DK152651B - Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske cis- og/eller trans-apovincaminsyreestere samt cis- og trans-hydroxyiminooktahydroindolo oe2,3-aaaquinoliziner og syreadditionssalte deraf til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske cis- og/eller trans-apovincaminsyreestere samt cis- og trans-hydroxyiminooktahydroindolo oe2,3-aaaquinoliziner og syreadditionssalte deraf til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK152651B DK152651B DK262982A DK262982A DK152651B DK 152651 B DK152651 B DK 152651B DK 262982 A DK262982 A DK 262982A DK 262982 A DK262982 A DK 262982A DK 152651 B DK152651 B DK 152651B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- trans
- ethyl
- acid
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- -1 trans-octahydroindolo [2,3-a] quinolizine carboxylic acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HCLVKQXZVWKLAB-UHFFFAOYSA-O methanolate;methyl 3-(1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizin-5-ium-1-yl)propanoate Chemical compound [O-]C.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1(CCC(=O)OC)CC HCLVKQXZVWKLAB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCCC33)=C3NC2=C1 OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URMADMFKOLIRKK-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CN2CC=CC=C21 URMADMFKOLIRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUEIRGVBSRIQIQ-UHFFFAOYSA-N C[O-].C1=CC=C[N+]2=CC=CC=C12 Chemical compound C[O-].C1=CC=C[N+]2=CC=CC=C12 SUEIRGVBSRIQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical class N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1CCCCN1CC2 WCJSIHHWFYNIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 1
- GUOHRXPYGSKUGT-UHFFFAOYSA-N quinolizinium Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 GUOHRXPYGSKUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i
DK 152651 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af racemiske cis- og/eller trans-apovincaminsvrees- rere med den i krav 1's indledning viste almene formel I eller de tilsvarende, til dels hidtil ukendte, optisk aktive deriva- 5 ter med de også i krav l's indledning viste formler la, Ib, Ic 1 2 og Id, i hvilke R og R er ens eller forskellige alkylgrupper med fra 1-6 kulstofatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
10 Opfindelsen angår tillige et mellemprodukt til brug som udgangsmateriale ved den angivne fremgangsmåde. Udgangsmaterialet er ifølge opfindelsen som angivet i krav 2's kendetegnende del, altså en racemisk cis- eller trans-forbindelse II eller et tilsvarende optisk aktivt derivat Ila, Ilb, Ile eller Ild, 1 2 15 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne II, Ila, Ilb, Ile og Ild kan fremstilles ved at racemiske hexahydroindolo/2,3-a7quinoliziniumderivater med den almene formel V
20 UJC>X- V
3 k ST
R OOC-CH2-CH2 *r2 2 3 hvor R og R er ens eller forskellige alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer og X er en syrerest eller et alkanolat med 1-6 kulstofatomer, om ønsket opspaltes med optisk aktiv dibenzoylvin-syre, og de vundne optisk aktive hexahydroindolo/2,3-a7quinoli-25 ziniumderivater med den almene formel Va eller Vb:
Va, R3OOC-CH2-CH2 r2
DK 152651 B
2 ΓΊπΠ+ - k^A^A^x Vb 3 /ir3
RjOOC-CH2-C^2 2 3 eller de racemiske forbindelser med formel V, hvor R , R og X har de ovenfor angivne betydninger, enten a) reduceres med et alkalimetalhydrid, hvorpå racemiske 5 trans-oktahydroindolo/2,3-a7quinoliziner med formlen
ζΡίλ IV
H
R3OOC-CH2-CR2 r2 2 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, om ønsket opspaltes med D-vinsyre og de tilsvarende optisk aktive baser frigøres fra de vundne optisk aktive tartrater, og de optisk 10 aktive oktahydroindolo/2,3-§7quinolizinderivater med formlerne IVa eller IVb:
QyQX
R3OOC-CH2-CH2 |2
OCjTjD
^ ivb
H
R3OOC-CH2-Cli2 R2 eller de racemiske trans-oktahydroindolo/2,3-a/quinoliziner 2 3 15 med formel IV, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, om Ønsket underkastes alkalisk hydrolyse, og de racemiske
DK 152651 B
3
trans-oktahydroindolo/2,3-a7quinolizinkarboxylsyrer med formel III
HOOC-CH2-CH2 R2 eller de tilsvarende optisk aktive derivater méd formlerne 5 Illa eller Hib: 0¾ H00C-CH2-CH2 Οψΰΐ II» HOOC-CH2-CH2 r 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, foréstres, om ønsket efter opspaltning af de racemiske trans-forbindelser med 10 formlen III, hvorefter de vundne optisk aktive oktahydroindolo-/2,3-a7guinolizinderivater med formlerne Via eller VIb:
CpJl I i Via, R4OOC-CH2-CH2 r2
t Γ s I
VIb „ * Å λ\ν Ιο
R OOC-CH2-CH2 R
DK 152651B
4 eller de tilsvarende racemiske trans-forbindelser med formlen ΟψΘι vi 4
R OOC-CH2-CH2 R
2 4 hvor R har den ovenfor angivne betydning og R er en alkyl- gruppe med 1-6 kulstofatomer, hvilken gruppe kan være identisk 5 med eller forskellig fra gruppen R3, behandles med t-butylni- trit i et aromatisk kulbrinteopløsningsmiddel/ derefter med et alkalimetal-t-alkoholat og eventuelt med et aprotisk dipolært 5 opløsningsmiddel og om ønsket med en alkanol med formlen R -OH, 5 5 hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, idet R kan 4 10 være identisk med eller forskellig fra gruppen R ; eller
b) underkastes katalytisk hydrogenering, hvorpå de racemiske cis-oktahydroindolo/2,3-a7quinoliziner med formlen IV
CDjI
, ep rjooc-ch2-ch^ δ2 2 3 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, om ønsket op-15 ' spaltes med D-vinsyre og de tilsvarende optisk aktive baser fri gøres fra de vundne optisk aktive tartrater, og de optisk aktive oktahydroindolo/2,3-a7quinolizinderivater med formlerne IVc eller IVd: ητβι IVc , r3ooc-ch2-ch2 R2 1 CXtXiX iva 3 R ooc-ch?-ci£ R^
DK 152651 B
5 eller de racemiske cis-oktahydroindolo/2,3-a7quinoliziner 2 3 med formel IV, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, om ønsket underkastes alkalisk hydrolyse, og de racemiske cis-oktahydroindolo/2,3-a7quinolizinkarboxylsyrer med den 5 foran viste almene formel III eller de tilsvarende optisk aktive derivater med formlerne IIIc eller Uld: —rr j ιιτ°' HOOC-CH2-CH2
Crjji
Ilid hooc-ch2-ch* R 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, forestres, om ønsket 10 efter opspaltning af de racemiske cis-forbindelser med formel III, og de vundne optisk aktive oktahydroindolo/2,3-a7quinoli-zinderivater med formlerne VIc eller Vid: VIc ,
H
r4ooc-ch2ch2 å2 vid R4OOC-CH2-CHn2N r2^
DK 152651B
6 eller de tilsvarende racemiske cis-forbindelser med formlen 0^31.
R OOC-CHrj-CH^ R
2 4 hvor R^ har den ovenfor angivne betydning og R4 er en alkyl- gruppe med 1-6 kulstofatomer, som kan være identisk med el- 3 5 ler forskellig fra gruppen R , behandles med t-butylnitrit i et aromatisk kulbrinteopløsningsmiddel, derefter med et alkalimetal-t-alkoholat og om ønsket med et aprotisk dipolært opløsningsmiddel og om ønsket med en alkanol med formlen 5 5 R -OH, hvor R er en alkylgruppe med fra 1-6 kulstofatomer, 10 hvilken gruppe kan være identisk med eller forskellig fra 4 gruppen R .
Det er velkendt at racemiske cis-apovincaminsyreestere med formel I og de optisk aktive cis-forbindelser med formel Ic har værdifulde farmaceutiske egenskaber, og specielt (+)-cis-15 apovincaminsyreætylester har fremragende vasodilatorisk virkning.
Ifølge ungarnsk patentskrift nr. 163.143 fremstilledes racemiske cis-forbindelser med formel I og optisk aktive cisforbindelser med formel Ic ved hydrolyse af farmaceutisk ak-20 tiv vincamin og omdannelse af den vundne vincaminsyre til en ønsket ester, hvorfra den tilsvarende apovincaminsyreester vandtes ved fraspaltning af vand; eller ved omdannelse af vincamin først til apovincamin ved fraspaltning af vand hvorefter der blev foretaget hydrolyse og den vundne apovincamin-25 syre omdannedes til en ønsket ester. Denne fremgangsmåde er ufordelagtig på den måde at der først skal fremstilles vincamin ved en syntese der omfatter mange trin hvorefter de tilsvarende apovincaminsyreestere kan fremstilles ud fra vincamin med et udbytte på kun højst 60%. Ved den foreliggende 30 fremgangsmåde sparer man helt fremstilling af vincamin.
Racemiske trans-forbindelser med formel I er beskrevet i den europæiske patentansøgning nr. 13315.
DK 152651 B
7
Fra tysk patentskrift nr. 2813015 kendes der en mange-trinsfremgangsmåde til fremstilling af apovincaminsyreestere, ved hvilken man går ud fra et tryptaminsalt: syntesen er kompliceret og de enkelte trin giver ikke særlig høje udbytter, 5 så fremgangsmåden ikke egner sig til industriel udnyttelse.
Det mellemprodukt i denne kendte syntese, der kemisk er nærmest beslægtet med udgangsforbindelsen II for fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er et l-alkyl-l-(2-acetoxy-2-alkoxykarbonylætyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo/2,3-a7quinolizin med den 10 almene formel A
Η I J
/r^
M Rb A
CH-COO-CH
3 < a
COOR
der derpå over et tilsvarende hydroxyderivat og en vincaminsyre-ester eller epivincaminsyreester fører til den ønskede apovinca-minsyreester. Onder ét giver disse tre trin et udbytte af stør-15 relsesordenen 45%, mens ettrinsfremgangsmåden ifølge opfindelsen hyppigst giver udbytte omkring 90% som det fremgår af omstående eksempler.
Fra finsk fremlæggelsesskrift nr. 67546 kendes der en fremgangsmåde til fremstilling af vincaminsyre eller desoxyvincamin-20 syre, ikke apovincaminsyreestere som ved den foreliggende fremgangsmåde. Nøgle-mellemproduktet i denne kendte fremgangsmåde, en forbindelse med den almene formel B
f"I [fT] ^ T Ί
n^nh B
φΓ Μ Λ
DK 152651B
8 er langt mere kompliceret end udgangsforbindelsen II for den foreliggende fremgangsmåde; fællestrækket er navnlig at de begge indeholder en C=N binding i sidekæden. Ved den kendte fremgangsmåde kan der således i nogle trin ud fra en temmelig 5 kompliceret octahydroindoloquinolizinester-fenylhydrazon dannes et vincaminsyrederivat/ der derpå skal omdannes til en apovincaminsyreester hvis man ønsker at nå frem til en forbindelse med den almene formel I.
De ifølge opfindelsen fremstillede optisk aktive transit) forbindelser med formlerne la og Ib er hidtil ukendte og udviser værdifulde antiinflammatoriske, antikonvulsiviske, CNS-, antikolinerge, antiparkinsonisme- og anti-atherosclerotiske egenskaber. Mellemprodukterne med formlerne II, Ila, Ilb, Ile og Ild er også hidtil ukendte.
1 2 3 4 5 15 C^_galkylgrupperne R , R , R , R og R kan være lige- kædede eller forgrenede og har som angivet 1-6 kulstofatomer; de er fx metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl eller isohexyl.
X som en syrerest kan repræsentere en rest af en hvil- 20 ken som helst organisk eller uorganisk syre og er fortrinsvis et perhalogenat, fx perklorat, og X som et alkanolat står for et alkanolat svarende til en hvilken som helst af de alkylgrup- 1 2 3 4 5 per der refereres til i forbindelse med R,R,R,R og R , fortrinsvis metanolatet.
25 Opspaltning af de racemiske cis-forbindelser og race- miske trans—forbindelser med formlerne IV og V kan gennemføres i et hvilket som helst organisk opløsningsmiddel eller i en hvilken som helst opløsningsmiddelblanding som er inaktiv under reaktionsbetingelserne. Passende opløsningsmidler indbefatter 30 fx alifatiske eller aromatiske kulbrinter som eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer, såsom diklor-metan, eller alkanoler med fra 1-6 kulstofatomer, såsom metanol, ætanol eller blandinger deraf.
Til katalytisk hydrogenering af forbindelserne med 35 formlerne V, Va og Vb anvendes der som en katalysator fortrinsvis palladium-på-trækul, men reaktionen kan lige så vel gennemføres med succes i nærværelse af en hvilken som helst konventionel hydrogeneringsmetalkatalysator, eventuelt udfæl-
DK 152651 B
9 det på en bærer. Katalytisk hydrogenering gennemføres i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel eller en opløsningsmi dde lb landing som er inaktiv over for reaktionsbetingelserne. Passende opløsningsmidler indbefatter aprotiske dipolære op-5 løsningsmidler, såsom dimetylformamid, eller protiske opløsningsmidler, såsom alkanoler med fra 1-6 kulstofatomer, såsom metanol, ætanol osv. eller blandinger deraf.
Reduktion forbindelserne med formlerne V, Va og
Vb gennemføres fortrinsvis i nærværelse af natriumborhydrid, 10 men der kan fx også anvendes litiumaluminiumhydrid. Reduktionen gennemføres i en alkanol. med 1-6 kulstof atomer, fx metanol eller ætanol.
Den alkaliske hydrolyse af forbindelserne med formlerne IV, IVa, IVb, IVc og IVd gennemføres i en blanding af en 15 uorganisk base, fx alkalimetalhydrid såsom natriumhydrid, en alkanol med fra 1-6 kulstofatomer og vand.
Syrerne med formlerne III, Illa, Hib, IIIc og Uld vundet ved den alkaliske hydrolyse kan omdannes til et tilsvarende salt med en passende base, eller til andre funktio-20 nelle derivater, fx syrehalogenider, syreamider, nitriler, syreanhydrider eller syreazider.
Forestring af forbindelserne med formlerne III, Illa,
Hib, IIIc og Uld kan gennemføres på en hvilken som helst kendt måde.
25 Når man omdanner forbindelserne med formlerne VI, Via, VIb, VIc og Vid til de respektive forbindelser med formlerne II, Ila, Ilb, Ile og Ild kan der som et aromatisk kulbrinteopløsningsmiddel fx anvendes benzen, toluen eller xylen. Velegnede alkalimetal-t-alkoholater indbefatter kalium- eller 30 natrium-alkoholater med 4-8 kulstofatomer, fx kalium-t-buty- lat, natrium-t-butylat, kalium-t-amylat eller natrium-t-amy-lat. Om ønsket kan der også sættes et aprotisk dipolært opløsningsmiddel, fx dimetylformamid eller dimetylacetamid, til reaktionsblandingen såvel som en alkanol med formlen 35 R5-OH.
Forbindelserne II, Ila, Ilb, Ilc.og Ild behandles ifølge opfindelsen med en koncentreret, ikke-flygtig syre, fx en koncentreret mineralsyre, fx koncentreret svovlsyre eller en organisk alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, såsom metan-
DK 152651 B
10 sulfonsyre, ætansulfonsyre, dodecylsulfonsyre, benzensulfon-syre, p-toluensulfonsyre, α-naftylsulfonsyre eller P-naftyl-sulfonsyre. Syrebehandlingen kan gennemføres i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, fx en alkanol med fra 1-6 kulstof-5 atomer, såsom metanol eller ætanol, eller i et aprotisk organisk opløsningsmiddel, fx en aromatisk kulbrinte som eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer, såsom benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, eller i cykliske ætere, såsom dioxan.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af eksemplerne 1-6, mens der foran dem er givet eksempler I-XVIII på fremstilling af diverse mellemprodukter.
15 Eksempel I
Opspaltning af 1-(metoxykarbonylætyl)-l-ætyl-l,2,3,4,6,7-hexa- hydro-12H-indolo[2,3-a]quinoliziniummetanolat__ 100,0 g (0,2699 mol) 1-(2'-metoxykarbonylætyl)-1-ætyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinoliziniummetanolat 20 opløses i 200,0 ml diklormetan ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 100,0 g dibenzoyl-l-vinsyre-monohydrat (0,2673 mol) i 400,0 ml diklormetan under omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time hvorefter det udfældede stof filtreres fra, vaskes med diklormetan og tør-25 res. Der vindes 91,84 g.(0,1322 mol) IB-(2'-metoxykarbonylætyl) -a -ætyl- 1, 2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quino-lizinium-dibenzoyltartrat. Udbytte: 98,0% (beregnet for o-ætyl-formen). [“]q° = -68,6° (c = 1, i DMF). Baseindhold: 48,49% (teoretisk: 48,73%). Smp.: 139,5-140°C.
30 Fra det vundne salt frigøres den tilsvarende base som derpå omdannes til henholdsvis det tilsvarende metanolat eller det tilsvarende perklorat.
IB-(2' -Metoxykarbonylætyl) -lot-ætyl-1,2,3,4,6,7-hexa- , hydro-12H-indolo[2,3-a]quinoliziniummetanolat: smp. 151-152°C, 35 [a]p° = -27,6° (c = 1, DMF).
DK 152651 B
11 13-(2'-Metoxykarbonylætyl)-lo-ætyl-1,2,3,4,6,7-hexahy-dro-12H-indolo[2,3-a]quinolizinium-HClO^: smp. 178-180°C, [a]2° = -23,5° (c = 1, DMF).
Fra den ved opspaltningen vundne modervæske kan de 5 tilsvarnede salte af 3-ætyl-antipoden fremstilles efter frigørelse af basen.
Eksempel II
Opspaltning af l-(metoxykarbonylætyl)-l-ætyl-l,2,3,4,6,7- hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinoliziniummetanolat_ 10 100,0 g (0,2699 mol) l-(2'-metoxykarbonylætyl)-l-ætyl- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinoliziniummetano-lat opløses i 200,0 ml diklormetan ved stuetemperatur hvorpå der tilsættes en opløsning af 100,0 g (0,2673 mol) dibenzo-yl-d-vinsyre i 400,0 ml diklormetan. Efter omrøring ved stue-15 temperatur i 1 time filtreres reaktionsblandingen, vaskes med diklormetan og tørres.
Der vindes 91,7 g (0,1320 mol) l-ία-(metoxykarbonylætyl )-13-ætyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinoli-zinium-dibenzoyltartrat. Udbytte: 97,8% (beregnet for 13-ætyl-20 antipoden). [a]^ = +68,8° (c = 1, DMF). Baseindhold: 48,5% (teoretisk: 48,73%). Smp. 139-140°C.
Fra den vundne rå forbindelse kan det tilsvarende me-tanolatsalt og perkloratsalt fremstilles efter frigørelse af den tilsvarende base.
25 la-(Metoxykarbonylætyl)-13-ætyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]quinoliziniummetanolat med smp. 150-152°C,
Mp° = +27,8° (c = 1, DMF).
la-(Metoxykarbonylætyl)-13-ætyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinoliziniumperklorat: smp. 178,5-180°C, •30· [a]^° = +24° (c = 1, DMF).
Fra den ved opspaltningen fremkomne modervæske kan man også fremstille de tilsvarende salte af a-ætyl-antipoden efter frigørelse af basen.
DK 152651 B
Eksempel III
12 (-)-16-(2'-Metoxykarbonylætyl)-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin_ 34,7 g (0,05 mol) (-)-13-(2'metoxykarbonylætyl)-13-ætyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium-5 (-)-dibenzoyltartrat i 70 ml dimetylformamid i nærværelse af 0,25 g af en lOSs palladium-på-trækul-katalysator hydrogeneres i 2 1/2 time ved 40°C under atmosfærisk tryk. Katalysatoren filtreres fra og vaskes derpå med tilsammen 10 ml dimetylformamid i to portioner. Til filtratet hældes der 200 10 ml af en 5%s vandig metanolopløsning under kraftig omrøring.
Den i overskriften angivne forbindelses (-)-dibenzoyltartrat udfældes. Produktet vaskes med tilsammen 10 ml kold metylalkohol delt i to portioner og tørres. Udbytte 26 g (75%). Smp. 150-152°C, [a]p° = -120,1° (c = 2, DMF).
15 Eksempel IV
(+)-la-(2'-Metoxykarbonylætyl)-13-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3- oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin__
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel III, men gående ud fra 34,7 g (0,05 mol) (+)-la-(2'-me-20 toxykarbonylætyl)-13-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3- a]quinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrat vindes den i over skriften angivne forbindelse i en vægtmængde på 25,5 g (73,5%), smp. 150-151°C, [a]^° = +119,8° (c = 2, DMF). 1 2 3 4 5 6
Eksempel V
2 ( + )-13-(2 *-Metoxykarbonylætyl)-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3- 3 oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin_____ 4 4,39 g (0,01 mol) (-)-13-(2'-metoxykarbonylætyl)-la- 5 ætyl-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]quinoliz in-5-ium- 6 perklorat suspenderes i 100 ml metylalkohol ved 60°C og ved samme temperatur tilsættes i løbet af 1 time 1,2 g natrium-borhydrid i flere portioner hvorefter blandingen omrøres i yderligere 1 time. Der afdestilleres 70 ml metylalkohol fra reaktionsblandingen, remanensen omrøres ved 0°C, vaskes ved
DK 152651 B
13 overdækning med kold metylalkohol og vaskes til neutralitet med destilleret vand. Der vindes 1,7 g (50%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 108-109°C, = +69,7° (c = 1, CHC13).
5 Eksempel VI
(-)-lo-(2'-Metoxykarbonylætyl)-13-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba- oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin___
Ved at følge den fremgangsmåde som er beskrevet i eksempel V, men ved at gå ud fra 4,39 g (0,01 mel) (+)-la-(2'-10 metoxykarbonylætyl)-16-ætyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indo- lo[2,3-a]quinolizin-5-ium-perklorat vindes der 1,73 g (51%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 108-109°C, [a]p° = -68,9° (c = 1, CHC13).
Eksempel VII
15 Opspaltning af racemisk trans-l-(2'-metoxykarbonylætyl)-l-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin 34 g (0,1 mol) af den i overskriften angivne forbindelse suspenderes i 400 ml metylalkohol ved 55°C og en opløsning af 15 g (0,1 mol) D-vinsyre i 40 ml metylalkohol ved 20 55°C tilsættes ved den samme temperatur. Den homogene opløs ning afkøles til 15°C. Det udfældede (+)-13-(21-metoxykarbonylætyl) -loi-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3-oktahydroindolo[ 2,3-a]quinolizin-5-ium-D-tartrat filtres og vaskes med ialt 50 ml kold metanol i to portioner. Der vindes 24,1 g (98,3%) 25 af den ovennævnte forbindelse med smp. 213-215°C, [o]^ = +44,8° (c = 1, DMF).
Den tilsvarende base frigøres på følgende måde:
Produktet opløses i 200 ml vand, pH indstilles til 9 med vandig ammoniak og blandingen ekstraheres med ialt 30 120 ml diklormetan delt i 3 portioner. Efter tørring inddam pes opløsningen og den vundne olieagtige remanens koges med 30 ml metanol. Der vindes 15,5 g (91,5%) (+)-16-(2'-metoxykarbonylætyl )-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3-oktahydroindolo-[2,3-a]quinolizin med smp. 108,5-109°C, [®]p^ = +70,1° 35 (c = 1, CHC13).
DK 152651B
14
Fra den ved opspaltningen vundne metanoliske modervæske isoleres den anden optisk aktive isomer. Den inddampes til 100 ml, fortyndes med 200 ml vand og efter indstilling af pH til 9 med vandig ammoniak ekstraheres der med ialt 120 5 ml diklormetan delt i tre portioner. Blandingen tørres, inddampes og den olieagtige remanens koges med 30 ml metanol.
Der vindes 15,1 g (89%) (-)-la-(2'-metoxykarbonylætyl)-16-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin med smp. 109°C. [a]j^ = -69,4° (c = 1, CHCl^).
10 Eksempel VIII
(+)-16-(2'-Karboxyætyl)-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b8-oktahydro- indolo[2,3-a]quinolizin_ 6,8 g (0,02 mol) (+)-16-(2'-metoxykarbonylætyl)-Ια-ætyl-l , 2,3,4,6,7,12,12b6-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin, 15 80 ml metanol, 4 ml vand og 2 g natriumhydroxyd koges under tilbagesvaling i 1 time hvorefter 50 ml af blandingen destilleres af under nedsat tryk, der tilsættes 80 ml vand og pH indstilles til 6,5 med 1M vandig citronsyre ved 60°C. Den i overskriften angivne forbindelse filtreres fra ved 20°C 20 og vaskes derpå med ialt 50 ml destilleret vand i to portioner. Der vindes 6,34 g (99%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 144°C under sønderdeling, [a]^ = +52,4° (c = 1, ætanol).
Eksempel IX
25 (-)-la-(2'-Karboxyætyl)-16-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahy- droindolo[2,3-a]quinolizin__
Ved at følge den fremgangsmåde som er beskrevet i eksempel VIII, men ved at gå ud fra 6,8 g (0,02 mol) (-)-la-(2'-metoxykarbonylætyl)-16-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroin~ 30 dolo[2,3-a]quinolizin vindes den i overskriften angivne for- Λ Λ bindelse med smp. 144°C under sønderdeling, [a] = -48,6° (c = 1, ætanol).
DK 152651 B
Eksempel X
15 (-)-16-[(2'-Metoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-la-ætyl-1/2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin og hydro- kloridet deraf__ 5 Til 34 g (0,1 mol) (-)-16-(2'-metoxykarbonylætyl)-la- ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin sættes 20 ml aboslut toluen, 30 ml af en 55-60%s toluenopløsning af t-butylnitrit og derpå 17 g (0,15 mol) kalium-t-buty-lat. Blandingen omrøres ved 25-30°C i 20 minutter, der til-10 sættes langsomt 150 ml absolut metanol og blandingen omrøres ved 40°C i 3 timer. Derpå afkøles reaktionsblandingen til 20°C, den syrnes til pH = 1 med koncentreret saltsyre, der tilsættes 50 ml vand og blandingen omrøres ved +5°C i 2 timer. Bundfaldet filtreres fra, KC1 udvaskes med vand og bundfaldet 15 tørres. Der vindes 32,5 g (80%) af hydrokloridet af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 265-272°C med sønderdeling. - ”57° (c = 1, DMF).
Ud fra det vundne hydroklorid fremstilles den frie base ved at suspendere saltet i 80 ml metanol og tilsætte 20 en blanding af 25 ml 25%s vandig ammoniumhydroxydopløsning og 40 ml vand dråbevis under omrøring. Efter 1 times omrøring afkøles der til 10°C, der filtreres, vaskes med vand og tørres. Der vindes 24-25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 208-210°C. [ot]^ = -62° (c = 1, DMF). 1 2 3 4 5 6
Eksempel XI
2 (-)-16-[(2'-Metoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-la-ætyl- 3 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin_ 4 a) Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i ek 5 sempel X men ved at udskifte K-t-butylatet med 15 g Na-t- 6 butylat vindes 24 g (60%) af den i overskriften angivne forbindelse.
b) Ved at følge proceduren under punkt a) men ved også at tilsætte 7 ml dimetylformamid til reaktionsblandingen vindes der 32,5 g (80%) af den i overskriften angivne forbindelse.
DK 152651 B
Eksempel XII
16 (—)—16 — [(21-Ætoxykarbonyl-21-hydroxyimino)-ætyl]-la-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin og hydro- kloridet deraf__ 5 Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i ek sempel X men ved at udskifte metanolen med 150 ml absolut ætanol vindes der 25 g af hydrogenkloridsaltet af den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 60%, smp. 257-260°C, [<x]*° = -55° (c = 1, DMF) .
]_0 Den tilsvarende base frigøres i vandig ætanol med en 25%s ammoniumhydroxydopløsning i overensstemmelse med eksempel 10. Der vindes 21 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 172-173°C, [α]^°= -118° (c = 1, CHC13).
Eksempel XIII
15 (+)-la-[(2,-Ætoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-13-ætyl- 1,2,3,4,6,7,12,12bB-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin og hydro- kloridet deraf_~__
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel X, men ved at gå ud fra 34 g (+)-la-(2'-metoxykarbonyl-20 ætyl)-13-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b3-oktahydroindolo[2,3-a]quino- lizin og ved som en alkohol at anvende 150 ml absolut ætanol vindes der 25,2 g (60%) af hydrokloridet af den i overskrif- 2 0 ten angivne forbindelse med smp. 258-260 C, [a] = +55° (c = 1, DMF).
25 Den tilsvarende base frigøres i vandig ætanol med 25%s ammoniumhydroxydopløsning i overensstemmelse med eksempel X. Der vindes 21,3 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 171-172°C, [α]^° = +118° (c = 1, CHC13).
Eksempel XIV
30 (-)-la-[(2'-Metoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-13-ætyl- l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin og hy- drokloridet deraf____
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel X/ men ved at gå ud fra 34 g (0,1 mol) (-)-!«-(2'- 17
DK 15265 IB
me toxykarbony lætyl.) -16-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]quinolizin vindes der 24,3 g (60S) af hydroklo-ridet af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 214-215°C, [a]^° = -46° (c = 1, DMP).
5 Det vundne hydroklorid suspenderes i 50 ml vand og der tilsættes 100 ml kloroform hvorpå pH indstilles til 9 med 25%s vandig ammoniumhydroxydopløsning. Kloroformfasen fraskilles, den vandige fase ekstraheres med 20 ml kloroform.
Den kombinerede organiske fase tørres over natriumsulfat, 10 inddampes under vakuum og remanensen omkrystalliseres fra 30 ml diklorætan. Der vindes 16 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 166-168°C, [a]^ = “54° (c = 1, DMF).
Eksempel XV
(+)-16-[(2'-Metoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-la-ætyl-15 l,2,3,4,6,7,12,12bS-oktalydroindolo[2,3-a]quinolizin og hydro- kloridet deraf____
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel X, men ved at gå ud fra 34 g (0,1 mol) (+)-16-(2'-metoxykarbonylætyl)-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b 6-oktahydro-20 indolo[2,3-a]quinolizin vindes der 25 g (61,5%) af hydroklo-ridet af den i overskriften angivne forbindelse smeltende ved 214-215°C, [α]^° = +46° (c = 1, DMF).
Ud fra hydrokloridet vindes den tilsvarende frie base på den måde der er beskrevet i eksempel XIV. Der vindes 19,2 25 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 166-168°C, [a]p° = +53,2° (c = 1, DMF).
Eksempel XVI
(-)-la-[(21-Ætoxykarbonyl-21-hydroxyimino)-ætyl]-16-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin-hydro- 30 klorid___
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel X men gående ud fra 35,4 g (0,1 mol) ί-)-1α-(2'-ætoxykarbonylætyl)-16-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroin-dolo{ 2,3-ajquinoli.zin og ved at anvende 150 ml absolut ætanol
DK 152651 B
18 som en alkohol vindes der 23 g (55%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 247-249°C, [a]p® = -44° (c = 1, DMF).
Eksempel XVII
5 (+)-13-[(2'-Ætoxykarbonyl-2,-hydroxyimino)-ætyl]-(la-ætyl- 1,2,3,4,6,7,12,12b 6-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin-hydroklo- rid_
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel x, men gående ud fra 35,4 g (0,1 mol) (+)-13-(2'-ætoxy-10 karbonylætyl)-lo-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3-oktahydroindolo- [2,3-a]quinolizin og ved at anvende 150 ml absolut ætanol som en alkohol vindes der 23,2 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 248-249°C, [a]^ = +45° (c = 1, DMF).
Eksempel XVIII
15 Racemisk trans-l-[(2!-ætoxykarbony1-2'-hydroxyimino)-ætyl]- 1-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin- hydroklorid__
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel X, men gående ud fra 35,4 g (0,1 mol) racemisk trans-20 1-(ætoxykarbonylætyl)-1-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydro- indolo[2,3-a]quinolizin og ved at anvende 150 ml absolut ætanol som en alkohol vindes der 25,1 g (60%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 226-228°C (sønderdeling), on [“]D = ±0 (c = DMF)· 25 Eksempel 1 (+)-Trans-apovincaminsyreætylester 4,75 g (0,025 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat koges under tilbagesvaling i en kolbe forsynet med en Marcusson's vand-svaler under atmosfærisk tryk, hvorpå toluenen bringes 30 op til 70 ml og der tilsættes 4,2 g (0,01 mol) (-)-la-[(2'- ætoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-13-ætyl-l,2,3,4,6,7,12,12bo-cktahydroindolo[2,3-a]quinolizin-hydroklorid. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 1 1/2 time og der tilsæt-
DK 152651 B
19 tes 30 ml vand ved stuetemperatur. Blandingen indstilles til pH 9 med en vandig ammoniakopløsning. Efter separation inddampes toluenfasen under nedsat tryk, den olieagtige remanens koges med 5 ml ætanol og filtreres ved 0°C. Der vindes 5 3,14 g (90%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 120-122°C, [a^° = +144,4° (c = 1, CHC13).
Eksempel 2 (-)-Trans-apovincaminsyreætylester
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i ek-10 sempel 1/ men gående ud fra 4,2 g (0,01 mol) (+)-16-[(2'-ætoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-la-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b6-oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin-hydro-klorid vindes der 3,18 g (91%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 121-122°C, [«]p^ = -147,6° (c = 1, CHCl^).
15 Eksempel 3
Racemisk trans-apovincaminsyreætylester
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra 4,2 g (0,01 mol) racemisk trans-1-[(21-ætoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-1-ætyl-20 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-aJquinolizin-hydroklo- rid (eksempel 21), vindes der 3,22 g (92%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 106-108°C, = +0 (c = 1, CHC13).
Eksempel 4 25 Racemisk cis-apovincaminsyreætylester
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 1, men gående ud fra 4,2 g (0,01 mol) racemisk cis- 1-[(2'-ætoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-1-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin-hydroklo-30 rid vindes der 3,22 g (92%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 122°C. [a]p® = +0 (c = 1, CHC13).
Eksempel 5
DK 152651 B
20 (+)-Cis-apovincaminsyreætylester
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 1, men gående ud fra 4,2 g (0,01 mol) (-)-la-[(2'-ætoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-la-ætyl-5 1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]quinolizin-hydro- klorid vindes der 3,14 g (90%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 148-151°C, [a]^ = +147° (c = 1, CHCl^).
Eksempel 6 (-)-Cis-apovincaminsyreætylester 10 Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i ek sempel 1, men gående ud fra 4,2 g (0,01 mol) (+)-la-[(2'-ætoxykarbonyl-2'-hydroxyimino)-ætyl]-13-ætyl-1,2,3,4,6,7,12,12b6-oktahydroindolo[2,3-a]-quinolizin-hydro-klorid vindes der 25,2 g (60%) af den i overskriften angivne 15 forbindelse med smp. 148-151°C, [a]^ = -145,8° (c = 1, CHClg).
Claims (2)
1-OH 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, om øn-5 sket efter omdannelse til et syreadditionssalt deraf og/ eller resolvering af den racemiske cis- eller trans-forbindelse med formel II, med en koncentreret, ikke-flygtig syre i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, hvorpå man om ønsket på i og for sig kendt måde trans-for-10 estrer en dannet racemisk cis- eller trans-forbindelse med formel I eller en dannet optisk aktiv trans-forbindelse med formel la og/eller Ib, eller en dannet optisk aktiv cis-forbindelse med formel Ic og/eller Id.
1. R-LOOC-C-CH0'> R
1. Fremgangsmåde til fremstilling af racemiske cis- og/el- ler trans-apovincaminsyreestere med formlen I R1OOC i2 K eller de tilsvarende optisk aktive derivater med formlerne 5 la R Ib Ill Ib' R-'-OOC ~2 K. IC K og Id 13 DK 152651 B R1OOC “2 1 2 hvor R og R er ens eller forskellige alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, kendetegnet ved at man behandler et racemisk cis- eller trans-hydroxyiminooktahy-5 droindolo[2,3-a]quinolizinderivat med formlen II Oj© li-OH2 et tilsvarende optisk aktivt derivat med formlen Ha Ha, r1ooc-c-ch2<r2 N-OH Ilb 10 N Ilb, H vi J 1 \v^9s'r''^ R OOC-C-CH^ k l-OH DK 152651 B Ile OyCjl R1OOC-C-CH0^ R2 &-0H eller Ild U-JL. JLjL3* IId
2. Mellemprodukt til brug som udgangsmateriale ved den 15 i krav 1 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved at det er et racemisk cis- eller trans-hydroxyiminooktahydroin-dolo/2,3-a7quinolizin med formel II OzGk: iTj R^OC-C-CHr^ R2 N-OH eller et tilsvarende optisk aktivt derivat med formlen Ila DK 152651 B ΙΙ& ^ooc-^-ckJr2 N-OH eller formlen Ilb Ουφ. i Jj 1Ib N-OH eller formlen Ile Cuffl iic R1OOC-C-CH-^ R2 ft-OH eller formlen Ild øl^ - IId r^ooc-c-ch * r l-OH 2 hvor R og R er ens eller forskellige alkylgrupper med 1-6 kulstofatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syre-10 additionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU175381 | 1981-06-12 | ||
| HU811753A HU186891B (en) | 1981-06-12 | 1981-06-12 | Process for producing esters of apovincaminic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK262982A DK262982A (da) | 1982-12-13 |
| DK152651B true DK152651B (da) | 1988-04-05 |
| DK152651C DK152651C (da) | 1988-08-22 |
Family
ID=10956018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK262982A DK152651C (da) | 1981-06-12 | 1982-06-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske cis- og/eller trans-apovincaminsyreestere samt cis- og trans-hydroxyiminooktahydroindolo oe2,3-aaaquinoliziner og syreadditionssalte deraf til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4474960A (da) |
| JP (2) | JPS5843971A (da) |
| AT (1) | AT382619B (da) |
| AU (2) | AU551445B2 (da) |
| BE (1) | BE893492A (da) |
| CA (1) | CA1258071A (da) |
| CH (2) | CH659474A5 (da) |
| DE (1) | DE3222096A1 (da) |
| DK (1) | DK152651C (da) |
| ES (3) | ES513016A0 (da) |
| FI (1) | FI71142C (da) |
| FR (2) | FR2507605B1 (da) |
| GB (2) | GB2102415B (da) |
| GE (1) | GEP19970819B (da) |
| GR (1) | GR76494B (da) |
| HU (1) | HU186891B (da) |
| IL (1) | IL65922A (da) |
| IT (1) | IT1200961B (da) |
| NL (1) | NL192452C (da) |
| NO (1) | NO821954L (da) |
| PT (1) | PT75042B (da) |
| SE (2) | SE450383B (da) |
| SU (2) | SU1258326A3 (da) |
| ZA (1) | ZA823873B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU198207B (en) * | 1985-04-19 | 1989-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them |
| JPH0438474Y2 (da) * | 1986-04-30 | 1992-09-09 | ||
| JPS63164190U (da) * | 1987-02-18 | 1988-10-26 | ||
| JP2851133B2 (ja) * | 1989-06-21 | 1999-01-27 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | 新規ラセミ及び光学的活性オクタヒドロ―インド―ロ〔２，３―ａ〕テトラヒドロピラニル〔２，３―ｃ〕キノリジンジエステル誘導体及びその調製方法 |
| HU214600B (hu) * | 1995-12-22 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
| WO2003020702A2 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | The Rockefeller University | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain |
| JP6166534B2 (ja) | 2009-08-05 | 2017-07-19 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 新規調節タンパク質および阻害剤 |
| US10918628B2 (en) | 2016-10-11 | 2021-02-16 | Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) | Treatment of synucleinopathies |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU163143B (da) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| US4033960A (en) * | 1973-07-31 | 1977-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Mercaptoquinoxaline-di-N-oxide products and a method for their preparation |
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
| FR2389625B1 (da) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| JPS55100383A (en) * | 1979-01-25 | 1980-07-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of novel nitrogen-containing polycyclic compound |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| FR2468605A1 (fr) * | 1979-10-30 | 1981-05-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
-
1981
- 1981-06-12 HU HU811753A patent/HU186891B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-31 IL IL65922A patent/IL65922A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-02 ZA ZA823873A patent/ZA823873B/xx unknown
- 1982-06-02 FI FI821963A patent/FI71142C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-08 GR GR68366A patent/GR76494B/el unknown
- 1982-06-09 SE SE8203580A patent/SE450383B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-09 PT PT75042A patent/PT75042B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-10 CH CH5868/84A patent/CH659474A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-10 CH CH3597/82A patent/CH656128A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-10 FR FR8210103A patent/FR2507605B1/fr not_active Expired
- 1982-06-11 NL NL8202396A patent/NL192452C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 AU AU84798/82A patent/AU551445B2/en not_active Ceased
- 1982-06-11 BE BE0/208331A patent/BE893492A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 DK DK262982A patent/DK152651C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 US US06/387,676 patent/US4474960A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-11 DE DE19823222096 patent/DE3222096A1/de not_active Withdrawn
- 1982-06-11 IT IT67752/82A patent/IT1200961B/it active
- 1982-06-11 NO NO821954A patent/NO821954L/no unknown
- 1982-06-11 AT AT0227182A patent/AT382619B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-11 SU SU3452054A patent/SU1258326A3/ru active
- 1982-06-11 ES ES513016A patent/ES513016A0/es active Granted
- 1982-06-11 GB GB08217030A patent/GB2102415B/en not_active Expired
- 1982-06-12 JP JP57099997A patent/JPS5843971A/ja active Pending
- 1982-12-14 FR FR8220957A patent/FR2515653B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-02-22 SU SU833557652A patent/SU1376947A3/ru active
- 1983-06-11 CA CA000405030A patent/CA1258071A/en not_active Expired
- 1983-06-16 ES ES523345A patent/ES8504192A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-11-30 ES ES538125A patent/ES8604581A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-01-07 GB GB08500325A patent/GB2151629B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-03-13 AU AU54712/86A patent/AU568790B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-01-02 SE SE8700015A patent/SE461654B/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-26 JP JP3317577A patent/JPH0714932B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-07 GE GEAP1993974A patent/GEP19970819B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3235564A (en) | Intermediates to certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| US3158619A (en) | Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives | |
| US4464535A (en) | Process for the preparation of eburnamonine derivatives | |
| US4474960A (en) | Apovincaminic acid esters | |
| NO140978B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isokinolinderivater | |
| US4144337A (en) | 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants | |
| Belleau et al. | Stereoselective Synthesis of a Dibenzo [a, g] quinolizine Analog of 18-Hydroxyepialloyohimbane | |
| US2569415A (en) | Imidazolines | |
| US3939165A (en) | 5,6,6A,6B,7,8-Hexahydrobenz[a]phenanthridine hydrochloride | |
| IE56421B1 (en) | Substituted azabicycloalkanes,the use thereof,pharmaceutical compositions containing them,and processes for the preparation of these compounds | |
| Shoppee et al. | 438. Aza-steroids. Part IV. 3-Aza-5α-and-5β-cholestane, 4-aza-5α-and-5β-cholestane, and related compounds | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| FI71733B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| US3518269A (en) | 1-oxime substituted quinolizines | |
| US3933906A (en) | 3,4-Bisamino-5-sulfamoylbenzoic acids | |
| US3557096A (en) | 5,6,8,9 - tetrahydro - 1,3 - benzoxazacycyloundecane - 2,4,7(3h) - triones and their preparation | |
| NO313328B1 (no) | Fenantridin-derivater, fremgangsmåte for fremstilling derav og medikamenter inneholdende fenantridin-derivater | |
| US3234235A (en) | Heterocyclic carbinols | |
| NO841443L (no) | Polysykliske karbonsyreforbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og preparater inneholdende slike karbonsyreforbindelser, samt deres anvendelse | |
| KR790000926B1 (ko) | 인돌로벤즈 아제핀 유도체의 제조방법 | |
| US3314962A (en) | Ethynylated quinolizinium | |
| US3517061A (en) | 5h-1,4-benzodiazepin-5-ones | |
| US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |