NO793344L - Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrid-(2,1-b)-kinazolinonderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrid-(2,1-b)-kinazolinonderivater.

Info

Publication number
NO793344L
NO793344L NO793344A NO793344A NO793344L NO 793344 L NO793344 L NO 793344L NO 793344 A NO793344 A NO 793344A NO 793344 A NO793344 A NO 793344A NO 793344 L NO793344 L NO 793344L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
pyrido
physiologically acceptable
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
NO793344A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Biere
Joachim-Friedrich Kapp
Irmgard Boettcher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO793344L publication Critical patent/NO793344L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved f remstilling 'av pyrido-Q 2 , l-b3 - kinazolinonderivater
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av terapeutisk aktive pyrido-[2,l-b]-kinazolinonderivater med den generelle
formel I ifølge krav 1, såvel de racemiske derivater som deres optisk aktive antipoder..
Som fysiologisk godtagbare salter av carboxylgruppen X i formel I kan eksempelvis nevnes alkali- og jordalkalimetallsaltene, som natriumsaltet eller calciumsaltet, ammoniumsaltet, kobber(II)-saltet eller raethylglucaminsaltet, såvel som saltene av disse forbindelser med aminosyrer.
Fysiologisk godtagbare alkoholer som carboxylgruppen.X i formel I kan være forestret med, er f.eks. rettkjedede, forgrenede eller cycliske, mettede eller umettede hydrocarbongrupper, som eventuelt kan være avbrutt av et oxygenatom eller et nitrogenatom, eller kan være substituert med hydroxygrupper, aminogrupper eller carboxylgrupper, (fortrinnsvis slike med 1-12 carbonatomer og særlig slike som har 1-6 carbonatomer) som f.eks. alkanoler, alkenoler, alkynoler, cycloalkanoler, cycloalkylalkanoler, fenyl-alkanoler, fenylalkenoler, alkandioler, hydroxycarboxylsyrer, aminoalkanoler eller alkylaminoalkanoler og dialkylaminoalkanoler med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen.
Alkoholer som er egnet til forestring med carboxylgruppen,
er eksempelvis slike som har en methyl-carboxymethyl-, ethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-methoxyethyl-, 2-aminoethyl-, 2-dimethylamino-ethyl-, 2-carboxylethyl-, propyl-, allyl-, cyclopropylmethyl-, isopropyl-, 3-hydroxypropyl-, propinyl-, 3-aminopropyl-, butyl-, sek-butyl-, t-but yl, butyl-(2)-, cyclobutyl-, pentyl-, isopentyl-, t-pentyl-, 2-methylbutyl-, cyclopentyl-, hexyl-, cyclohexyl-, cyclo-2-enyl-, cyclopentylmethyl-, heptyl-, benzyl-, 2-fenylethya-, octyl-, bornyl-, isobornyl-, menthyl-, nonyl-, decyl-, 3-fenyl-propyl-, 3-fenyl-prop~2-enyl-, undecyl- eller dodecylgruppe.
Som til forestring egnede alkoholer kommer også slike' i'"' betraktning som fører til labile, dvs. under fysiologiske betingelser spalt-bare, estere, som 5-hydroxyindan, acyloxymethanoler, særlig acetoxymethanol, pivaloyloxyraethanol, t -indanylbxycarbonylmethanol glycolsyre, dialkylaminoalkanoler, særlig dimethylaminopropanol, såvel som hydroxyfthalid.
Som fysiologisk godtagbare aminer, med hvilke carboxylgruppen'kan være amidert, kommer fortrinnsvis alkylaminer, dialkylaminer, alkanolaminer, dialkanolaminer med 1 - 6 carbonatomer i alkyl-eller alkanolgruppen eller 5- eller 6-leddede N-heterocycler i betraktning. Som egnede aminer kan eksempelvis nevnes: methyl-amin, ethylamin, isopropylamin, ethanolamin, dimethylamin, diethyl-amin, diethanolamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin eller,N-methylpiperazin.
Salter av pyrido-[2,l-b]-kinazolinonderivatene med den generelle formel I med fysiologisk godtagbare baser er eksempelvis alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter, som natrium-saltene eller calciumsaltene, eller ammoniumsalter, kobber(II)-salter, methylglucaminsalter, piperazinsalter, eller saltene av disse forbindelser med aminosyrer.
Som pyrido-[2,l-b]-kinazoliniumsalter av forbindelsene med den generelle formel I kommer eksempelvis hydrokloridene, hydro-bromidene, sulfatene, fosfatene, oxalatene, maleatene, tartratene eller eitratene i betraktning.
Pyrido-[2,1-b]-kinazolinonderivatene med den generelle formel I er farmakologisk virksomme forbindelser eller mellom-produkter til deres fremstilling. De farmakologisk virksomme forbindelser utmerker seg særlig ved sin antiflogistiske, anti-pyretiske, analgetiske og antiallergiske virksomhet. Dessuten be-virker disse forbindelser in vitro en utpreget fosfodiesterase-hemning. Mavens toleranse overfor de virksomme pyrido-[2,1-b]-kinazolinonderivate.r er relativt god, deres toksisitet er relativt lav.
De farmakologisk virksomme forbindelser egner seg. i kombina-sjon med de i den galeniske farmasi vanlige bærere til behandling f.eks. av akutte og kroniske inflammasjonsprosesser, polyarthritis, neurodermitis, asthma bronchiale, høyfeber o.a.
Fremstillingen av legemiddelspesialitetene skjer på vanlig måte idet virkestoffet med egnede tilsetninger,
bærere og smakskorrigenser overføres til de ønskede applikasjons - former som tabletter, dragéer, kapsler, oppløsninger, inhalerings-midler osv.
For oral anvendelse egner seg særlig tabletter, dragéer og kapsler som eksempelvis inneholder 5 til 500 mg virkestoff og " 50 mg til 2 g farmakologisk virksomme bærere, som f.eks; lactose, amylose, talkum, gelatin, magnesiumstearat' og lignende, såvel som de vanlige tilsetninger.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av pyrido-[2,1-b]-kinazolinonderivatene ifølge krav 1 utføres under betingelser som er vel kjent for en fagmann (Ullmann-reaksjonen). Som utgangsforbindelser for denne fremgangsmåte anvendes fortrinnsvis slike pyridinderivater med den generelle formel'II som som sub-st ituent Y har en aminogruppe, et kloratom, et bromatom, en alkoxy-gruppe med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, en trimethylsilyloxy-gruppe, en methansulfonyloxygruppe eller en p-toluensulfonyloxy-gruppe. De som utgangsforbindelser anvendte fenylderivater med - den generelle formel III har fortrinnsvis som substituent V et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og som substituent Z en aminogruppe, et kloratom eller et bromatom. Alkoxycarbonylgruppen i forbindelse III er fortrinnsvis grupper med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis idet man oppvarmer reaksjons-deltagerne, eventuelt i et høytkokende oppløsningsmiddel (som f.eks. ethylenglycol, ethylenglycol-monomethylether, ethylenglycolmonobutylether eller ethylenglycol-diethylether) i nærvær av baser med kobber- eller zink-katalysatorer ved 100 - 250°C. Egnede baser er eksempelvis alkalicarbonater (natriumcarbonat eller kaliuincarbonat) eller høytkokende tertiære aminer (N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, etc.). Som egnede kobber- eller zink-katalysatorer kan eksempelvis nevnes zink(11)-klorid, kobber - pulver, kobber(I)-oxyd, kobber(II)-oxyd, kobber(II)-klorid, kobber(II)-sulfat eller særlig kobber(II)-bromid og kobber(I)-bromid.
Fremgangsmåten ifølge krav 2a} skjer likeledes under betingelser som er vel kjent for en fagmann. Således kan nitrilene, eksempelvis med sterke mineralsyrer (som saltsyre eller svovel syre) eller med sterke baser (som vandig natronlut eller kalilut) hydrolyseres delvis til de tilsvarende amider eller under hårde betingelser til de tilsvarende carboxylsyrer.
For disse reaksjoner kan den vandige.mirieralsyre eller base selv anvendes som oppløsningsmiddel. Det er imidlertid på den annen side også mulig å utføre reaksjonen i nærvær av polare opp-løsningsmidler som f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol, etc), carboxylsyrer (eddiksyre, propionsyre, etc), polare ethere (glycolmonomethylether, dioxan, tet rahydrof uran, etc) eller dipolare aprotiske oppløsningsmidler (dimethylsulf oxyd, etc).
Vanligvis utføres hydrolysen ved en reaksjonstemperatur på 20 - 160°C.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel Ia anvendt for denne reaksjon, kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge krav 1'• eller 3.
Fremgangsmåten ifølge krav 2b) utføres likeledes under betingelser som er vel kjent for fagfolk. Denne reaksjon utføres ved termisk oppvarmning av malonsyrederivatet med den generelle formel IV til 50 - 150°C, idet decarboxyleringen kan utføres uten et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et høytkokende oppløsnings-middel (som xylen,.klorbenzen eller decalin).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV anvendt for disse fremgangsmåtevarianter, kan eksempelvis fremstilles som følger: pyrido-[2,1-b]-kinazolinonderivater med den generelle formel i hvor R, er hydrogen, og X er en cyanogruppe eller alkoxy-carbonylgruppej omsettes med natriumhydrid i diethylcarbonat. Overskudd av oppløsningsmiddel avdestilleres, og det erholdte råprodukt kan så eventuelt methyleres i dimethylformamid med methyljodid og natriumhydrid.
Fremgangsmåten ifølge krav 2c) skjer likeledes under betingelser som er vel kjent for fagfolk. Således kan eksempelvis forbindelsene med den generelle formel V i et inert oppløsningsmiddel (dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether, etc.) omsettes med 1ithium-diisopropylamid og carbondioxyd. På den annen side er det eksempelvis også mulig å omsette forbindelsene med den generelle-formel i i et inert oppløsningsmiddel (dioxan, tetrahydrofuran, glycoldimethylether, etc.) med kaliumhydrid og klorcarbonsyre-ethylester.
De for disse fremgangsmåtevarianter nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel V kan eksempelvis fremstilles ved fremgangsmåten ifølge krav 1.
De øvrige eventualtrekk ifølge krav 1 eller 2 kan eksempelvis utføres under de betingelser som er beskrevet i DOS 24 31 292.
, I
Fremgangsmåten ifølge krav 3a) er også tidligere kjent.. Den kan utføres på den måte at forbindelsene med formel VI i vandig oppløsning eller suspensjon, eventuelt under tilsetning av polare oppløsningsmidler, som methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller hexamethylfosforsyretriamid, omsettes med et overskudd av hydroxylamin-o-sulfonsyre (1,2 til 5 mol/mol utgangs-forbindelse) ved en reaksjonstemperatur på 20 - 80°G.
De til denne fremgangsmåte nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel VI kan eksempelvis fremstilles fra forbindelser med den generelle formel I hvor X er hydrogen, idet disse eventuelt under tilsetning av dimethylformamid som oppløsnings-middel, oppvarmes med en aminalester, som f.eks. bis-(dimethyl-amino)-t-butyloxy-methan eller med dimethylformamidacetaler, som f.eks. dimethylformamiddimethylacetal, ved 100 til 150°C.
Fremgangsmåten ifølge krav 3b kan utføres under de betingelser som man vanligvis anvender for utbytning av et halogenatom med en cyanogruppe.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et protisk oppløsnings-middel (som methanol, ethanol, isopropanol) eller et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel (som dimethylformamid, N-methylacetamid, N-methylpyrrolidon, acetonitril, dimethysulfoxyd eller hexamethylfosforsyretriamid)o Som.alkalimetallcyanid anvendes i denne reaksjon fortrinnsvis natriumcyanid eller kaliumcyanid.
Ved denne omsetning kan man ofte øke utbyttet av fremgangs - måteprodukt når reaksjonen utføres i nærvær av en krone-ether (f.eks. dibenzo~18-krone-6).
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel VII, som er nødvendig som utgangsforbindelser for fremgangsmåten ifølge krav 3, er beskrevet i de efterfølgende eksempler.
Oxydasjonen av thioforbindelsene til sulfoxydene eller sul-fonene med den generelle formel I skjer ved i og for seg kjente metoder.
Ved denne reaksjon kan man som oxydasjonsmiddel eksempelvis anvende persyrer, som pereddiksyre, perbenzoesyre eller m-klor-perbenzoesyre, hydrogenperoxyd, halogener som klor, brom eller jod, IV - VII-verdige metalloxyder eller -salter, som bly(IV)-oxyd, mangan(IV)-oxyd, krom(VI)-oxyd, cerium(IV)-sulfat, kalium-, kromat, kaliumdikromat, kaliumpermanganat eller oxyderende halogen-forbindelser som natriumperjodat, N-bromsuccinimid, N-klor-succinimid eller natriumhypoklorit„
Hvis man ved denne oxydasjon anvender hydrogenperoxyd eller metalloxyder, eller -salter, er det hensiktsmessig å utføre oxydasjonen i nærvær av syrer. Egnede syrer er mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre eller lavere carboxylsyrer, som ed.dik-syre eller propionsyre.
Som oppløsningsmiddel kan man ved disse reaksjoner anvende såvel protiske som aprotiske inerte oppløsningsmidler. Egnede, oppløsningsmidler er eksempelvis lavere carboxylsyrer som eddiksyre eller propionsyre, t-alkoholer som t-butanol, ketoner som aceton, methylethylketon eller cyclohexanon, ethere som diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan eller glycoldimethylether, hydrocarboner som benzen eller toluen eller klorerte hydrocarboner som methylenklorid, kloroform, carbontetraklorid, tetraklorethan eller klorbenzen. Ved fremstilling av sulfoner med den generelle formel I anvendes fortrinnsvis eddiksyre som oppløs-ningsmiddel. Fremstillingen av sulfoxyder skjer fortrinnsvis i aceton som oppløsningsmiddel.
Den eventuelt påfølgende omsetning av methylsulfinylforbind-elsene med alkalimetallazider skjer ved i og for seg kjente metoder, således eksempelvis ved at forbindelsene i nærvær av syrer som svovelsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, omsettes med natriumazid.
De efterfølgende eksempler tjener til ytterligere å belyse oppfinnelsen.
Eksempel 1"-'
a^) En oppløsning av 15,1 Q 2-amino-5-methylbenzoesyre i 200 ml ethylenglycolmonobutylether tilsettes 7,6 g pulverisert kaliumcarbonat, 15 g N-ethylmorfolin, 28 g 2,5-dibrompyridin og 1 i 89kobber(II)-bromid og omrøres under argon i 6 timer ved-180 C. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet under vannstrålevåkuum taes residuet opp i 1 liter ethylacetat og vaskes først med<:>l N-eddiksyre og derpå med natriumhydrogencarbonatoppløsning.■ Den organiske fase inndampes, og residuet omkrystalliseres fra kloroform. Man får 15,2 g 8-brom-2-rnethyl-llH-pyrido-[2,1-b] -kinazolin-ll-on med smp. 204°C.
a2) En oppløsning av 1,7 g 2-klor-5-methylbenzoesyre i 30, ml diethylenglycoldimethylether tilsettes 1,5 g N-ethylmorfolin,
0,7 g pulverisert kaliumcarbonat, 100 mg kobber(II)-bromid og; .
2 g 2-amino-5~brompyridin, og blandingen oppvarmes under nitrogen i 14 timer ved l6o°C. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum opparbeides analogt med a^). Man får 1,2 g 8-brom-r2-methyl-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-ll-on. b) En oppløsning av .14,8 g 8-brom-2-methyl-llH-pyrido-[2 ,1-b] - • kinazolin-ll-on i 500 ml carbontetraklorid tilsettes 11 g bromsuccinimid og 0,5 g azo-bis-isobutyronitril og bestråles med en 500 W lampe idet oppløsningen kokes under tilbakeløp.- Efter inh-dampning av oppløsningen taes residuet opp i ca. 2 1 kloroform, den organiske fase vaskes med vann,og efter avdestillering av opp-løsningsmidlet får man 18 g 8-brom-2-brommethyl-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-ll-on med smp. 208°C (toluen).
<c>1) 3,7 g 8-brom-2-brommethyl-llH-pyrid6-[2,l-b]-kinazolin-ll-on tilsettes til en oppløsning av 1,5 g natriumcyanid, 0,2 g kalium-jodid,- 3 ml. vann og 5o ml ethanol, og blandingen kokes under til-bakeløp i 15 minutter. Efter avkjøling krystalliserer det dannede nitril ut. Det avsuges, vaskes med vann og litt ethanol og om-
krystalliseres fra acetonitril. Man får 2,2 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-acetonitril med smp. 240°C.
c2) En oppløsning av 17,398-t>rom-2-bromraethyl-llH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-ll-on i 500 ml kloroform tilsettes det på forhånd fremstilte kompleks av 3,1 g kaliumcyanid og,l6,9 g dibenzo-18-krone-6 såvel som ytterligere 3,1 g kaliumcyanid og kokes under tilbakeløp i 30 minutter, og omrøres derpå over natten ved> værelsetemperaturo Oppløsningen kromatograferes så over silicagel med toluen» Man får 8,598-brom-ll-oxo-llH-pyrido*-[2 ,1-b]-kinazolin-2-acetonitril med smp. 240°C (tetrahydrofuran-vann). d) En oppløsning av 4l,7 9 konsentrert svovelsyre og 23 ml vann tilsettes 498-brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-acetonitril og omrøres i 3 timer ved 120°C. Efter avkjøling-helles oppløsningen i en blanding av 400 ml isvann og innst illes med nat-riumacetat på pH 4 til 5. Man får et kryst allisat. av 3,9, <3,..8- ■; brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l«b]-kinazolin-2-eddiksyre med smp. ;271° (dimethylformamid-vann).;Eksempel 2 '■ ' • :;a) En oppløsning av 3,8 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-acetonitril i 75 ml diethylcarbbnat tilsettes 1,2 g ;natriumhydrid-dispersjon (50%-ig) og kokes i 2 timer under"tilbake-løp. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet taes residuet opp i 50 ml dimethylformamid og ved 0°C tilsettes 3,5 g methyljodid. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C og derpå over natten ved værelsetemperatur. Efter inndampning i høyvakuum tilsettes det oljeaktige residuum 250 ml IN eddiksyre og 250 ml vann, og det organiske materiale ekstraheres med ethylacetat. Råproduktet omkrystalliseres fra ethanol, og man får 2,5 g 2-cyano-2-(8-brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-ethylester med smp.- 156°C. ;b) En blanding av 1 g 2-cyano-2-(8-brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-ethylester, 4 ml vann og 3 ml ;konsentrert svovelsyre omrøres i 3 timer ved 120°C (badtemperatur). Efter avkjøling fortynnes blandingen med isvann og ekstraheres med kloroform.Residuet omkrystalliseres fra ethanol. Man får 0,5 g 2-(8-brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre med smp. 246°C. ;Ek sempel 3;a) En oppløsning av 2,1 g 2-(4-amino-3-carboxyfenyl)-propionsyre i 5 ml ethylenglycolmonobutylether omrøres med 1,4 g pulverisert kaliumcarbonat og 1,2 g N-ethylmorfolin i 0,5 timer ved værelset emperatur . Derpå tilsettes 3,0 g 2,5-dibrompyridin såvel som 150 mg kobber(II)-bromid, og blandingen oppvarmes under nitrogen i 7 timer ved I80°C (badtemperatur) . Efter avdestillering av opp-løsningsmidlet i vakuum oppløses residuet i eddikester og vaskes med fortynnet eddiksyre. Efter syre-base-ekstraksjon omkrystalliseres den organiske syrefraksjon fra ethanol, og man får 1,5 g 2-(8-brom-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre med smp. 25l°C(dimethylformamid-vann). b) Fremstillingen av utgangsmaterialet; 2-(4-amino-3-carboxy-fenyl)-propionsyre, hhv, dens estere, skjer på'følgende måte : b1) Til en oppløsning av 35,7 g kloralhydrat i 480 ml vann tilsettes 36,,9 g natriumsulf at, 38,6 g 2-(4-aminof enyl) -propionsyre-ethylester (fremstilt ifølge G. Nannini et al., Arzneimitt el-forschung 23, 1090 (1973)), 120 ml vann, 17 ml konsentrert saltsyre og en oppløsning av 43,9 g hydroxyl-ammoniumklorid i 200 ml vann, og reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til kokning i løpet av 45 minutter, holdes så på kokepunktet i 10 minutter og avkjøles. Det oljeaktige utskilte produkt taes opp i ethylacetat og vaskes med vann. Efter syre-base-adskillelse inndampes den organiske syrefraksjon og omkrystalliseres fra acetonitril. Man får 25 g 2-[4-(2-hydroxyimino)-acetamido-fenyl] -propionsyre med smp. l63°C. ;b2) 13 g 2-[4-(2-hydroxyimino)-acetamido-fenyl]-propionsyre- inn-føres porsjonsvis i 55 g svovelsyre (spesifikk vekt 1,84), som på forhånd er oppvarmet til 50°C. Derved fåes en temperatur på 70°C. Efter avsluttet tilsetning oppvarmes i ytterligere 10 minutter ved 80 C, helles så i 300 ml isvann og ekstraheres med ethylacetat. Efter omkrystallisasjon fra acetonitril fåes 10 g 2-(5-isatinyl)-propionsyre med smp. 224°C. ;b3) Til en oppløsning av 2,2 g 2-(5-isatinyl)-propionsyre i 22 ml vann og 3 ml 32%-ig natronlut tilsettes dråpevis i løpet av 2o minutter 2,9 g 30%-ig hydrogenperoxyd, og der omrøres så i 20 minutter. Efter surgjøring av reaksjonsblandingen med 2 n saltsyre (pH 2-3) ekstraheres det organiske materiale med ethylacetat og omkrystalliseres så fra acetonitril. Man får 1,8 g 2-(4-amino-3-carboxy- ;fenyl)-propionsyre med smp. 179°Co;b^) 3 g 2-(4-amino-3-carboxyfenyl)-propionsyre oppløses i 500ml methanolisk saltsyre (ca. 3%) og hensettes ved værelset earpe r atur ;i 2 dager. Efter inndampning taes residuet opp i ethylacetat,;vaskes med nat riumhydrogencarbonatoppløsning1 og omkrys.t alliseres .;Man får 2,8 g 2 -(4-amino-3-carboxyfenyl)-propionsyre-methylester;med smp. l5l°C (acetonitril).;Eksempel 4\;a) Under betingelsene i eksempel 3a fåes av 2-brom-5-klor-pyridin og 2-(4-amino-3-carboxyf enyl) -propionsyre^ 2-(8~klor-ll-oxo-llH-pyrido-[2 ,1-b]-kinazo.lin-2-yl)-propionsyre med smp. 234°C. b) Utgangsmaterialet 2-brom-5-klorpyridin fremstilles analogt med kjent fremgangsmåte på følgende vis: ;Til en oppløsning av 14 g 2-amino-5-klorpyridin i 30 ml vann;og 45 ml hydrogenbromid-syre (63% i vann) tilsettes 17 ml brom, og blandingen avkjøles til 0°C. Under temperaturkontroll tildryppes ;en oppløsning av 21 g natriumnitrit i 30 ml vann så hurtig at temperaturen på blandingen ikke overskrider 5°c • - Derpå tilsettes under avkjøling en oppløsning av 45 g natriumhydroxyd i 115 ml vann. De utfelte krystaller frasuges, vaskes med vann og derpå med ;aceton og omkrystalliseres nok en gang fra ethanol.. Man får 10 g 2-brom-5-klorpyridin med smp. 68°C. ;Eksempel 5;a) Under betingelsene i eksempel 3a fåes fra 2,3-diklorpyridin og 2- (4-amino-3-carboxyf enyl) -propionsyre-methylester, 2- (6-klor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester. b) Denne ester overføres ved oppvarmning med fortynnet natronlut i 2-(6-klor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre. ;Eksempel 6 ;Under betingelsene i eksempel 3a fåes av 2-brom-5-fluorpyridin (fremstilt ifølge R. A. Abramovitch et al., J. Org. Chem. 39, 1802 ;[1974]) og 2-(4-amino-3-carboxy.fenyl) -propionsyre^ 2-(8~f luor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre med smp. 221°C (dimethylformamid-vann). ;Eks erape 1 7 •-•>••••<;- •■■ ~ ;Under betingelsene i eksempel 3a fåes av 2-brom-3,5-diklorpyridin (fremstilt av 2-amino-3,5-diklorpyridin ifølge eksempel 4b) og 2-(4-amino-3-carboxyfenyl)-propionsyre-methylester, 2-(6,8-diklor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester med smp. 138°C (ether-acetonitril).. ;Eksempel 8;En blanding av 1,4 g 2-(6,8-diklor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b] - kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester, 10 ml vann og 10 ml konsentrert svovelsyre omrøres i 4 timer ved 120°C badtemperatur. Efter avkjøling fortynnes med 10 ml isvann, og pH innstilles på 4-5 med natronlut. Efter ekstraksjon med ethylacetat, tørring og inndampning av den organiske fase fåes 1,1 g 2-(6,8-diklor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre med smp. 24l°C (dimethylformamid-vann). ;Eksempe l 9;a) Under betingelsene i eksempel 3a fåes fra 2-klor-4-methyl-pyridin og 2-(4-amino-3-carboxyfenyl)-propionsyre-methylester, ;2-(7-methyl-ll-oxo-llH-pyrido~[2,1-b]-kinazolin~2-yl)-propionsyre-methylester med smp. 120°C (acetonitril). ;b) Denne ester hydrolyseres under betingelsene i eksempel 8 til,.. 2-(7-methyl-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre ;med smp..267°C (eddiksyre).;Eksempel 10;a) Under betingelsene i eksempel 3a fåes av 2-klor-6-methyl-pyridin og 2-(4-amino-3-carboxyfenyl)-propionsyre-methylester, 2-(9-methyl-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b] -kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester . b) Denne ester hydrolyseres under betingelsene i.eksempel 8 til 2-(9-met hyl-11-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre. ;Eksempel 11;a) Under betingelsene i eksempel 3a fåes av 2-brom-5-methyl-pyridin og 2-(4-amino~3-carboxyfenyl)-propionsyre-methylester, ;2-(8-methyl-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester med smp. 151°C (acetonitril). ;b) Denne ester hydrolyseres under betingelsene i eksempel 8 til 2-(8-methyl-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b] -kinazolin-2-yl)-propionsyre ;med smp. 233°C (acetonitril). ;Eksempel 16, 7,.;Under betingelsene i eksempel 3a omsettes 5,2 g 2-(4-araino-3-carboxy.fenyl)-propionsyre-methylester med 4,7 g 2-brom-5-methyl-thiopyridin, opparbeides, og man får 3,3 g 2-(8-methylthio-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b] -kinazolin-2-yl) -propionsyre-methylester med-smp. 113-ll4°c (diethylether). ;Eksempel 1^0, ;!>3g 2-(8-methylthio-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester forsåpes som i eksempel 8 beskrevet, opparbeides, og man får 1,0 g 2-(8-methylthio-ll-oxo-llH-pyrido- ' ;[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre med smp. 213-2l4°C (dimethylformamid-vann). ;Eksempel ;190 mg 2-(8-methylthio-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre tilsettes 10 ml iseddik og 5 ml kloroform. Blandingen tilsettes 70 mg 30%-ig hydrogenperoxyd, omrøres i 2 dager ved værelsetemperatur, tilsettes ytterligere. 7 mg 30%-ig. ;hydrogenperoxyd og omrøres nok 1 dag. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet omkrystalliseres fra methanol, og man får 140 rag 2-(8-methylsulfinyl-ll-oxo~llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre med smp. 225-226°c. ;Eksempel V%$ r;Under betingelsene i eksempel 18 oxyderes 2,85 g 2-(8.-methylthio-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester, opparbeides, og man får 2,2 g 2-(8-methylsulfinyl-ll-oxo-11H-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester med smp. l6o-l62°C (methanol). i.-Eksem pel 2Q */(,
1,1 g 2-(8-methylsulfinyl)-ll-oxo-HH-pyrido-[2,1-b] -kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester tilsettes 20 ml polyfosforsyre, oppvarmes til 80°C, tilsettes porsjonsvis 335 mg natriumazid, om-røres i 8 timer ved 80°C og i 16 timer ved værelsetemperatur.
Derpå fortynnes reaksjonsblandingen med vann, nøytraliseres med konsentrert ammoniakk, mettes med koksalt og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase inndampes, residuet omkrystalliseres fra methanol-diisopropylether, og man får 66o mg 2-(8-methylsulfonimidoyl-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester med smp. l58~1.6o°C.
Eksempel 21
Eksempel Sg IJ-
Under betingelsene i eksempel 3 fåes av 2,5-dibrompyridin og 2-(4-amino-3-carboxy.f en<y>l)-<p>ro<p>ions<y>re-meth<y>lester, 2-( 8"-brom-il-oxo-llH-pyrido-[2 ,1-b] -kinazolin-2-yl) -propionsyre-methylester med smp, 172°C (methanol)0
Eksempel ~ 2% lg
Under betingelsene i eksempel 3 fåes av 2-brom-5-klorpyridin og 2-(4-amino-3-carboxyfenyl)-propionsyre-methylester, 2-(8-klor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b] -kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester med smp, 173°C (ether).
Eksempel 2^/£t
Under betingelsene i eksempel 3 fåes av 2-brom-5-fluorpyridin og 2- (4-amino-3-ca.rboxyf enyl) -propionsyre-methylester, 2- (8-f luor-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b] -kinazolin-2-yl)-propionsyre-methylester med smp. 138°C (ether).
Eksempe126
Eksempel
100 mg 2-(8-methylthio-ll-oxo-llH-pyrido-[.2,l-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre omsettes under betingelsene i eksempel 18 med/250 mg 30%-ig hydrogenperoxyd, opparbeides, og man får 45 mg 2-(8-methylsulfonyl-ll-oxo-HH-pyrido-[2,.1-b]-kinazolin-2-yl)-propionsyre med smp. 243°C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av pyrido-[2,1-b]-kinazolinon-derivater med den generelle formel:
hvor X er cyano, hydroxyamidocarbony1, carbamoyl, 5-tetrazolyl, carboxyl, deres salter med fysiologisk godtagbare baser, deres estere og amider med fysiologisk godtagbare alkoholer og aminer, R^ er hydrogen eller methyl, og R^ tilR^ er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, trifluormethyl, carboxy, thiocyano, methylthio, methylsulfiny1, methylsulfonyl, methylsulfonimidoyl og/eller methylsulfonamido, med det forbehold at 2 eller 3 av substituentene til R^ er hydrogen, såvel som deres salter med fysiologisk godtagbare syrer eller baser, karakterisert ved at et pyridin-derivat med formelen:
kondenseres med en forbindelse med den generelle formel:
hvor Rx til R^ er som ovenfor angitt, X± er cyano, carboxyl eller alkoxycarbonyl, Y er hydrogen eller alkyl, Y er amino, og Z er halogen, eller Y er halogen, forestret eller forethret hydroxy, og Z er amino, at de dannede cyanoforbindelser eller alkoxycarbonylforbindelser / eventuelt forsåpes eller overføres til carbamoylforbindelsene eller tetrazolylforbindelsene, og at eventuelt de racemiske carboxylsyrer spaltes i sine optiske antipoder og/eller carboxylsyrene eller deres reaktive derivater overføres til deres salter, estere, amider, hydroxamsyrer eller tetrazolylderivater, og at eventuelt at de erholdte pyrido-[2,1-b]-kinazolinonderivater omsettes med fysiologisk godtagbare syrer eller baser.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av pyrido-[2,l-b]-kinazolinon-derivater med den generelle formel:
hvor R^ til R ^ er som ovenfor angitt, og X2 er carboxyl, deres salter med fysiologisk godtagbare baser, deres estere med fysiologisk godtagbare alkoholer eller deres amider med fysiologisk godtagbare aminer, karakterisert ved ata) et nit ril med den generelle formel:
hvor R1 til R^ er som ovenfor angitt, hydrolyseres, eller b) en carboxylsyre med den generelle formel:
hvor R., til R- er som ovenfor angitt, og X„ er cyano, carboxyl 1 D i eller alkoxycarbonyl, decarboxyleres og eventuelt hydrolyseres, ellerc) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R til R,- er som ovenfor angitt, omsettes med carbondioxyd eller klorcarbonsyrealkylester i nærvær av alkalimetallhydrider, alkalimetallamider eller alkalimetallalkoholater, og at eventuelt de racemiske carboxylsyrer spaltes i sine optiske antipoder, og/eller carboxylsyrene eller reaktive derivater derav overføres til sine salter, estere eller amider, og at eventuelt de erholdte pyrido-[2,l-b]-kinazolinon-derivater omsettes med fysiologisk godtagbare syrer.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av pyrido-[2,l~ b]-kinazolinon-derivater med den generelle formel:
hvor R^ til R^ er som angitt i krav 1, ka rak. 'teri sert ved ata) en forbindelse med den generelle formel: >■;/ t
hvor R1 til R^ er som ovenfor angitt, omsettes med hydroxylamino-O-sulfonsyre, ellerb) en forbindelse med den generelle formel:
hvor R1 til R^ er som ovenfor angitt, og W er klor, brom, jod eller methansulfonyloxy, omsettes med et alkalicyanid.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av pyrido-[2,l-b]-kinazolinon-derivater med den generelle formel:
hvor X og R er som angitt i krav 1, og R <*>2 til R <*>^ er hydrogen, methylsulfinyl, methylsulfonyl og/eller methylsulfonimidoyl, med det forbehold at 2 eller 3 av gruppen R <*>2 til R'^ er hydrogen,/karakterisert ved at de tilsvarende methyl-thioforbindelser med den generelle formel I i krav 1 oxyderes og at eventuelt de erholdte methylsulfinylforbindelser med den gener-eller formel Ic omsettes med alkalimetallazider.
NO793344A 1978-10-18 1979-10-17 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrid-(2,1-b)-kinazolinonderivater. NO793344L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782845766 DE2845766A1 (de) 1978-10-18 1978-10-18 Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO793344L true NO793344L (no) 1980-04-21

Family

ID=6052696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793344A NO793344L (no) 1978-10-18 1979-10-17 Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrid-(2,1-b)-kinazolinonderivater.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4457927A (no)
EP (1) EP0011142B1 (no)
JP (1) JPS5557588A (no)
AT (1) ATE2146T1 (no)
AU (1) AU529643B2 (no)
CA (1) CA1130805A (no)
CS (1) CS216512B2 (no)
DD (1) DD147242A5 (no)
DE (2) DE2845766A1 (no)
DK (1) DK154297C (no)
EG (1) EG14028A (no)
ES (1) ES485162A0 (no)
FI (1) FI793229A7 (no)
FR (1) FR2439199A1 (no)
GB (1) GB2034705B (no)
GR (1) GR73819B (no)
IE (1) IE48852B1 (no)
IL (1) IL58474A0 (no)
NO (1) NO793344L (no)
NZ (1) NZ191828A (no)
PL (3) PL119174B1 (no)
PT (1) PT70329A (no)
RO (1) RO78339A (no)
SU (1) SU1001857A3 (no)
ZA (1) ZA795559B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300477A1 (de) * 1983-01-08 1984-07-12 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4587339A (en) * 1983-10-14 1986-05-06 Sun Chemical Corporation Nickel complex pigments of bis-azomethines
CZ281628B6 (cs) * 1991-07-29 1996-11-13 Warner-Lambert Company Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1064259A (en) * 1963-12-19 1967-04-05 Union Pharma Scient Appl New derivatives of 2-anilino-nicotinic acid and process for their preparation
US4033961A (en) * 1975-10-07 1977-07-05 Warner-Lambert Company Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation
DE2557425C2 (de) * 1975-12-19 1987-03-19 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4066767A (en) * 1976-11-01 1978-01-03 Warner-Lambert Company 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them
DE2812585A1 (de) * 1977-03-24 1978-09-28 Hoffmann La Roche Chinazolin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
GB2034705B (en) 1982-12-08
PL218993A1 (no) 1980-06-16
CA1130805A (en) 1982-08-31
ES8103745A1 (es) 1981-03-16
DE2964431D1 (en) 1983-02-03
IE48852B1 (en) 1985-05-29
EG14028A (en) 1982-09-30
ATE2146T1 (de) 1983-01-15
GR73819B (no) 1984-05-03
IE791969L (en) 1980-04-18
RO78339A (ro) 1982-04-12
EP0011142B1 (de) 1982-12-29
DK438379A (da) 1980-04-19
PL119174B1 (en) 1981-12-31
DE2845766A1 (de) 1980-04-30
JPS634537B2 (no) 1988-01-29
FR2439199A1 (fr) 1980-05-16
AU529643B2 (en) 1983-06-16
SU1001857A3 (ru) 1983-02-28
PL123430B1 (en) 1982-10-30
DD147242A5 (de) 1981-03-25
AU5183279A (en) 1980-04-24
ES485162A0 (es) 1981-03-16
CS216512B2 (en) 1982-11-26
IL58474A0 (en) 1980-01-31
US4457927A (en) 1984-07-03
GB2034705A (en) 1980-06-11
JPS5557588A (en) 1980-04-28
PT70329A (de) 1979-11-01
ZA795559B (en) 1980-09-24
NZ191828A (en) 1983-03-15
PL123075B1 (en) 1982-09-30
DK154297B (da) 1988-10-31
EP0011142A1 (de) 1980-05-28
DK154297C (da) 1989-03-28
FI793229A7 (fi) 1981-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO793344L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrid-(2,1-b)-kinazolinonderivater.
US5332750A (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines
HUT64520A (en) Process forf producing of derivatives of 1,2-dihydro-2-oxopyridine and pharamceutical compositions containing them
US4727150A (en) Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives
CN116987112B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的改善方法
EP2300433A1 (en) Hiv integrase inhibitors from pyridoxine
NO814239L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
WO2001029035A1 (en) 4-oxoquinolizine antimicrobials having 2-pyridone skeletons as the partial structure
US7309718B2 (en) Dibenzocycloheptene compound
CZ281213B6 (cs) Způsob výroby oxoftalazinyloctových kyselin a jejich analogů
US20090209764A1 (en) Process for Preparation of 4-amino-1-isobutyl-1H-Imidazo[4,5-C]-quinoline (Imiquimod)
EP2982673B1 (en) Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride
KR100654265B1 (ko) 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2ｈ)-프탈라지논의 제조 방법
US20050014780A1 (en) Process for preparing 5-sulfonamido-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamides
JPS63141969A (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体
NO312727B1 (no) Tiopyridiner som bekjempelsesmiddel mot helicobacter- bakterier
JP2006151809A (ja) ベンゾシクロヘプタピリジン化合物
NZ200628A (en) Pyrido(3&#39;,2&#39;-4,5)thieno(3,2-c)pyridazines
TWI414524B (zh) １-取代-２-吡啶酮-３-羧酸衍生物之製造方法
JPH0710873A (ja) インドリジン誘導体その製造法および中間体としての使用
EP0791583B1 (en) Process for producing 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines
US7511150B2 (en) Synthesis of heterocyclic compounds
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
NO762996L (no)
NO178574B (no) Nye 5-fluornikotinsyrederivater