DK157877B - 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin d og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin d til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling deraf - Google Patents
9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin d og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin d til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157877B DK157877B DK423184A DK423184A DK157877B DK 157877 B DK157877 B DK 157877B DK 423184 A DK423184 A DK 423184A DK 423184 A DK423184 A DK 423184A DK 157877 B DK157877 B DK 157877B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- homoerythromycin
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- CLQUUOKNEOQBSW-KEGKUKQHSA-N erythromycin D Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CLQUUOKNEOQBSW-KEGKUKQHSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- -1 methyl ethyl ketone Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ZNBNQCOUCWYAJD-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCNCCCC(CC)O Chemical class CCCCCCCCCNCCCC(CC)O ZNBNQCOUCWYAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- UUZZMWZGAZGXSF-UHFFFAOYSA-N peroxynitric acid Chemical compound OON(=O)=O UUZZMWZGAZGXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157877 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin D og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin D til anvendelse som udgangsmateriale véd 5 fremstilling deraf.
Erythromycin D er et kendt makrolid-antibiotikum med formlen (I) CH, ?fCe3l2 j 3 “sil/™5 >τίί H0 sp ^>Ll2 >*~*.Γ*Η CH:T>13 3,<Γ^αΗ3 r-tTI /0. .CH-
9¾ o , ^ri· ?r S
o J>P^OH
ch3 OH
(I)
Det blev først isoleret, jævnfør Majer et al., J. Am.
10 Chem. Soc., 99, side 1620-1622, (1977), som en sporkom ponent i et industrielt biprodukt fremkommet ved rensning af industrielt fremstillet, erythromycin A. Praktisk fremstilling af erythromycin D ved direkte gæring er senere blevet kendt, jævnfør Celmer et al., EP 15 patentansøgning publikations nr. 92 348..
Den her omhandlede forbindelse, som har den nedenfor angivne formel (II) er strukturelt beslægtet med et tidligere beskrevet erythromycin-A-derivat med formlen (ITI), der er genstand for GB patentansøgning nr.
20 2 094 293 samt EP patentansøgning publikations nr.
101 186. I disse patentansøgninger er forbindelsen med formlen (III) navngivet som N-methylderivatet af "11-
DK 157877B
2 aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A", et navn, som tidligere i US patentskrift nr. 4 328 334 er givet til forstadieforbindelsen med formlen (V). For det sidstnævnte ringekspanderede (homo), aza (nitrogen i stedet 5 for carbon) erythromycin-A-derivat foretrækker vi nav net 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A. Denne forbindelse kunne også navngives som et 10-aza-14-hexadeca-nolidderivat.
-CB3 HCCHjIj
R-N9a 7 rw T2 CH i /CH3 Xf A 3>>ιό yC CHU
-f<"CK3 _ __
Wl CH” Θ -2Τ~ 3 Ti CfcL3 b"
0 / \ b 0H
ch3 or ίο (II) R = methyl, Ra = Rb = hydrogen (III) R = methyl, Ra = hydroxy, Rb = methyl 3 b (IV) R = hydrogen, R = R = hydrogen Φ b (V) R = hydrogen, Ra = hydroxy, R = methyl
Den foreliggende opfindelse angår forbindelsen 9-deoxo-13 9a-methyl-9a-aza-9a-homoeryhtromycin D med formlen (II) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, som udviser antibakterial virkning.
Den her omhandlede forbindelse (II) viser et relativt bredt spektrum af antibakterial aktivitet, som inklu-20 derer erythromycin-A- og -D-modtagelige organismer samt desuden mange Gram-negative mikroorganismer, der er resistente over for erythromycin A og D. Den udviser bedre aktivitet over for mange mikroorganismer end erythro-
DK 157877B
3 mycin D og bedre aktivitet over for E. coli 470 og H. influenzae 073 end det tilsvarende erythromycin-A-derivat. Forbindelsen (II) er særlig værdifuld til oral behandling af modtagelige bakterieinfektioner hos 5 pattedyr.
Opfindelsen angår endvidere den hidtil ukendte forbindelse 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin D (med den ovenfor angivne formel (IV) til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling af forbindelsen (II) og 10 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
C
9- deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin D med formlen (II) fremstilles let ved en kemisk reaktionsfølge i flere trin ud fra erythromycin D med formlen (I) eller denne forbindelses 3",4"-di-0-acety1-, 3"-0-acety1-4"-15 0-propionyl- eller 4"-0-acetylestere, der alle kan frem stilles ved den af Celmer etal. i ovennævnte patentansøgning beskrevne gæringsproces.
Det første trin i reaktionsfølgen består i omsætning af erythromycin D eller en ester deraf med hydroxyl-20 amin eller et hydroxylaminsalt (det er bekvemt at an vende hydrochloridsaltet) til dannelse af den tilsvarende oxim af erythromycin D eller esteren deraf. Under foretrukne betingelser, som er fundet i forbindelse med den foreliggende opfindelse, anvendes mindst et 25 molært ækvivalent, sædvanligvis et overskud på f.eks.
10- 30 ækvivalenter, af hydroxylaminen i et overskud af en svagt basisk tertiær amin (fortrinsvis pyridin) som opløsningsmiddel ved en temperatur i området 0-75 °C, hensigtsmæssigt i området 20-60 °C.
30 Når udgangsmaterialet er en ester, er det bekvemt at fjerne acetyl- og/eller propionylgrupperne på oximsta-diet, hvilket let gennemføres ved anvendelse af over-
DK 157877 B
4 skud af koncentreret NH^OH i methanol. Temperaturen er ikke kritisk, f.eks. er temperaturer på 0-50 °C sædvanligvis tilfredsstillende, men stuetemperatur er mest bekvemt.
5 Den resulterende erythromycin-D-oxim omlejres til 9a- aza-9a-homoerythromycin D via en Beckman-omlejring.
De foretrukne betingelser består i anvendelse af et overskud (f.eks. 2-4 molære ækvivalenter) af et organisk sulfonylchlorid, fortrinsvis p-toluensulfonyl-10 chlorid, som omsættes med oximen (som fri base eller som et syresalt) i en blanding af en lavere keton (f. eks. methylethylketon, eller acetone) og vand indeholdende et stort molært overskud af en natriumbicarbonat ved en temperatur på 0-50 °C, fortrinsvis ved 0-30 °C, 15 bekvemt ved stuetemperatur.
C-9-amidcarbonylgruppen i 9a-aza-9a-homoerythromycin D reduceres derpå hensigtsmæssigt til det tilsvarende di-hydro-derivat, dvs. 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin D med formlen (IV), ved reduktion med natriumborhydrid 20 (fortrinsvis i overskud for at tvinge reaktionen til fuldførelse på rimelig tid, men med mindst to ækvivalenter). Reduktionen gennemføres i et egnet protisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol (fortrinsvis methanol) ved 0-50 DC, bekvemt ved stuetemperatur.
25 Endelig methylering af forbindelsen med formlen (IV) til dannelse af forbindelsen med formlen (II) gennemføres ved reduktiv methylering under anvendelse af formaldehyd i nærværelse af et reduktionsmiddel, såsom hydrogen og en ædelmetalkatalysator, natriumcyan-30 borhydrid eller, fortrinsvis, myresyre. Omsætningen gennemføres fortrinsvis med mindst et ækvivalent (særlig foretrukket ca. 2 ækvivalenter) af både formaldehyd og myresyre i et reaktionsinert opløsningsmiddel
DK 157877 B
5 ved 20-100 °C, fortrinsvis ved 40-70 °C. Det foretrukne opløsningsmiddel er chloroform. Ved "reaktionsinert opløsningsmiddel" forstås ethvert opløsningsmiddel, som ikke vekselvirker med reagenser eller produkter på en 5 måde, som påvirker udbyttet af det ønskede produkt i uheldig retning.
Da forbindelsen (II) ifølge opfindelsen indeholder to basiske nitrogenatomer, dannes der farmaceutisk acceptable mono- eller disyreadditionssalte ved, at den frie 10 base (II) bringes i kontakt med henholdsvis i det væ sentlige et ækvivalent af syren eller mindst to ækvivalenter af syren. Saltene dannes almindeligvis ved kombinering af reagenserne i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Hvis saltet ikke udfælder direkte, isoleres det 15 ved koncentrering og/eller tilsætning af et ikke-opløs- ningsmiddel. Egnede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte inkluderer f.eks. saltene med HC1, HBr, HNO^, H2S04, H02CCH2CH2C02H, cis- og trans-H02CCHCHC02H, CHjSOjH og p-CH3C6H4S03H.
20 Den antibakterielle aktivitet af forbindelsen med form len (II) påvises ved måling af dens minimale inhiberen-de koncentrationer (MIC) i ^ug/ml over for en række forskellige mikroorganismer i hjerne-hjerte-infusions-(BHI)-væske. Almindeligvis anvendes 12 dobbeltfortyndin-25 ger af prøveforbindelsen, hvor begyndelseskoncentratio nen af prøvemidlet er i området 50-200^ug/ml. Prøveorganismens modtagelighed (MIC) accepteres som den laveste koncentration af forbindelsen, som er i stand til at frembringe fuldstændig inhibering af vækst bedømt 30 med det blotte øje. En på samme dag gennemført sammen ligning af aktiviteten af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin D (II) med aktiviteten af en erythto-mycin D-, erythromycin-A- og 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-kontro1 er vist i tabel I.
6
DK 157 877 B
TABEL I
In vitro aktivitet af forbindelsen med formel (II) og beslægtede forbindelser MIC-værdier (^uq/ml) (1) (2) (3) (4)
Staph, aur. 005 0,05 0,39 0,20 0,39 052 0,10 0,39 0,39 0,78 400 6,25 6,25 25 (a)
Staph, epi 111 0,05 0,20 0,10 0,39
Strep, faec. 006 0,39 0,39 1,56 3,12
Strep, pyog. 203 0,025 0,025 0,025 0,025 E. coli 125 (a) (a) 12,5 25 129 (a) (a) 6,25 12,5 266 (a) (a) 6,25 12,5 470 1,56 3,12 0,78 0,39
Kleb. pn. 009 (a) (a) 12,5 50 031 (a) (a) 12,5 50
Kleb. oxy. 024 (a) (a) 25 50
Past. mult. 001 0,78 6,25 0,10 0,20
Serr. mar. 017 (a) (a) 50 (a)
Neiss. sic. 000 3,12 6,25 0,39 0,78
Ent. aerog. 040 (a) (a) 12,5 50
Ent. cloac. 009 (a) (a) 25 (a)
Prov. strua. 013 (a) (a) 50 (a) H. influ. 012 3,12 25 ~ 3,12 036 3,12 50 0,78 3,12 038 1,56 25 0,78 1,56 042 3,12 25 0,78 3,12 051 3,12 12,5 1,56 ' 3,12 073 3,12 50 0,78 0,39 078 1,56 12,5 0,39 0,78 081 3,12 25 0,78 3,12 (a) Større end 50
(1) Erythromycin A
(2) Erythromycin D
(3) 9-Deoxo-9a-(nethyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
(4) 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin D
DK 157877B
7
Desuden prøves forbindelsen (II) in vivo ved den velkendte musebeskyttelsesprøvning eller ved en mikrobiologisk bestemmelse (bioprøvning) af serumniveauer i en række forskellige pattedyr (f.eks. mus, rotte, hund). Under an-5 vendelse af mus som forsøgsdyr har forbindelsen (II) vist sig at absorberes særdeles godt efter oral dosering og give yderst høje og langvarige serumniveauer.
Til behandling af systemiske infektioner hos dyr, herunder mennesker, forårsaget af modtagelige mikroorganismer, 10 doseres forbindelsen (II) i et niveau på 2,5-100 mg/kg/dag, fortrinsvis 5-50 mg/kg/dag, i opdelte doser, eller fortrinsvis i en enkelt daglig dosis. Variation i dosering vil blive foretaget afhængigt af individet og af mikroorganismens modtagelighed. Disse forbindelser doseres 15 oralt eller parenteralt, idet den foretrukne indgivnings- vej er oral. Modtageligheden af mikroorganismer isoleret i klinikkerne prøves rutinemæssigt i kliniske laboratorier ved den velkendte skive-plade-metode. Forbindelsen (II) er almindeligvis den, der vælges, når den viser en rela-20 tivt stor inhiberingszone over for den bakterie, der er årsag til den infektion, som skal behandles.
Fremstilling af optimale doseringsformer foregår under anvendelse af inden for farmacien velkendte metoder. Til oral indgivning sammensættes forbindelserne alene eller 25 i kombination med farmaceutiske bærere, såsom inerte fas te fortyndingsmidler, vandige opløsninger eller forskellige ikke-toxiske organiske opløsningsmidler, i sådanne doseringsformer som gelatinkapsler, tabletter, pulvere, pastiller, sirupper og lignende. Sådanne bærere inklude-30 rer vand, ethanol, benzylalkohol, glycerol, propylengly- col, vegetabilske olier, lactose, stivelser, talkum, gelatiner;, ggmmier og andre velkendte bærere. De parenterale doseringsformer, som kræves til den ovennævnte systemiske anvendelse, opløses eller suspenderes i en farmaceutisk
DK 157877 B
8 acceptabel bærer, såsom vand, saltopløsning, sesamolie og lignende. Midler, som forbedrer suspenderbarheds-og dispersionskvaliteterne, kan også tilsættes.
Til topisk behandling af overfladeinfektioner hos dyr, 5 herunder mennesker, forårsaget af modtagelige mikroor ganismer, sammensættes forbindelsen (II) ved velkendte metoder inden for farmacien til lotioner, salver, cremer, geler eller lignende i koncentrationer i området 5-2Q0 mg/cm3 af doseringsformen, fortrinsvis i området 10 10-100 mg/cm3. Doseringsformen påføres infektionsstedet ad libitum, almindeligvis mindst én gang om dagen.
I det følgende illustreres opfindelsen ved en række eksempler.
EKSEMPEL 1 15 3”,4"-di-Q-acetylerythromycin-D-oxim 3",4"-di-G-acetylerythromycin D (2,0 g, 2,54 mmol) og hydroxylamin-hydrochlorid (3,17 g, 45,7 mmol) blev indført i 55 ml pyridin og omrørt i 24 timer ved 55 °C.
Derpå blev reaktionsblandingen hældt ud i en*blanding 20 af 1^0 og C^Cl^· Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret med frisk Ch^C^· De organiske lag blev forenet med et lige så stort volumen frisk 1^0, og pH-værdien blev indstillet på 10,0 med fortyndet NaOH. Det basiske vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med 25 frisk CI-^C^· De organiske lag blev forenet, tørret over Na2S0^ og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et skum, 1,94 g.
13C-NMR (CDCI-j) s 175,6; 170,3; 170,0; 103,6; 98,1; 84,0; 84,5; 77,8; 75,1; 70,9? 68,8; 65,5; 62,8; 44,7; 40,2;: 30 40,0; 38,7; 32,8; 29,7; 27,2; 25,7; 25,3; 23,0; 22,5; 21,5; 20,7; 19,0; 18,3; 11,8; 10,5; 9,6; 9,2.
DK 157877 B
9
EKSEMPEL 2 Erythromycin-D-oxim Metode A
Erythromycin D (200 mg, 0,284 mmo1), hydroxylamin-hydro-chlorid (296 mg, 4,26 mmol) og 5 ml pyridin blev forenet og opvarmet ved 70 °C i 4 timer. Derpå blev reaktionsblandingen under omrøring hældt ud i en blanding af 20 ml mættet NaCl, 10 ml h^O og 30 ml Ch^C^· Den i overskriften angivne forbindelse blev isoleret som beskrevet i det foregående eksempel i form af et hvidt skum, 171 mg.
13C-NMR (CDCI-j); 174,7; 169,6; 104,7; 98,5; 85,5; 83,9; 76,5; 76,3; 75,4; 75,2; 70,8; 70,3; 69,3; 69,1; 65,4; 65,3; 44,5; 40,5; 40,1; 39,7; 39,6; 38,6; 37,4; 32,4; 28,7; 26,8; 25,5; 25,2; 25,1; 21,3; 21,1; 18,8; 18,4; 15,9; 11,8; 10,4; 9,2; 8,9.
Metode B
1,92 g af den i eksempel 1 fremstillede forbindelse blev kombineret med en blanding· af 50 ml methanol og 50 ml koncentreret NH^OH, og blandingen blev omrørt i 16 timer ved stuetemperatur. Derpå blev reaktionsblandingen udhældt i 200 ml mættet NaCl, 200 ml H^O og 300 ml CH^C^) hvorefter den i overskriften angivne forbindelse blev isoleret som et skum som beskrevet i det foregående eksempel, 1,67 g. Denne forbindelse er identisk med produktet fremstillet ved metode A.
DK 157877 B
10 EKSEMPEL 3
(A) 9a-Aza-9a-homoerythromycin D
Til en opløsning af den i det foregående eksempel fremstillede forbindelse (1,84 g, 2,56 mmol) i 180 ml aceto-5 ne tilsattes under omrøring 1,18 g NaHCO^ (14 mmol) efter fulgt af 60 ml f^O. Derpå tilsattes p-toluensulfonylchlo-rid (976 mg, 5,12 mmol), og blandingen blev omrørt i 2 timer, hvorefter den blev udhældt i 1:1 mættet NaClil^O og i lige store rumfang. Når pH-værdien var mindre 10 end 9,5, blev den indstillet på denne værdi med fortyndet NaOH. Det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med frisk CH2CI2· Derpå blev de organiske lag forenet, tørret og inddampet, hvorved man fik et råprodukt af den i overskrift (A) angivne forbindelse. Udbytte: 2,24 g, stør-15 re end det teoretiske.
(B) 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin D
Hele portionen af råprodukt fra (A) (2,24 g, formentlig svarende til 2,56 mmol) blev opløst i 50 ml methanol.
NaBH^ (920 mg, 24,3 mmol) blev tilsat portionsvis i lø-20 bet af 4 minutter. Herved konstateredes kraftig gasudvikling. Efter omrøring i 45 minutter blev reaktionsblandingen inddampet til et volumen på 10 ml, og den herved dannede suspension blev hældt ud i 150 ml 2:1 mættet NaCl/^O og 75 ml C^C^, hvorefter råproduktet blev isoleret som 25 et skum som beskrevet i de foregående eksempler. Råpro duktet blev fordelt mellem 30 ml H2O og 30 ml CH2CI2J og pH-værdien blev indstillet på 5,1 med fortyndet HC1. Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret med frisk C^C^··
Den vandige fase blev derpå indstillet på pH 6,1 med fortyn-30 det NaOH og ekstraheret med 1 x 30 ml frisk C^C^· Endelig blev den vandige fase indstillet på pH 9,5, hvorefter produktet blev ekstraheret i 2 x 30 ml frisk C^C^· Eks-
DK 157877 B
11 trakterne ved pH 9,5 blev forenet, tørret og inddampet, hvilket gav 781 mg 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin D som et hvidt skum.
13C-NMR (CDCIj): 177,8; 104,5; 97,5; 84,6; 81,0; 76,5; 75,7;’ 5 74,1; 73,4; 70,7; 70,6; 69,7; 69,3; 69,2; 66,1; 65,4; 57,0; 56,3; 45,0; 42,9; 41,6; 40,5; 40,2; 38,1; 30,3; 28,5; 27,6; 25,6; 24,6; 22,8; 22,0; 21,3; 18,1; 15,0; 12,8; 10,3; 9,4; 9,1.
EKSEMPEL 4
10 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin D
Den i det foregående eksempel fremstillede 9-deoxo-forbin-delse (760 mg, 1,08 mmol) blev forenet med 37 % HCH0 (0,162 ml, 2,16 mmol) og HC^H (0,075 ml, 2,05 mmol) i 35 ml CHCl^ og omrørt ved 50-55 °C i 6 timer. Derpå blev blandingen 15 hældt ud i 30 ml 2:1 mættet NaCl/H^O, og pH-værdien blev indstillet på 9,5 med fortyndet NaOH. Det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med frisk CHCl^. De organiske lag blev forenet, tørret og inddampet, hvilket gav 732 mg af den i overskriften angivneuforbindelse som et 20 hvidt skum.
13C-NMR (CDC13): 178,0; 104,4; 97,1; 84,2; 80,2; 76,4; 75,6; 74,6; 74,1; 70,8; 69,7; 69,6; 69,3; 66,2; 65,5; 62,2; 44,9; 43,1; 41,7; 40,5; 40,2; 38,4; 37,0; 28,5; 27,9; 27,0; 25,6; 24,7; 22,1; 21,3; 18,1; 14,6; 10,2; 25 9,5; 9,3; 7,6.
Claims (2)
- DK 157877B i Patentkrav/ : 1. 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin D og farmaceutisk acceptable syreadditioner deraf.
- 2. 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin D til anvendelse 5 som udgangsmateriale ved fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52982883 | 1983-09-06 | ||
| US06/529,828 US4465674A (en) | 1983-09-06 | 1983-09-06 | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK423184D0 DK423184D0 (da) | 1984-09-05 |
| DK423184A DK423184A (da) | 1985-03-07 |
| DK157877B true DK157877B (da) | 1990-02-26 |
| DK157877C DK157877C (da) | 1990-07-23 |
Family
ID=24111406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK423184A DK157877C (da) | 1983-09-06 | 1984-09-05 | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin d og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin d til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling deraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4465674A (da) |
| EP (1) | EP0136830A3 (da) |
| JP (1) | JPS6072897A (da) |
| CA (1) | CA1240320A (da) |
| DK (1) | DK157877C (da) |
| ES (1) | ES8604256A1 (da) |
| GR (1) | GR80278B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| JP2004506664A (ja) * | 2000-08-23 | 2004-03-04 | ウォックハート・リミテッド | 無水アジトロマイシンの製造法 |
| US20040067898A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-04-08 | John Somberg | Synthesis and separation of optically active isomers of erythromycin and their biological actions |
| US6861413B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| ES2258142T3 (es) * | 2001-05-22 | 2006-08-16 | Pfizer Products Inc. | Nueva forma cristalina. |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| JP4762648B2 (ja) * | 2005-08-30 | 2011-08-31 | 三和シヤッター工業株式会社 | 窓装置のロック装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3736313A (en) * | 1971-02-26 | 1973-05-29 | Abbott Lab | Erythromycin derivatives |
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4496546A (en) * | 1982-04-12 | 1985-01-29 | Pfizer Inc. | Erythromycin D and esters thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1983
- 1983-09-06 US US06/529,828 patent/US4465674A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-03 EP EP84306008A patent/EP0136830A3/en not_active Withdrawn
- 1984-09-03 GR GR80278A patent/GR80278B/el unknown
- 1984-09-04 ES ES535625A patent/ES8604256A1/es not_active Expired
- 1984-09-04 CA CA000462342A patent/CA1240320A/en not_active Expired
- 1984-09-05 DK DK423184A patent/DK157877C/da active
- 1984-09-06 JP JP59187243A patent/JPS6072897A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES535625A0 (es) | 1986-01-16 |
| JPS6072897A (ja) | 1985-04-24 |
| DK423184D0 (da) | 1984-09-05 |
| DK423184A (da) | 1985-03-07 |
| ES8604256A1 (es) | 1986-01-16 |
| GR80278B (en) | 1985-01-04 |
| CA1240320A (en) | 1988-08-09 |
| DK157877C (da) | 1990-07-23 |
| EP0136830A2 (en) | 1985-04-10 |
| US4465674A (en) | 1984-08-14 |
| EP0136830A3 (en) | 1986-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157877B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin d og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin d til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling deraf | |
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| RU2007398C1 (ru) | Производные 10-дигидро-10-дезоксо-11-азаэритронолида а и их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| KR100244729B1 (ko) | 5-0-데소사미닐에리쓰로노라이드a유도체 | |
| NO160262B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. | |
| JPH09511498A (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体 | |
| EP0132944B1 (en) | Antibacterial homoerythromycin a derivatives and intermediates therefor | |
| JPS58159499A (ja) | 抗菌剤として有用な４″−エピエリスロマイシンａおよびその誘導体 | |
| Wilkening et al. | The synthesis of novel 8a-aza-8a-homoerythromycin derivatives via the Beckmann rearrangement of (9Z)-erythromycin A oxime | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| FI87357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3',4'-dikvaevesubstituerade glukosidderivat av epipodofyllotoxin | |
| IE61282B1 (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-AZA-9a-homoerythromycin A derivatives | |
| NZ231722A (en) | Amphotericin beta derivatives, pharmaceutical compositions and preparation thereof | |
| JPH01100189A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体類およびその製法 | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| SU927122A3 (ru) | Способ получени производных 4"-деокси-4"-амино-эритромицина А или их солей | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| JPH0755951B2 (ja) | セルビノマイシン系抗生物質誘導体およびその製造法 | |
| EP0189281A2 (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| PL201891B1 (pl) | Dwie odmiany polimorficzne difosforanu (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-dideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-4-C-[(propyloamino)metylo]-α-L-rybo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10-trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-ß-D-ksylo-heksapiranozylo]oksy]-1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-onu, sposób ich wytwarzania, sposób przeprowadzania ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu w wolną od zanieczyszczeń wolną zasadę, środek farmaceutyczny i zastosowanie wolnej zasady ciekłokrystalicznego lub krystalicznego difosforanu | |
| WO2006011160A1 (en) | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate | |
| US4316010A (en) | Cis-C3 "C4 "-carbonate derivatives of O-demethyloleandomycin and intermediates therefor | |
| KR820000742B1 (ko) | 올레안도 마이신의 4"-데옥시-4"-아릴글리옥사미도 및 아로일티오포름아미도 유도체와 그의 에스테르의 제법 | |
| CN110396106B (zh) | 一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用 | |
| JPS6152839B2 (da) |