CH659474A5 - Optisch aktive trans-apovincaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
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Description
60 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf optisch aktive trans-Apovincaminsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die neuen Verbindungen weisen eine entzündungshemmende und krampfhemmende Wirkung, Wirkungen auf das Zentralner-65 vensystem, anticholinergen Wirkungen, Antiparkinsonwir-kungen sowie Wirkungen gegen Atherosklerose auf.
Es ist bekannt, dass die racemischen cis-Apovincamin-säureester der allgemeinen Formel
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4
und optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel
2.
1
worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl-reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, wertvolle pharmakologische Wirkungen haben, wobei von ihnen der ( + )-cis-Apovincaminsäureäthylester sich durch seine bedeutende gefässerweiternde Wirkung besonders auszeichnet.
Die racemischen cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I und die optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ic werden nach der ungarischen Patentschrift 163 143 in der Weise hergestellt, dass das auch an sich wertvolle therapeutische Wirkungen aufweisende Vincamin hydrolysiert, dann die erhaltene Vincaminsäure in den gewünschten Ester überführt und aus dem Vincaminsäure-ester durch Wasserabspaltung der entsprechende Apovincaminsäureester erhalten wird oder aus dem Vincamin vorher durch Wasserabspaltung Apovincamin hergestellt, dann dieses hydrolysiert und die erhaltene Apovincaminsäure in den entsprechenden Ester überführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, dass zuerst Vincamin in einer mehrstufigen Synthese hergestellt werden muss, worauf aus diesem der entsprechende Apovincaminsäureester in einer Ausbeute von nur höchstens 60% hergestellt werden kann.
Die racemischen trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I sind in der bekanntgemachten europäischen Patentanmeldung 13 315 beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Apovincaminsäureester, die letzteren Apovincaminsäureester enthaltende Arzneimittel sowie ein überlegenes Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel r,
oder h
worin Rt und r2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl-reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
Die Verbindungen können auch als Säureadditionssalze vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen, in welchen Ri und r2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Alkylreste, für die Ri und r2 stehen, können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste. Vorzugsweise sind die Alkylreste, für welche Ri und r2 stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Als Alkylrest, für welchen r2 stehen kann, ist der Äthylrest ganz besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- und/oder cis-Apovin-caminsäureestern der allgemeinen Formeln
B.
A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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(Ib)
(Ic)
und/oder
E1 - 0 - G
(id)
40
beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovin-caminsäureestern der allgemeinen Formel
50
(1)55
H
•H-
I
H
E. - 0 - C — C-C
n H,
H
0 ï - OH
0 H - OH
beziehungsweise
(IIa)
(I®
(Ile)
(Ild)
60
worin Ri und Ri weiter oben definiert sind. 0 E - OH
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive trans- und/ 65 beziehungsweise racemische trans- und/oder eis-1-[2'-(Alkoder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l- oxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allge-allgemeinen Formeln meinen Formel
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(il)
o ir - oh worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, beziehungsweise Säureadditionssalze dieser Verbindungen, in inerten organischen Lösungsmitteln mit nicht flüchtigen konzentrierten Säuren umsetzt und erhaltene Verbindungen, die in Form der freien Base erhalten werden, gegebenenfalls mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder erhaltene Verbindungen, die als Säureadditionssalze vorliegen, in die entsprechenden freien Basen überführt.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen sind auch neue Verbindungen. Ihre Herstellung ist im Schweizer Patent Nr. 656 128-7 beschrieben. Die genannten Ausgangsverbindungen weisen ebenfalls eine pharmakologische Wirkung auf.
Erfmdungsgemäss erhaltene Verbindungen können, falls gewünscht, nach bekannten Methoden umgeestert werden.
Als nicht flüchtige konzentrierte Säuren für die Umsetzung mit den l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chino-lizinen der allgemeinen Formeln IIa, IIb, Ile, Ild beziehungsweise II können vorteilhaft konzentrierte Mineralsäuren, wie konzentrierte Schwefelsäure, oder aliphatische beziehungsweise aromatische organische Sulfonsäuren, wie Methansul-fonsäure, Äthansulfonsäure, Dodecylsulfonsäure, Benzolsul-fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, a-Naphthylsulfonsäure und/ oder ß-Naphthylsulfonsäure, verwendet werden. Als inerte Lösungsmittel für diese Umsetzung können vorteilhaft Alka-nole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol und/oder Äthanol, und/oder organische aprotonische Lösungsmittel, beispielsweise, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatome substituierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und/oder Chlorbenzol, und/oder ringförmige Äther, wie Dioxan, eingesetzt werden.
Die optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formeln Ia beziehungsweise Ib haben, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere entzündungshemmende und krampfhemmende Wirkungen, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, anticholinerge Wirkungen, Antiparkinsonwirkungen sowie Wirkungen gegen die Atherosklerose.
Die ferner nach dem obigen erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren neuen optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Id haben dieselben pharmakologischen Wirkungen wie die bekannten optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ic.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Präparate und Beispiele näher erläutert.
Präparat 1
( — )-1 ß-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A. ( - )-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl[-l a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( - )-dibenzoyl-tartrat und ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-
1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( - )-5 dibenzoyltartrat sowie die entsprechenden Methanolate und Perchlorate
Es wurden 100,0 g (0,2699 Mol) l-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chino-lizin-5-iummethanolat bei Raumtemperatur in 200,0 cm3 10 Dichlormethan gelöst, und zur Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 100,0 g (0,2673 Mol) Dibenzoyl-1-weinsäuremonohydrat in 400,0 cm3 Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüt-15 telt und danach wurde die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
So wurden 91,84 g [0,1322 Mol] (98,0% der Theorie, bezogen auf die a-Äthylform) (-)-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]-20 chinolizin-5-ium( — )-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 139,5 bis 140 °C, einem [aJn-Wert von -68,6° (c= 1, Dimethylformamid) und einem Basengehalt von 48,49 Gew.-% (theoretisch: 48,73 Gew.-%) erhalten.
Aus dieser Verbindung wurden nach dem Freisetzen der 25 Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat ( — )-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexa-hydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152 °C und einem [a]D-Wert von —27,6° (c = 1, Dimethylformamid) und ( —)-lß-[2'-30 (Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180 °C und einem [aJo-Wert von — 23,5° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus der Mutterlauge konnten die Antipode ( + )-l a-[2'-35 (Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( + )-dibenzoyltartrat und nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat und das entsprechende Hydrochlorid hergestellt werden.
40
B. ( — )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyI-
l ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-( — ^dibenzoyltartrat
Es wurden 34,7 g (0,05 Mol) des wie im vorstehenden 45 Abschnitt A beschrieben erhaltenen ( — )-lß-[2'-(Methoxy-' carbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-ium-( - )-dibenzoyltartrates in 70 cm3 Dimethylformamid in Gegenwart von 0,25 g 10%igem Palladium auf Knochenkohle 2,5 Stunden lang bei 40 °C unter 50 Atmosphärendruck hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und mit insgesamt 10 cm3 Dimethylformamid in 2 Portionen gewaschen. Dem Filtrat wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 200 cm3 5%iges wässriges -Methanol zugetropft, worauf sich (-)-lß-[2'-(Methoxy-55 carbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-( —)-dibenzoyltartrat ausschied. Dieses wurde mit insgesamt 10 cm3 kaltem Methylalkohol in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 26 g (75% der Theorie) (-)-lß-[2'-(Methoxy-60 carbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-( - )-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152 °C und einem [ajo-Wert von - 120,1° (c=2, Dimethylformamid) erhalten.
ss C. ( — )-lß-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid a) Es wurden zu 34 g (0,1 Mol) aus wie im vorstehenden
7
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Abschnitt B beschrieben erhaltenem ( —)-l ß-[2'-(Methoxy-carbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12 ,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-( - )-dibenzoyltartrat in bekannter Weise freigesetztem (-)-l ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12 ,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin 20 cm3 absolutes Toluol, eine 55 bis 60%ige toluolische Lösung von 30 cm3 tert.-Butylnitrit und dann 17 g (0,15 Mol) Kaliumtert-butylat zugegeben. Es wurde 20 Minuten lang bei 25 bis 30 °C gerührt beziehungsweise geschüttelt, und danach wurden zum Gemisch 150 cm3 absolutes Methanol zugegeben, und es wurde 3 Stunden lang bei 40 °C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 20 °C gekühlt und mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und anschliessend wurden zum Gemisch 50 cm3 Wasser zugegeben, und es wurde 2 Stunden lang bei + 5 °C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert, durch Waschen mit Wasser von Kaliumchlorid befreit und getrocknet.
So wurden 32,5 g (80% der Theorie) (-)-lß-{[2'-(Methoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6 ,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 272 ° (unter Zersetzung) und einem [alo-Wert von - 57 °C (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die freie Base in der Weise hergestellt, dass das erstere in 80 cm3 Methanol suspendiert wurde und der Suspension unter Rühren beziehungsweise Schütteln ein Gemisch von 25 cm3 einer 25%igen wässrigen Ammoniumhydroxydlösung und von 40 cm3 Wasser zugetropft wurde.
Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Gemisch auf 10 °C gekühlt und filtriert, und der Filterrückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 24 bis 25 g ( — )-lß-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210 °C und einem [a]o-Wert von —62° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
b) Die obige Verfahrensweise a wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des Kaliumtert.-butylates 15 g Natriumtert.-butylat verwendet wurden.
So wurden 24 g (60% der Theorie) ( — )-lß-{[2'-(Methoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit den bei der Verfahrensweise a angegebenen Daten erhalten.
c) Die obige Verfahrensweise b wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass zum Gemisch noch 7 cm3 absolutes Dimethylformamid zugegeben wurden.
So wurden 32,5 g (80% der Theorie) (-)-lß-{[2'-(Methoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit den bei der Verfahrensweise a angegebenen Daten erhalten.
Präparat 2
( - )-1 ß.-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Es wurden die Abschnitte A und B des Präparates 1 wiederholt.
Danach wurden mit 34 g (0,1 Mol) so erhaltenem ( — )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin die Verfahrensweise des Präparats 1, Abschnitt C a mit dem Unterschied durchgeführt, dass an Stelle des Methanoles 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25 g (60% der Theorie) ( — )-lß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthy 1-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydro-
chlorid mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 260 °C und einem [a]ü-Wert von - 55° (c= 1, Dimethylformamid) erhal-ten.
Das Freisetzen der Base wurde in wässrigem Äthanol mit einer 25%igen wässrigen Ammoniumhydroxydlösung wie im Präparat 1, Abschnitt C a beschrieben durchgeführt.
So wurden 21 g (-)-lß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxy-imino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 °C und einem [a]D-Wert von - 118° (c= 1, Chloroform) erhalten.
Präparat 3
( + )-1 a-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A. ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( + )-dibenzoyltartrat und ( — )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( + )-dibenzoyltartrat sowie die entsprechenden Metha-nolate und Perchlorate
Es wurden 100,0 g (0,2699 Mol) l-[2'-(MethoxycarbonyI)-äthyl]-l-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- indolo[2,3-a]chino-lizin-5-iummethanolat bei Raumtemperatur in 200,0 cm' Dichlormethan gelöst, und zur Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 100,0 g (0,2673 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohydrat in 400 cm3 Dichlormethan zugegeben. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und der Filterrückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
So wurden 91,7 g [0,1320 Mol] (97,8% der Theorie, bezogen auf die ß-Äthylform) ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chino-lizin-5-ium-( + )-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140 °C, einem [a]o-Wert von +68,8° (c= 1, Dimethylformamid) und einem Basengehalt von 48,5 Gew.-% (theoretisch: 48,73 Gew.-%) erhalten.
Aus diesem wurden nach dem Freisetzen der Base in bekannterWeise das entsprechende Methanolat ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152°C und einem [a]b° - Wert von + 27,8° (c= 1, Dimethylformamid) und das entsprechende Perchlorat ( + )-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H- indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 180 °C und einem [aJp-Wert von +24° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus der Mutterlauge konnten die Antipode ( — )-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo [2,3-a]chinolizin-5-ium-( — )-dibenzoyltartrat und nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat und das entsprechende Perchlorat erhalten werden.
B. ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-
1,2,3,43,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
Es wurde die Verfahrensweise des Präparates 1, Abschnitt B mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34,7 g (0,05 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt A beschrieben erhaltenen ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)äthyl-[lß-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( + )-dibenzoyltartrates verwendet wurden.
So wurden 25,5 g (73,5% der Theorie) ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl[-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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150 bis 151 °Cund einem [a]o-Wert von +119,8° (c = 2, Dimethylformamid) erhalten.
C. ( + )-1 a-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Die Verfahrensweise des Präparates 1, Abschnitt C a wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt B beschrieben erhaltenes ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wur-den.
So wurden 25,2 g (60% der Theorie) ( + )-la-{[2'-(Äthoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 260 ° C und einem [alo-Wert von +55° (c= 1, Dimethylformamid) erhal-ten.
Das Freisetzen der Base wurde in wässrigem Äthanol mit einer 25%igen wässrigen Ammoniumhydroxydlösung nach der Verfahrensweise des Präparates 1, Abschnitt C a durchgeführt.
So wurden 21,3 g ( + )-la-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172 ° C und einem [a®-Wert von +118° (c= 1, Chloroform) erhalten.
Präparat 4
( + )-1 ß-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A. ( + )-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) Es wurden 4,39 g (0,01 Mol) wie im Präparat 1, Abschnitt A beschrieben hergestelltes ( — )-lß-[2'-(Methoxy-carbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat bei 60 °C in 100 cm3 Methylalkohol suspendiert, und zur Suspension wurden bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 1 Stunde in mehreren Portionen 1,2 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch wurde noch 1 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurden vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck 70 cm3 Methylalkohol abdestilliert, der Rückstand wurde bei 0 ° C filtriert, und der Filterrückstand wurde zunächst mit kaltem Methylalkohol bedeckt und dann mit destilliertem Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet.
So wurden 1,7 g (50% der Theorie) ( + )-lß-[2'-(Methoxy-carbonyl)-äthyl]-la-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109 ° C und einem [a]o- Wert von + 69,7° (c = 1, Chloroform) erhalten.
b) Es wurden 34 g (0,1 Mol) nach der Verfahrensweise des vorstehenden Abschnittes a, jedoch unter Verwendung von racemischem 1 -[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumper-chlorat als Ausgangssubstanz erhaltenes racemisches trans-1-[2'-(Methoxy carbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin bei 55 °C in 400 cm3 Methylalkohol suspendiert, und dann wurde zur Suspension bei dieser Temperatur eine auf 55 °C befindliche Lösung von 15 g (0,1 Möl) D-Weinsäure in 40 cm3 Methylalkohol zugegeben. Die homogene Lösung wurde auf 15 °C gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle, die aus ( + )-lß-[2'-(Methoxy-carbonyI)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-
octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-D-tartrat bestanden, wurden abfiltriert und mit insgesamt 50 cm3 kaltem Methanol in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 24,1 g (98,3% der Theorie) ( + )-lß-[2'-5 (Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroin dolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-D-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215 °C und einem [aln-Wert von 44,8° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die entsprechende Base wie folgt frei-io gesetzt. Es wurde in 200 cm3 Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt, dann wurde mit insgesamt 120 cm3 Dichlormethan in 3 Portionen extrahiert, die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, das Filtrat i5 wurde zu einem Öl eingedampft, und der Eindampfrückstand wurde mit 30 cm3 Methylalkohol zum Sieden erhitzt.
So wurden als ausgeschiedenes Produkt 15,5 g (91,5% der Theorie) ( + )-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit 20 einem Schmelzpunkt von 108,5 bis 109 °C und einem [a]o-Wertvon +70,1° (c= 1, Chloroform) erhalten.
B. ( + )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl-la-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin über ( + )-
251 ß-[2'-(Carboxyäthyl)-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octaydro-indolo[2,3-a]chinolizin
Es wurde ein Gemisch von 6,8 g (0,02 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A beschrieben erhaltenem ( + )-l ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-30 octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 80 cm3 Methanol, 4 cm3 Wasser und 2 g festem Natriumhydroxyd 1 Stunde lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, danach wurden vom Gemisch unter vermindertem Druck 50 cm3 abdestilliert, zum Destillationsrückstand wurden 80 cm3 Wasser zugegeben, und die 35 Lösung wurde mit einer wässrigen m Citronensäurelösung bei 60 °C auf einem pH-Wert von 6,5 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wurde bei 20 °C abfiltriert und mit insgesamt 50 cm3 destilliertem Wasser in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
4o So wurden 6,34 g (99% der Theorie) ( + )-lß-[2'-(Carboxy)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 144 °C (unter Zersetzung) und einem [alo-Wert von + 52,4° (c= 1, Äthanol) erhalten.
45 Dieses wurde in üblicher Weise mit Methanol zu ( + )-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verestert.
C. ( + )-lß-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino]-äthyl]-50 1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahy droindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Präparat 1, Abschnitt C a wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im obigen Abschnitt A oder in den obigen Abschnitten A und B 55 beschrieben erhaltenes ( + )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin verwendet wurden.
So wurden 25 g (61,5% der Theorie) ( + )-1 ß{[2'-Methoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-la- äthyl-60 1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215 °C und einem [aJo-Wert von +46° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die Base wie folgt freigesetzt. Es wurde 65 in 50 cm3 Wasser suspendiert, zur Suspension wurden 100 cm3 Chloroform zugegeben, und danach wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit einer 25%igen wässrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9
9
659 474
alkalisch gemacht. Die chloroformische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit 20 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem festen Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus 30 cm3 Dichloräthan umkristallisiert.
So wurden 19,2 g ( + )-lß-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 °C und einem [aJo-Wert von +53,2° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Präparat 5
(-)-la-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl} -lß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A. ( - )-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) Präparat 4, Abschnitt A a wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 4,39 g (0,01 Mol) wie im Präparat 3, Abschnitt A beschrieben erhaltenes ( + )-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurden.
So wurden 1,73 g (51% der Theorie) (-)-la-[2'-(Methoxy-carbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109 °C und einem [aJß-Wert von — 68,9° (c= 1, Chloroform) erhalten.
b) Die nach dem Präparat 4, Abschnitt A, Verfahrensweise b, erster Absatz erhaltene methanolische Mutterlauge der Spaltung wurde auf ein Volumen von 100 cm3 eingeengt, mit 200 cm3 Wasser verdünnt und nach einer Behandlung mit einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung (pH-Wert = 9) mit insgesamt 120 cm3 Dichlormethan in 3 Portionen extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft und mit 30 cm3 Methanol zum Sieden erhitzt.
So wurden als ausgeschiedenes Produkt 15,1 g (89% der Theorie) ( - )-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 109 °C und einem [aJo-Wert von -69,4° (c= 1, Chloroform) erhalten.
B. ( - )-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin über ( - )-1 a-[2'-(Carboxy)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
Präparat 4, Abschnitt B wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 6,8 g (0,02 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A beschrieben erhaltenes (-)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-l ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verwendet wurde.
So wurden 6,3 g (98,5% der Theorie) (-)-la-[2'-(Carboxy)-|äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 144 °C (unter Zersetzung) und einem [a]o-Wert von -48,6° (c= 1, Äthanol) und aus diesem (-)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
C. ( —)-la-j[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl} -1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Präparat 1, Abschnitt C a wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im obigen Abschnitt A oder in den obigen Abschnitten A und B beschrieben erhaltenes (-)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-
1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin verwendet wurden.
So wurden 24,3 g (60% der Theorie ( - )-la-j[2'-(Methoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215 °C und einem [a]o-Wert von —46° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die Base nach der Verfahrensweise des Präparates 4, Abschnitt C das Freisetzen der Base betreffend freigesetzt.
So wurden 19 g (-)-la-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl j-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 °C und einem [aJn-Wert von -54° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Präparat 6
A. ( — )-1 a-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) Präparat 5, Abschnitt B wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass das Verestern mit Äthanol statt mit dem Methanol durchgeführt wurde.
So wurde (-)-la-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
b) Präparat 5, Abschnitt A oder Abschnitte A und B wurde(n) mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz nach der Verfahrensweise des Präparates 3, Abschnitt A, jedoch aus l-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat als Ausgangssubstanz erhaltenes ( + )-la-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurde.
So wurde ( — )-la-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
B. ( — )-la-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl }-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin hydrochlorid
Es wurde wie im Präparat 1, Abschnitt C a beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A. beschrieben erhaltenes ( — )-la-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 23 g (55% der Theorie) (-)-l-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 249 °C und einem [a]o-Wert von —44° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Präparat 7
A. ( + )-1 ß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthy 1]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) Präparat 4, Abschnitt B, wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass das Verestern mit Äthanol statt mit dem Methanol durchgeführt wurde.
So wurde ( + )-lß-[2'-Äthoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
b) Präparat 4, Abschnitt A oder Abschnitte A und B wurde(n) mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz nach der Verfahrensweise des Präparates 1, Abschnitt A, jedoch aus l-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-l-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat als Ausgangssubstanz erhaltenes ( — )-1 ß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurde.
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So wurde ( + )-l ß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyI]-1 a-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
B. ( + )-1 ß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin hydrochlorid
Es wurde wie im Präparat 1, Abschnitt C a beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A beschrieben erhaltenes ( + )-1 ß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo-2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 23,2 g ( + )-lß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]-chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 249 °C und einem [a]D°-Wert von + 45° (c= l, Dimethylformamid) erhalten.
Präparat 8
Racemisches trans- l{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxy-imino)]-äthyl}-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chino lizinhydrochlorid
Es wurde wie im Präparat 1, Abschnitt C a beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) racemisches trans-l-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, welches wie im Präparat 4, Abschnitt A oder Abschnitte A und B beschrieben, jedoch mit racemischem l-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chino-lizin-5-iumperchlorat als Ausgangssubstanz erhalten worden ist, und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25,1 g (60% der Theorie) racemisches trans-1-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydro-chlorid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228 °C (unter Zersetzung) und einem [aJo-Wert von ±0 (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 1
(+)-trans-Apovincaminsäureäthylester
Es wurden 4,75 g (0,025 Mol) p-Toluolsulfonsäuremono-hydrat mit Toluol bei der Siedetemperatur unter Verwendung eines Marcusson-Aufsatzes unter Atmosphärendruck wasserfrei gemacht, und dann wurde die Menge des Toluoles zu 70 cm3 ergänzt. Danach wurden 4,2 g (0,01 Mol) wie im Präparat 6 beschrieben hergestelltes (—)-la-{[2'-(Äthoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)] -äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindoIo[2,3-a]chinolizinhydro-chlorid chlorid zugegeben. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, anschliessend wurden 30 cm3 Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt, und es wurde mit einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Nach dem Abtrennen der toluolischen Phase wurde diese getrocknet, mit Aktivkohle geklärt, und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit 5 cm3 Äthanol zum Sieden erhitzt, und das ausgeschiedene Material wurde bei 0 °C filtriert und getrocknet.
So wurden 3,14 g (90% der Theorie) (-t-)-trans-Apovin-caminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 122 °C und einem [aJo-Wert von +144,4° (c= 1, Chloroform) erhalten.
10
Beispiel 2
( — )-trans-ApovincaminsäureäthyIester
Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Präparat 7 5 beschrieben erhaltenes ( + )-lß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 3,18 g (91% der Theorie) ( —)-trans-Apovin-caminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 121 bis io 122 °C und einem [a]D-Wert von -147,6° (c= 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 3
Racemischer trans-Apovincaminsäureäthylester 15 Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Präparat 8 beschrieben hergestelltes racemisches trans-l-{[2'-(Äthoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wur-20 den.
So wurden 3,22 g (92% der Theorie) racemischer trans-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 106 bis 108 °C und einem [a]o-Wert von ±0 (c= 1, Chloroform) erhalten.
25
Beispiel 4
Racemischer eis-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) analog wie im Präparat 8 30 beschrieben, jedoch mit aus racemischem cis-l-[(2'-Äthoxy-carbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat erhaltenem racemischem eis-1 -{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthylf-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-35 a]chinolizinhydrochlorid als Ausgangssubstanz hergestelltes racemisches eis-1 -{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinol-izinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 3,22 g (92% der Theorie) racemischer cis-40 Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 122 °C und einem [aJo-Wert von ±0 (c= 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 5
45 ( + )-cis-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Präparat 2 beschrieben erhaltenes (-)-lß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-5o hydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid verwendet wurden. So wurden 3,14 g (90% der Theorie) ( + )-cis-Apovincaminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 151 °C und einem [aJo-Wert von +147° (c = 1, Chloroform) erhalten.
55
Beispiel 6
( — )-cis-Apovincaminsäureäthylester
Beispiel 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 4,2 g (0,01 Mol) wie im Präparat 3 6o beschrieben erhaltenes ( + )-la-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a] chinolizinhydrochlorid verwendet wurden.
So wurden 25,2 g (60% der Theorie) (-)-cis-Apovin-caminsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 65 151 °C und einem [a]D°-Wert von -145,8° (c= 1, Chloroform) erhalten.
Claims (5)
- 659 4742PATENTANSPRÜCHE 1. Optisch aktive trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formeloder(Ia)2025(Ib)und/oderHe1 - o - eIi e„(Ic)(Id)30 beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovin-caminsäureestern der allgemeinen Formel worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl-reste mit I bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie ihre Säure- 35 additionssalze.
- 2. Apovincaminsäureester nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylreste l bis 4 und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.
- 3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- 40 und/oder cis-Apovincaminsäureestern der allgemeinen FormelnE1 - 0 - C(I)45worin Ri und r2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit l bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, beziehungsweise Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, (Ia) so dass man optisch aktive trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln55(Ib)(IIa)0 2 - OH3659 474(IIb)worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl-reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, beziehungsweise Säureadditionssalze dieser Verbindungen, in inerten organischen Lösungsmitteln mit nicht flüchtigen konzentrierten Säuren umsetzt und erhaltene Verbindungen, die in Form der freien Base erhalten werden, gegebenenfalls mit Säuren in Säureadditionssalze überführt oder erhaltene Verbindungen, die als Säureadditionssalze vorliegen, in die entsprechenden freien Basen überführt.
- 4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens einen optisch aktiven trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel(Ia)(Ile)2530350 - e oder(Ild)(ib)beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-l-[2'-(Alk-oxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel worin Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl-reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder Säureaddi-50 tionssalze davon, enthält.
- 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel Ia oder Ib Ri und r2 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, enthalten.55(Ii)
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