DK156068B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156068B DK156068B DK250783A DK250783A DK156068B DK 156068 B DK156068 B DK 156068B DK 250783 A DK250783 A DK 250783A DK 250783 A DK250783 A DK 250783A DK 156068 B DK156068 B DK 156068B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- methoxyethyl
- noroxymorphone
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- PBGIBLLOMGURPS-GRGSLBFTSA-N semorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(CCOC)[C@@H]3CC5=CC=C4O PBGIBLLOMGURPS-GRGSLBFTSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- -1 2-methoxyethyl halide Chemical class 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N northebaine Natural products COC1=CC=C2C(NCC3)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 156068B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2-methoxyethyl)noroxymorphon med formlen I
5 —n-ch2-ch2-o-ch3 ..
HO 0 samt denne forbindelses syreadditionssalte, hvilken 15 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Forbindelsen med formlen I er nær beslægtet med de kendte forbindelser med formlen II
20 ' . 1¾¾ HO 0
Ila : -R = -CH3 (Oxymorphon1) lib : -R = -CH2-CH=CH2 (Naloxon2) 30 Ile : -R = -CH2-A (Naltrexon1) 1: US patentskrift nr. 2.806.033 2: US patentskrift nr. 3.254.088 3: US patentskrift nr. 3.332.950 samt de til sammenligningsformål fremstillede hidtil 35
DK 156068B
2
ukendte forbindelser med formlen III
i—N-(cH2)n-oR2 ' Λ 10 rIq 0
Illa : -R1 = -H; -R2 = -C2H5; n = 2
Hib : -R1 = -CH3; -R2 = -CH3; n = 2 IIIc : -R1 = -CH3; -R2 = -C2H5; n = 2 IIId : -R1 « -H; -R2 - CH3; n = 3 15
De omhandlede forbindelser med formlen I kan fremstilles ved de følgende to fremgangsmåder: a) Alkylering af noroxymorphon med formlen IV
20 -N-H
. iw. "
HO
med 2-methoxyethylhalogenid med den almene formel V
30 x - (CH2)2-OCH3 V
hvori X er et chlor-, brom- eller iodatom.
Der anvendes den beregnede mængde eller et lille overskud af alkyleringsmidlet med den almene formel V 35 og arbejdes hensigtsmæssigt i nærværelse af syrebindende stoffer, såsom f.eks. triethylamin, dicyclohexyl- 3
DK 156068 B
ethylamin, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calciumoxid eller fortrinsvis natriumhydrogencarbonat. Det er fordelagtigt at gennemføre omsætningen i et inert opløsningsmiddel, f.eks. i chloroform, methylenchlorid, ben-5 zen, acetone, dioxan, tetrahydrofuran eller dimethyl-formamid. Blandinger af dimethylformamid og tetrahydrofuran er også gunstige. Reaktionstemperaturen er variabel inden for vide grænser. Der foretrækkes temperaturer mellem stuetemperatur og det anvendte opløs-10 ningsmiddels kogepunkt.
b) Ketalspaltning af en forbindelse med formlen VI
-N-CH0-CIVQCH, 15 /223 , ' ved omsætning med fortyndede syrer.
Efter omsætningen isoleres, renses og krystalli-25 seres reaktionsprodukterne ved hjælp af kendte metoder, og der overføres eventuelt i egnede syreadditionsforbindelser.
Noroxymorphonet med formlen IV udvindes normalt fra thebain i sterisk ensartet form. Den til frem-30 gangsmåden b) nødvendige udgangsforbindelse med formlen vi kan fås fra noroxymorphon ved ketalisering med gly-kol i nærværelse af syre, acylering af ketalen med formlen VII med methoxyeddikesyrechlorid til acylderi-vatet med formlen VIII og efterfølgende reduktion med 35 lithiumaluminiumhydrid efter det følgende skema:
DK 156068B
4
r-N-H —N-H
/--C OH /--( OH
/?—Vv \/ V hoch2-ch2oh λ \r \ X y—\ / h+ ; -h2o X y—/n ) ^-o-^ \ -> I ^-0^ /) Η0 0 HO ^ IV VII · o
r-N-C-CH2-0CH3 /--C OH
ci-co-ch2och3 χ y—-V \ uaih^ —:-^ -> HO U"/
VIII
-N-CH2-CH2-0CH3
/—\ 0H
HO 0^ 5
DK 156068 B
Den omhandlede forbindelse med formlen I er en base og kan på almindelig vis overføres i sine fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Syrer, der er egnede til saltdannelse, er f.eks. saltsyre, hydrogenbro-5 midsyre, hydrogeniodidsyre, flussyre, svovlsyre, phos-phorsyre, salpetersyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, pivalinsyre, capronsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, phthalsyre, 10 kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, 8-chlortheophyl-lin, methansulfonsyre, ethanphosphonsyre og lignende.
Forbindelsen med formlen I og dennes syreadditionssalte har en therapeutisk anvendelig virkning på centralnervesystemet og kan anvendes som ikke-vanedan-15 nende analgetika, dvs. midler til smertebekæmpelse.
Forbindelsen med formlen I er en opioid agonist-antagonist med en ikke-morphinagtig, fra andre stoffer ikke kendt virkningsprofil. Nedenfor diskuteres nogle pharmakologiske data, der er relevante for afgrænsnin-20 gen overfor kendte stoffer.
Den stærke analgetiske komponent viser sig i writhing-testen. Ved denne test er forbindelsen med formlen I med en ED50 på 0,013 mg/kg s.c. ca. 36 gange stærkere end morfin, der har en ED^q på 0,47 mg/kg 25 s.c., eller ca. 2,5 gange stærkere end det strukturelt nær beslægtede analgetikum oxymorphon med formlen Ila (ED50 = 0,032 mg/kg s.c.).
Den ikke-morfinagtige virkningsprofil giver sig til kende i fraværet af opiaternes typiske bivirknin-30 ger. I modsætning til de nævnte sammenligningsstoffer morfin og oxymorphon og andre opiater udviser hydro-chloridet af forbindelsen med formlen I f.eks. hverken det Straubske morfinhale-fænomen eller det såkaldte "Manegetrieb". Forskellen mellem' hydrochloridet af for-35 bindeisen I og de med stort misbrugspotential behæftede opiater fremgår også deraf, at stoffet ikke er i stand
DK 156068B
6 til at ophæve de abstinenssymptomer, der optræder hos morfinafhængige aber efter morfinfratagelse. I denne model opfører hydrochloridet af forbindelsen med formlen I sig mere som en antagonist, idet den skærper 5 abstinenssymptomerne.
Den morfinantagonistiske komponent fremgår i Haffner-testen ved ophævelse af den med morfin fremkaldte analgesi. Herved har forbindelsen med formlen I med en AD50 på 0,3 mg/kg s.c. ca. 1/10 af den antago-10 nistiske virkningsstyrke hos det strukturelt nært beslægtede sammenligningsstof naloxon med formlen Ilb (AD50 =0,03 mg/kg s.c.). Hos morfinafhængige aber observeres en forhøjet sensitivitet over for morfin-antagonister, der udløser dosisafhængige abstinenssympto-15 mer. I denne model er forbindelsen med formlen I lige så kraftig som Naloxon. I modsætning til forbindelsen med formlen I har naloxon og det andet stof naltrexon med formlen Ile ingen analgetisk virkning, men er såkaldte "rene antagonister".
20 Et særligt fortrin ved den omhandlede forbindelse i forhold til andre opioide analgetika, agonister og agonist-antagonister er en usædvanlig, stor therapeutisk bredde, der ved en LD50 på 1350 mg/kg s.c. hos mus i forhold til virkningen i Writhing-testen ligger ved 25 103.846. Sammenligningsværdien ligger for standardanal-getikumet morfin ved 1600, for den therapeutisk som analgetikum anvendte agonist-antagonist pentazocin ved 169.
En yderligere fordel ved forbindelsen med formlen 30 I i forhold til nyere, endnu ikke therapeutisk anvendte stoffer fra klassen af opioide κ-agonister i benzoe-morfanrækken, der ligeledes tilskrives en stor terapeutisk bredde (f.eks. 18.000 for ethylketazocin) er manglen på en stærk sedation. Dette viser sig for sammen-35 ligningsstoffer som lokomotionshæmning hos mus i eller tæt ved det terapeutiske dosisområde. For den omhand
DK 156068B
7 lede forbindelse observeredes dette derimod ikke i det undersøgte område op til meget høje doser på 100 mg/kg.
Den enestående opioide virkningsprofil hos den omhandlede forbindelse med formlen I viser sig også i 5 studier af organ-modeller, såsom "vas deferens" hos mus og marsvine-ileum og receptor-præparater.
Systematisk omdannelse af strukturen med formlen I har til stadighed ført til stoffer med væsentlig ringere egenskaber. Den tilsvarende N-(2-ethoxyethyl)-10 forbindelse med formlen Illa har f.eks. kun 1/20 af virksomheden hos den omhandlede forbindelse med formlen I og N-(3-methoxypropyl)-forbindelsen med formlen Ilid har kun 1/25 del. Endvidere virker forbindelsen Uld morfinagtigt. En forethring af den phenoliske hydroxy-15 gruppe til strukturerne med formlen Hib og IIIc sænker virkningen, for forbindelsen med formlen Hib f.eks. til 1/84.
Den omhandlede forbindelse med formlen I samt dennes syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller 20 parenteralt. Doseringen til den enterale og parentera-le anvendelse ligger ved ca. 0,5 til 100 mg, fortrinsvis mellem 1 og 20 mg. Forbindelsen med formlen I eller dennes syreadditionssalte kan også kombineres med andre smertestillende midler eller med anderledes vir-25 kende stoffer, f.eks. sedativa, tranquilizers og hypno-tika. Egnede galeniske præparatformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, suspensioner, pulvere eller emulsioner; herved kan der til fremstillingen deraf anvendes de sædvanligt anvendte galeniske 30 hjælpe- og bærerstoffer eller spræng- eller smøremidler eller stoffer til opnåelse af en depotvirkning. Fremstillingen af sådanne galeniske præparatformer sker på sædvanlig vis efter de kendte fremstillingsmåder.
Tabletterne kan bestå af flere lag. Tilsvarende 35 kan dragéer fremstilles ved overtrækning af analogt med tabletterne fremstillede kærner med sædvanlige til dra- 8
DK 156068 B
géeovertrækning anvendte midler, f.eks. polyvinylpyrro-lidon eller shellak, gummi arabicum, talkum, titandi-oxid eller sukker. .
Til opnåelse af en depotvirkning eller undgåelse 5 af uforenelighed kan kærnen bestå af flere lag. Ligeledes kan dragéekappen til opnåelse af en depotvirkning være opbygget af flere lag, hvorved de ovenfor ved tabletterne nævnte hjælpestoffer kan anvendes.
Saft med de omhandlede aktive stoffer eller kom-10 binationer af aktive stoffer kan yderligere indeholde et sødemiddel, såsom saccharin, cyclamat, glycerin eller sukker samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, såsom vanillin eller orangeekstrakt. De kan endvidere indeholde suspenderingshjælpemidler eller 15 fortykningsmidler, såsom, natriumcarboxymethylcellulose, befugtningsmidler f.eks. kondensationsprodukter af fedtalkoholer med ethylenoxid eller beskyttelsesstoffer såsom p-hydroxybenzoater.
Injektionsopløsninger fremstilles på sædvanlig 20 vis, f.eks. under tilsætning af konserveringsmidler, såsom p-hydroxybenzoater eller stabiliseringsmidler, såsom kompleksdannere og fyldes på injektionsflasker eller på ampuller.
Kapsler, der indeholder de aktive stoffer eller 25 kombinationer af de aktive stoffer, kan f.eks. fremstilles ved, at de aktive stoffer blandes med inerte bæremidler, såsom mælkesukker eller sorbit, og indkaps-les i gelatinekapsler.
Egnede stikpiller kan f.eks. fremstilles ved 30 blanding af de dertil valgte aktive stoffer eller kombinationer af aktive stoffer med sædvanlige bæremidler såsom neutralfedt eller polyethylenglykol eller disses derivater.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen.
9
DK 156068 B
Fremstillingseksempler.
Eksempel 1 N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphon (fremgangsmåde a) 5 3,24 g (0,01 mol) noroxymorphon,hydrochlorid, 2,6 g (0,03 mol) natriumhydrogencarbonat og 1,52 g (0,011 mol) 2-methoxyethylbromid omrørtes kraftigt i 35 ml di-methylformamid i 24 timer ved 60°C. Derpå inddampedes i vakuum og resten udrystedes med 45 ml methylenchlo-10 rid, 5 ml isopropanol og 20 ml vand. Den organiske fase vaskedes tre gange med hver gang 20 ml vand, tørredes med natriumsulfat og inddampedes i vakuum. Råproduktet (3,3 g) rensedes ved chromatografi på kiselgel under anvendelse af methanol-chloroform-koncentreref 15 ammoniak 90:10:0,5 som flydemiddel. Fraktionerne med det rene stof inddampedes. Resten (2,7 g) krystalliseredes ved behandling med 20 ml diethylether. Krystalsuspensionen opbevaredes natten over i køleskab, afsugedes derefter, vaskedes med lidt ether og tørredes ved 20 70°C. Herved opnåedes l,7g (49,3%) N-(2-methoxyethyl;)-noroxymorphon med et smeltepunkt på 164-168°C. Efter omkrystallisation i methanol-vand 2:1 smeltede stoffet ved 170-173°C.
25 Eksempel 2 N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphon (fremgangsmåde b). a) N-Methoxyacetylnoroxymorphonethylenketal.
Til en kraftigt omrørt opløsning/suspension af 66,2g (0,2 mol) noroxymorphonethylenketal i 662 ml ab-30 solut methylenchlorid og 80 ml triethylamin dryppedes under isafkøling ved en reaktionstemperatur på 10°C inden for ca. to timer en opløsning af 47,8g (0,44 mol) methoxyacetylchlorid i 331 ml absolut methylenchlorid.
Herved fremkom en klar opløsning, der kogtes under 35 tilbagesvaling i en time. Efter efterfølgende afkøling vaskedes methylenchloridopløsningen tre gange med vand,
DK 156068B
10 tørredes med natriumsulfat og inddampedes til slut i vakuum. Resten optoges i 100 ml toluen, og opløsningen inddampedes igen. Den krystallinske rest (91,2g) bestod af N-methoxyacetylnoroxymorphonethylenketal, der 5 omsattes videre uden mellemrensning.
b) N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphonethylenketal.
Den ovenfor beskrevne inddampningsrest opløstes under opvarmning i 1400 ml absolut tetrahydrofuran. Efter afkøling til 25-30°C dryppedes opløsningen inden 10 for fire timer til en kraftigt omrørt suspension af 24,Og (0,63 mol) lithiumaluminiumhydrid i 600 ml absolut tetrahydrofuran. Ved afkøling sørgedes der for, at reaktionstemperaturen ikke steg over 30-35°C. Derefter kogtes reaktionsblandingen i to timer under tilbagesva-15 ling. Derefter afkøledes blandingen og tilsattes under afkøling ved 0-5°C og kraftig omrøring dråbevis 300 ml vand. . Efter tilsætning af 2,6 liter mættet diammonium-tartratopløsning omrørtes der i to timer. Derefter iso-leredes (den lettere) tetrahydrofuranopløsning og ind-20 dampedes i vakuum. Den vandige opløsning ekstraheredes to gange, hver gang med 400 ml methylenchlorid. Ind-dampningsresten fra tetrahydrofuranfasen opløstes med methylenchloridekstrakterne. Opløsningen vaskedes to gange, hver gang med 400 ml vand, tørredes med natrium-25 sulfat og inddampedes i vakuum. Resten (69 g) bestod af ethylenketalen af N-(2-methoxyethyl)noroxymorphon, som uden videre rensning underkastedes den følgende ke-talspaltning.
c) N-(2-Methoxyethyl)noroxymorphon,hydrochlorid.
30 Til ketalspaltningen kogtes den ovennævnte rest med en blanding af 70 ml vand og 40 ml koncentreret HCL i en time under tilbagesvaling. Den klare, brune opløsning afkøledes og tilsattes 800 ml acetone. Derved udkrystalliserede N-(2-methoxyethyl)noroxymorphon,hy- 35drochlorid. Efter henstand natten over i køleskab sugedes krystallerne af, vaskedes med acetone og tørredes 11
DK 156068 B
ved 60°C. Herved opnåedes 74,Og (70,7%) N-(2-methoxy-ethyl)noroxymorphon,hydrochlorid med et smeltepunkt på 205°C. Omkrystallisation i 167 ml vand (opløsning ved kogeopvarmning) og 1,4 1 acetone (tilsætning efter af-5 køling af den vandige opløsning til 50°C gav 62,0 g rent stof med et smeltepunkt på 265-267°C. Det ved en yderligere omkrystallisation i methanol opnåede analyserene stof smeltede ved 269-270°C.
10 Formuleringseksempler.
Eksempel A: Tabletter
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 20,0 mg 15 Mælkesukker 120,0 mg
Majsstivelse 50,0 mg
Kolloid kiselsyre 2,0 mg
Opløselig stivelse 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg 20 200,0 mg
Fremstilling:
Det aktive stof blandedes med en del af hjælpestofferne og granuleredes med en opløsning af den oplø-25 selige stivelse i vand. Efter tørring af granulatet blandedes resten af hjælpestofferne i, og blandingen pressedes til tabletter.
12
DK 156068 B
Eksempel B: Dragéer.
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 15,0 mg Mælkesukker 100,0 mg 5 Majsstivelse 95,0 mg
Kolloid kiselsyre 2,0 mg
Opløselig stivelse 5,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg 10 Fremstilling:
Det aktive stof og hjælpestofferne pressedes som i eksempel A til tabletkærner, der drageredes med sukker, talkum og gummi arabicum på sædvanlig vis.
15 Eksempel C: Suppositorier.
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 10,0 mg Mælkesukker 150,0 mg
Suppositoriemasse q.s. ad 1,7 g 20
Fremstilling:
Det aktive stof og mælkesukkeret blandedes med hinanden, og blandingen suspenderedes ensartet i den smeltede suppositoriemasse. Suspensionen støbtes i afkø-25 lede forme til suppositorier med l,7g's vægt.
Eksempel D: Ampuller.
Aktivt stof fremstillet ifølge opfindelsen 1,0 mg 30 Natriumchlorid 10,0 mg bidestilleret vand q.s. ad 1,0 ml
Claims (1)
- 20 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(2- methoxyethyl)noroxymorphon med formlen I —N-CH9-CH9-0-CH, / 25 /--\ OH ' HO 0 30eller syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter noroxymorphon med formlen IV DK 156068 B 14 —N-H / \ OH iv A HO med et 2-methoxyethylhalogenid med den almene formel V x-(Ch2)2-och3 V 10 hvori X er et chlor-, brom- eller iodatom, eller b) underkaster N-(2-methoxyethyl)noroxymorphonethylenketal med formlen VI , c -N-CHo-CHo-0CH- 15 / 2 2 3 A, en ketalspaltning ved omsætning med fortyndede sy-25 syrer, og at man eventuelt overfører den opnåede base med formlen I i et syreadditinssalt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823220831 DE3220831A1 (de) | 1982-06-03 | 1982-06-03 | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| DE3220831 | 1982-06-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK250783D0 DK250783D0 (da) | 1983-06-02 |
| DK250783A DK250783A (da) | 1983-12-04 |
| DK156068B true DK156068B (da) | 1989-06-19 |
| DK156068C DK156068C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=6165151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK250783A DK156068C (da) | 1982-06-03 | 1983-06-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473573A (da) |
| EP (1) | EP0096279B1 (da) |
| JP (1) | JPS591487A (da) |
| KR (1) | KR900006754B1 (da) |
| AU (1) | AU558319B2 (da) |
| CA (1) | CA1196633A (da) |
| CS (1) | CS236882B2 (da) |
| CZ (1) | CZ410691A3 (da) |
| DD (1) | DD209834A5 (da) |
| DE (2) | DE3220831A1 (da) |
| DK (1) | DK156068C (da) |
| ES (1) | ES8403487A1 (da) |
| FI (1) | FI78101C (da) |
| GB (1) | GB2121041B (da) |
| GR (1) | GR78273B (da) |
| HK (1) | HK1389A (da) |
| HU (1) | HU185832B (da) |
| IE (1) | IE55232B1 (da) |
| IL (1) | IL68872A0 (da) |
| NO (1) | NO158579C (da) |
| NZ (1) | NZ204451A (da) |
| PH (1) | PH19518A (da) |
| PL (1) | PL139569B1 (da) |
| PT (1) | PT76805B (da) |
| SG (1) | SG58788G (da) |
| SU (1) | SU1195909A3 (da) |
| ZA (1) | ZA833981B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4132159A1 (de) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Boehringer Ingelheim Kg | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphin und -norisomorphin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| RU2215741C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения |
| RU2215742C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Способ получения сложных эфиров n-замещенных 14-гидроксиморфинанов |
| US9119848B2 (en) | 2009-12-04 | 2015-09-01 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose |
| HUE065427T2 (hu) | 2010-08-23 | 2024-05-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére |
| US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
| EP3003311A2 (en) | 2013-05-24 | 2016-04-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating depressive symptoms |
| CA2911231C (en) | 2013-05-24 | 2021-12-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
| WO2022101444A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3332950A (en) * | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
| DE2538075A1 (de) * | 1975-08-27 | 1977-03-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphone, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-06-03 DE DE19823220831 patent/DE3220831A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,513 patent/US4473573A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-20 PH PH28942A patent/PH19518A/en unknown
- 1983-05-21 DE DE8383105077T patent/DE3361165D1/de not_active Expired
- 1983-05-21 EP EP83105077A patent/EP0096279B1/de not_active Expired
- 1983-05-23 SU SU833593066A patent/SU1195909A3/ru active
- 1983-05-31 FI FI831941A patent/FI78101C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 KR KR1019830002440A patent/KR900006754B1/ko not_active Expired
- 1983-06-01 PL PL1983242312A patent/PL139569B1/pl unknown
- 1983-06-01 ES ES522897A patent/ES8403487A1/es not_active Expired
- 1983-06-01 PT PT76805A patent/PT76805B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 DD DD83251639A patent/DD209834A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 GR GR71534A patent/GR78273B/el unknown
- 1983-06-02 NZ NZ204451A patent/NZ204451A/en unknown
- 1983-06-02 NO NO831995A patent/NO158579C/no unknown
- 1983-06-02 IL IL68872A patent/IL68872A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 IE IE1299/83A patent/IE55232B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 HU HU831975A patent/HU185832B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 DK DK250783A patent/DK156068C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-02 CS CS833996A patent/CS236882B2/cs unknown
- 1983-06-02 JP JP58098749A patent/JPS591487A/ja active Granted
- 1983-06-02 ZA ZA833981A patent/ZA833981B/xx unknown
- 1983-06-02 AU AU15314/83A patent/AU558319B2/en not_active Ceased
- 1983-06-02 CA CA000429503A patent/CA1196633A/en not_active Expired
- 1983-06-03 GB GB08315292A patent/GB2121041B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-09-09 SG SG587/88A patent/SG58788G/en unknown
-
1989
- 1989-01-05 HK HK13/89A patent/HK1389A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-27 CZ CS914106A patent/CZ410691A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1079733A (en) | QUATERNARY N-.beta.-SUBSTITUTED N-ALKYL-NORTROPINE BENZILATES AND PROCESSES FOR PRODUCTION THEREOF | |
| US3419569A (en) | Indole derivatives | |
| IE42216B1 (en) | Benzomorphane derivatives | |
| DK156719B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphanforbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| DK156068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf | |
| CA1068266A (en) | N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphones, the acid addition salts thereof, pharmaceuticals comprising same as well as process for production thereof | |
| EP0128479B1 (en) | Pyrazole derivatives with an ergoline skeleton, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| FI71560C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiska, antiflogistiska och antipyretiska 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo -/4,3-e/pyrido/3,2-b//1,4/diazepin-10-oner. | |
| EP0495889A1 (en) | IMINOMETHANODIBENZO(a,d)CYCLOHEPTENE DERIVATIVES AS NEUROPROTECTANT AGENTS | |
| CA1084049A (en) | Pyridobenzodiazepinones, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| Joshi et al. | Structures Related to Morphine. XXX. 1 N-Hexyl-and 5-Butyl-,-Amyl-, and-Hexyl-6, 7-benzomorphans | |
| Kim | Synthesis of 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11‐octahydro‐[1, 4] diazepino [6, 5, 4‐jk] earbazole and related compounds | |
| IT8268159A1 (it) | Xantine con attivita' farmacologica processo di ottenimento di esse e composizione farmaceutiche che l contengono | |
| Glamkowski et al. | 7-(Aminoacyl) and 7-(aminoalkyl) derivatives of 1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7-ab][1, 5] benzodiazepines as potential antidepressant agents | |
| PL101949B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime | |
| DK141629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf | |
| CA2686525C (en) | An antihistamine antiallergic agent and a method of deriving it | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US4187311A (en) | 3-Aryloxy-1-carboalkoxyethylpyridinium compounds and compositions | |
| KR800000088B1 (ko) | 치환된 6-아릴-4H-s-트리아졸로-[3, 4c]-티에노-[2, 3e]-1, 4-디아제핀의 제조방법 | |
| KR810000801B1 (ko) | 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 | |
| PL91829B1 (da) | ||
| SE466150B (sv) | Pilokarpinderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk komposition | |
| US3960848A (en) | 2-Aminoalkyl-3a,4,5,6,7,8-hexahydro-3-phenyl-8-(phenylmethylene)-cyclopenta[c]pyrazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |