretrukket placeret i 2-stilling.
I den ovenfor angivne formel I er n et helt tal fra 2 til 8, fortrinsvis fra 2 til 6, og særlig foretrukket fra 2 til 4, m er et helt tal fra 1 til 4, fortrinsvis 1 eller 2, og m' er et helt tal fra 1 til 5, fortrinsvis 1 eller 2.
Som specifikke eksempler på forbindelser af den her omhandlede art kan nævnes:
7 DK 152040B
2- (4-Methylaminobutoxy)bibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)bibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)bibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)bibenzyl, 2-(5-dimethylaminopentyloxy)bibenzyl, 2-(6-dimethylaminohexyloxy)bibenzyl, 2-(2-diethylaminoethoxy)bibenzyl, 2-(3-diethylaminopropoxy)bibenzyl, 2-(4-diethylaminobutoxy)bibenzyl, 2-(5-diethylaminopentyloxy)bibenzyl, 2-(6-diethylaminohexyloxy)bibenzyl 2-[4-(N-methyl-N-butylamino)butoxy]bibenzyl, 2-(4-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy)bibenzyl, 2-[4-bis(2-hydroxyethyl)aminobutoxy]bibenzyl, 4-(3-dimethylaminopropoxy)bibenzyl, 4-(4-dimethylaminobutoxy)bibenzyl, 2-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]bibenzyl, 2- (4-piperidinobutoxy)bibenzyl, 2-(4-morpholinobutoxy)bibenzyl, 2-[4-(4-hydroxypiperidino)butoxy]bibenzyl, 2- [4-(1-piperazinyl)butoxy]bibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]butoxy)bibenzyl, 2-[2-(1-aziridinyl)ethoxy]bibenzyl, 2-[3-(l-azetidinyl)propoxy]bibenzyl, 2-(3-thiomorpholinopropoxy)bibenzyl, 2-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxy]bibenzyl, 2-[3-(4-methylpiperidino)propoxy]bibenzyl, 2-[3-(4-hydroxypiperidino)propoxy]bibenzyl, 2-(2-[N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy)bibenzyl, 2-(2-piperidinoethoxy)bibenzyl, 2-(7-dimethylaminoheptyloxy)bibenzyl, 2- (8-diethylaminooctyloxy)bibenzyl, 3- (2-dimethylaminoethoxy)bibenzyl, 3-(3-dimethylaminopropoxy)bibenzyl, 3-[4-bis(2-hydroxyethyl)aminobutoxy]bibenzyl, 3-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]bibenzyl, 3- (4-dimethylaminobutoxy)bibenzyl, 4- (2-dimethylaminoethoxy)bibenzyl,
8 DK 152040 B
4-(3-dimethylaminopropoxy)bibenzyl, 4-[4-bis(2-hydroxyethyl)aminobutoxy3bibenzyl, 4-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]bibenzyl, 4-(4-diethylaminobutoxy)bibenzyl,
2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]bibenzyl, I
2-[4-(4-methoxycarbonylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-ethoxycarbonylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-propoxycarbonylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-methylcarbamoylpiperidino)butoxy] bibenzyl, 2-[4-(4-dimethylcarbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-ethylcarbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-diethylcarbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-propylcarbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(4-dipropylcarbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, ! 2-[4-(3-carbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-[4-(2-carboxy-l-pyrrolidinyl)butoxy]bibenzyl, j 2-[3-(4-carbamoylpiperidino)propoxy]bibenzyl, j 2- [3- (3-carbamoylpiperidino)propoxy]bibenzyl, 2-[3-(4-ethoxycarbonylpiperidino)propoxy]bibenzyl, 2-[3-(2-carboxy-l-pyrrolidinyl)propoxy]bibenzyl, 2-[3-(3-carbamoyl-l-pyrrolidinyl)propoxy]bibenzyl, 2-[2-(4-carbamoylpiperidino)ethoxy]bibenzyl, 2- [2-(4-carboxypiperidino)ethoxy]bibenzyl, 2-[2-(2-carboxy-l-pyrrolidinyl)ethoxy]bibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-4'-chlorbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-4"-chlorbibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]butoxy)-41-chlorbibenzyl, 2-(4-diethylaminobutoxy)-4"-chlorbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-4"-chlorbibenzyl, 2-(4-piperidinobutoxy)-4'-chlorbibenzyl, 2-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]-4'-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-methylpiperidino)butoxy]-4'-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-4'-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-4'-chlorbibenzyl, 2-(6-dimethylaminohexyloxy)-4'-chlorbibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-2'-chlorbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-21-chlorbibenzyl,
9 DK 152040 B
2-(4-dimethylaminobutoxy)-21-chlorbibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]butoxy)-2'-chlorbibenzyl, 2-(4-piperidinobutoxy)-2'-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-methylpiperidino)butoxy]-2'-chlorbibenzyl, 2-[4-(l-pyrrolidinyl)butoxy]-2'-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-2'-chlorbibenzyl, 2-[4- (4-carbamoylpiperidino)butoxy]-21-chlorbibenzyl, 2-(6-dimethylaminohexyloxy)-2'-chlorbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-3'-chlorbibenzyl, 2-(4-diethylarainobutoxy)-3'-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-3'-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-3'-chlorbibenzyl, 2-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]-3'-chlorbibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-3',4'-dichlorbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-3',4'-dichlorbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-3',4'-dichlorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-3',4'-dichlorbibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-2',4'-dichlorbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2',4'-dichlorbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-2',4'-dichlorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-2',4'-dichlorbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-4'-fluorbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-4'-£luorbibenzyl, 2-(4-diethylaminobutoxy)-4'-fluorbibenzyl, 2-(4-piperidinobutoxy)-4’-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-methylpiperidino)butoxy]-4'-fluorbibenzyl, 2-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]-4'-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-4'-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-41-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-dimethylcarbamoylpiperidino)butoxy]-4'-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-ethoxycarbonylpiperidino)butoxy]-4'-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-hydroxypiperidino)butoxy]-4'-fluorbibenzyl, 2-(6-dimethylaminohexyloxy)-4'-fluorbibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-2'-fluorbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'-fluorbibenzyl, 2-(4-dipropylaminobutoxy)-2'-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-2'-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-2'-fluorbibenzyl,
10 DK 152040B
2-[4-(l-pyrrolidinyl)butoxy]-2'-fluorbibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]butoxy)-2'-fluorbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-3'-fluorbibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]butoxy)-3'-fluorbibenzyl, 2- [4- (4-carboxyjpijperidino) butoxy] -3 ' -fluorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy3-3'-fluorbibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-2'-methoxybibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'-methoxybibenzyl, 2-(4-piperidinobutoxy)-2'-methoxybibenzyl, 2-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]-2'-ethoxybibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]butoxy)-2'-methoxybibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-3'-methoxybibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]butoxy)-3'-methoxybibenzyl, 2- (3-dimethylaminopropoxy)-2'-ethoxybibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'-ethoxybibenzyl, 2-(4-diethylaminobutoxy)-2'-ethoxybibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-2'-hydroxybibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'-hydroxybibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-2'-carboxybibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'-carboxybibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]butoxy)-2'-carboxybibenzyl, 2-(2-dimethylaminoethoxy)-2'-methoxycarbonylbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'-methoxycarbonylbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-3'-methoxycarbonylbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-3'-carboxybibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-4'-carboxybibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-4'-methoxycarbonylbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'-methylbibenzyl, 2-(4-piperidinobutoxy)-2'-methylbibenzyl, 2-[4-(1-pyrrolidinyl)butoxy]-2'-ethylbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-2'-methylbibenzyl, 2-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)butoxy]-21-methylbibenzyl, 2-(4-diethylaminobutoxy)-2'-propylbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-3'-methylbibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-3'-ethylbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-4'-methylbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-4'-dimethylaminobibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-4'-dimethylaminobibenzyl,
11 DK 152040 B
2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]butoxy)-4'-dimethylamino-bibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-chlorbibenzyl, 2-(4-piperidinobutoxy)-5-chlorbibenzyl, 2-[4-(4-methylpiperidino)butoxy]-5-chlorbibenzyl, 2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-fluorbibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-5-fluorbibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-3-methoxybibenzyl, 2-(4-diethylaminobutoxy)-3-ethoxybibenzyl, 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]-3-propoxybibenzyl, 2-[4-bis(2-hydroxyethyl)aminobutoxy]-3-methoxybibenzyl og 2-(4-dimethylaminobutoxy)-5-methoxybibenzyl.
Fremstillingen af de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de ovenfor angivne forbindelser er naturligvis også omfattet af den foreliggende opfindelse.
Det er klart, at udtrykket "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" her omfatter ikke-toxiske salte af de her omhandlede forbindelser med en anion.
Repræsentative sådanne salte er hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, phosphater, nitrater, acetater, fumarater, succinater, adipater, propionater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, toluensulfonater og methansulfonater.
Blandt de her omhandlede forbindelser er de nedenstående forbindelser særlig foretrukne, da de har en særlig god evne til at inhibere blodpladeaggregationen; 2-(2-dimethylaminoethoxy)bibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)bibenzyl, 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]butoxy)bibenzyl, 2-(4-diethylaminobutoxy)bibenzyl, 2-[4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]bibenzyl, 2-(4-dimethylaminobutoxy)-3'-methoxybibenzyl, 2-(4-piperidinobutoxy)-2'-chlorbibenzyl, 2- [ 4-(4-carbamoylpiperidino)butoxy]-4'-fluorbibenzyl,
12 DK 152040 B
2-(3-dimethylaminopropoxy)-4'-dimethylaminobibenzyl og 2-(3-dimethylaminopropoxy)-5-chlorbibenzyl. j i
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved, at et (m-halogenalkoxy)bibenzylderivat med den almene formel III
f~\ /—V- 0!<2«2!rX
l J-CH2CH2-^ III
<5r,)»· (Y)m hvor X betegner halogen, og Y, Y', m, m' og n har den ovenfor !
angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel IV
R - Η IV
hvor R har den ovenfor angivne betydning.
(to-Halogenalkoxy)bibenzyludgangsmaterialerne med den almene formel III kan fremstilles ved i nærværelse af en base at omsætte et hydroxybibenzylderivat med den almene formel V
.__ _______ .OH
(f y— ch2ch2—^ \ v (Y,)m' Wn
13 DK 152040 B
hvor Y, Y', m og m' har den ovenfor angivne betydning, med en α,ω-dihalogenalkan med den almene formel VI
X(CH2)nX VI
hvor X betegner halogen, og n har den ovenfor angivne betydning.
Hydroxybibenzylderivatet med den almene formel V fremstilles ved hydrogenolyse af en carbinol fremstillet ved Grignard-reaktion mellem et benzylchlorid med den almene formel VII
— CH2C1 VI1
hvor Y' og m' har den ovenfor angivne betydning, og et hydroxybenz-aldehyd med den almene formel VIII
,-^ OH
/Tly
OHC-U Λ) VIII
\rjr_/ (Y)_ m hvor Y og m har den ovenfor angivne betydning (se Ann. 433 237 (1923) og Bull. Chem. Soc. Japan 3_3 681 (1960)).
Hydrogenolysen udføres i nærværelse af en syre og en katalysator, f.eks. palladium/kul-katalysator.
Den alternative vej til fremstilling af hydroxybibenzylderivaterne omfatter hydrogenering i nærværelse af en palladium-katalysator af en stilben, som er fremstillet ved Wittig-reaktion mellem et substitueret benzaldehyd med den almene formel IX
14 DK 152040 B
/-^O » ! ohc—/ y \=/ i · 1 i hvor Y og m har den ovenfor angivne betydning, og et triphenyl- !
phosphoniumsalt af benzylchloridet med den almene formel VII (se J. Med. Chem. 2_0 1557 (1977) og Chem. Pharm. Bull. 2J5 706 I
(1977)). ! i
Aminen IV reagerer med den ækvimolare mængde af (ω-halogenalkoxy)- j bibenzylderivatet III. Reaktionen accelereres imidlertid ved anvendelsej i
af overskydende amin. I
Den anvendte aminmængde er normalt i området 1 - 100 mol pr. mol (ω-halogenalkoxy)bibenzy]derivat.
Omsætningen kan udføres uden et tilsat opløsningsmiddel. Anvendel- j sen af et reaktions-inert opløsningsmiddel gør imidlertid j i en homogen reaktion mulig. Eksempler på sådanne opløsningsmidler j er vand, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, lavere alipha-tiske alkoholer og blandinger deraf. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, men ligger normalt i området fra stuetemperatur til 150°C. Reaktionstiden varierer inden for brede grænser med reaktionstemperaturen og udgangsmaterialernes reaktivitet, men er normalt i området fra 10 minutter til 40 timer.
Tilstedeværelsen af baser, som neutraliserer et under reaktionen dannet hydrogenhalogenid, accelererer reaktionen.
Eksempler på sådanne baser er uorganiske baser såsom kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumcarbonat eller natriumcarbonat samt tertiære aminer såsom pyridin eller triethylamin.
Den mængde base, som skal anvendes, ligger normalt i området 1-5 mol pr. mol (ω-halogenalkoxy)bibenzylderivat. Når basen er fraværende, reagerer (ω-aminoalkoxy)bibenzylderivatet yderligere med et under reaktionen dannet hydrogenhalogenid og omdannes til syreadditionssalte deraf.
is DK 152040 B
Et ønsket syreadditionssalt kan derpå hensigtsmæssigt fremstilles ved at fjerne overskydende amin og opløsningsmidlet, omdanne et syreadditionssalt af et (ω-aminoalkoxy)bibenzylderivat til dets fri form ved tilsætning af en vandig opløsning af en stærk base såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, ekstrahere det med et opløsningsmiddel såsom ether, chloroform eller benzen og derpå at neutralisere det med den ønskede syre. En alternativ vej til fremstilling af et ønsket syreadditionssalt omfatter afsaltning af et salt af et carboxylsyrederivat ved behandling med en ionbytterharpiks, opløsning i en lavere alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, og derpå tilsætning af en ønsket syre.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af de her omhandlede forbindelser omfatter omsætning af et alkalimetalsalt af en hydroxy-bibenzylderivat med den almene formel X
CH2CH2—X
«’»«· (Y)m
hvor M betegner et alkalimetal, og Y, Y', m og m1 har den ovenfor angivne betydning, med en ω-halogenalkylamin med den almene formel XI
x - (ch9) - R XI
z n hvor X betegner halogen, og R og n har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen kan udføres i et carbonhydridopløsningsmiddel såsom toluen eller xylen eller i et aprot opløsningsmiddel såsom dimethyl-formamid ved en temperatur op til opløsningsmidlets kogepunkt.
Den mængde ω-halogenalkylamin med den almene formel XI, som skal anvendes, ligger i området 1-5 mol pr. mol af hydroxybibenzyl-derivatet V. Reaktionstiden varierer med reaktionstemperaturen, men er normalt i området 5 - 120 minutter.
16 DK 152040B
i
Ved den samme efterbehandling som ved den ovenfor nævnte frem- ' gangsmåde fås (ω-aminoalkoxy)bibenzylderivatet eller dets syreadditionssalt, som kan renses ved omkrystallisation af et egnet opløsningsmiddel såsom alkohol-ether.
3 4 5
Et (ω-aminoalkoxy)bibenzylderivat, hvor R , R eller R betegner alkoxycarbonyl, fremstilles ved ester if icerinq af de:t tilsvarende 3 4 5 (ω-aminoalkoxy)biphenylderivat, hvor R , R eller R betegner carboxyl, ved en temperatur fra 50 til 150°C i ca. 1 til 10 timer i en 3 4 5 alkohol (R OH, R OH eller R OH) under anvendelse af en syrekatalysator .
3 4 5
Et (ω-aminoalkoxy) bibenzylderivat, hvor R , R eller R betegner carboxyl, omdannes til det tilsvarende syrehalogenid ved omsætning med et halogeneringsmiddel, f.eks. thionylchlorid eller phosphorpenta-chlorid, enten i fraværelse eller i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. phosphoroxychlorid, ved en temperatur fra 20 til 120°C. Amideringen af syrehalogenidet med aminen med den almene formel XII
/r6
H - N XII
\7 6 7 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, udføres i et opløsningsmiddel, f.eks. vand, tetrahydrofuran, dioxan eller chloroform, i nærværelse af en basisk katalysator ved en temperatur mellem -20 og +50°C i 1/2 til 5 timer.
Farmakologisk test af de i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede (ω-aminoalkoxy)bibenzylderivater har vist, at de besidder antikoagulerende virkning, især virkning mod blodpladeaggregation, og er egnede til anvendelse i behandling og forebyggelse af thrombosis. Deres virkning mod blodpladeaggregationen kan vises ved en forøgelse eller reduktion i blodpladeaggregationstallet foråsaget af administration af de her omhandlede forbindelser til kaniner.
17 DK 152040 B
Vurderingen af de her omhandlede forbindelser med hensyn til deres virkning mod blodpladeaggregation udføres ved en turbidimetrisk metode beskrevet af G.V.R. Born, Nature 194 927 (1962). Blodplade-aggregationen måles under anvendelse af blodpladerigt plasma fremstillet ud fra citratbehandlet blod, som er udtaget fra en halspulsåre på en hvid japansk hankanin. Der anvendes en collagensuspension (bovint Achilles-sene-collagen, Sigma) i saltopløsning til udvirkning af blodpladeaggregation. Aggregationen af kaninblodplader induceres ved at tilsætte collagensuspensionen i en mængde, som giver 10 - 15,ug collagen pr. ml. I dette til- o 5 3 fælde udføres testene ved 37 C og med 4 x 10 blodplader/mm .
Der sættes en opløsning af de her omhandlede forbindelser i saltopløsning til det blodpladerige plasma. Efter 3 minutters præinkubation med det blodpladerige plasma tilsættes collagen til udvirkning af blodpladeaggregation. Den procentvise inhibering beregnes ved sammenligning med kontroller.
Under anvendelse af den ovenfor angivne fremgangsmåde sammenlignes de i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser med aspirin.
Den koncentration af forbindelsen i mikromol, som inhiberer blod-pladeaggregationen med 50% (I^g-værdi) og LD^g-værdien, som beregnes ved Litchfield-Wilcoxon-metoden, er anført i tabel I.
De her omhandlede forbindelser kan administreres på enhver måde, som bevirker inhibering af blodpladeaggregationen i varmblodede dyr.
Administrationen kan f.eks. være parenteral, subcutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal. Administrationen kan alternativt eller samtidig udføres ad oral vej. Den administrerede dosis afhænger af recipientens alder, helbred og vægt, arten af en eventuel samtidig behandling, behandlingens frekvens samt arten af den ønskede virkning. Generelt vil en daglig dosis aktiv forbindelse være fra ca. 0,5 til 50 mg pr. kg legemsvægt. Normalt er fra 1 til 30 mg pr. kg pr. dag i én eller flere doser effektiv til opnåelse af det ønskede resultat.
1β DK 152040Β !
De her omhandlede forbindelser kan anvendes i dosisformer såsom i tabletter, kapsler, pulverpakninger eller flydende opløsninger j eller eliksirer til oral administration eller sterile væskeformuleringer såsom opløsninger eller suspensioner til parenteral anvendelse. Sådanne præparater indeholder udover den her omhandlede aktive bestanddel en fast eller flydende ikke-toxisk farmaceutisk bærer for den aktive bestanddel. Ved en udførelsesform for præparatet kan den faste bærer være en kapsel af sædvanlig gelatine-type. Ved en anden udførelsesform kan den aktive bestanddel være tabletteret med eller uden tilsætningsmidler eller anbragt i pulverpakninger. Disse kapsler, tabletter og pulvere indeholder generelt fra ca. 5 til ca. 95 vægtprocent og fortrinsvis fra 25 til 90 vægtprocent aktiv bestanddel. Disse dosisformer indeholder fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 500 mg aktiv bestanddel, hvorhos fra ca. 25 til ca. 250 mg er det mest foretrukne.
Den farmaceutiske bærer kan være en steril væske såsom vand eller olier, herunder jordoliefraktioner og olier af animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse såsom jordnøddeolie, sojabønneolie, mineralolie eller sesamolie.
Generelt er vandig saltopløsning, vandig dextrose- eller tilsvarende sukkeropløsninger og glycoler såsom propylenglycol og polyethylen-glycol foretrukne flydende bærere, og især vil injektionsopløsninger, f.eks. en saltopløsning, sædvanligvis indeholde fra ca. 0,5 til 20 vægtprocent og fortrinsvis fra ca. 1 til 10 vægtprocent aktiv bestanddel.
Som anført ovenfor kan et oralt administrationspræparat være i form af en egnet suspension eller syrup, hvori den aktive bestanddel normalt udgør fra ca. 0,5 til 10 vægtprocent. Den farmaceutiske bærer i et sådant præparat kan være en vandig bærer såsom et aro-matiseret vand, en syrup eller en farmaceutisk slim.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse beskrives nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
19 DK 152040 B
En opløsning af 3,19 g 2-(3-brompropoxy)bibenzyl i 60 ml ethanol og 30 ml 50%'s vandig dimethylaminopløsning lades henstå ved stuetemperatur i 20 timer. Ethanol og overskydende dimethylamin af-dampes i vakuum, der tilsættes 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og reaktionsproduktet ekstraheres med isopropylether. Isopropyl-etheropløsningen tørres over vandfri natriumsulfat, og derpå tilsættes en 20%'s ethanolisk hydrogenchloridopløsning. Det resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af ethanol-ether, hvorved fås 2,88 g (90%'s udbytte) 2-(3-dimethylaminopropoxy)bibenzyl -hydrochlorid, smeltepunkt 134 - 136°C.
Analyse:
Beregnet for C19H25N0.HC1 (S): C 71,34 H 8,19 N 4,38 Fundet (%): C 71,20 H 8,23 N 4,30.
Eksempel 2.
En opløsning af 3,33 g 2-(4-brombutoxy)bibenzyl og 6 g piperazin i 20 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 10 timer. Ethanol og overskydende piperazin afdampes i vakuum, der tilsættes 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og reaktionsproduktet ekstraheres med benzen. Benzenopløsningen tørres over vandfri natriumsulfat og destilleres i vakuum. Remanensen opløses i ethylether, og derpå tilsættes 20%'s ethanolisk hydrogenchloridopløsning. Det resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af ethanol-ether, hvorved fås 3,09 g (75%'s udbytte) 2-[4-(l-piperazinyl)butoxy]-bibenzyl-dihydrochlorid, smeltepunkt 134 - 140°C.
Analyse:
Beregnet for C22H3()N20.2HC1 (%): C 64,23 H 7,84 N 6,81 Fundet (%): C 63,99 H 7,51 N 6,77.
Eksempel 3.
Til en suspension af 1,0 g lithiumhydrid i 30 ml toluen sættes dråbevis ved stuetemperatur i løbet af 5 minutter en opløsning af
20 DK 152040 B
3,96 g 2-hydroxybibenzyl i 30 ml toluen. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 30 minutter, der tilsættes dråbevis under tilbagesvaling | i løbet af 5 minutter en opløsning af 6,45 g 2-chlor-N,N-dimethyl-ethylamin i 20 ml toluen, og derpå fortsættes opvarmningen under tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles ! til stuetemperatur, og der tilsættes 50 ml vand. Toluenfasen fra- i skilles, vaskes to gange med vand og tørres over vandfri natrium- j sulfat, og derpå afdampes toluenet i vakuum. Remanensen opløses i ethylether, og derpå tilsættes 20%1 s ethanolisk hydrogenchlorid.
Det resulterende bundfald frafiltreres og omkrystalliseres af ethanol-ether, hvorved fås 5,81 g (95%'s udbytte) 2-(2-dimethyl-aminoethoxy)bibenzyl-hydrochlorid, smeltepunkt 172 - 173°C.
Analyse:
Beregnet for ci8H23N0,Hcl (%): C 70,69 H 7,91 N 4,58 Fundet (%): C 70,49 H 7,68 N 4,62.
Eksempel 4.
Til en opløsning af 1,9 g 4-piperidincarboxylsyre og 1,2 g natriumhydroxid i 50 ml ethanol sættes under tilbagesvaling dråbevis 5 g 2-(4-brombutoxy)bibenzyl. Der opvarmes til tilbagesvaling i yderligere 30 minutter, og reaktionsblandingen inddampes i vakuum til fjernelse af opløsningsmidlet. Der sættes vand til remanensen, og derpå indstilles blandingens pH-værdi til 2-3 med 2N saltsyre.
Produktet ekstraheres med chloroform. Chloroformekstrakten vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvorved fås 4,8 g (77%'s udbytte) 2- [4- (4-carboxypiperidino) butoxy] bibenzyl -hydrochlorid, smeltepunkt 155 - 162°C.
Analyse:
Beregnet for c24H31N03.HCL (%): C 68,97 H 7,72 N 3,35
Fundet (%): C 68,69 H 7,83 N 3,11.
Eksempel 5.
21 DK 152040 B
En opløsning af 2 g 2-(2-bromethoxy)bibenzyl og 1,7 g 4-piperidin-carboxamid i 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand omrøres ved 70°C i 10 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og der sættes IN vandig natriumhydroxidopløsning til remanensen. De resulterende krystal-ler frafiltreres, vaskes godt med vand og omkrystalliseres derpå af ethanol, hvorved fås 1,9 g (82%'s udbytte) 2-[2-(4-carbamoyl--piperidino)ethoxy]bibenzyl, smeltepunkt 60 - 63°C.
Analyse:
Beregnet for C22H28N2°2 ^ : C 74'97 H 8'01 N 7'95
Fundet (%): C 74,81 H 7,90 N 7,91.
Eksempel 6.
Til en opløsning af 3 g 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]bibenzyl--hydrochlorid i 30 ml ethanol sættes dråbevis 0,9 g thionylchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, opvarmes til tilbagesvaling i 30 minutter og inddampes i vakuum, og derpå omkrystalliseres af ethanol-ether, hvorved fås 2,8 g (87%'s udbytte) 2-[4-(4-ethoxycar-bonylpiperidino)butoxy]bibenzyl-hydrochlorid, smeltepunkt 84 - 87°C.
Analyse:
Beregnet for C26H35N03.HCl (%): C 70,01 H 8,14 N 3,14
Fundet (%): C 69,82 H 8,01 N 3,33.
Eksempel 7.
Til 6,0 g 2-[4-(4-carboxypiperidino)butoxy]bibenzyl-hydrochlorid sættes dråbevis under omrøring 15 ml thionylchlorid. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Efterhånden som reaktionen skrider frem, bliver reaktionsblandingen homogen. Efter afslutning af reaktionen tilsættes vandfri ether, og det resulterende olieagtige produkt vaskes godt to eller tre gange med vandfri ether. Til den vaskede olie sættes vandfri ether, og bian- / !
22 DK 152040B
dingen lades henstå, hvorved fås krystallinsk 2-[4-(4-chlorcar-bonylpiperidino)butoxy]bibenzyl-hydrochlorid, som er tørret tilstrækkeligt til anvendelse i den efterfølgende omsætning. Til en opløsning af 10 ml 50%'s vandig dimethylaminopløsning og 10 ml tetrahydrofuran afkølet i et is-saltbad sættes hurtigt under omrøring 1,5 g krystallinsk 2-[4-(4-chlorcarbonylpiperidino)butoxy]-bibenzyl-hydrochlorid. Blandingen lades reagere i 1,5 timer og inddampes derpå. Til koncentratet sættes 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfri natriumsulfat. Til etheropløsningen sættes 20%'s ethanolisk hydro-genchlorid til dannelse af et bundfald. Ved omkrystallisation af ether/ethanol fås 1,2 g (78%'s udbytte) 2-[4-(4-dimethylcarbamoyl-piperidino)butoxy]bibenzyl-hydrochlorid, smeltepunkt 159 - 160°C.
Analyse:
Beregnet for c26H36N202.HCl (%): C 70,17 H 8,38 N 6,29 Fundet (%): C 69,79 H 8,23 N 6,41.
Eksempel 8.
En opløsning af 3,0 g 2-(4-brombutoxy)-2'-chlorbibenzyl i 15 ml 50%'s vandig dimethylaminopløsning og 15 ml tetrahydrofuran omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og til koncentratet sættes 2N natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheres med ether, vaskes godt med mættet natriumchloridopløsning og tørres derpå over vandfri natriumsulfat. Til etheropløsningen sættes 20%'s ethanolisk hydrogenchloridopløsning til dannelse af hvide krystaller. Ved omkrystallisation af ethanol--ether fås 2,8 g (93%'s udbytte) 2-(4-dimethylaminobutoxy)-2'--chlorbibenzyl-hydrochlorid, smeltepunkt 122 - 123°C. j ! 1
Analyse:
Beregnet for C2()H26NClO.HCl (S): C 65,22 H 7,39 N 3,80
Fundet (%) : C 65,51 H 7,09 N 3,81.
i
Eksempel 9.
23 DK 152Θ40Β
En opløsning af 3,0 g 2-(4-bromethoxy)-2’-methoxybibenzyl og 2,3 g 4-(2-hydroxyethyl)piperazin i 30 ml tetrahydrofuran og 10 ml vand omrøres ved 70°C i 8 timer. Efter at reaktionen er forløbet til ende, udføres samme behandling som i eksempel 8. Ved omkrystallisation af methanol-ether fås 2,7 g (72%'s udbytte) 2-(4-[4-(2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl]butoxy)-21-methoxybibenzyl-dihydrochlorid, smeltepunkt 188 - 191°C.
Analyse:
Beregnet for C25H36N2°3 * (%): C 61,85 H 7,89 N 5,77
Fundet (%): C 61,94 H 8,19 N 5,61.
Eksempel 10.
Til en opløsning af 2,5 g 2-hydroxy-3',4'-dichlorbibenzyl i 10 ml dimethylformamid sættes under afkøling 0,23 g natriumhydrid. Blandingen omrøres i 30 minutter, og der tilsættes dråbevis 2,2 g 3-dimethylaminopropylchlorid. Reaktionsblandingen opvarmes til ca. 60°C og omrøres derpå i 5 timer. Efter at reaktionen er forløbet til ende, tilsættes 2N vandig natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes grundigt med mættet natriumchloridopløsning, tørres over vandfri natriumsulfat og destilleres derpå i vakuum til effektiv fjernelse af ether og en ringe mængde tilbageværende 3-dimethylaminopropylchlorid. Den resulterende remanens opløses i ether, og derpå tilsættes 20%'s ethanolisk hydrogenchlorid til dannelse af et bundfald. Ved omkrystallisation af ethanol-ether fås 2,6 g (71%'s udbytte) 2—(3— -dimethylaminopropoxy)-3',4'-dichlorbibenzyl-hydrochlorid, smeltepunkt 136 - 137°C.
Analyse:
Beregnet for C19H23NC120.HC1 (%): C 58,70 H 6,22 N 3,60
Fundet (%): C 58,65 H 6,11 N 3,53.
i
24 DK 152040B
Der fremstilles forskellige andre (ω-aminoalkoxy)bibenzylderivater ved de i de ovenfor anførte eksempler angivne fremgangsmåder. Resultaterne, herunder resultaterne fra de ovenfor anførte eksempler, er sammenfattet i nedenstående tabel I.
! i i i ! | ! 1 IH f DK S52040fe 25
•ri tn I O
_ irs m o p \ w ·η h *-> £ . ^ o m flj &1-P U (β cd 2 1 d ^ Q > g G <U (D g 1-1 ™ ™
PI i w-H Oif! S
. __ ______ _____ _____ “ 0 S ri o « ® ^ °°_ ^ ^ ^ S o o i o o mm CO <n 00 o O uo η«φ Z, Z, in id ro ro cm η οσ\ _p ^ μ1 ·ψ ·=* "sf st< sp ro a) tu to ΰ -P-----— >i tT> (D η α) >ΰ τ' H oo σι ro mm σ> ro 5 5 P 33 m ω h cm ^ m vo m jjj ti t— Γ" co co co co oo oo -P ·· ·Ρ...................
Ej t! 2 σ> σι ^ o ^ σι cn^ g 2 m co co cm σιΐο ^ ro ^ 2 m u o ° HH HH cm <m H & 3 i> t" ^ ^ ^ ^ ^ ^
•P
ro co co S r- ro H <o O, ^ Η Η Η σι
Φ O I I I I
4J O 1111 d w CM ^p ro ^ Ϊ . r~ ro Η σι
1 η Η H
I I
I I 10 1 to IH
gH(3>gtr>(l)t0<U— _ , , ,
Η S S ft · n H H H
^4J-Hp(do(ti(DgP
H h 10 Η Ή tr S -·φβ _ O) --------------——---- Λ (0 1 ^ -H fl
rrt Π i—ί Ή 1—1 f“*i rH
S 5 m α u o o S-p$ a a a a “
a M
"7m "x m a a a a __--------- u w
O . H
\ ·* a a a a ω ρΐ)π ----------- h L "TF^ a a a a 8 V------ a cm •h a λ o
M CM
o a ro rororo'rorororo _, „ a aa a a a a a a *-0-» v v v v
I I I I
_______________ _______< £ CM iro ; rp in a 1 . i ω 0 u ΰ Μ 05 03 03 ο -η o p a) a ........... a· -P M-l ion QjO --------
. " O
i 26
DK 152040B
i I I I I i 1 1 o H h cm Η Η ΓΊ r-"0 co in πη in m in o co co H r>- co <y\ roo co lo r^t^· r^· r** co r* k, ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ v ^ K ^ ** ro ro co co rt co co co co co vdvd
H CO <T> O H O Η O HH ^ H
(Ti t'- iH 1—1 HO CO CO VOVO OH CO in .·, N «. - - - > * - “·* oo CO 00 00 O ΟΛ 00 CO 00 00 00 00 Γ'Γ' o co rpH t"o oo t-' η θ' o ησι
οσι CO Η <ί N HO 00 CO HH HO
«... «... « « k k- k k * * * * (V)f\3 HH CO CO CTlO HH O O 'ΦΗ ['.f'« r* ό ό Γ'-Γ'· t t-» ό ό Η Γ" ο ο Η Η Η Η 'S* ,Η σι Η Η Η ί_| Μ
φ I I CD I I I
> > Η co Ο Η Η Η ·«< 3 0 0 3 Η Η Η α Η Dj Η Η Η +1--1 - Φ
W
-ΡΗ Η Η Η Η Η Η ο Η ____________— Η " ι—4 γ—1 Φη η η η η η y 'So υ ο ο υ . y w w κ w w w Ν
-υ κ w μ a w w I
tu w cd a w w w »x* W W M ffi M___ffi___
---~ H
w D Hj af1 o
O H
H W „ J3 O w CO CO H CJ HH /S. O .3.
W W W η H W W f i S 'S S ^ UUWOWffiOU ]
γ V v V Y V V
vo 'Φ ^ ^ ^ ^ ^
CM Η Η Η Η Η H
27 DK 15204013 Γ ΟΟ I I I I Ή I 1 t-~ in «η oo *. - - - o ro in o o o --i mer» m r- o io oi m to m r— o', oo ίο η σι in in Η σι ooo mvo ooo% ^ Ik *» K K S ^ ** ^ * (η <n vom roro ro ^ ro roro roro 0 n t— r— <yi o in in m m o in Hin H CTir— H m ^ in ® ^ rom (Ti (T\ s « *.*i ·.*. ·» - ** - - - 00 oo r- r- oooo oooo oooo σ> σι co oo
Ho σι oo r- m o* r— σι ro Hin om sji cn cm h oro σι in ^ m σ> io oh k >. < K ·.>. k > ' * ' * ' ' roro torn r- r- HH mm roro roro ['-r— o o iø iø r- t— r- c— r— r- r- r— m *· «ϊτ o om H oo r- o1 m
HH Η Η H
u ^ 1 i <D i i g) i > > or- H o o h m H r- 3 r- o* 3 m
HH A Η H ft H
+l · id
M
•3 cm (M cm ro m mm 0
H
H
(U η Η Η Ή H HH
λ u u O U U U U
1¾¾ tU iU W M a a E-* m_____ tu æ tu a a a a tu tu a a a a a tu tu a a a__a__a a m a a a o o n m mm mm in in m in in m a a a a a a a a a a tu η o m mm mm m mm
_. U m mU UU OUUUU
c? Λ \ } x-/ x-x x«7 V
1 L sJ x SX I I I I
__I__!______ ^ ^ m ro m cMm m mm mm 2 DK 152040 E; o o o o 1 I I I LO I LO 1 m mm H CM m m I Η m cn m oo ^ o oo m h mm mi-i o. m mm γίο m h Hm mH o\ o\ >. ^ >. >. ·. ·> * - ·.*. ·.*. * *· cn c*i «Φ'Φ 'ί'ϊ mm mm γ~> i> f' t''
cm^ c\ r-1 mm cn m ^ H ooh HO
Hm Hm m r~~ co ho -^m o σ K k κ «* K V *. *· »* * *· ** *· (J\ CT\ CO CO CO CO r- r- oo oo co CO co ^
om «scrn r-~ r~ σ> H m m t~~ r-~ H
r-~ mm σ\οο <n m o co r·' σ σι co k > k k k k k k * * * k ** mm HH HH oooo o 0*1 mm or- r- r·- r- r- mm r- m r- r- r- r- m r— H m Η σ r^· m r- m H h H H oo vo
I I I I i I
*a< m σ\ m o η σ> m m oo o m
i—I i—1 Η Η H
P ' (0
CD
-P cm m H ^ m co co
P
O
m _,______________
H
I—1
Φ i—\ i—1 rH r—i rH
λ o o o υ u i ti S3 w tu ta ω 1 C"* __. —————— a a tu K 53 « æ H K W Si S3 Cd i p3 K S3 ίΰ W S3__S3_t j
Wm Hm <N m o o S S i
mm O O g Q
MSJmmmmi , O O i <N cm S3 S3 S3 S! Jkk u u V v V“ 0 0 ώ Φ
I I I I I I I
m m *5? 'ϋ* ^ m
'S* I
oa -=i< cm m m <N
_ . Mk _—u I Λ
Iff 29
DK 152040B
o S
l i I CN I I 01 in Ν' vo * ** o
CO CN I Γ-H CM O
cn Η cn ro r- r- cn H Ν' r~ r-H SS
cn Ν’ cn o n< en r·- id ro iH cn " - - - - - *·_* enen idid idid enen ioid r~ r~ ν' Ν'
enen od σι en n< oo n* m ι-ι oio SS
ro cn en in Ν’ co enen cn H co cn ^ fc » * -*· “· *·*· - * - “ enen co oo coco r- r- r- enen n- r- ^
r- cn r^H enen ro r·» co cn Ν' Ν’ SS
H HO enio Hen en o cn cn i,» t»fti *. *» ** ** •„•h. *· ** * » o cn o o co oo <noo m ^ °o
t^vD ID VD ID ID t~~ >' ID ID
0 o -¾1 cn cn S
id en cn H r- cn “J
Η Η Η H co CN 1-1 1 I I I I I 1 cn m cn Ν' in cn ° in cn H <-i oo cn “!
rH tH rH iH CN
•P_______ Π3 ·
CO
o „ t-' n* m m i-t1" ip H ---—------- j " ‘ “ ......
r—j <u .
-2 Η Η Η H S
^ u u u u s => a te S3 i i S3 w w S3 a a a m æ ------------------^rn ^7o
a W EQ K a - J
___2;__cn_ S3 M K K__ffl__S3__a
' —— CN
cn S3 -—v Ϊ3
en P O
S3 H O CN
U a I S3
'-'S I Ϊ3 . CN CN
I v §__, ri X ir ir ώ O "<5 U ώ 5 ;
II I I I I I
>3’ Ν' <4· en CN Ν'
CN CN CN CN CN CN CN
30* DK 15!?040Εί g ε
I CM 1 1 I—I I
m _ m cm o σ' - I o Ή I Η o 1 I— ,—i LO θ' I— —I m H o CM O O' r^iD oo id F'-o Γ" ro m* ro o ov o t"- m s k k %. ··» ·* ·»» ^ ^ ·** 11 ** lo lo ro ro lo vo roro roro *3*ro ^ro c?i σ' η σ> σι m ro Η μ* σι r~oo οο η cn co οο r- moo o' in oo σι ro k ·*. h. S *. * * ·*> *» ** K ** ** p^oO 00 CO Γ- CO CO CO CO ooco \o ^
lo h cm moo h co om mo mH
to m n cm οο σ' σ' r—i o r- voo cm o' » k k k k k k ·> -- - * -- ,-1,-1 O' O' I—I rl O' Ο Γ-ΙΟ ωσ^ K? j'J*
VQ Lp VO VO VO VO VOP- Γ** VOVO VOVO
rH cm m oo ro σι io cr, o r- ro o cm m
Η Η Η Η Η Η H
i i i i i I 1 00 H O ^ O' VO 00 οο o r- ro o' cm m
rH Η Η Η Η H
4J
td ω o
*P O' 00 O' 00 O' 00 H
P
o IH __ _________—--—--—
H
r-l ,—1 iH
(U rj H U r-i H H H
.Qaoauyuy Π3 CM K CM a Pd a a a a a a « w « ____ I i i· I I » " 1" “ m jr> Jp „cm γΓ5 ϊΰ 8 8 ί ? ?
J J - ' N Μ N ® CM <N
_ CM__£2__CO----—----- a a a__a__a__a__a
HH M
SS O
o CM CM
cm a ^ a o co
M CM CM CM a CM CM
CM — a — o -“V ^ a CO U CO cm co co o a a a a a Λ o fS ο ο ϋ o [ J s V a if ? if vj2 ^ I I I I I 1 _J_________
^ «3« rj· 'Φ 'd* M* CM
CM CM CM CM CM CM CM
_ _______________—-“-- j __ k. .λ i r\ r-w m rt\ I L isi
DK 1 520401J
o m m co I Η I I H i m o o m ^ ^ ^ i o i 1 ο τη h " h id m ιο r'oo hid an m cm *3* coh r- in oo r- m st* Hoo σ\ r- t-· oo ho ·»«. ». «. fc. K ^ ** * * Γ0Γ0 ro CO Γ0Γ0 ^ ro CO CO LO id γο γο r- μ* ο σ\ tNcn ho hh om mm ^ Η CM η t— ro 00 m H CM CM O r~(Ti ^ >. «... *·. ^ n » >· » k " *· r- r— pk. p* p·. p» void r r~ t—· vo void «ψ cm cso mo rom Hin ^ m mo r~ r— ο ro «5ΡΠ mo m cor- ror- »· k k k k, k, k k » k ' k k ' id vo io io r— r— com *3· ^ oo co· ^ ^
ID ID id ID ID ID VOID ID ID mm VO VO
η «3< o g\ 'ΐ m H
m id m vd m r- m
Η Η Η Η Η Η H
1 I I t I > ' oo o vo oo m cm oo cm id vd m r- "*3*
H i—) Η Η Η Η H
+> 1 ω Ο ο o ^ CO H 00 H H ovov
M
0 m _________ H-
Η M
'm H η η η η Ο O
$υ ο ο ο o mo ^ ω m k m m EH _________;___ m m m m æ ffi w
S A P Η Η H U
§ -g R u υ υ 1 0 Om i co I 1 1 1 ( m J ffi ' - - - "S» N__Ό__™ ° _ —g!__S!--2!-- æ m w w w mm ’ " m °« m o CM cm ro cm ro cm _ s. /-N _ . ffi 'm m m m ^ O _ S 8 3 8 § Λ r\ g B s S S ^szr I i I I I I i ^ cm ^ cm i m , ^ Μ cm cm <M cm cm cm 0 h ro m ^ m vd I 32 ; 0 DK 1 3204013 o o
LO
HI I i ΓΊ I I
LO
LO CO LO
·. * * ;
O 1 I I O O I
OH H 'P CM ^P CO "tf CO ^P in H CNOO
0000 ho r^co ·ςρ m m σι h co H
k, »» k, k. k. kfc ** k, ^ ^ ^ ^ ron n in η oo ro ro co «p con σι σι h n~ o cm in H oo ro hh η· σι no coh cm H lo oo oo « H cm oo σι V k. k. k. k, k. k, k k ^k, k,^ r~-r~ lo t~~ c- i" γ>» γί n* r* n* η» η» N H COH ·>Ρ Η ΐΡΓ' LO U0 HO r- cMin ιη·ςρ coo m co lo co *p cm cm o k, s k k k k k k v V k k k k mm coro co o r- t- mm -s1 "p co c· mm mm mm mm mm mm mm n ro *p m co m cm o co m -p co
H ni Η Η Η H
1 I I I I I
cm ni h co H m ni cm o oo m 'i co ^p
H ni Η Η Η Η H
+J
ti _ w o o .μ co Η σι σι oo Ησι
5-1 O
___________
H
Η Ή
(UH Η O Η H HH
Λουκ αυυο nj K a ni w W a a
B _________I
k a a a txj a a
Η Η Η Η H HH
0 o o o o o o
1 1 1 1 J J J
CM CM CM m CM CM CM
a k a a a a__a_ a o cm η a ϋ5
mo CM CM Q I
CM --. cm — ^ I : -s CO a Λ CO co I ! co a o a a i § s (5) 0 a g 0
s I NzT I I I I
i___!_______
CM «31 ^P m CO *P
>P _____
CM CM CM CM CM CM CM
^ ΛΛ <*—> -_! fSl fO
j 33
I DK 1 >2040 E
o in o m oo in i ' CM r-! I ί ll·..
m vo Γ" co Ή i h. ** ^
Ο Ο Η I Ή I I
o co oom η h iH oo oo h inoo mo vo in cn oo o cm cm h . <f w ο cr> o oo *, *, ».>. *. *. ».»· ··* **· * ** CO CO CO CO t-'· [" CO CO ro ro COLO oooo (vj h co co τρ co c·" co vo in «p o> o ro mn t^-oo co r-' ho id oo oo oi com ^ ^ k W Ik k *k*k ^ ^ ^ ^ void γ-'Γ" r- t" γ- r-~ p- 0" t" p~ p- t"· 0 m r-' oo γόη mm moo Is* oh t-» vo m H ro o Hoo r- *p in ooh I» «, Mk«. h. ·>. k> ^ * *> ** ** co to oo oo mm id id p- p* p- p· m in vo vo Γ'-Γ'- vo <o id id void vo vd c-- co cm CO τΡ ID p* in ro H co H H h crv
1 i i i I I
co p-. m m p> o\ h ro co oo id p- O'
Η Η Η Η H
+J 7 tc M ' O „ _ 4J T-i co O) ο σ> cr> P-i 0 IH______________—--
H
'øh h h h h h λ U u o you nj a k i w a w æ
Eh______:_____
rH
V a a a κ b w ^_______—------ H Pm Pm Pm Pm Pm Pm
u I I I J J J
J «3! τΡ «p *P 'J1 ro___—---—---"" ® x a a a a a m ro mm HI -p
£3 cm OH
m m la O id · w pi — — O O O go ί ί 6 ό 0 I ώ i i I III i
Ti τΡ I 'CP ^ ’vp ro nj cm cm cm cm cm cm ----------1 ..... ' ' 3
DK 1 S2040B
I I I I I 1 1 m H o ro ° w 1· ^ H l cm o l i cn co co t" in o cm h ro id cm m r·' inco oh ro h cm o cm ^ η cn id οο σ> «... «. «. «... 1 «· 1·« 11·
«31 «31 ID ID Γ'-Γ" Ρ~ Γ~ CO 00 CO CO CO CO
σ\ id vom cn co co H cm h Hoo h m1 ^ φ cm o vom o Ci σ\ H Η οί com1
t, 1. I» 1. w «. ·1 ·1 1· 1» 1· ^ ^ N
oooo oooo oooo oo p- r^oo r~vo co co cyiH ΟΊΐη OH· m 00 CTl U0 HC0 H 00
*3« ID in 00 Η'ί H CO 00 O 'tf ID CO CM
ft, ft. ^ ^ 1ft K ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ' CM CM Lf)LO ID ID CO CO CM CO •tf'tf σιθ
f~. IDIO [>.[>« ID ID ID ID ID ID ID ID
r~- oo o r- cn -tf *31 σι o io m cm
Η Η Η Η Η H
I I 1 I > 1 vo m r-» 1tf r1 cm t'·1
«31 CTi o ID m cm H
H —) HH HH
-P -' : 1
tø O O
4J00 σ> cn H cn hoo S-ι 0 Ή -----____---. ----- -
H
HH Η H
0) H U O U Η H
Λ o W ω M y o tø to CM I CM CM S3 S3 EH _______ a S3 S3 S3 S3 S3 S3 i5 J· 7 77 Γ7 \ U U O 2 m 2 co 1 i i j j g j g μ m j CM CM__CM__^ ^__21_17--,--CO --------' ·
a S3 tu S3 w o u I
_____I--o - ------ i
CO
ro CM CM
a a a
CM U 3 CM 2 CM CM
—. I O — O — —
pT rN ' 1 uT X uT
Η Γ J Λ Η Λ η H
3 Sr LsJ s ka J a s i 1 i t i i 1 ^ Μ1 m m< co 'tf
CM CM CM CM CM CM CM
i
DK 152Q40B
I 1
LD
I CS
O vo oo H
i. s η ro
oo co o H
fe ^ 00 00 l© r-t H ro *»
LD LO
vo co ti
QJ
>
H
0 Λ
P
(d co 4-) σι
P
0 m ______
H
rH
(L) H
Λ U
as m
Eh ffi
Hi ro t-r-t
►M
_ U _ 0 ro
JB M O O
CM CM
W M
u u
CM CM
K K
ϋ o
Xjg / I 1 rr\
-H
_ ti
*H
CU
CO
cm ^

Claims (18)

  1. 36 DK 152040 B Patentkrav.
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af bibenzylforbindelser med den almene formel I (Y1) , (Y) 'm' m hvor R betegner /^r1 ! 2 (1) - N , hvor R og R er ens eller forskellige og ud- \r2 vælges blandt gruppen bestående af hydrogen, C-^g-alkyl og C-^g--hydroxyalkyl, eller (2) - N A, hvor A betegner en divalent gruppe, som består af to eller flere grupper udvalgt blandt methylen -CH9-, monosubstitueret 3. z R R 1 1 3 4 5 methylen - C - og disubstitueret methylen - C hvor R , R og R I 15 H R° uafhængigt af hinanden hver betegner C^_g-alkyl, carboxyl, ^2-6--alkoxycarbonyl, hydroxy eller , i - CON , V : i 6. i hvor R og R betegner hydrogen eller C-^_g-alkyl, og nul, én el- j ler flere grupper udvalgt blandt gruppen bestående af oxy -0-, H R8 thio -S-, imino - N - og substitueret imino - 1 -, hvor R8 betegner C^_g-alkyl eller C^_g-hydroxyalkyl, hvilke grupper kombineres i tilfældig rækkefølge, og antallet af kombinerede grupper er op til 9, hvert af symbolerne Y og Y' betegner hydrogen, halogen, i
  3. 37 DK 152040 B g-alkyl, hydroxyl, ,--alkoxy, carboxyl, C2_g-alkoxycarbonyl /r9 / 9 10 eller - N , hvor R og R betegner hydrogen eller C^_^-alkyl, \r!° n er et helt tal fra 2 til 8, m er et helt tal fra 1 til 4f og m' er et helt tal fra 1 til 5, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en (ω-halogenalkoxy)bibenzyl med den almene formel III Q^Cf °”lV » <Y'>m· <Y>m hvor X betegner halogen, og Y, Y', m, m1 og n har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel IV R - Η IV hvor R har den ovenfor angivne betydning, eller b) et alkalimetalsalt af en hydroxybibenzylforbindelse med den almene formel X <Q^CH2CH2-(^7^ °M X (Y'V <Y)m · hvor M betegner et alkalimetal, og Y, Y*, m og m' har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en ω-halogenalkylamin med den almene formel XI
  4. 38 DK 152040B i X - (CH2)n - R XI hvor X betegner halogen, og R og n har den ovenfor angivne betydning.
  5. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R betegner - N A, hvor A betegner en divalent gruppe, som består af to eller flere grupper udvalgt blandt methylen, monosub- R3 R4 I I 3 stitueret methylen - C - og disubstitueret methylen - C -, hvor R , i Is H R 4 5 R og R uafhængigt af hinanden betegner C-,_2-alkyl, carboxyl, ^ 6 7 C, ,-alkoxycarbonyl, hydroxyl eller - CON , hvor R og R be- V tegner hydrogen eller C^^-alkyl, og nul, én eller flere grupper udvalgt blandt οχy, thio, imino og substitueret imino R° I a - N -, hvor R° betegner C^_2_alkyl eller C^_2~hydroxyalkyl, hvilke grupper kombineres i vilkårlig rækkefølge, idet antallet af kombinerede grupper er op til 7.
  6. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor | i R betegner i 1 1 (1) - N , hvor °g r2 er udvalgt fra gruppen bestående af j \2 i hydrogen, c. ,-slW1 C^-hydroxyalkyl, eller ; -* il /'(CH2)r'XR s'Zr ^vor z er udvalgt blandt gruppen bestående af j V(CH2)r7i-R12 I _ „ -N-alkyl, hvor alkyl indeholder 1-5 carbonatomer, ; "CH2" f / “JMii*" t 1
  7. 39 DK 152040 B og -N-hydroxyalkyl, hvor hydroxyalkyl indeholder 1-5 carfoon- atomer, r·^ og R"^ er udvalgt blandt gruppen bestående af C^_^-al“ kyl/ carboxyl, C2_g-alkoxycarbonyl, hydroxyl og /"r6 6 7 - CON , hvor R° og R1 betegner hydrogen eller C, j--alkyl, og \ 7 R r og r' er hver hele tal 1, 2 eller 3.
  8. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor symbolerne Y og Y' betegner hydrogen, halogen, C^g-alkyl, hydroxyl, C^g-alkoxy, carboxyl, C2_4-alkoxycarbonyl, amino, C^_2_alkylamino eller C2_4“dialkylamino, n er et helt tal fra 2 til 6, og m og m' er hele tal 1 eller 2.
  9. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser, hvor R er udvalgt fra gruppen bestående af (1) C1_5-alkylamino, C2_g--dialkylamino, C^_c;-(d-hydroxyalkylamino, C^.g-N- (ω-hydroxyalkyl) --N-alkylamino og C2_g-bis(ω-hydroxyalkyl)amino, og (2) 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, Cg_g-4-alkyl-l-piperazinyl og Cg_g-4-u)-hy-droxyalkyl-l-piperazinyl, som hver er usubstitueret eller substitue-eret én eller to gange med grupper udvalgt blandt carboxyl, C2_4--alkoxycarbonyl, carbamoyl, Cg_g-N,N-dialkylcarbamoyl, C2-4“N"a^kyl-carbamoyl, C-^g-alkyl og hydroxyl, Y og Y' betegner hydrogen, fluor, chlor, C^_g-alkyl, hydroxyl, C^g-alkoxy, carboxyl, C2_4-alkoxycarbonyl eller C2_4_dialkylamino, og -0(CH2)nR er placeret i 2-stilling.
  10. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(2-dimethylamino-ethoxy)bibenzyl. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-dimethylamino-butoxy)bibenzyl. « DK 152040B
  11. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-[4-(2-hydroxy-ethyl)-l-p±perazinyl]butoxy)bibenzyl.
  12. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-diethylamino-butoxy)bibenzyl.
  13. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-[4-(4-carbamoyl-piperidino)butoxy]bibenzyl.
  14. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-dimethylamino-butoxy)-31-methoxybibenzyl.
  15. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(4-piperidinobutoxy)--2'-chlorbibenzyl.
  16. 13. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-[4-(4-carbamoyl-piperidino)butoxy]-4'-fluorbibenzyl.
  17. 14. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(3-dimethylamino-propoxy)-4'-dimethylaminobibenzyl.
  18. 15. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der fremstilles 2-(3-dimethylamino-propoxy) -5-chlorbibenzyl. i
DK441878A 1977-10-07 1978-10-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af bibenzylderivater eller syreadditionssalte deraf DK152040C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12071077 1977-10-07
JP52120710A JPS6021578B2 (ja) 1977-10-07 1977-10-07 （オメガ−アミノアルコキシ）ビベンジル類
JP8583378 1978-07-14
JP8583378A JPS5513222A (en) 1978-07-14 1978-07-14 Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt
JP9404478A JPS5520740A (en) 1978-08-01 1978-08-01 Aminoalkoxybibenzyl and its acid addition salt
JP9404478 1978-08-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK441878A DK441878A (da) 1979-04-08
DK152040B true DK152040B (da) 1988-01-25
DK152040C DK152040C (da) 1988-07-11

Family

ID=27304972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK441878A DK152040C (da) 1977-10-07 1978-10-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af bibenzylderivater eller syreadditionssalte deraf

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4220603A (da)
EP (1) EP0001759B1 (da)
CA (1) CA1105931A (da)
CS (1) CS209918B2 (da)
DD (1) DD139255A5 (da)
DE (1) DE2861477D1 (da)
DK (1) DK152040C (da)
ES (2) ES474575A1 (da)
FI (1) FI69840C (da)
HU (1) HU178306B (da)
IT (1) IT1099778B (da)
NO (1) NO146744C (da)
SU (1) SU786883A3 (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832847A (ja) * 1981-08-20 1983-02-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd （３−アミノプロポキシ）ビベンジル類
JPH02304022A (ja) * 1989-05-18 1990-12-17 Mitsubishi Kasei Corp セロトニン拮抗剤
CA2110251A1 (en) 1992-11-30 1994-05-31 Koichi Fujimoto Alpha, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and their use in the treatment and prevention of circulatory diseases and psychosis
EP0790235A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-20 Sankyo Company Limited Diaryl alkane derivatives containing an alicyclic group, their preparation and their therapeutic and prophylactic uses
KR101653816B1 (ko) 2014-06-25 2016-09-06 주식회사 대희화학 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3164607A (en) * 1961-01-10 1965-01-05 Upjohn Co 2-phenyl-3-(tertiary amino alkoxy) phenyl-indenes
US3077472A (en) * 1961-03-21 1963-02-12 Univ Kansas Res Foundation 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes
GB945864A (en) * 1961-08-18 1964-01-08 Richardson Merrell Inc Substituted triphenylethane
GB1063744A (en) * 1964-05-25 1967-03-30 American Cyanamid Co 4-substituted-4'-tertiary aminoalkoxy biphenyls
US3476767A (en) * 1965-10-11 1969-11-04 Ciba Geigy Corp 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes
BE754405A (fr) * 1969-08-05 1971-02-04 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux beta-aryl-2-aminoalcoxystyrenes
SE430156B (sv) * 1975-06-19 1983-10-24 Mitsubishi Chem Ind Sett att framstella 2-subst-1-(omega-aminoalkoxi)-bensener
JPS598265B2 (ja) * 1975-06-19 1984-02-23 三菱化学株式会社 オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ
US4024282A (en) * 1975-11-25 1977-05-17 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Pharmaceutically active 2-(3-alkylaminopropoxy)diphenylmethanes
US4001216A (en) * 1975-10-30 1977-01-04 American Home Products Corporation Aminoalkyl ethers of 2,2'- and 3,3'-dihydroxydesoxybenzoin

Also Published As

Publication number Publication date
EP0001759B1 (en) 1981-12-30
EP0001759A1 (en) 1979-05-16
FI783049A7 (fi) 1979-04-08
DK441878A (da) 1979-04-08
FI69840B (fi) 1985-12-31
DE2861477D1 (en) 1982-02-18
FI69840C (fi) 1986-05-26
CS209918B2 (en) 1981-12-31
HU178306B (en) 1982-04-28
CA1105931A (en) 1981-07-28
NO146744C (no) 1982-12-01
NO783399L (no) 1979-04-10
US4220603A (en) 1980-09-02
ES480091A1 (es) 1980-04-01
NO146744B (no) 1982-08-23
US4323568A (en) 1982-04-06
DK152040C (da) 1988-07-11
IT7828531A0 (it) 1978-10-06
DD139255A5 (de) 1979-12-19
ES474575A1 (es) 1980-01-16
IT1099778B (it) 1985-09-28
SU786883A3 (ru) 1980-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1227113A3 (ru) Способ получени 2-/4/дифенилметил/-1-пиперазинил/-ацетамида или его солей присоединени нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
US4113869A (en) Tetrahydroisoquinoline basic ethers and pharmaceutical compositions and methods employing them
US5225409A (en) Benzoxazinone compounds
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0237573B1 (en) Novel benzothiazine derivatives
EP0541617B1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
NO156525B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (3-aminopropoksy)bibenzylderivater.
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US6028081A (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
DK152040B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bibenzylderivater eller syreadditionssalte deraf
EP0269755B1 (en) DIBENZ b,e]OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
US4388237A (en) 6(1-Piperazinyl), piperidino and (1(homopiperazinyl)11-cyanomethylene morphanthridines
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
NZ210979A (en) Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions
WO1994003425A2 (en) Carbostyril derivatives for the treatment of arrhythmia
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
CA1250291A (en) Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
PL69663B1 (da)
US5962453A (en) Triazine derivative and medicine
US3738999A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-2-phenyl-1,4-benzothiazepine, hydrochloride
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
PL84226B1 (da)
SK77494A3 (en) Piperidines and piperazines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed