DK154297B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyridooe2,1-baa-quinazolinonderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyridooe2,1-baa-quinazolinonderivater Download PDF

Info

Publication number
DK154297B
DK154297B DK438379AA DK438379A DK154297B DK 154297 B DK154297 B DK 154297B DK 438379A A DK438379A A DK 438379AA DK 438379 A DK438379 A DK 438379A DK 154297 B DK154297 B DK 154297B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
group
general formula
pyrido
compound
Prior art date
Application number
DK438379AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK154297C (da
DK438379A (da
Inventor
Helmut Biere
Joachim-Friedrich Kapp
Irmgard Boettcher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK438379A publication Critical patent/DK438379A/da
Publication of DK154297B publication Critical patent/DK154297B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154297C publication Critical patent/DK154297C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

DK 154297 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte optisk aktive eller racemi ske pyrido[2,l-b]-quinazoli nonder ivater af den i kravet angivne art med den almene formel I eller salte deraf med fysiologisk acceptable sy-5 rer eller bærer.
Fra US patentskrifterne nr. 4.033.961 og 4.104.389, DE patentansøgning nr. 2.557.427 samt DK patentansøgning nr. 1327/78 kendes pyrido[2,l-b]-quinazoli nonder i vater, der er nært be-10 slægtet med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Ved en sammenligning under anvendelse af carragen in-poteødem-prøven fremgår det, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en væsentligt bedre hæmmende virkning på carregen i nfremka1dt pote-15 ødem sammenlignet med repræsentanter for de kendte forbindelser .
Salte af pyrido[2,l-c]-quinazolinonderivaterne med den almene formel I med fysiologisk acceptable baser er f.eks. alkali-20 metalsalte eller jordalkalimetalsalte som natriumsaltene eller calciumsaltene, eller ammoniumsalte, kobber (11)-sal te, methyl-glucaminsalte, piperazinsalte eller saltene af disse forbindelser med aminosyrer.
25 Som pyrido[2,l-b]-quinazoliniumsalte af forbindelser med den almene formel I kommer f.eks. hydrochloriderne, hydrobromider-ne, sulfaterne, phosphaterne, oxalaterne, maleaterne, tatra-terne eller citraterne i betragtning.
30 Pyrido[2,l-b]-quinazoli nonderivaterne med den almene formel I er farmakologisk virksomme stoffer. De farmakologisk virksomme forbindelser udmærker sig specielt ved en antiflogistisk, an-tipyretisk, analgetisk og antiallergisk virkning. Desuden bevirker disse forbindelser in vitro en udpræget phosphodieste-35 rasehæmning. De virksomme pyrido-[2,l-b]-quinazolinonderivater tåles relativt godt i maven, deres toksicitet er forholdsvis ringe.
DK 154297 B
2
De farmakologisk virksomme forbindelser egner sig i kombination med de i den galeniske farmaci sædvanlige bærestoffer til behandlingen f.eks. af akutte og kroniske betændelsesprocesser, polyarthritis, neurodermitis, astma bronchciale og høfe-5 ber.
Fremstillingen af lægemiddelspecialiteterne sker på sædvanlig måde ved, at man med egnede tilsætninger, bærestoffer og smagskorrigerende stoffer overfører de virksomme stoffer i det 10 ønskede applikationsformer som tabletter, drageer, kapsler, opløsninger og indhal tionsmidler.
Til den orale anvendelse egner sig specielt tabletter, drageer og kapsler, som f.eks. indeholder 5-500 mg virksomt stof og 50 15 mg - 2 g farmakologisk uvirksom bærer som f.eks. lactose, amy-lose, talkum, gelatine og magnesiumstearat samt de sædvanlige tilsætninger.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i 20 kravets kendetegnende del anførte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstillingen af pyri-do[2,l-b]-quinazolinonderivaterne ifølge fremgangsmåde a) gennemføres under betingelser som kendes af fagfolk (Ullmann-re-25 aktion). Som udgangsforbindelser til denne fremgangsmåde anvendes fortrinsvis sådanne pyridinderivater med den almene formel II, der som subst i tuenter Y har en aminogruppe, et chloratom, et bromatom, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer i alkylresten, en trimethylsilyloxygruppe, en methansulfonyloxy-30 gruppe eller en p-toluensulfonyloxygruppe. De som udgangsforbindelser anvendte phenylderivater med den almene formel III har fortrinsvis som substituent V et hydrogenatom eller en al-kylgruppe med 1-4 carbonatomer, og som substituent Z en aminogruppe, et chloratom eller et bromatom. Med alkoxycarbony1 -35 grupper X1 i forbindelsen III skal fortrinsvis forstås grupper med 1-4 carbonatomer i alkylresten.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved at man opvarmer reaktionskomponenterne om ønsket i et højt kogende opløsningsmid- 3
DK 154297 B
del (f.eks. ethylenglycol, ethylenglycolmonomethylether, ethy-lenglycolmonobutylether eller ethylenglycoldiethylether) i nærværelse af baser med kobber- eller zinkkat’alysatorer til 100-250°C. Egnede baser er f.eks. alkalicarbonater (natrium-5 carbonat eller kaliumcarbonat) eller højt kogende tertiære a-miner (N-ethylmorpholin, N-ethylpiperidin etc.). Som egnede kobber- eller zinkkatalysatorer skal f.eks. nævnes zink(II)-chlorid, kobberpulver, kobber (I)-oxid, kobber(II)-oxid, kob-ber(II)-chlorid, kobber (11)-sul fat eller specielt kobber(II)-10 bromid og kobber(I)-bromid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen ifølge metode b) sker ligeledes under betingelser som kendes af fagfolk. Således kan ni-trilerne f.eks. hydrolyseres med stærke mineralsyrer (som 15 saltsyre eller svovlsyre) eller med stærke baser (som vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxid) partielt til de tilsvarende amider eller under forstærkede betingelser til de tilsvarende carboxylsyrer.
20 Til denne reaktion kan den vandholdige mineralsyre eller base selv anvendes som opløsningsmiddel. Det er imidlertid også på den anden side muligt at gennemføre reaktionen i nærværelse af polære opløsningsmidler som f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol etc.), carboxylsyrer (eddikesyre, propi-25 onsyre etc.), polære ethere (glycolmonomethylether, dioxan, tetrahydrofuran etc.) eller dipolære aprotiske opløsningsmidler (dimethylsulfoxyd etc.).
Hydrolysen gennemføres sædvanligvis ved en reaktionstemperatur 30 på 20eC - 160°C.
De til denne reaktion anvendte udgangsforbindelser med den almene formel la kan fremstilles ifølge fremgangsmåden ifølge metode a) eller e).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen ifølge metode c) gennemføres ligeledes under betingelser som kendes af fagfolk. Denne reaktion gennemføres ved thermisk opvarmning af malonsyrederiva- 35 4
DK 154297 B
terne med den almene formel IV til 50°C - 150°C, hvorved man kan gennemføre decarboxyleringen uden nærværelse af et opløsningsmiddel eller i nærværelse af et højt kogende opløsningsmiddel (som xylen, chlorbenzen eller dekalin).
5
De til denne fremgangsmåde anvendte udgangsforbindelser med den almene formel IV kan f.eks. fremstilles således: Pyrido [2,l-b]-quinazoli nonder i vater med den almene formel I, hvori Ri betyder hydrogen, og carboxygruppen er erstattet af en cy-10 anogruppe eller alkoxycarbonylgruppe, omsættes i diethylcarbo-nat med natriumhydrid. Man afdest i 11 erer overskud af opløsningsmiddel og kan så eventuelt methylere det opnåede råprodukt i dimethylformamid med methyljodid og natriumhydrid.
15 Fremgangsmåden ifølge metode d) sker ligeledes under betingelser, der kendes af fagfolk. Således kan f.eks. forbindelserne med den almene formel V i et inaktivt opløsningsmiddel (dio-xan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether etc.) omsættes med 1ithiumdiisopropylamid og carbondioxid. På den anden side er 20 det f.eks. også muligt at omsætte forbindelserne med den almene formel I i et inaktivt opløsningsmiddel (dioxan, tetrahy-drofuran, glycoldimethylether etc.) med kaliumhydrid og chlor-carbonsyreethylester.
25 De til disse fremgangsmåder nødvendige udgangsforbindelser med den almene formel V kan f.eks. fremstilles ifølge metode a).
De øvrige foranstaltninger ifølge metoderne a), b), c) eller 30 d) kan f.eks. gennemføres under betingelserne, som er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 31 292.
Fremgangsmåden ifølge metode e) kan gennemføres under betingelserne, som sædvanligvis anvendes til ombytning af halogen-35 atomer med en cyanogruppe.
Denne reakt i on gennemføres fortrinsvis i et protisk opløsningsmiddel (som methanol, ethanol, isopropanol) eller et di- 5
DK 154297 B
polært, aprotisk opløsningsmiddel (som dimethyl foramid, N-me-thylacetamid, N-methylpyrrolidon, acetonitril, dimethylsulf-oxid eller hexamethylphosphorsyretriamid). Sojn alkalimetal-cyanider anvendes til denne reaktion fortrinsvis natriumcyanid 5 eller kaliumcyanid.
Ved denne omsætning kan man ofte forhøje produktudbyttet, når man gennemfører omsætningen i nærværelse af en kroneether (f.eks. dibenzo-18-krone-6).
10
Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel VII, der kræves som udgangsforbindelser for fremgangsmåden ifølge metode e), er beskrevet i de efterfølgende udførelseseksemp ler.
15
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres med følgende eksempler .
Eksempel 1 20 a^) En opløsning af 15,1 g 2-amino-5-methylbenzoesyre i 200 ml ethylenglycolmonobutylether omrøres med 7,6 g pulveriseret kaliumcarbonat, 15 g N-ethylmorpholin, 28 g 2,5-dibrompy= ridin og 1,8 g kobber(II)-bromid og omrøres under argon i 6 2® timer ved 180°C. Efter afdestillisation af opløsningsmidlet i vandstrålevakuum optages resten med 1 liter ethylacetat og vaskes først med IN eddikesyre og derpå med natriumhydro= gencarbonatopløsning. Den organsike fase inddampes,og resten omkrystalliseres fra chloroform. Der fås 15,2 g 8-brom-2-30 methyl-HH-pyrido[2,1-b]-quinazolin-ll-on med smeltepunkt 204°C.
a2) En opløsning af 1,7 g 2-chlor-5-methylbenzoesyre i 30 ml diethylenglycoldimethylether behandles med 1,5 g N-ethylmor= 35 pholin, 0,7 g pulveriseret kaliumcarbonat, 100 mg kobber(II)-bromid og 2 g 2-amino-5-brompyridin, og blandingen opvarmes under nitrogen i 14 timer til 160°C. Efter afdestillisation 6
DK 154297 B
af opløsningsmidlet i vakuum oparbejdes på tilsvarende måde som beskrevet under a^). Der fås 1,2 g 8-brom-2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]-quinazolin-ll-on.
5 b) En opløsning af 14,8 g 8-brom-2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]- quinazolin-ll-on i 500 ml carbontetrachlorid behandles med 11 g bromsuccinimid og 0,5 g azobisisobutyronitril og bestråles med en 500 watt lampe, hvorved opløsningen koger under tilbagesvaling. Efter opløsningens inddampning, optages res-10 ten i ca. 2 liter chloroform, den organiske fase vaskes med vand, og efter afdestillisation af opløsningsmidlet fås 18 g 8-brom-2-brommethyl-llH-pydido[2,1-b]-quinazolin-ll-on med smeltepunkt 208°C (toluen).
15 c1) 3,7 g 8-brom-2-brommethyl-llH-pyrido[2,1-b]-quinazolin- ll-on sættes til en opløsning af 1,5 g natriumcyanid, 0,2 g kaliumjodid, 3 ml vand og 50 ml ethanol/ og blandingen koges i 15 min under tilbagesvaling. Efter afkøling udkrystalliserer det dannede nitril. Det suges fra, vaskes med vand og 20 en ringe mængde ethanol og omkrystalliseres fra acetonitril.
Der fås 2,2 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-ace-tonitril med smeltepunkt 240°C.
C2) En opløsning af 17,3 g 8-brom-2-brommethyi-ilH-pyrido [2,1-25 b]-quinazolin-ll-on i 500 ml chloroform behandles med det forud fremstillede kompleks af 3,1 g kaliumcyanid og 16,9 g dibenzo-18-krone-6 samt yderligere 3,1 g kaliumcyanid og koges i 30 min under tilbagesvaling og omrøres derpå natten over ved stuetemperatur. Opløsningen kromatograferes så over 30 en kiselgelsøjle med toluen. Der fås 8,5 g 8-brom-ll-oxo- llH-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-acetonitril med smeltepunkt 240°C (tetrahydrofuran-vand).
d) En opløsning af 41,7 g koncentreret svovlsyre og 23 ml 35 vand behandles med 4 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- quinazolin-2-acetonitril, og dette omrøres i tre timer ved 120°C. Efter afkøling hældes opløsningen i en blanding af 400 ml isvand og indstilles med natriumacetat til pH-værdi
iDK 154297 B
7 » 4-5. Der fås et krystallisat af 3,9 g 8-brom-IHL-oxo-llH-pyri= do [2,1-b] -quinazolin-2-eddikesyre med et smeltepunkt på 271°C (dimethylformamid-vand).
5 Eksempel 2 a) En opløsning af 3,8 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyiriido[2,l-b]-qui= nazolin-2-acetonitrll i 75 ml diethylcarbonat behandles med 1,2 g natriumhydriddispersion (50%) og koges :i 2 timer under 10 tilbagesvaling. Efter afdestillisation af opløsningsmidlet optages resten i 50 ml dimethylformamid og behandles ved 0°C med 3,5 g methyljodid. Blandingen omrøres i 1Jtime ved 0°C, derpå natten over ved stuetemperatur. Efter iiirddampning i liøjvakuum behandles den olieagtige rest med 250 ml IN eddike-15 syre samt 250 ml vand, og det organiske stof 'ekstraheres med ethylacetat. Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol, og der fås 2,5 g 2-cyano-2-(8-brom-ll-oxo-llH-pyridDp,l-b]-quina= zolin-2-yl)-propionsyreethylester med smeltepunkt 156°C.
20 b) En blanding af 1 g 2-cyano-2-(8-brom-ll-axo-UH-pyrido[2,1- b] -quinazolin-2-yl)-propionsyreethylester, 4 ml vand og 3 ml svovlsyre (koncentreret) omrøres i 3 timer ved '120°C (badtemperatur) . Efter afkøling fortyndes blandingen med isvand og ekstraheres med chloroform. Resten omkrystalliseres fra 25 ethanol. Der fås 0,5 g 2-(8-brom-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]- quinazolin-2-yl)-propionsyre med smeltepunkt:246°C.
Eksempel 3 30 a) En opløsning af 2,1 g 2-(4-amino-3-carboxyphenyl)-propi= onsyre i 5 ml ethylenglycolmonobutylether omrøres med 1,4 g pulverformet kaliumcarbonat og 1,2 g N-ethylmorpholin i en halv time ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 3,0 g 2,5-di= brompyridin samt 150 mg kobber(II)-bromid,og iblandingen op-35 varmes under nitrogen i 7 timer til 180°C (badtemperatur).
Efter afdestillisation af opløsningsmidlet i vakuum, opløses resten i eddikeester og vaskes med fortyndet eddikesyre. Ef- 8
DK 154297 B
ter syre-base-ekstraktion omkrystalliseres den organiske syrefraktion fra ethanol,og der fås 1,5 g 2-(8-brom-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-quinazolin-2-yl)-propionsyre med smeltepunkt 251°C (dimethylformamid-vand).
5 b) Fremstillingen af udgangsmaterialet 2-(4-amino-3-carboxy= phenyl)-propionsyre eller dens ester sker på følgende måde: b-j^) Til en opløsning af 35,7 g chloralhydrat i 480 ml vand tilsættes 36,9 g natriumsulfat, 38,6 g 2-(4-aminophenyl)-pro= pionsyreethylester (fremstillet ifølge Lit.: G. Nannini et al.,
Arzneimittelforschung 23, 1090 (1973)), 120 ml vand, 17 ml koncentreret saltsyre og en opløsning af 43,9 g hydroxylam= moniumchlorid i 200 ml vand, og reaktionsblandingen opvarmes langsomt i løbet af 45 min til kogning, holdes derpå i 10 15 min ved kogepunktet og afkøles. Det udskilte olieagtige produkt optages med ethylacetat og vaskes med vand. Efter syre-base-separering inddampes den organiske syrefraktion og omkrystalliseres fra acetonitril. Der fås 25 g 2-[4-(2-hydro= 20 xyimino)-acetamidophenyl]-propionsyre med smeltepunkt 163°C.
b2) 13 g 2-[4-(2-hydroxyimino)-acetamidophenyl]-propionsyre overføres portionsvis i 55 g svovlsyre (densitet 1,84), som forud er opvarmet til 50°C. Derved når temperaturen op på 70°C. Efter endt tilsætning opvarmes i endnu 10 min til 80°C, derpå hældes i 300 ml isvand og ekstraheres med ethylacetat. Efter omkrystallisation fra acetonitril fås 10 g 2-(5-isatinyl)-propionsyre med smeltepunkt 224°C.
bq) Til en opløsning af 2,2 g 2-(5-isatinyl)-propionsyre i
O U J
22 ml vand og 3 ml 32%ig natriumhydroxid tilsættes dråbevis i løbet af 20 min 2,9 g hydrogenperoxid (30%) og derpå omrøres i endnu 20 min. Efter syrning af reaktionsblandingen med 2N saltsyre (pH 2-3) ekstraheres det organiske stof med ethyl= acetat, og derpå omkrystalliseres fra acetonitril. Der fås 3 5 1,8 g 2-(4-amino-3-carboxyphenyl)-propionsyre med smeltepunkt 179°C.
9
DK 154297 B
b^) 3 g 2-(4-amino-3-carboxyphenyl)-propionsyre «opløses i 500 ml methanolisk saltsyre (ca. 3%) og henstår il 2 dage ved stuetemperatur. Efter inddampning optages resten ri ethylace-tat, vaskes med natriurahydrogencarbonatopløsning mg omkrystal-5 liseres. Der fås 2,8 g 2- (4-amino-3-carboxyphenyZD)~-propion-syreméthylester med smeltepunkt 151°C (acetonitriT).
Eksempel 4 10 a) linder de i eksempel 3a) beskrevne betingelser .fås af 2-brom= 5-chlorpyridin og 2- (4-amino-3-carboxyphenyl) -prppilonsyre 2- (8-chlor-ll-oxo-llH-pyrido [2 ,l-b]quinazolin-2-y'l') -propion= syre med smeltepunkt 234°C.
15 b) Udgangsmaterialet 2-brom-5-chlorpyridin fremstilles analogt med i litteraturen kendte fremgangsmåder på følgende måde:
Til en opløsning af 14 g 2-amino-5-chlorpyridin ti 30 ml vand og 45 ml hydrogenbromidsyre (63% i vand) tilsættes 17 ml brom, 20 og blandingen afkøles til 0°C. Under temperaturkoritrol til-dryppes en opløsning af .21 g natriumnitrit i 30 ;ntl vand så hurtigt, at blandingens temperatur ikke overstiger 5°C. Derpå behandles under afkøling med en opløsning af -.45 g natrium= hydroxid i 115 ml vando De udfællede krystaller suges fra, 25 vaskes med vand og omkrystalliseres først fra aceton, derpå endnu engang fra ethanøl. Der fås 10 g 2-brom-5-chlorpyridin med smeltepunkt 68°C.
30 3 5 10
DK 154297 B
Biologisk dokumentation Carragenin-poteødem-prøve 5 (jvf. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 1962, 544).
I rottepote fremkaldtes en akut exsudativ betændelse ved indsprøjtning af en carrageninopløsning. Denne betændelse kan hæmmes ved hjælp af antiflogistiske forbindelser. Ødemet måles 10 volumetrisk.
Der blev anvendt SPF-Wistar-hanrotter med en vægt på mellem 120 og 140 g. 16 timer før oral indgift af den under afprøvning værende forbindelse blev foder taget fra dyrene mens de 15 modtog vand ad libitum. Som betændelsesfremkaldende middel anvendes carragenin. 10 mg/ml carragenin optages i 0,9% kogsaltopløsning, og der indsprøjtes 0,1 ml i rottepoten.
En enkelt dosis af det under afprøvning værende stof indgives 20 til hvert forsøgsdyr én gang 1 time før ødemfremkaldelse i 0,5 ml af bærestoffet pr. 100 g legemsvægt. Som bærestof anvendes fysiologisk kogsaltopløsning; ved ikke vand-opløselige stoffer fremstilles en mikrosuspension i fysiologisk natriumchlorid-opløsning med Myrj 53 (85 mg/100 ml).
25
Forsøgsplan:
Til hver dosisgruppe benyttes 5 dyr. Efter plethysmografisk volumenmåling af den højre bagpote blev de under afprøvning 30 værende forbindelser indgivet oralt. 1 time senere fremkaldtes betændelse ved intraplantar indsprøjtning af 0,1 ml betændelsesfremkaldende middel. Efter yderligere 3 timer måles poterumfangene påny, og betændelseshæmningen beregnes på følgende måde: 35

Claims (2)

11 DK 154297 B % hæmning = 100 - Y Z Y = gennemsnitlig poterumfangsdifference i den behandlede gruppe. 5 Z = gennemsnitlig poteriumf angsdi ff erence hos kontrolgruppen. Resultater fra carragenin-poteødem-prøve
10 Nr. Forbindelse_Dosis i mq/kq % Hæmning 1 11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-qui- 15 0 nazolin-8-carboxylsyre 75 0 DS patenter 4.033.961 og 4.104.389___ 2 ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-qui- 15 0 nazolin-2-carboxylsyre 75 11 .5 Tysk patentansøgning P 2.557.427__ 3 8-brom-ll-oxo-llH-py:rido[2,1-b] - 15 10 quinazolin-2-yl-eddikesyre (frem- 75 75 stillet ifølge opfindelsen)___ 4 2-(8-brom-ll-oxo-llM-pyrido- 3 32 [2,1-b]-quinazolin-2-yl)-propion- 10 45 syre (fremstillet ifølge opfind- 30 62 elsen___ 20 5 2-(8-chl or-11-oxo-1IH-pyri do- 3 27 [2,l-b]-quinazolin-2-yl)-propion- 10 54 syre (fremstillet ifølge opfind- 75 69 el sen_______ Patentkrav. 25 -------------------- Analogifremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyrido[2,l-b^-quinazolinonderivater med den almene formel I 30 r4 . JL ^ CHCOOH tw hvor Ri er hydrogen eller methyl, og R4 er chlor eller brom, eller salte deraf med fysiologisk acceptable .syrer eller baser, kendetegnet ved, at man 35 12 DK 154297 B a) kondenserer et pyridinderivat med den almene formel II med et phenyl der i vat med den almene formel III XX. M 10 (II) hvor Ri og R4 har de ovenfor angivne betydninger, og X* er en cyangruppe, carboxyl gruppe eller alkoxycarbonylgruppe, V er hydrogen eller en alkylgruppe, og Y er en aminogruppe og Z et 15 halogenatom eller Y er et halogenatom eller en forestret eller forethret hydroxygruppe og Z er en aminogruppe, hvorefter en opnået cyanforbindelse eller alkoxycarbonylforbindelse forsæbes eller hydrolyseres, eller 20 b) hydrolyserer et nitril med den almene formel Ib ° i o4 1 Λ .CH-CN χώα hvor R1 og R4 har de ovenfor angivne betydninger, eller 30 c) decarboxy1 erer en carboxylsyre med den almene formel IV O R1 E4 Λ I 3 COOH (IV), hvor R4 og R4 har de ovenfor angivne betydninger og X3 er en cyangruppe, carboxyIgruppe eller alkoxycarbonylgruppe, hvor- 35 DK 154297 B 13 · efter den opnåede forbindelse om nødvendigt ihydrolyseres, eller d) onsætter en forbindelise med den almene formel W 5 ° R4 M cA1 hvor nl og R4 har de ovenfor angivne betydninger i nærværelse af alkalimetalhydrid, allkal imetalamid eller a Ikailimetal alkoholat med carbondioxid eller chlorcarbonsyrealkylesfteeir, eller 15 e) omsætter en forbindelse med den almene formel WilH 4 1 ΐ1 Y (VII) f 20 hvor Ri og R4 har de ovemfor angivne betydninger,, ;øg W er et chloratom, bromatom, jodatom eller en methansuilffhonsyrerest, 25 med et alkal imetalcyanid,, hvorefter man hydrolyserer cyanidgruppen i den opnåede forbindelse, hvorefter man om ønsket opspalter en racemisk carboxylsyre i dens optiske antipoder og/eller omdanner en vundet forbindel-30 se med en fysiologisk acceptabel syre eller base til et salt deraf eller frigør syren fra et vundet salt. 35
DK438379A 1978-10-18 1979-10-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyridooe2,1-baa-quinazolinonderivater DK154297C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2845766 1978-10-18
DE19782845766 DE2845766A1 (de) 1978-10-18 1978-10-18 Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK438379A DK438379A (da) 1980-04-19
DK154297B true DK154297B (da) 1988-10-31
DK154297C DK154297C (da) 1989-03-28

Family

ID=6052696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK438379A DK154297C (da) 1978-10-18 1979-10-17 Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyridooe2,1-baa-quinazolinonderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4457927A (da)
EP (1) EP0011142B1 (da)
JP (1) JPS5557588A (da)
AT (1) ATE2146T1 (da)
AU (1) AU529643B2 (da)
CA (1) CA1130805A (da)
CS (1) CS216512B2 (da)
DD (1) DD147242A5 (da)
DE (2) DE2845766A1 (da)
DK (1) DK154297C (da)
EG (1) EG14028A (da)
ES (1) ES8103745A1 (da)
FI (1) FI793229A7 (da)
FR (1) FR2439199A1 (da)
GB (1) GB2034705B (da)
GR (1) GR73819B (da)
IE (1) IE48852B1 (da)
IL (1) IL58474A0 (da)
NO (1) NO793344L (da)
NZ (1) NZ191828A (da)
PL (3) PL119174B1 (da)
PT (1) PT70329A (da)
RO (1) RO78339A (da)
SU (1) SU1001857A3 (da)
ZA (1) ZA795559B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300477A1 (de) * 1983-01-08 1984-07-12 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4587339A (en) * 1983-10-14 1986-05-06 Sun Chemical Corporation Nickel complex pigments of bis-azomethines
WO1993003034A1 (en) * 1991-07-29 1993-02-18 Warner-Lambert Company Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK132778A (da) * 1977-03-24 1978-09-25 Hoffmann La Roche Pyrido(2,1-b) quinazolin-derivater deres fremstilling og anvendelser

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1064259A (en) * 1963-12-19 1967-04-05 Union Pharma Scient Appl New derivatives of 2-anilino-nicotinic acid and process for their preparation
US4033961A (en) * 1975-10-07 1977-07-05 Warner-Lambert Company Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation
DE2557425C2 (de) * 1975-12-19 1987-03-19 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4066767A (en) * 1976-11-01 1978-01-03 Warner-Lambert Company 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK132778A (da) * 1977-03-24 1978-09-25 Hoffmann La Roche Pyrido(2,1-b) quinazolin-derivater deres fremstilling og anvendelser

Also Published As

Publication number Publication date
PL119174B1 (en) 1981-12-31
NZ191828A (en) 1983-03-15
DD147242A5 (de) 1981-03-25
ZA795559B (en) 1980-09-24
AU529643B2 (en) 1983-06-16
GB2034705B (en) 1982-12-08
AU5183279A (en) 1980-04-24
ES485162A0 (es) 1981-03-16
RO78339A (ro) 1982-04-12
DK154297C (da) 1989-03-28
IL58474A0 (en) 1980-01-31
ES8103745A1 (es) 1981-03-16
DK438379A (da) 1980-04-19
FI793229A7 (fi) 1981-01-01
DE2845766A1 (de) 1980-04-30
PL218993A1 (da) 1980-06-16
EP0011142B1 (de) 1982-12-29
JPS634537B2 (da) 1988-01-29
ATE2146T1 (de) 1983-01-15
CA1130805A (en) 1982-08-31
SU1001857A3 (ru) 1983-02-28
EG14028A (en) 1982-09-30
NO793344L (no) 1980-04-21
IE48852B1 (en) 1985-05-29
US4457927A (en) 1984-07-03
JPS5557588A (en) 1980-04-28
EP0011142A1 (de) 1980-05-28
IE791969L (en) 1980-04-18
CS216512B2 (en) 1982-11-26
GB2034705A (en) 1980-06-11
PL123430B1 (en) 1982-10-30
GR73819B (da) 1984-05-03
DE2964431D1 (en) 1983-02-03
PT70329A (de) 1979-11-01
FR2439199A1 (fr) 1980-05-16
PL123075B1 (en) 1982-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK154297B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive eller racemiske pyridooe2,1-baa-quinazolinonderivater
US4440929A (en) Imidazoquinoxaline compounds
DK174104B1 (da) 1-Tetrazol-5-yl-1H-indol-carboxamidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidde indeholdende forbindelserne
JPH049373A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JPS61148178A (ja) チエニルチアゾ−ル化合物
HU195210B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance
WO1995007276A1 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
CA2139930A1 (en) Dioxycyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists
IL42799A (en) Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal
US4076709A (en) Thienothiazines
SU581866A3 (ru) Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей
CZ281213B6 (cs) Způsob výroby oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
CZ20033519A3 (en) Dibenzocycloheptene compound
US3453285A (en) Tetrazolyl alkanoic acids
DK163662B (da) N-chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser
NL8202706A (nl) Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan.
PT89268B (pt) Processo para a preparacao de acidos oxoftalazinil-aceticos heterociclicos
WO2020147803A1 (zh) 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
KR900003649B1 (ko) (1H-테트라졸-5-일)테트라졸로[1,5-a]-퀴놀린의 제조방법
JPS60169480A (ja) イミダゾ−ル誘導体
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
NO792828L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotienotiazin-derivater
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
JPH01157955A (ja) 新規複素環誘導体およびその製造法