DK161148B - Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne - Google Patents
Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK161148B DK161148B DK322088A DK322088A DK161148B DK 161148 B DK161148 B DK 161148B DK 322088 A DK322088 A DK 322088A DK 322088 A DK322088 A DK 322088A DK 161148 B DK161148 B DK 161148B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- methyl
- imidazo
- quinoxaline
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- CTFBWHQFRGLZGM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-methylimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical group CC1=NOC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4N=C3C)C=N2)=N1 CTFBWHQFRGLZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBYQYWTURVEAJO-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(4-methyl-5-oxidoimidazo[1,5-a]quinoxalin-5-ium-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical group C=12C(C)=[N+]([O-])C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 RBYQYWTURVEAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- BMIMNRPAEPIYDN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-quinoxalinol Chemical compound C1=CC=C2N=C(O)C(C)=NC2=C1 BMIMNRPAEPIYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[N+]#[C-] IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- TVQWYRSDLGHSCF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(C)=NC2=C1 TVQWYRSDLGHSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 3-(isocyanomethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(C[N+]#[C-])=NO1 UNCHAYRENXIZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGFOWGQQKSHVDB-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C=NC2=C1 NGFOWGQQKSHVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- ALNIEXDQXDKTMZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-isocyanoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C[N+]#[C-] ALNIEXDQXDKTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPTFZNNPIUHZBC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-(4-methylimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=12C(C)=NC3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 JPTFZNNPIUHZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REDYZRIZCWESMT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(4-methyl-5-oxidoimidazo[1,5-a]quinoxalin-5-ium-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4[N+]([O-])=C3C)C=N2)=N1 REDYZRIZCWESMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNZMGCZHABCQD-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(4-methylimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=12C(C)=NC3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 FZNZMGCZHABCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNGBPLTCITRGT-UHFFFAOYSA-N 5-imidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl-3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NOC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4N=C3)C=N2)=N1 RZNGBPLTCITRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUTMFHIQLZIAMN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(4-methylimidazo[1,5-a]quinoxalin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(C2=C3N(C4=CC=CC=C4N=C3C)C=N2)=N1 OUTMFHIQLZIAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N benzamidoxime Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1 MXOQNVMDKHLYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical class CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QENILQZTEJQXAM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methylimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OC(C)C)=C3C(C)=NC2=C1 QENILQZTEJQXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ZIGJJUDVEHNNTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2N2C1=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=C2 ZIGJJUDVEHNNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXFFLBMQZRHIGX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl imidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C3C=NC2=C1 QXFFLBMQZRHIGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 161148 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte, terapeutisk aktive imi-dazoquinoxalinforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling heraf, samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne. De omhandlede forbindelser er fordelagtige 5 til psykofarmaceutisk anvendelse, f.eks. ved behandling af sygdomme i centralnervesystemet, f.eks., som antikrampe-midler eller anxiolytica.
Det er velkendt (Squires, R.F. og Braestrup, C. i Nature 10 (London) 266 (1977) 732-734) at specifikke områder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stærk specifik affinitet for 1,4- og 1,5-benzodiazepiner. Disse områder kaldes benzodiazepinreceptorer.
15 Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 155007 og nr. 154142 er det kendt at visse imidazo[l,5-a]-kondenserede heterocyc-liske forbindelser • β5"
R
25 er benzodiazepinreceptorligander, og afhængigt af 1) grundskelettets struktur 2) substituenter 30 kan forbindelserne have væsesntlig forskellig kemisk-fy-siske og biologiske egenskaber, herunder krampehæmmende og angstlindrende egenskaber.
Forbindelserne ifølge de nævnte skrifter er i kraft af 35 -A-leddet lactamer (cycliske amider), hvor nitrogenatomet er ikke-basisk og har koordinationstallet 3.
DK 161148 B
2
Det har nu vist sig, at medlemmer af en ny gruppe imida-zoquinoxalinforbindelser, som i -A-leddet er iminer med et basisk nitrogenatom med koordinationstallet 2, også har stærk affinitet for benzodiazepinreceptorerne, hvil-5 ket gør dem velegnede til anvendelse i psykofarmaceutiske præparater.
Det er ved den foreliggende opfindelse tilsigtet at tilvejebringe sådanne imidazoquinoxalinforbindelser.
10
Xmidazoquinoxalinforbindelserne ifølge opfindelsen har den generelle formel I
o2r 20 hvor 25 R3 er -O*·-4¾ eller C02Rr hvor R' er C^g-alkyl, som kan være uforgrenet eller for-30 grenet, Cg_?- cycloalkyl eller phenyl, og 4 R er hydrogen, C^^-alkyl eller 5-N-oxider deraf.
Ifølge opfindelsen fremstilles de omhandlede forbindelser 35 ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man: 3
DK 161148 B
a) omsætter en forbindelse med formlen II
ox 10 4
hvor R har ovenstående betydning, og hvor Y er en afgangs-gruppe, med en forbindelse med formlen III
CN - CH2 - R3 (III) 15 3 hvor R har ovenstående betydning, til dannelse af en forbindelse med den generelle formel I, eller
b) omsætter et reaktivt derivat af en forbindelse med 20 den generelle formel IV
nQ_Co2h 25 (fn" T <lv> 4
30 hvor R har ovenstående betydning, med en forbindelse med den generelle formel V
R'- C(=N0H)NH2 (V) 35 hvor R' har ovenstående betydning, til dannelse af en for- 3 bindelse med den generelle formel I hvor R er
DK 161148 B
i 5 OL* hvor R' har ovenstående betydning.
10
Afgangsgruppen, Y, kan være enhver passende afgangsgruppe og, for eksempel, de i amerikanske patenter nr. 4,031,079 eller 4,359,420, omtalte, for eksempel, halogen, alkyl-thio, f.eks., methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkylamino, 15 alkoxy, mercapto, -OPiOHOR^, hvor R er lavere alkyl eller -OP(0)(NR'R * *), hvor R' og R" hver især repræsenterer lavere alkyl eller fenyl, eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, repræsenterer et heterocyk-lisk radikal som for eksempel morfolin, pyrrolidin, pipe-20 ridin, eller methylpiperazin. Omsætningen udføres bedst under alkaliske betingelser, f.eks. ved tilstedeværelse af en base, og blandt baser foretrækkes alkalimetal-, f.eks., kalium- eller natrium-, alkoxider eller hydrider. Omsætningen udføres bedst i et organisk opløsningsmiddel, 25 som ikke reagerer med reaktanterne og produkterne fra omsætningen under omsætningsbetingelserne, specielt et vand-frit opløsningsmiddel og helst et vandfrit aprotisk opløsningsmiddel såsom dimethylformamid (DMF) el.lign. Temperaturområdet, der anvendes, kan ligge indenfor ethvert om-30 råde, som lader omsætningen forløbe ved passende hastighed og uden unødig forsinkelse eller sønderdeling, og et område fra -40°C til omkring stuetemperatur er således sædvanligvis specielt passende.
35 Udgangsstofferne kan fremstilles fra kommercielt tilgængelige organiske forbindelser ved anvendelse af velkendte syntesemetoder.
DK 161148B
5
De farmaceutiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzo-diazepin receptorer.
5
Fortrængningsaktiviten af forbindelserne ifølge opfindelsen findes ved at bestemme ED5Q-værdien. ED5Q-værdien angiver den dosis (mg/kg) af en testsubstans, som forårsager, at den specifikke binding af flunitrazepam til benzo-10 diazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
En sådan in vivo test udføres som følger: 3 15 Princip. Tyve minutter efter indgivelse af en dosis H- 3 flunitrazepam ( H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) har den speci- 3 fikke binding af H-FNM til hjerne-benzodiazepinrecepto-rer nået sin maximalværdi. Denne specifikke binding af 3 H-FNM kan delvis eller helt forhindres ved samtidig eller 20 forudgående indgift af farmakologisk aktive benzodiazepi-ner og nogle benzodiazepinlignende stoffer (Chang and Snyder, Eur.J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)).
Testprocedure. Opløsninger af testsubstanser (2 mg/ml) 25 fremstilles i 5% Duphasol-X ( Duphar, ricinusolie-ethy-lenoxid derivat til emulgering og opløsning af olie og andre vand- uopløselige substanser) ved sonifikation i 10 min ved hjælp af et Branson B15 microtip ultrasonifika-tionsapparat (indstilling 7). Grupper på tre mus (hunner, 30 NMR, 18-22 gram) indsprøjtes intraperitonalt med 100 mg/kg af testsubstansen. Femten minutter efter indgift af test- 3 substansen tilføres musene 4 pCi intravenøst af H-FNM (70-90 Ci/mol) i 200 μΐ fysiologisk saltvandsopløsning.
3
Tyve minutter efter H-FNM indgivelsen aflives musene ved 35 afhugning af hovedet; forhjernen udtages hurtigt (inden for 30 sek) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM K^PO^, pH 7,1, ved hjælp af et Ultra Turrax homogeniseringsappa- DK 161148 B 1 6 j!
S
rat udstyret med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiber filtre og vaskes med 2 x 5 ml af ovennævnte buffer. Mængderne af radioaktivitet på filtrene bestemmes ved konventionel scinti-5 llationstælling. En gruppe ubehandlede mus fungerer som kontrol. En til tre mus indsprøjtes med 25 pg/kg clonaze- 3 pam i.p. 30 minutter før H-FNM til bestemmelse af mæng- 3 den af non-specifik H-FNM-binding, som skal være mellem 8-15% af den totale binding. Når doser af 100 mg/kg hæm- 3 10 mer mere end 50% af den specifikke H-flunitrazepambin-ding, indgives testsubstanser i doser, som er faktorer 3,16 gange lavere end 100 mg/kg. EDj-q for en testsubstans defineres som den dosis, som hæmmer 50% af den specifikke 3 H-FNM- binding. Specifik binding er mængden af binding i 15 kontroldyr minus mængden, der bindes i clonazepambehand-lede mus.
Resultater. ED^Q-værdien bestemmes fra dosis-respons kurver. Hvis kun en dosis testsubstans administeres beregnes 20 ED50-værdien som følger, under forudsætning af, at hæmningen af specifik binding ligger i området 25-75%: EDgQ = (administeret dosis) x - mg/kg 25 p C i o
— - 1 C
L x J
hvor CQ er specifik binding i kontroller og C er specifik 30 binding i mus behandlet med testsubstans.
Testresultater, opnået ved at teste nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen vil fremgå af følgende tabel I.
35 7
DK 161148 B
TABEL 1.
Forbindelse ED50 5-- 6 2,0 7 1.3 8 8,5 10 9 1,8 10 1,5 11 3,5 15 1,7 15
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, sammen med et sædvanligt hjælpestof, bærestof, eller fortyndingsmiddel, og, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, formuleres til farmaceutiske præpa-20 rater og enhedsdoser deraf, og kan i denne form anvendes på fast form, f.eks. som tabletter eller fyldte kapsler, eller som væsker, såsom opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer, eller kapsler fyldt med forbindelsen, alle til oralt brug, i form af suppositorier til rektal 25 administrering; eller i form af sterile injektionsopløsninger til parenteral (inklusiv subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte konventionelle ingredienser i konventionelle forhold, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller 30 principper, og sådanne enhedsdosisformer kan omfatte enhver passende effektiv centralnervesystemsygdomslindren-de mængde af den aktive ingrediens i overensstemmelse med den daglige dosis, der tænkes anvendt. Tabletter indeholdende 1-30 mg og nærmere angivet 1 mg aktiv ingrediens, 35 per tablet, er således passende repræsentative enhedsdosisformer.
DK 161148 B
8
Forbindelserne ifølge denne opfindelse kan således anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks., til oral og parenteral indgivelse til pattedyr inkl. mennesker, i overensstemmelse med konventionelle metoder for 5 galenisk farmaci.
Konventionelle excipienser er farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, der er egnede til parenteral eller oral indgivelse, og som ikke på skadelig 10 måde reagerer med den aktive forbindelse.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, laktose, amylose, magnesiumstearat, 15 talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestre, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan, om ønsket, steriliseres 20 og blandes med hjælpestoffer, f.eks. smøremidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salt der influerer på det osmotiske tryk, buffere og/eller farvestoffer eller lignende, som ikke på skadelig måde reagerer med den aktive forbindelse.
25
Til parenteral indgivelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner specielt velegnede, fortrinsvis vandige opløsninger, hvor den aktive forbindelse er opløst i poly-hydroxyleret ricinusollie.
30
Ampuller er passende enhedsdosis former.
Til oral indgivelse er tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller carbohydrat som bærestof eller bin-35 dingsmiddel, eller lignende, bedst egnede. Bærestoffet bør være laktose og/eller majsstivelse og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes, 9
DK 161148 B
når et sødet bærestof kan bruges. Generelt, i bredere anvendelsesområde, dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisformer indeholdende 0,05-100 mg i et farmaceutisk acceptabelt bærestof per enhedsdosis.
5
En typisk tablet, som kan fremstilles ved konventionelle tabletfremstillingsteknikker indeholder:
Aktiv forbindelse 1,0 mg 10 Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
Avicel 31,4 mg
Amberlite® IRP 88 1,0 mg
Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
15 På grund af deres høje grad af affinitet til benzodiaze-pinreceptorerne, er forbindelserne ifølge opfindelsen yderst nyttige i behandlingen af sygdomme eller forstyrrelser i centralnervesystemet, når de administreres i en mængde, der lindrer, bedrer eller fjerner disse. De vig-20 tige CNS-aktiviteter af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både antikonvulsive og anxiolytiske aktiviteter fulgt af lav toksicitet, hvilket tilsammen giver et yderst gunstigt terapeutisk index. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således indgives til et individ, f.eks. et men-25 neske eller et dyr, der har behov herfor til behandling, lindring, bedring, eller fjernelse af en centralnervesystemslidelse, knyttet til de såkaldte benzodiazepinrecep-torer, som kræver en sådan psykofarmaceutisk behandling, specielt krampe og/eller angsttilstande, om Ønsket i form 30 af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf (såsom hydrobromid, hydroklorid, eller sulfat, som altid fremstillet på den sædvanlige eller konventionelle måde, f.eks., inddampning til tørstof af den frie base i opløsning sammen med syren), sædvanligvis i forbindelse med, 35 samtidig med, eller sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel, specielt og fortrinsvis i form af et farmaceutisk præparat heraf, enten oralt.
DK 161148B
ίο rektalt, eller parenteralt (inklusiv subkutant), i en psy-chopharmaceutisk centralnervesystemslindrende effektiv dosis, f.eks. en antikrampe- og/eller anxiolytisk mængde, og under alle omstændigheder en mængde, som er effektiv 5 for lindring af en sådan sygdom i centralnervesystemet, på grund af deres benzodiazepinreceptoraffinitet. Passende dosisområder er 1-200 milligram daglig, fortrinsvis 1-100 milligram daglig, og specielt 1-30 milligram daglig, som altid afhængigt af den faktiske måde hvorpå det ind-10 gives, i hvilken form det indgives, hvilket symptom behandlingen er rettet mod, det involverede individ og det involverede individs kropsvægt, samt den ansvarlige læges eller dyrlæges præference og erfaring.
15 Opfindelsen vil nu blive beskrevet yderligere i detaljer med reference til følgende eksempler: EKSEMPEL 1 20
Ethyl—4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat 3-Methyl-2-quinoxalinol (2,84 g, 18 mmol) opløstes i tør 25 DMF (40 ml) og natriumhydrid (55% oliedispersion, 1,0 g, 23 mmol) tilsattes. Den fremkomne opløsning afkøledes under nitrogen til -20°C, hvorefter chlordiethylfosfat (3,3 ml, 23 mmol) tilsattes. Reaktionsblandingen fik lov til at nå rumtemperatur, og tilsattes derefter en -30°C kold 30 opløsning af ethylisocyanoacetat (2,6 g, 23 mmol) og ka-lium-t-butoxid (2,6 g, 23 mmol) i tør DMF (25 ml). Blandingen rørtes i 45 min. ved rumtemperatur, hvorefter eddikesyre (3 ml) tilsattes. Det krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering, rensedes med DMF og vand og tørre-35 des, hvilket gav 2,5 g af titelforbindelsen. Smp. 192-193°C. (Forbindelse.1) 11
DK 161148 B
En yderligere mængde af produktet bundfældedes da filtratet inddampedes, og den fremkomne inddampningsrest rørtes med en blanding af vand (100 ml) og ethylacetat (25 ml).
5 På lignende måde fremstilledes følgende forbindelser:
Ethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat. Smp. 195-196°C, fra 2-quinoxalinol og ethylisocyanoacetat. (Forbindelse 2) 10
Isopropylimidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat. Smp. 205-206°C, fra 2-quinoxalinol og isopropylisocyanoacetat. (Forbindelse 3) 15 Tert-butyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat. Smp.
187-190°C, fra 2-quinoxalinol og tert-butyl-isocyanoace-tat. (Forbindelse 4)
Isopropyl-4-methyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin-3-carboxylat.
20 Smp. 182-183°C, fra 3-methyl-2-quinoxalinol og isopropylisocyanoacetat. (Forbindelse 5)
Tert-butyl-4-methyl-imidazo[1,5-a]quinoxalin-3-carboxylat.
Smp. 176-177°C, fra 3-methyl-2-quinoxalinol og tert-butyl-25 isocyanoacetat. (Forbindelse 6) 3- (5-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo-[1,5-a]quinoxalin. Smp. 165-167°C, fra 3-methyl-2-quinoxa-linol og 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol.
30 (Forbindelse 7) 4- Methyl-3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-imidazo[1,5-a]-quinoxalin. Smp. 192-193°C, fra 3-methyl-2-quinoxalinol og 3-isocyanomethyl-5-methyl-l,2,4-oxadiazol. (Forbindelse 8) 35
DK 161148 B
12 EKSEMPEL 2 4-Methyl-3 - (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) imidazo [1,5]-quinoxalin (Forbindelse 9) 5 -
Natrium (0,1 g) opløstes i tør ethanol (100 ml). Ethyl- 4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat (1,0 g, 4 mmol), acetamidoxim (1,5 g, 20 mmol) og knust molekylesi 10 (4Å, 5 g) tilsattes. Efter tilbagesvaling af blandingen i 9 timer afkøledes den til 40°C og dichlormethan (200 ml) tilsattes. Molekylesien fjernedes ved filtrering gennem celite, og filtratet inddampedes in vacuo. Inddamp-ningsresten suspenderedes i vand (50 ml) og det krystal-15 linske bundfald af titelforbindelsen opsamledes ved filtrering og tørredes. Smp. 255-256°C.
På samme måde fremstilledes følgende forbindnelser: 20 3-(3-Cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-imidazo- [1,5-a]quinoxalin. Smp. 188-189°C, fra ethyl-4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-carboxylat og cyclopropancar-boxamidoxim. (Forbindelse 10) 25 3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]quinoxalin.
Smp. 269-270°C, fra ethyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin-3-car-boxylat og acetamidoxim. (Forbindelse 11) 3- (3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]quin-30 oxalin. Smp. 208-210°C, fra ethyl-imidazo[l,5-a]quinoxa- lin-3-carboxylat og cyclopropancarboxamidoxim. (Forbindelse 12) 4- Methyl-3-(3-phenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]- 35 quinoxalin. Smp. 272-273°C, fra ethyl-4-methyl-imidazo[l,5-a]-quinoxalin-3-carboxylat og benzamidoxim. (Forbindelse 13).
DK 161148B
13 EKSEMPEL 3 4-Methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imldazo[1,5-a]-quinoxalin-5-oxid (Forbindelse 14) 5 - 4-Methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[1,5-a]-quinoxalin (0,36 g, 1,4 mmol) og 55% 3-chlorperbenzoesyre (0,5 g, 1,6 mmol) opløstes i dichlormethan (100 ml). Efter 10 18 timer ved rumtemperatur tilsattes en yderligere mængde af iltningsmidlet (0,5 g), og opløsningen opvarmedes til reflux i 2 timer. Derefter afkøledes reaktionsblandingen til rumtemperatur og ekstraheredes med 10% vandig kaliumkarbonat (50 ml). Den organiske fase tørredes over natri-15 umsulfat og inddampedes. Inddampningsresten suspenderedes i æter, og titelforbindelsen opsamledes ved filtrering. Rensning ved kolonnekromatografi (silicagel/ethylacetat-methanol 9:1) gav et produkt med smp. 239-243°C.
20 På samme måde gav oxidering af 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)-4-methyl-imidazo[l,5-a]quinoxalin 3-(5- cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo[1,5- a]quinoxalin-5-oxid. Smp. 210-212°C. (Forbindelse 15) 25 30 35
Claims (10)
1· DK 161148 Β 14
1. Imidazoquinoxalinforbindelser, KENDETEGNET VED, at de har den generelle formel I 5 (i) 10 hvor r3 er “· “O>*· eiier c°2ri 20 hvor R' er C^_g-alkyl, som kan være uforgrenet eller forgrenet, ^3_7- cykloalkyl eller phenyl, og 4 R er hydrogen, C^_g-alkyl eller 5-N-oxider deraf. 25
2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 3- (5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo-[1,5-a]guinoxalin. 30 3_j_ Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 4- methyl-3-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[l,5- a]quinoxalin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET VED, at den er 35 3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methyl-imidazo- [1,5-a]quinoxalin-5-oxid. 15 DK 161148 B 5♦ Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET VED, at det som en aktiv bestanddel indeholder en imidazoquinoxalinforbindel-se ifølge krav 1-4 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. 5
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, KENDETEGNET VED, at det er i form af en oral dosisenhed indeholdende 1-100 mg af den aktive forbindelse. 10 7_^ Farmaceutisk præparat til behandling af sygdomme i centralnervesystemet, KENDETEGNET VED, at det indeholder en virkningsfuld mængde af en imidazoquinoxalinforbindel-se ifølge krav 1-4, til lindring af en sådan sygdom, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyn-15 dingsmiddel.
8. Anvendelse af en imidazoquinoxalinforbindelse ifølge krav 1-4 til fremstilling af et farmaeutisk præparat til behandling af sygdomme i centralnervesystemet. 20
9. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazoquinoxalin-forbindelser med formlen I ifølge krav 1-4, KENDETEGNET VED, at man 25 a) omsætter en forbindelse med formlen II 4 35 hvor R har den i krav 1 nævnte betydning, og hvor Y er en afgangsgruppe, med en forbindelse med formlen III DK 161148B 16 CN - CH2 - R3 (III) Q ! hvor R har den i krav 1 nævnte betydning, til dannelse j af en forbindelse med formlen I, eller 5 b) omsætter et reaktivt derivat af en forbindelse med den generelle formel IV
10 C02H OCT 15 4 hvor R har ovenstående betydning, med en forbindelse med den generelle formel V
20 R'- C(=NOH)NH2 (V) hvor R' har den i krav 1 nævnte betydning, til dannelse 3 af en forbindelse med den generelle formel I hvor R er 25 -V* og hvor R' har ovenstående betydning.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET VED, at om sætningen i trin a) udføres under alkaliske betingelser. 35
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK322088A DK161148C (da) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
| IL90543A IL90543A0 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-06 | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP89305728A EP0347094B1 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-07 | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use |
| ES89305728T ES2060769T3 (es) | 1988-06-14 | 1989-06-07 | Compuestos de imidazoquinoxalina y su preparacion y uso. |
| AT89305728T ATE111100T1 (de) | 1988-06-14 | 1989-06-07 | Imidazochinoxalinverbindungen und ihre herstellung und verwendung. |
| DE68918003T DE68918003T2 (de) | 1988-06-14 | 1989-06-07 | Imidazochinoxalinverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung. |
| PH38760A PH26337A (en) | 1988-06-14 | 1989-06-08 | Imidazoquinoxaline compounds pharmaceuticals compositions containing the same and method of use thereof |
| US07/363,585 US5034530A (en) | 1988-06-14 | 1989-06-08 | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use |
| ZA894430A ZA894430B (en) | 1988-06-14 | 1989-06-12 | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use |
| NZ229499A NZ229499A (en) | 1988-06-14 | 1989-06-12 | Imidazo(1,5-a)quinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU36244/89A AU618366B2 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use |
| IE189289A IE69963B1 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use |
| JP1148537A JPH0236184A (ja) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 |
| CA000602682A CA1327798C (en) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use |
| NO892456A NO170806C (no) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxalinforbindelser |
| KR1019890008164A KR910000665A (ko) | 1988-06-14 | 1989-06-14 | 이미다조퀴녹살린 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
| FI892908A FI92204C (fi) | 1988-06-14 | 1989-06-14 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
| PT90865A PT90865B (pt) | 1988-06-14 | 1989-06-14 | Processo para a preparacao de compostos de imidazoquinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK322088A DK161148C (da) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
| DK322088 | 1988-06-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK322088D0 DK322088D0 (da) | 1988-06-14 |
| DK322088A DK322088A (da) | 1990-03-27 |
| DK161148B true DK161148B (da) | 1991-06-03 |
| DK161148C DK161148C (da) | 1991-11-18 |
Family
ID=8120424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK322088A DK161148C (da) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034530A (da) |
| EP (1) | EP0347094B1 (da) |
| JP (1) | JPH0236184A (da) |
| KR (1) | KR910000665A (da) |
| AT (1) | ATE111100T1 (da) |
| AU (1) | AU618366B2 (da) |
| CA (1) | CA1327798C (da) |
| DE (1) | DE68918003T2 (da) |
| DK (1) | DK161148C (da) |
| ES (1) | ES2060769T3 (da) |
| FI (1) | FI92204C (da) |
| IE (1) | IE69963B1 (da) |
| IL (1) | IL90543A0 (da) |
| NO (1) | NO170806C (da) |
| NZ (1) | NZ229499A (da) |
| PH (1) | PH26337A (da) |
| PT (1) | PT90865B (da) |
| ZA (1) | ZA894430B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
| EP0590022A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-04-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | IMIDAZO 1,5-a]QUINOXALINES |
| IL112099A (en) * | 1993-12-23 | 1999-07-14 | Ortho Pharma Corp | N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them |
| US6635626B1 (en) | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6235740B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| DE69940808D1 (de) * | 1998-03-04 | 2009-06-10 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclen substituierte imidazopyrazine als protein- tyrosin-kinase-inhibitoren |
| US20040180898A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Bang-Chi Chen | Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines |
| EP2227472A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-09-15 | Elbion Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo (1,5-a) pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| EP2225248A1 (en) | 2007-11-30 | 2010-09-08 | Wyeth LLC | Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| TW201111383A (en) * | 2009-05-29 | 2011-04-01 | Wyeth Llc | Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| ES2019583B3 (es) * | 1985-10-19 | 1991-07-01 | Beecham Group Plc | Composicion para el tratamiento de infecciones. |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
-
1988
- 1988-06-14 DK DK322088A patent/DK161148C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-06 IL IL90543A patent/IL90543A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-06-07 EP EP89305728A patent/EP0347094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-07 DE DE68918003T patent/DE68918003T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-07 AT AT89305728T patent/ATE111100T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-07 ES ES89305728T patent/ES2060769T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-08 PH PH38760A patent/PH26337A/en unknown
- 1989-06-08 US US07/363,585 patent/US5034530A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-12 NZ NZ229499A patent/NZ229499A/xx unknown
- 1989-06-12 ZA ZA894430A patent/ZA894430B/xx unknown
- 1989-06-13 IE IE189289A patent/IE69963B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 CA CA000602682A patent/CA1327798C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-13 NO NO892456A patent/NO170806C/no unknown
- 1989-06-13 JP JP1148537A patent/JPH0236184A/ja active Pending
- 1989-06-13 AU AU36244/89A patent/AU618366B2/en not_active Ceased
- 1989-06-14 FI FI892908A patent/FI92204C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 KR KR1019890008164A patent/KR910000665A/ko not_active Ceased
- 1989-06-14 PT PT90865A patent/PT90865B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0236184A (ja) | 1990-02-06 |
| AU3624489A (en) | 1989-12-21 |
| KR910000665A (ko) | 1991-01-30 |
| FI92204B (fi) | 1994-06-30 |
| PT90865A (pt) | 1989-12-29 |
| NO170806C (no) | 1992-12-09 |
| NO892456D0 (no) | 1989-06-13 |
| CA1327798C (en) | 1994-03-15 |
| PH26337A (en) | 1992-04-29 |
| FI892908L (fi) | 1989-12-15 |
| ZA894430B (en) | 1990-02-28 |
| DK161148C (da) | 1991-11-18 |
| FI92204C (fi) | 1994-10-10 |
| AU618366B2 (en) | 1991-12-19 |
| FI892908A0 (fi) | 1989-06-14 |
| DK322088A (da) | 1990-03-27 |
| DE68918003D1 (de) | 1994-10-13 |
| IE891892L (en) | 1989-12-14 |
| DE68918003T2 (de) | 1995-01-05 |
| US5034530A (en) | 1991-07-23 |
| IE69963B1 (en) | 1996-10-16 |
| EP0347094A1 (en) | 1989-12-20 |
| NO892456L (no) | 1989-12-15 |
| IL90543A0 (en) | 1990-01-18 |
| NZ229499A (en) | 1991-04-26 |
| ES2060769T3 (es) | 1994-12-01 |
| PT90865B (pt) | 1994-11-30 |
| DK322088D0 (da) | 1988-06-14 |
| EP0347094B1 (en) | 1994-09-07 |
| NO170806B (no) | 1992-08-31 |
| ATE111100T1 (de) | 1994-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101528688B1 (ko) | 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 | |
| AU2016276806B9 (en) | Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same | |
| KR101410453B1 (ko) | 소정의 화학 물질, 조성물 및 방법 | |
| KR940010034B1 (ko) | 헤테로사이클릭 퀴녹살린 화합물의 제조방법 | |
| CN107759587B (zh) | [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| AU2011366498B2 (en) | Derivatives of N- [(1H-pyrazol-1-yl) aryl] - 1H - indole or 1H - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as P2Y12 antagonists | |
| EP3448838A2 (en) | Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof | |
| US20060046983A1 (en) | Inhibitors of HCV replication | |
| JP2012514044A (ja) | Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
| BG107750A (bg) | ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА | |
| EA013525B1 (ru) | Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение | |
| IL98316A (en) | 2-heteroaryl-5-substituted-1-,2, 4-triazolo [1,5a] [1,3,5] triazine-7-amines and 7-heteroaryl-2-substituted-pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazine-4-amines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK155524B (da) | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US20220306647A1 (en) | Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitus b virus (hbv) | |
| JP2004529088A (ja) | ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用いる炎症性および免疫疾患の処置法 | |
| AU673814B2 (en) | Imidazoquinazoline compounds and their preparation and use | |
| JPH07116195B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤 | |
| JP7774579B2 (ja) | ピペラジン複素環アミド尿素類を含む受容体共役タンパク質１阻害剤 | |
| DK160876B (da) | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar | |
| AU618366B2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| DK155007B (da) | Imidazo(1,5-a)quinazolinforbindelse, praeparat indeholdende samme samt isocyanomethyl-oxadiazol til brug som udgangsmateriale ved fremstillingen af forbindelsen | |
| DK157194B (da) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
| JP2008502741A (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬 | |
| DK154837B (da) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepinforbindelse og farmaceutisk praeparat indeholdende samme | |
| RU2797613C2 (ru) | Производные 1,2,4-оксадиазола в качестве ингибиторов гистондезацетилазы 6 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |