JPS6021578B2 - （オメガ−アミノアルコキシ）ビベンジル類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類に
関する。

さらに詳しくは、本発明は抗血液凝固作用、特に血小板
凝集阻害作用を有し、血栓症の治療及び予防効果を有す
る（オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類に関する
。

本発明を要約すると、本発明化合物である（オメガーア
ミノアルコキシ）ピベンジル類は下記一般式（１）で表
わされる。

上記一般式（１）中で、Ｒは式 （式 中、Ｒ，及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ，
〜Ｃ４のアルキル基又はヒドロキシル基が置換したＣ，
〜Ｃ４のアルキル基を表わす。

ただし、Ｒ，およびＲ２が同時に水素原子である場合を
除く。）、１ーピロリジニル基、ピベリジ／基、４−ヒ
ドロキシピベリジ／基、モルホリノ基、１ーピベラジニ
ル基又はＣ，〜Ｃ４のヒドロキシアルキル基で置換され
た１ーピベラジニル基を表わす。Ｒの具体例としては、
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミ／基、
ジェチルアミ／基、ジプロピルアミノ基、ジィソプロピ
ルアミ／基、１−ピロリジニル基、ピベリジノ基、４ー
ヒドロキシピベリジノ基、モルホリノ基、１−ピベラジ
ニル基、４ーヒドロキシエチル−１ーピベラジニル基、
４−（２−ヒドロキシェチル）ピベリジ／基等が挙げら
れる。上記一般式（１）中で、ｎ‘ま２〜８（好まくは
２〜６）の整数を表わし、またオメガーアミノアルコキ
シ基の置換位置としては、２・３及び４一位が含まれる
。

次に本発明化合物の具体例を以下に挙げる。

２−（４−メチルアミノブトキシ）ビベンジル２一（２
−ジメチルアミノエトキシ）ビベンジ′レ２一（３ージ
メチルアミノプロボキシ）ビベンジル２一（４ージメチ
ルアミノプトキシ）ビベンジノレ２−（５ージメチルア
ミノベンチルオキシ）ビノ＜・ンジ′レ２一（６−ジメ
チルアミ／へキシルオキシ）ビベンジル２一（２ージヱ
チルアミノエトキシ）ピベンジ′レ２−（３−ジエチル
アミノプロポキシ）ビベンジ′レ２一（４ージエチルア
ミノブトキシ）ビベンジ′レ２一（５ージエチルアミノ
ベンチルオキシ）ビベンジ′レ２−（６ージエチルアミ
ノヘキシルオキシ）ビベンジル２−〔４一（Ｎ−メチル
一Ｎープチルアミノ）ブトキシ〕ビベンジル２一〔４−
｛ＮーメチルーＮ一（２−ヒドロキシエチル）アミ／｝
ブトキシ〕ビベンジル２一〔４ービス（２−ヒドロキシ
エチル）アミノブトキシ〕ビベンジル４一（３ージメチ
ルアミノプロピキシ）ビベンジ／し４−（４ージメチル
アミノブトキシ）ビベンジ′レ２−〔４一（１ーピロリ
ジニル）プトキシ〕ビノくンジノレ２一（４−ピベリジ
ノブトキシ）ビベンジル２−〔４−（４一ヒドロキシピ
ベリジノ）ブトキシ〕ビベンジル２一（４ーモルホリノ
ブトキシ）ビベンジル２−〔４一（４ーヒドロキシピベ
リジ／）ブトキシ〕ビベンジル２−〔４一．（１−ピベ
ラジニル）ブトキシ〕ビベンジル２−〔４一｛４−（２
ーヒドロキシエチル）−１−ビベラジニル｝ブトキシ〕
ビベンジル又、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付
加塩も本発明の範囲に包含される。

上記の酸付加塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、マレィン酸、複酸、クエン酸、安息
香酸、トルェンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸の
付加塩が挙げられる。

なお、上述した化合物は、本発明化合物である（オメガ
ーアミノアルコキシ）ビベンジル類の代表例であり、本
発明に包含される化合物は上記化合物に限定されるもの
ではない。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物である（オメガーアミ／アルコキシ）ビベ
ンジル類は下記一般式（ｍ）（上記一般式中で、ｎは上
記一般式（１）で定義されているとおりであり、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす。

）で表わされる（オメガーハロゲノアルコキシ）ビベン
ジル類と下記一般式（Ｗ）Ｒ一日 （Ｗ） （上記一般式中で、Ｒは上記一般式（１）で定義されて
いるとおりである。

）で表わされるアミン類とを反応させて製造されうる。

上記製造法を詳細に説明すると、原料の１つである（オ
メガーハロゲノアルコキシ）ビベンジル類は下記一般式
（Ｖ）で表わされるヒドロキシビベンジルと１・３ージ
ハロゲノプロパン、１・４ージハロゲノブタン、１・５
ージハロゲ／ペンタン等のＱ・の−ジハロゲノアルカン
をアルカリの存在下反応させて得られる。

（オメガーハロゲ／アルコキシ）ビベンジル類（ｍ）と
アミン類（Ｗ）との反応で消費されるアミン類は（オメ
ガーハロゲノアルコキシ）ビベンジル類に対し当モルで
ある。

過剰のアミン類を使用すればさらに反応速度を高めるこ
とができる。通常、アミン類は（オメガーハロゲノアル
コキシ）ビベンジル類１モルに対し１〜１００モル使用
される。反応は無溶媒中でも十分進行するが、反応を均
一系で行うために不活性溶媒を用いてもよい。

溶媒としては、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、低級アルコール又はこれら２種
以上の溶媒の混合物が用いられる。反応温度は特に限定
されないが、通常室温から１５０ｑ○である。反応時間
は、反応温度及び原料の反応性により−異なるが、通常
１０分から４加持間の範囲にある。

又、反応により生ずるハロゲン化水素を補集して反応を
促進させるために塩基類を添加してもよい。塩基類とし
ては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、トリェ
チルアミン等の第三級アミン類が使用される。塩基類の
使用量は（オメガーハロゲノアルコキシ）ビベンジル類
１モルに対し通常１〜５モルである。上記した塩基類を
添加しない場合には、（オメガーアミノアルコキシ）ビ
ベンジル類は、反応で生成するハロゲン化水素とさらに
反応してその醗付加塩に変化する。

望ましい駿付加塩を得るためには過剰のアミン類及び溶
媒を蟹去し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強
塩基水溶液を加えて、（オメガーアミノアルコキシ）ビ
ベンジル類の酸付加塩を遊離の（オメガーアミノアルコ
キシ）ビベンジル類とし、エーテル、クロロホルム、ベ
ンゼン等の溶媒でこれを抽出する。さらに望ましい酸を
加えて中和すると、目的とする（オメガーアミノアルコ
キシ）ビベンジル類の酸付加塩を得ることができる。又
、本発明化合物は下記一般式（Ｗ） （上記一般式中でＭはアルカリ金属である。

）で表わされるヒドロキシピベンジルのアルカリ金属塩
と下記一般式（肌）Ｘ−（Ｃ比）ｎ−Ｒ （肌
） （上記一般式中でＸはハロゲン原子であり、Ｒ及びＭま
上記一般式（１）で定義されているとおりである。

）で表わされるオメガーハロゲノアルキルアミン類を反
応させることによっても製造され得る。

上記反応はトルェン、キシレン等の炭化水素溶媒中で溶
媒の沸点まで加熱することによって行われる。オメガー
ハロゲノアルキルアミン類（皿）はヒドロキシビベンジ
ルのアルカリ金属塩（Ｗ）１モルに対し１〜５モル使用
される。

反応時間は反応温度により異なるが５〜１２０分程度で
十分である。

後処理は前記方法とほぼ同様にすればよく、得られた（
オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類及びその酸付
加塩はアルコールーェーテル等の適当な溶媒を用いて再
結晶をすることにより精製される。

次に本発明化合物である（オメガーアミノアルコキシ）
ビベンジル類及びその酸化加塩の薬理効果について説明
する。

（オメガーアミノアルコキシ）ビベンジル類は抗血液凝
固作用、特に血小板凝集阻害作用を有し、血栓症の治療
及び予防に有用である。

本発明化合物の皿づ・板凝集阻害作用は、本発明化合物
投与による家兎の血小板凝集値の増減によって示される
。

血小板凝集の測定 雄性の日本在釆白色種家兎の頚動脈より採血したクェン
酸加血より調製した多血小坂血酸を用い欧ｒｎの濁度法
（Ｇ．Ｖ．Ｒ．Ｂｏｍ；Ｎａｔｕｒｅ、１９４、９２７
（１９６２））に準じて血小板凝集を測定した。

血小板凝集開始物質としてコラーゲン（牛アキレス脇コ
ラーゲン、Ｓｉｇｍａ）を生理食塩水に懸濁したものを
用い、１０〜１５一タコラーゲン／泌になる様に加え、
血小板凝集を開始させた。この時の血小板数は４×１び
血小板／風３、温度は３７℃で実験を行った。被検化合
物は生理食塩水に溶解しコラーゲンを加える３分前より
多血小坂血数に加えてプレインキュべ−ションした。３
分後にコラーゲンを加えて血小板凝集を開始させその時
の凝集最大値を対照実験の値と比較して阻害％を求めた
。

血づ・板凝集を５０％阻害する本発明化合物の濃度を下
記表−１に示す。ＬＤ５ｏはＬｉにｈｆｉｅｌｅｄ−Ｗ
ｉｌｃｏ刈ｎ法で求めた。

本発明化合物のＬＤ５。（雌／ｋ９ ｉｎ ｍｉｃｅ
ｌｐ．）は１００〜２５０の範囲にあり、例えば２−（
４ージメチルアミノブトキシ）ピベンジルのＬＤ５０は
１２０である。次に実施例にて本願発明化合物の製造法
を具体的に説明する。

実施例 １ ２一（３ーフロモプロポキシ）ピベンジル３．１９夕を
エタノール６０の‘に溶解し、５０％ジメチルアミン水
溶液３０の【を加え、室温で２餌時間反応させ、エタノ
ール及び過剰のジメチルアミンを減圧蟹去する。

残造に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、イソプロ
ピルェーテルで抽出する。イソプロピルェーテル溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、２０％塩化水素エタノー
ル溶液を加え、生ずる２一（３ージメチルアミノプロポ
キシ）ビベソジル 塩酸塩を炉取し、エタノールーェチ
ルェーブルより再結晶する。収量２．雛夕（収率９０％
）、融点１３４〜１３がＣ元素分析：Ｃ，沢２５Ｎ０・
ＨＣＩとしてＣ 日 Ｎ 計算値燐 ７１．３４ ８．１９ ４３８実験値燐
７１．２０ ８．２３ ４．３０実施例 ２２−（４
ープロモブトキシ）ビベンジル３．３３夕、ピベラジン
６夕をエタノール２０の‘にとかし、加熱還流下１畑時
間反応させる。

エタノールと過剰のピベラジンを減圧蟹去し、残澄に州
水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ベンゼンで抽出する
。ベンゼン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ベンゼ
ンを減圧蟹去し、銭澄をエチルエーテルに溶かす。２０
％塩化水素エタノール溶液を加え、生じる２−（４一ピ
ベラジニルプトキシ）ビベンジル２塩酸塩を炉取し、ェ
タ／ールーェチルェーナルから再結晶する。

収量３．０９夕（収率７５％） 元素分析：Ｃ２２日３州２０・がＣＩとしてＣ 日 Ｎ
計算値燐 ６４．２３ ７．８４ ６．８１実験値鰍
） ６ ３．９９ ７．５１ ６．７７実施例 ３リチ
ウムハイドライド１．０夕をトルエン３０の‘に懸濁さ
せ、２一ヒドロキシビベンジル３．９６夕をトルェン３
０のＺに溶かした溶液を室温で５分間で滴下する。

３０分間加熱還流した後、２ークロロ−Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルエチルアミン６．４５夕をトルエン２０の‘に溶かし
た溶液を、加熱還流下に、５分間で滴下し、さらに２時
間加熱還流する。室温まで放冷後、水５０の‘を加え、
分液する。トルェン層をさらに２回水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、トルェンを減圧留去する。残糟をエ
チルエーテルに溶かし、２０％塩化水素エタノール溶液
を加え、生じる２一（２ージメチルアミノェトキシ）ビ
ベンジル、塩酸塩を炉取し、ェタノ−ルーェチルェーテ
ルより再結晶する。

収量５．８１夕（収率９５％）、融点１７２〜１７３℃
元素分析：Ｃ，８日２３Ｎ０・ＨＣＩとしてＣ 日 Ｎ
計算値燐 ７０．６９ ７．９１ ４．５８実験値■
７０．４９ ７．６８ ４．６２上記実施例１、
２及び３の方法に従って種々の（オメガーアミノアルコ
キシ）ビベンジル類を合成した。

結果を実施例の結果と併せて下記表一１に示す。■ 船

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式（I）中で、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式 中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立して、水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基又はヒドロキシル基が置換
   したＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わす。 ただしＲ＿１及びＲ＿２が同時に水素原子である場合を
   除く。）、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、４−ヒ
   ドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピペラジニ
   ル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４のヒドロキシアルキル基で置換
   された１−ピペラジニル基を表わし、ｎは２〜８の整数
   を表わす。）で表わされる（オメガ−アミノアルコキシ
   ）ビベンジル又は薬剤として許容され得るその酸付加塩
   。