DK152048B

DK152048B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede tetrahydropyridinylindolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

Info

Publication number: DK152048B
Application number: DK300180AA
Authority: DK
Inventors: Jacques Guillaume; Lucien Nedelec; Claude Dumont
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1988-01-25
Also published as: JPS5615283A; ZA803793B; ES493311A0; FR2460947A1; ES493308A0; US4324790A; DE3062614D1; IE801456L; DK300180A; ES8107214A1; EP0022705B1; HU184792B; CA1145752A; JPS6351154B2; BE884279A; ZA803789B; EP0022705A1; JPS5615282A; IE50067B1; PT71549B

Description

DK 152048 B

i

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-substituerede tetrahydropy-ridinylindoIderivater med den i kravets indledning angivne almene formel I eller deres farmaceutisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.

I den almene formel Ϊ betegner alkyl med 1-6 carbon-atomer f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl eller isopentyl* Cycloalkyl med 5-=6 carbon-atomer kan betegne eyclopentyl eller cyclohexyl. Cycloalkyl-alkyl med 4-7 carbonatomer betegner f.eks, eyelopropylmethyl,; betegnelsen alkenyl med 2-5 carbonatomer angiver f.eks, vinyl, allyl, buten-2-yl eller penten-2-yl, betegnelsen alkynyl med 3-5 carbonatomer angiver f.eks. propargyl, betegnelsen aralkyl kan f.eks. angive benzyl eller phenethyl, hydroxyalkyl, hvor alkylgruppen indeholder 2-5 carbonatomer, angiver f.eks, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl eller hydroxypen-tyl, betegnelsen phenoxyalkyl, hvor alkylgruppen indeholder 1-5 carbonatomer, angiver f.eks. phenoxymethyl, phenoxyethyl, phenoxypropyl, phenoxybutyl eller phenoxypentyl» Halogenatomet kan være et fluor-,©felca,4-eller bromatom, betegnelsen alk-oxy med 1-3 carbonatomer angiver f.eks. methoxy, ethoxy eller propoxy, og betegnelsen alkyl med 1-3 carbonatomer angiver f.eks. methyl, ethyl eller propyl,

Substituenten R kan være i alle stillinger i indol, men er fortrinsvis i 5- eller 6-stillingen, navnlig i 5-stillingen.

Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks. være saltene med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer såsom methan- eller ethansulfonsyre, aryl-sulfonsyrer såsom benzen- eller p-toluensulfonsyre og aryl-carboxylsyrer.

ί" DK 152048 Β 2

Blandt de derivater, der fås ved fremstillingen ifølge opfindelsen, kan man især nævne det i eksempel 2 beskrevne hydrochlorid af 5-nitro-3-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydropyri-din-4-yl)-lH-indol. j

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Under foretrukne omstændigheder for iværksættelse af j i fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man frem som følger: | - Omsætningen af forbindelsen med formlen II med hydro- ‘ ! chloridet med formlen III', hvor X" er en gruppe med formlen IV, udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom isobutylme-thylketon i nærværelse af natriumcarbonat.

- Hydrolysen af forbindelsen med formlen 1° udføres ved hjælp af en opløsning af hydrogenchlorid i en alkohol såsom methanol eller ethanol.

- Omsætningen af forbindelsen med formlen II med en forbindelse med formlen IIIf udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid i nærværelse af natrium-carbonat; reaktionen kan også udføres i acetone eller iso-butylmethylketon i nærværelse af sølvoxid, natriumcarbonat eller triethylamin.

Derivaterne med formlen I har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille additionssaltene med syrer af forbindelserne med formlen I, idet man i praktisk taget støkiometriske mængder omsætter en uorganisk eller organisk syre med derivatet med formlen I. Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baser.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har meget interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig bemærkelsesværdige neuroleptiske, antipsykotiske og antiemetiske egenskaber. j i

Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.

DK 152048B

3

Sisse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af de I-substituerede derivater af tetrahydropyridinylindol med formlen I samt deres farmaceutisk acceptable salte i legemidler·

Blandtforbindelserne skal især nævnes sådanne, som udgøres af de hidtil ukendte Ι-substituerede derivater af tetrahydropyridinylindol med formlen I, hvor I betegner hy-droryalkyl, idet alkylgruppen har 2-5 carbonatomer, og R, R^ og ^2 bar samme betydning som ovenfor, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer, sådanne med den almene formel I, hvor X betegner en phenoryalkylgruppe, idet alkylgruppen indeholder 1-5 carbonatomer, og S, R-^ og Rg har samme betydning som ovenfor, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer, og sådanne med den almene formel I, hvor X betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 5-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-7 carbonatomer, alkenyl med 2-5 carbonatomer, alkynyl med 3-5 carbonatomer eller aralkyl med 7-12 carbonatomer, R betegner nitro, amino, trifluormethyl eller methylthio, og R^ og R2 har samme betydning som ovenfor, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.

Blandt forbindelserne, som kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes hydrochloridet af 5-ni t ro-3-(1-propy1-1,2,3,6-t e t rahyd ropyrid in-4-yl)-IH-ind o1„

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede^ bindeiser finder anvendelse f.oks, i behandlingen af psykiske forstyrrelser, adfærdsforstyrrelser, karakterforstyrrelser samt i behandlingen af opkastning og kvalme af enhver oprindelse·

Ben normale dosis, som varierer efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks· ligge mellem 5 mg og 200 mg pr, dag ad oral vej hos mennesker.

Be ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder i det mindste et af de nævnte derivater eller et additionssalt deraf raed acceptabelt farmaceutiske syrer, soa aktiv bestanddele 4 DK 152048B |

Forbindelserne med den almene formel I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer ; kan inkorporeres i farmaceutiske præparater beregnet til indgift ad fordøjelsesvejen eller parenteralt.

Disse farmaceutiske præparater kan f.eks. være faste eller flydende eller foreligge i de i den humane medicin gængs'benyttede farmaceutiske former som f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller, injektionspræparater, og de fremstilles efter de normale metoder. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse: farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabi-cum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmsr, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og konser- i veringsmidler. i

Om den nærmest beslægtede kendte teknik skal følgende anføres under henvisning til beskrivelsen til dansk patent- j ansøgning nr. 3765/77, hvorfra 3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyri- i dyl-lH-indolderivater med formlen

H

hvor X er H,F,Cl,Br eller C^-Cj alkoxy, er kendte: a) Det er velkendt i farmakologien, at de neurolep-tiske stoffer blokerer de dopaminergiske receptorer. Som det fremgår af forsøget for stereotypi med apomorfin, som er en dopaminergisk agonist (farmakologisk forsøg nr. 2 i nærværende beskrivelse), antagoniserer forbindelserne med formlen I fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende ansøgning stereotypierne. j

DK 152048B

5

Samme forsøg udført med forbindelserne ifølge ansøgning nr„ 3765/77 viser, at disse forbindelser tværtimod potentialiserer stereotypierne eller kun antagoniserer dem i meget store doser på eller over 50 mg/kg, hvilket betyder, at disse forbindelser ikke kan besidde' neurolep-tiske egenskaber i doser, som er anvendelige i terapien. Resultaterne af navnlig dette forsøg viser, at disse forbindelser altså ikke er i stand til at helbrede eller forbedre de specifikke lidelser med indikation af et neuroleptisk stof, såsom psykoser, maniakodepressive psykoser, kroniske deliristiske tilstande eller forstyrrelser, som er karakteristiske for neurose- og schizofreni- patienter, altså i modsætning til forbindelserne med formlen I fremstillet med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, b) Hvis man betragter en klassisk prøve til undersøgelse af et neuroleptisk stof, nemlig prøven for antiemetisk aktivitet efter forsøgsprotokollen ifølge den foreliggende opfindelse, så er værdierne for DE 50 (den dosis, som inhiberer opkastning i 50% af tilfældene) for forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen mindre end 0,1 mg/kg, medens DE 50 for forbindelserne ifølge patentansøgning nr. 3765/77 ligger på eller over 2 mg/kg.

Forbindelserne med formlen I har således egenskaber, som ikke er selvfølgelige på baggrund af teknikkens stade, så intet gjorde det muligt at forudse stoffernes helt specielle egenskaber.

Når forbindelserne med formlen II ikke er kendte, kan de fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen YX

-OOk si 6 j i DK 152048 B ! i i hvor R, R^ og R2 har samme "betydning som ovenfor, med hydro-chloridet af 4-piperidon, fortrinsvis i alkalisk milieu, eller, hvis R£ betegner en alkylgruppe, i surt milieu.

Under foretrukne betingelser for udførelsen foreta- i ges omsætningen af forbindelsen med formlen TI med hydroehlo- j ridet af 4-piperidon i 2 N· mefhanolisk kaliumhydroxidopløs- 1 ning.

Eksempler på en sådan præparation er anført nedenfor i den eksperimentelle del.

Forbindelserne med formlen TI, hvor R betegner en me-thylthiogruppe, kan fremstilles, idet man omsætter en indol med formlen TII

1 r2 i ri ! med cupromereaptat. ;

Et eksempel på en sådan præparation er anført neden- I

for i den eksperimentelle del. i

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1«

Hydrochloridet af 5-methylthio-5-(l-propyl-l,2.5.6-tetrahydro-“4-p.vridinyl) -lH-ind ol.

Man omrører i 4 timer ved stuetemperatur en suspension af 7 g 5-methylthio-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)--IH-indol, 6 g natriumcarbonat og 4,2 ml propyliodid i 160 ml dimethylformamid. Efter afsluttet reaktion hælder man den opnåed.e blanding i vand, filtrerer, vasker med vand og tør rer.

Man isolerer således 7,1 g af et gult krystallinsk stof, som efter omkrystallisation af isopropanol giver 6 g gule krystaller med smp. 176°C. | i j s

DK 152048B

7

Fremstilling af hydroohlorid.

Man suspenderer 5 g base i 300 ml ethylacetat, afkøler til 0»53C, tilsætter en saltsur opløsning af ethylacetat, filtrerer, vasker med ethylacetatp tørrer, omkrystalliserer af en blanding af 500 ml isopropanol og 100 ml methanol og får 5,2 g gule krystaller med smpe 236°C.

Analyse: ^7^22¾8» HC1 - 322,9 beregnet: C# 63,24 H# 7,18 F# 8,6? S# 9,93 Cl# 10,98 fundet: 63,4 7,2 8,5 9,9 11,1 5-methylthio-3-(l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-lH--indol, der benyttes som udgangsstof, kan fremstilles som følger: a) 5-methylthio-lH-indol.

Man tilbagesvaler under omrøring i 5 timer 22,7 g 5-brom-lH-indol med 230 ml quinolin, 34 ml vandfrit pyridin og 16 g eupromethylmercaptat fremstillet efter Engelhardt (J. Med. Ghem. II, 329 (1968)), afkøler, udfælder blandingen af 1 liter 2 F saltsyre og 1 liter ethylacetat, filtrerer, dekanterer, vasker med 2 F saltsyre og saltvand, tørrer, uddriver opløsningsmidlerne under formindsket tryk ved 40°C og får 17,8 g råprodukt, som man renser ved chromato-grafi på silicagel under eluering med en blanding af cyclo-hexan og benzen (1:1). Der fås 11,75 g af den forventede forbindelse.

TJ.V. spektrum (ethanol):

Max : 225 nm E^m = 1812 ε = 29.400

Vendepunkt : 250 nm = 710

Vendepunkt : 278 nm = 249

Vendepunkt : 294 nm - 188

Vendepunkt : 310 nm =98 b) 5-methyltfaio-3-(1.2.3.6-tetrahyd ro-4-pyrid inyl)-lH-ind ol.

Man omrører under indifferent atmosfære det i forrige trin opnåede stof med 22,1 g hydrat af hydrochloridet af 4--piperidon og 108 ml 2 I methanolisk kaliumhydroxidopløsning, opvarmer den opnåede suspension til tilbagesvaling i 16 timer, afkøler, hælder blandingen i 1 liter isvand, ømrører »

DK 152048 B

8 15 minutter, filtrerer, vasker med vand, tørrer, omkrystalliserer af en blanding af ethylacetat og methanol (10:3) og får 14,8 g gule krystaller med smp. 210°C.

Eksempel 2«,

Hydrochloridet af 5-nitro-5-(l°prQpyl-l,2.3.6-tetrahydropy-rid in-4 -vi) °lH~lnd ol.

lan omrører i 5 timer 30 minutter under indifferent atmosfære og ved stuetemperatur 11,2 g hydrochlorid af 5-~nitro-3 ~(i s 2,3»β-tetrahyd ropyrid in-4-y1)-IH-ind o1 med 140 ; ml dimethylformamid, 12,72 g natriumcarbonat og 6,4 al pro-pyliodid, fortynder med 300 ml destilleret vand, lader krystallisere, omrører 1 time, suger fra, skyller med vand og derefter med 25 ml 50$*s ethanol, tørrer og får 11,5 g krystaller med smp. 164°0, som man ohromatograferer på silica-gel under eluering med en blanding af chloroform og acetone (8:2). Der fås 9,5 g krystaller med smp. 172°0.

Fremstilling af hydrochlorid.

lan suspenderer 6,13 g af den opnåede base i 150 ml i ethanol, isafkøler, tilsætter saltsurt ethanol indtil en pH-værdi på 1 under omrøring, omrører 45 minutter under indifferent atmosfære, suger fra, skyller med ethanol, tørrer og får 6,90 g af den forventede forbindelse, som man omkrystalliserer af ethanol tilsat 20$ vand. Der fås 5,85 g krystaller med smp, 240 - 242°C,

Analyse: ^16^19-^3^2* “ 521,814 beregnet: C$ 59,71 H$ 6,26 01$ 11,01 N$ 13,05 fundet: 59,6 6,2 11,1 12,9

Hydrochloridet af 5-nitro-3-(l,2,3,6-tetrahydropy-ridin-4-yl)-lH-indol kan fremstilles som følger:

Man tilbagesvaler under nitrogenatmosfære i 3 timer 7,7 g 5-nitro-lH-indol med 225 ml ethanol mættet med hydrø-genohlorid, 22,5 g hydrochlorid af 4-piperidon-hydrat ®g omrører derpå 1 time ved stuetemperatur og 1 time ved 0°C, filtrerer, skyller med iskoldt ethanol, med ethylacetat og med ether og får 14 g af den ønskede forbindelse i rå tilstand, I

DK 152048B

9

Man omkrystalliserer de opnåede 14 g forbindelse i 600 ml af en blanding af methanol og vand (1:1), lader henstå natten over ved 0-5°C, filtrerer* skyller med methanolP tørrer og får 9,8 g af den ønskede forbindelse i ren til^ stand med smp. 275°C.

Analyses ^13^14^-^3^2 " *^9,733 beregnet s C* 55>82 H* 5 #04 Cl* 12p68 W° 15,02 • fundets 56,0 5,1 12,8 14,7

Eksempel 5»

Hydrochloridet af 5-(l-propyl-1.2.5.6-tetrahydropyridiis~4~· -y 1)-IH-lnd ol-5-amin.

Idet man benytter samme fremgangsmåde som ved fremstillingen af forbindelsen i eksempel 1 og 2, fremstiller man hydrochloridet af 3-(l“‘PropyX-l,2,396--t@trahydropyxdcii.s--4~yX)-IH-ind ol-5-amin ud fra 5-aminoindol. Smp. 265°C. Analyse: 0^^22^3^ = ^91,891 beregnet: C* 65,85 H* 7,59 H* 14,39 Cl* 12,15 fundet: 65,9 7,7 14,1 12,1

Eksempel 4.

Hydro oh lo rid et af 5 -ohlor-3 -(1- (2 -phenoxyethy1 )-1,2,5,6-tetrahydrop.yrid in-4-.vl) -IH-ind ol.

Man omrører i 2 timer ved 50°C under indifferent atmosfære 8 g 5 -ohlor-3-(1,2,3,6-tetrahyd ropy rid in-4 -yl} -IB--indol i opløsning i 80 ml dimethylformamid med 7,5 g natri-umcarbonat og 9 g β-bromphenetol, afkøler derpå til stuetemperatur og fortynder langsomt med 400 al destilleret vand, omrører endnu 30 minutter, suger fra, vasker med vand og derefter med en blanding af ethanol og vand (1:1), tørrer og får 14 g rå forbindelse.

Man renser 15,8 g af den ovenfor opnåede forbindelse ved chromatografi på silicagelsøjle under eluering med en blanding af chloroform, acetone og triethylamin (6:3*1).

Man omkrystalliserer den opnåede forbindelse af ethanol og får 11,53 g af en forbindelse med smp. 172°C.

t' 10

DK 1,52048 B

Fremstilling af hydrochloric!.

Man suspenderer den ovenfor opnåede forbindelse i 500 ml ethanol, tilsætter dråbevis en opløsning af saltsurt j ethanol indtil en sur pH-værdi, genopløser i varmen, filtrerer, inddamper til halvt rumfang, krystalliserer, suger fra, vasker med ethanol og tørrer. Der fås 12,1 g forbindelse med smp. 190°0, som man omkrystalliserer af ethanol, hvorved man får 9,25 g forbindelse med smp. 180°C og dernæst 220°C.

Analyse: c21®22^2®2^ = 389,5 beregnet: 0$ 64,78 E$ 5,70 N$ 7,20 fundet: 64,1 6,0 6,9

Det som udgangsstof benyttede 5-ehlor-3-(l*2,3»6-te-trahydropyridin-4-yl)-IH-indol kan fremstilles som beskrevet i fransk patentskrift nr, 2.362,628.

Eksempel 5.

Neutralt oxalat af 4-(lH-indol-3-.v 1)-3.6-dihvdro-l-2H-pyridin- I

i

ethanol. J

Trin A: 3-(l-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-ethyl)-1.2.5«6-te- j trahydropy.ridin-4-vl) -IH-ind ol. !

Man tilbagesvaler i 5 timer 30 minutter under omrø- i ring og indifferent atmosfære 6,93 g 3-(l»2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-IH-indol (beskrevet i fransk patentskrift nr. 2,362.628) opløst i 70 ml isobutylmethylketon ved 100°C med 11,13 g natriumcarbonat og 14 ml 2-((2-chlorethyl)-oxy)--tetrahydro-2H-pyran, lader derpå afkøle og hælder i iskoldt vand. Man ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand og med saltvand, tørrer, inddamper til tørhed og får 9,9 g forbindelse i krystallinsk tilstand, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin (85:10:5)), og man får 7*85 g krystaller med smp, 135°C.

Trin B: Neutralt oxalat af 4 -(IH-ind ol-3-.v 1 )^3.6 --d ifayd iec-1--2H-pyrid inethanol.

Man indfører den i forrige trin opnåede forbindelse i 156 ml ethanol (95$), tilsætter 15,6 ml 6 N saltsyre, omrører 3 timer 30 minutter under indifferent atmosfære, hæl- ' j

DK 152048 B

11 der den fremkomne blanding i 1 liter vand, tilsætter 10 ml natriumhydroxidopløsning, filtrerer og vasker de således op-nåede krystaller med vand. Man tørrer under formindsket trpr og får 4,068 g krystaller med smp. 164-165°C.

Fremstilling af neutralt oxalat.

Man opløser 3,815 g af den ovenfor fremstillede for- -bindelse i 200 ml ethanol, tilsætter 992 ag oxalsyre, genop-løser de opnåede krystaller i 1,5 liter ethanol under til-bagesvaling, filtrerer i varmen, inddamper opløsningen, lader krystallisere langsomt, suger fra, skyller med ethanol og fås 3,245 g af den forventede forbindelse med smp. 197*=200°C,

Analyses C32%8^4®6 “ 574,683 beregnet: 66,88 6,66 Wfo 9,74 fundet: 66,6 6,6 '9,6

Eksempel 6.

Hydroohloridet af 3-(l-oyclopropylmethyl)-1,2.3.6-tetrahydro-py rid in-4 -.vi-5 -ni tro -ΙΗ-ind ol.

Man omrører i 23 timer under indifferent atmosfære ved ea« 70°C 11,88 g hydrochlorid af 5-nitro-3-(l,2,3,6-te-trahydropyridin-4-y 1)-ΙΗ-ind ol med 148 ml dimethylformamid, 12,72 g natriumkarbonat og 4,8 ml ehlormethylcyclopropan, lader afkøle, tilsætter 450 ml destilleret vand, omrører 1 time, suger fra, skyller med vand, tørrer og får 10,8 g produkt i rå tilstand, som man chromatograferer på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin (6: 3:1)). Der fås 8,3 g af den forventede forbindelse med smp. 187» -188°C,

Fremstilling af hydrochlorid.

Man suspenderer 8,7 g af den i forrige trin fremstillede base i 130 ml ethanol, isafkøler, tilsætter saltsurt ethanol indtil en pH-værdi på 1 under omrøring, omrører 2 timer under indifferent atmosfære, suger fra, skyller med ethanol, tørrer og får 9,55 g af den forventede forbindelse, sosi man omkrystalliserer af methanol. Der fås 7,2 g krystaller med smp. 253-255°C.

'/ * ί DK 1,52048 B ! , i t 12 · !

Analyse i C-jjHgQClN^Og = 333,826 beregneti C$ 61,16 H$ 6,03 01$ 10,62 1$ 12,58 fundet: 61,5 6,1 10,9 12,4

Eksempel 7.

Neutralt oxalat af 4-(5-chlor-lH-iEdol-3-yl )-1,2.3.6-tetra-hyd ro-l-2H-pyrid inpropanol.

Trin A: 3-(l-(5-(2-tetrahyaropyranyloxy)-prop.vl)-l,2Jt5f_6_--tet rahyd ropyrid in-4-y1)-lH-ind ol,

Man opvarmer til 100-105°C i 24 timer under omrøring og under indifferent atmosfære 11,6 g 5-ehlor-3-(l,2,3,6-te-trahydropyridin-4-yl)-lH-indol opløst i 120 ml isobutylme-thylketon med 15,9 g natriumcarbonat og 22 ml 3-((3-chlor-propyl)-oxy)-tetrahydro-2H-pyran, lader derpå afkøle og hælder i 500 ml vand.

Man omrører i 1 time, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand og med saltvand, tørrer, inddamper til tørhed og får 29,6 g af et krystallinsk stof, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin (6:3:1)), og man får 13,1 g krystaller med smp. 161°C,

Trin B: Neutralt oxalat af 4-(5-chlor-lH-indol-5-yl)-1.2.5.6--tet rahyd ro-l-2H-pyrid inpropanol.

Man indfører det i forrige trin opnåede stof i 290 ml ethanol (95$), tilsætter 71,5 ml 2 N saltsyre, omrører i 4 timer under indifferent atmosfære, hælder den fremkomne blanding i 500 ml vand, gør alkalisk med natriumhydroxid-opløsning, omrører 1 time, filtrerer og vasker de således opnåede krystaller med vand. Man tørrer under formindsket tryk og får 7,7 g krystaller med smp. 161-162°C.

Fremstilling af neutralt oxalat. i

Man opløser 7,7 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 77 ml ethanol, tilsætter 1,66 g oxalsyre opløst i 16 ml ethanol, omrører under indifferent atmosfære, suger j fra, skyller med ethanol, omkrystalliserer af destilleret | vand, suger fra, skyller, tørrer og får 7,11 g af den for- ! ventede forbindelse med smp. 195°0 og 217°C.

DK 152048B

13

Analyses C^H^Q'G^H^Og = 671»62? beregnet: C$ 60,80 H$ 6,00 01$ 10,55 W° 8,34 fundets 60,7 6,0 10,8 8,2 - hydrochloridet af 5-methylthio-3-(l-propyl~ -l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-lH-ind©X 50 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på 100 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstofs lactose, stivelse, talkum, magnesium-stearat)

Farmakologisk undersøgelse, 1) Antagonisme over for amphetaminstereotypier«,

Forsøgene udføres på hold på 5 hanrotter på150--180 g* Hvert dyr anbringes individuelt i en kasse (29 £ 25 x 17 cm) indeholdende noget savsmuld af fald«.

Man lader 30 minutter forløbe mellem indgiften af den undersøgte forbindelse og indsprøjtningen ad intrape-ritoneal vej af 8 mg/kg dexamphetaminsulfate Dyrenes adfærd noteres derpå hver halve time i 5 timer med en pointgivning ifølge Hailiwell m.fl, (Brit. J., Pharmacol. 1964, 23, 330-350); Dyret sover (0); det er vågent, men ubevægeligt (l)| det bevæger sig i buret (2)j det snuser til låget (3)» det slikker væggene (4)} det rører savsmuldet eller -spånerne eller stængerne i buret med tænderne (5), det bider i spånerne eller burets stænger (6),

Intensiteten af stereotypierne udtrykkes i form af et antal point mellem 0 og 30 svarende til summen af de vær- . dier, som opnås ved de 5 rotter i et hold hver gang. Pointsummen i løbet af 5 timer beregnes.

Forbindelserne indgives ad intraperitoneal vej.

Den dosis af forbindelserne, som formindsker pointsummen i løbet af 5 timer med ca. 50$, er 20 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 4 og 25 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 2.

2) Antagonisme over for apomorphinstereotypier.

Forsøgene udføres på hold på 5 rotter efter en protokol inspireret af Janssen m.fl. (Arzneim, Forsch. 1965, i 14

DK 152048B

, / ‘ 15, 104-117; 1967, 17» 841-854). Hvert dyr anbringes individuelt i en kasse af plexiglas (20 i 10 xlO cm; Nicolet), hvis bund er dækket med et tyndt lag savspåner.

En dosis på 1,5 mg/kg apomorphinhydrochlorid indsprøjtes ad intravenøs vej 30 minutter efter intraperitoneal ind- ; gift af den undersøgte forbindelse.

Dyrene iagttages 15 minutter efter indsprøjtningen af \ apomorphin i 1 minut. De stereotype bevægelser af mundområ- j det vurderes ifølge Boissier og Simon (Thérapie, 1970, 25, ! 933-949)J Ingen karakteristisk reaktion (0); nogen snusen, slikning og tygning (l); intens snusen og stadig slikning j (2); stadig tygning (3).

Intensiteten af stereotypierne udtrykkes i form af en pointgivning fra 0 til 15 svarende til summen af de værdier, som opnås for de 5 rotter på et hold 15 minutter efter indsprøjtningen af apomorphin.

Den dosis af forbindelserne, som reducerer pointsummen med ca. 50$, er 2 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 2 og 7 mg/kg for forbindelsen ifølge eksempel 1.

3) Antagonisme over for katalepsi fremkaldt af prochlorpemazin.

Porsøgene udføres på hold på 5 hanrotter på ca, 100 g.

Den undersøgte forbindelse indgives ad intraperitone-al vej samtidig med en dosis på 15 mg/kg prochlorpemazin ad intraperitoneal vej.

Katalepsien vurderes hver time i 7 timer ved forsøget med krydsning af poterne i samme side (Boissier, Simon, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) med følgende pointgivning:

Dyret modsætter sig krydsning af forben med bagben i samme side (0); det accepterer kun krydsning i den ene side (0,5); det accepterer krydsning i begge sider (1).

Porbindelsen ifølge eksempel 1 modsætter sig den katalepsi, som fremkaldes af prochlorpemazin, fra en dosis på 10 mg/kg, og forbindelsen ifølge eksempel 5 fra en dosis på 20 mg/kg.

DK 152048B

15

Denne antikataleptiske virkning er særlig interessant, thi den viser sig vei daser, som er lavere end de doser, Inror forbindelserne selv udøver en kataleptisk virkning« 4) Antiemetisk virkning.

Antagonismen over for opkastning fremkaldt af apoEor— phin undersøges på hunde (Chen og Ensor, Je Pharmac, Espc

Therap. 1959, 93, 245-250).

Antallet af opkastninger fremkaldt af en subkutan indsprøjtning af 0,1 mg/kg apomorphinhydroehlorid bestemmes på hvert dyr 8 dage før forsøget.

Den undersøgte forbindelse i vandig opløsning indgives ad subkutan vej i varierende doser 30 minutter før ap omo rphinhy d ro ch lo rid e t.

Forbindelsen ifølge eksempel 2 reducerer de af apo-morphia fremkaldte opkastninger med ca« 50$ ved en dosis på 0,01 mg/kg, og forbindelsen ifølge eksempel 1 ved en dosis på 0,08 mg/kg.

5) Undersøgelse af akut toksicitet.

Den akutte toksicitet bestemmes på hold på 10 mus på ca, 20 g, på hvilke man ad intraperitoneal vej indgiver voksende doser af den undersøgte forbindelse.

Dødeligheden konstateres 48 timer efter indgiften af forbindelsen.

Den dødelige dosis 50, DD^0, af forbindelsen ifølge eksempel 4 er over 400 mg/kg, for forbindelsen ifølge ©ksøa-pel 5 er den 300 mgAg, og for forbindelsen i eksempel 1 og 2 er den 200 mgAg· i *

Claims

17 DK 152048 B hvor R, og R2 har samme betydning som ovenfor, med et halogenid med den almene formel III' Hal-X" III' hvor Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og 5 X" betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-6 carbonatomer, cycloalkylalkyl med 4-7 carbonatomer, alkenyl med 2-5 carbonatomer, alkynyl med 3-5 carbonatomer, aralkyl med 7-12 carbonatomer eller phen-oxyalkyl, hvor alkylgruppen indeholder 1-5 carbonatomer 10 eller en tetrahydropyranyloxyalkylgruppe med formlen IV “(CH2)nK^0 17 hvor n betegner et helt tal med værdien 2, 3, 4 eller 5 til opnåelse af en forbindelse med formlen 1° I *2 R1 hvor R, R^ og R2 har samme betydning som ovenfor, og Z = X", hvorpå man hydrolyserer, hvis Z = gruppen IV, 15 og om ønsket behandler med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af det farmaceutisk acceptable salt deraf. / *