DK154564B - &-acyl-aminopenicillansyreanhydrider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende 7-acyl-aminodesacetoxycephalosporansyrer - Google Patents

Description

1 DK 154564 B

*

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-acyl-ami-nopenicillansyreanhydrider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende 7-acyl-aminodesacetoxycephalosporan-syrer med den almene formel R 1 -CO-NH —CH-CH CH0 II I 2 0^C-N\c^C-CH3

COOH

i hvori R betegner en benzyl- eller phenoxymethylgruppe, eller salte heraf, og de optræder som sådanne mellemprodukter ved den i dansk

2 DK 154564 B

patentskrift nr. 142.174 beskrevne særlige fremgangsmåde, hvori eksemplerne 16-18 og 32 illustrerer anvendelsen af de omhandlede mellemprodukter.

De omhandlede penicillansyreanhydrider er ejendommelige ved, at de har den almene formel I

0

1 /K

R-CO-SH-CH-CH C(CH,), i i I 2 1

/C-N-CH - COOR

cr 1 2 hvori R har den ovennævnte betydning, og R betegner gruppen

R8-C- III

11 o

8 2 hvori R betegner en methyl-, ethyl- eller phenylgruppe, eller R

betegner en p-toluensulfonylgruppe.

De omhandlede 6-acyl-aminopenicillansyreanhydrider med den almene formel I fremstilles ved, at man omsætter et 6-acylaminope- nicillansyre-sulfoxid med den almene formel

O

t E -CO-NH--CH-CH C (CH->) , I I I 2

C-N -CH - COOY

# IV

O

hvori R^ har den ovennævnte betydning, og Y betegner et hydrogenatom eller et alkalimetalatom, fortrinsvis et natrium- eller kaliumatom, med et halogenid med den almene formel

R2 - X V

2 hvori R har den ovennævnte betydning, og X betegner et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom. Omsætningen udføres i et indifferent organisk medium, såsom dichlorethan eller chloroform, og ved en temperatur mellem -20°C og 60°C.

I tilfælde af, at Y betegner et hydrogenatom, udføres omsætningen fortrinsvis i nærværelse af en nitrogenholdig base, såsom pyridin eller picolin, der vil reagere med det under reaktionen dannede hydrogenhalogenid.

3 DK 154564 B

De omhandlede 6-acyl-aminopenicillansyreanhydrider med den almene formel I kan benyttes som udgangsmaterialer ved den særlige fremgangsmåde til fremstilling af de tilsvarende 7-acyl-aminodes-acetoxycephalosporansyrederivater eller salte heraf, der er beskrevet og eksemplificeret i dansk patentskrift nr. 142.174. · I henhold til sidstnævnte fremgangsmåde opvarmes et syrean-hydrid med den almene formel I til en temperatur på op til højst 160°C i et tørt, indifferent organisk opløsningsmiddel med en nærmere angivet vandfri syre, som fremkalder ringudvidelse af penam-rin- 3 gen til en Δ -cephem-ring, i nærværelse af en nærmere angivet sili-ciumholdig forbindelse, som bevirker (a) fjernelse af under ringudvidelse af :penam-strukturen dannet vand hurtigt nok til at forhindre vandets hydrolyse af den tilstedeværende syreanhydriddel og (b) dannelse af neutrale eller basiske produkter ved. hydrolyse,idet den nævnte syre er stærk nok til ikke eller til ikke i væsentlig grad at silyleres under de anvendte reaktionsbetingelser, og det således opnåede 7-acyl-aminodesacetoxycephalosporansyrederivat med den almene formel 1 XS\

R -CO-NH — CH-ChT CEL

III vi 0^C —N\ /3 - CH3 0 I 2 COOR 1 2 hvori R og R har de ovennævnte betydninger, hydrolyseres in situ, og den således dannede 7-acyl-aminodesacetoxycephalosporansyre fraskilles som sådan eller som et salt, f.eks. et natrium-, kalium-, calcium- eller aminsalt.

Ved denne særlige fremgangsmåde til fremstilling af cephalo-sporansyrer ud fra penicillansyre-sulfoxid-anhydrider undgår man decarboxylering af penicillansyre-sulfoxidet, og fremgangsmåden har desuden den fordel, at hele reaktionen kan udføres i ét trin og i én enkelt beholder, således at den er mere bekvem og lettere i at gennemføre end de hidtil kendte fremgangsmåder, og den kan direkte give gode udbytter af Δ^-cephem-forbindelser, som er antibiotisk nyttige.

Fremstillingen af mellemprodukterne belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

4 DK 154564 B

Fremstilling af let Llånléle åi^Ml af j&åM«pittylgåRiailli!i-sulfoxid og eddikesyre.

En opløsning af 0,28 ml (3 mmol) acetylbromid i 5 ml 1,2-dichlorethan sattes til en opløsning af 1,1 g (3 mmol) phenoxy-methylpenicillin-sulfoxid og 0,72 ml (9 mmol) pyridin i 20 ml 1,2-dichlorethan. Efter omrøring i 1 time ved 0°C blev blandingen filtreret og inddampet til tørhed. Det tilbageblevne skumformige produkt, der udgjorde 1,08 g (2,6 mmol) var det blandede anhydrid af phenoxymethylpenicillin og eddikesyre.

IR-Spektrum (i CHC13): 1820, 1800, 1758 og 1000 cm PMR-Spektrum (i CDCl^), tetramethylsilan anvendtes som intern standard: 6= 1,35 (s, 3); 1,74 (s, 3); 2,32 (s, 3); 4,55 (s, 2); 4,72 (s, 1); 5,17 (d, 1; J=4,5 Hz); 6,12 (g, 1; J=ll Hz og 4,5 Hz); ca. 7 (m, 5).

Eksempel 2

Fremstilling af det blandede anhydrid af benzylpenicillin-sulfoxid og eddikesyre.

En opløsning af 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid i 20 ml alkoholfrit chloroform afkøledes til 0°C efter tilsætning af 0,72 ml (9 mmol) pyridin. Under opretholdelse af temperaturen på 0°C og under omrøring tilsattes der dråbevis 0,28 ml (3 mmol) acetylbromid. Tilsætningen var afsluttet efter 30 minutters forløb. Reaktionsblandingen koncentreredes ved stuetemperatur, og remanensen viste sig at være det ønskede anhydrid.

IR-Spektrum (i CHC13): 1820, 1800, 1760 og 1010 cm-1. PMR-Spektrum (i CDCI3)&= 1,31 (s, 3); 1,68 (s, 3); 2,30 (s, 3); 3,59 (s, 2); 4,62 (s, 1); 5,15 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,97 (q, 1; J=10 Hz og J = 4,5 Hz); ca. 7,40 (s,5) ppm. Trimethylsilan anvendtes som intern standard.

Eksempel 3

Fremstilling af det blandede anhydrid af benzylpenicillin-sulfoxid og propionsyre.

0,97 g (2,5 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid-kalium suspenderedes i 15 ml dichlorethan. Der opnåedes en opløsning efter svag opvarmning. Opløsningen afkøledes derpå til ca. 0°C, hvorved der opnåedes en gel. 0,23 ml (2,5 mmol) af en opløsning af propionylbromid i

DK 154564 B

5 5 ml dichlorethan tilsattes langsomt. Gelen forsvandt, og der dannedes et bundfald (kaliumbromid). Efter 30 minutters forløb fjernedes bundfaldet ved filtrering. Fra filtratet kunne Tier opnås et bundfald efter fortynding med cyclohexan. Dette bundfald viste sig at være det ønskede anhydrid.

IR-Spektrum (i CHCI3): 1820, 1800 , 1755 og 1030 cm"1. PMR-Spektrum CLCDCI3), tetramethylsilan anvendtes som intern standard; <5= 1,08 (t, 3; J=7 Hz); 1,31 (s, 3); 1,69 (s, 3); 2,56 (q, 2; J= 7Hz); 3,60 (s, 2); 4,67 (s, 1); 5,02 (d, 1; J=4,5 Hz); 6,04 (q, 4; J=10 Hz og J=4,5 Hz), 7,29 (s, 5) ppm.

Eksempel 4

Fremstilling af det blandede anhydrid af benzylpenicillin-sulfoxid og benzoesyre.

1,05 g (3 mmol) benzylpenicillin-sulfoxid og 0,72 ml (9 mmol) pyridin opløstes i 20 ml dichlorethan. Efter afkøling til 0°C tilsattes der dråbevis en opløsning af 0,41 ml (3,5 mmol) benzoylbromid i 5 ml dichlorethan. Efter 1 times forløb fjernedes det opnåede bundfald af pyridin KBr ved filtrering, og filtratet koncentreredes ved afdampning af opløsningsmidlet ved stuetemperatur, hvorved der opnåedes en skumlignende remanens, som viste sig at være det ønskede anhydrid.

IR-Spektrum (CHCI3): 1810-1820, 1790, 1740 og 1000 cm"1.

Eksempel 5

Fremstilling af det blandede anhydrid af phenoxymethylpenicillin-sulfoxid og benzoesyre.

Fremstillingen foregik på analog måde som fremstillingen af det tilsvarende benzylpencillin-sulfoxid-derivat som beskrevet i eksempel 4.

IR-Spektrum (CHC1-J : 1810-1820, 1790-1800, 1740-1750 og -1 J

1000 cm

Eksempel 6

Fremstilling af det blandede anhydrid af phenoxymethylpenlcillin-sulfoxid og p-toluensulfonsyre.

1,2 g (3 mmol) phenoxymethylpenicillin-sulfoxid-kalium suspenderedes i 15 ml dichlorethan. En opløsning af 0,57 g (3 mmol) p-toluensulfonylchlorid i 5 ml dichlorethan tilsattes. Efter til-

Claims (8)

1. 6 DK 154564 B sætning af 0,48 ml (6 mmol) pyridin og opvarmning til en temperatur på 50°C opnåedes der en brunlig opløsning og et bundfald. Efter 15 minutters forløb fjernedes bundfaldet ved filtrering, og filtratet koncentreredes ved afdampning af opløsningsmidlet. Remanensen viste sig at være det ønskede anhydrid. IR-Spektrum (CHC13): 1810-1820, 1790, 1740-1750 og 1010 cm"1. 1. 6-Acyl-aminopenicillansyreanhydrider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende 7-acyl-aminodesacet-oxycephalosporansyrer med den almene formel R1-CO-NH_CH-CH^ II I 2 /“\/'CH3 I COOH i hvori R betegner en benzyl- eller phenoxymethylgruppe, eller salte heraf, kendetegnet ved, at de har den almene formel 0 s R1 -CO-NH-CH-CH C(CH3)2 | | I 3 2 1 t-N-CH - C00Rz i 2 hvori R har den ovennævnte betydning, og R betegner gruppen R8- C - III Jl 0 8 o hvori R betegner en methyl-, ethyl- eller phenylgruppe, eller R betegner en p-toluensulfonylgruppe.
2. 2. Penicillansyreanhydrid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et blandet anhydrid af phenoxymethylpenicillin-sulfoxid og eddikesyre.
3. 3. Penicillansyreanhydrid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et blandet anhydrid af benzylpenicillin-sulf-oxid og eddikesyre.
4. 7 DK 154564 B
5. 4. Penicillansyreanhydrid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et blandet anhydrid af benzylpenicillin-sulf-oxid og propionsyre.
6. 5. Penicillansyreanhydrid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et blandet anhydrid af benzylpenicillin-sulf-oxid og benzoesyre.
7. 6. Penicillansyreanhydrid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et blandet anhydrid af phenoxymethylpenicil-lin-sulfoxid og benzoesyre.
8. 7. Penicillansyreanhydrid ifølge-krav 1, kendetegnet ved, at det er et blandet anhydrid af phenoxymethylpenicil·* lin-sulfoxid og p-toluensulfonsyre,