DK158265B - Fremgangsmaade til fremstilling af en lacton - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af en lacton Download PDF

Info

Publication number
DK158265B
DK158265B DK217785A DK217785A DK158265B DK 158265 B DK158265 B DK 158265B DK 217785 A DK217785 A DK 217785A DK 217785 A DK217785 A DK 217785A DK 158265 B DK158265 B DK 158265B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
process according
alcohol
cycloanhydride
group
Prior art date
Application number
DK217785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK217785D0 (da
DK217785A (da
DK158265C (da
Inventor
Horst Pauling
Christof Wehrli
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK217785D0 publication Critical patent/DK217785D0/da
Publication of DK217785A publication Critical patent/DK217785A/da
Publication of DK158265B publication Critical patent/DK158265B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158265C publication Critical patent/DK158265C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 158265 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den optisk aktive lacton med formlen I
0
sK
R—N N—R
\ / (3aS,6aR) I
Η|~Λ-lH
/ \—O
hvor R betegner benzyl.
Denne optisk aktive lacton med formlen I er et kendt, værdifuldt mellemprodukt ved syntese af (+)-biotin og derivater deraf og dermed beslægtede forbindelser.
10 Ved betegnelsen "(3aS,6aR)" i sammenhæng med formlen I forstås inden for rammerne af den foreliggende opfindelse sådanne antipoder, som er højredrejende i benzen eller chloroform. Denne antipode betegnes nedenfor (+)-lacton.
Fra tysk patentskrift nr. 20 58 248 samt fra europæisk patentpublika-15 tion nr. 44 158 kendes fremgangsmåder til fremstilling af (+)-lac-tonen med formlen I. I det første tilfælde opspaltes racemiske halvestere i de optiske antipoder, og den ønskede antipode omdannes til (+)-lactonen med formlen I. I det andet tilfælde omsættes en dicar-boxylsyre eller det tilsvarende anhydrid med en bestemt optisk aktiv 20 amin, hvorved (S)-amidsyren dannes i overskud. Denne kan derefter, efter forestring af carboxylgruppen, reduceres med natriumborhydrid og hydrolyseres til (+)-lactonen med formlen I. Begge fremgangsmåder har ulemper, idet der på den ene side må foretages en racematopspaltning med recyclisering af den uønskede antipode, og der på den anden 25 side for at opnå et godt udbytte også må foretages recyclisering af den ligeledes dannede (R)-amidsyre samt yderligere biprodukter. I sidste tilfælde skal desuden den efter amiddajmelsen stadig frie carboxylgruppe forestres for at muliggøre den nødvendige reduktion.
DK 158265 B
2
Der har således været et behov for en fremgangsmåde, ved hvilken (+) -lactonen med formlen I kan fås i højt udbytte og med stor optisk renhed uden nødvendig recyclisering af uønskede mellemprodukter eller uden forudgående amiddannelse. En sådan fremgangsmåde er tilvejebragt 5 ifølge opfindelsen. Det har nemlig overraskende nok vist sig, at der ved omsætning af cycloanhydridet med formlen II
0
R-N^^N—R
H-A-/_H II
0 10 hvor R har den ovenfor anførte betydning, med bestemte chirale alkoholer praktisk talt udelukkende fås den ønskede halvester, som ved reduktion let kan omdannes til (+)-lactonen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man om-15 sætter cycloanhydridet med formlen II med en sekundær, chiral alkohol med den almene formel III
H
CH, - C - OH
ό I. ill R1 20 hvor R^· betegner en gruppe med formlen (a), (b), (c), (d) , (e) eller (f) R R (b) (a) 1 '
.. DK 158265 B
3 ^ 4/|^ 4 I r3 (c) (d) <Jx/r5 f Ϊ i i
eller B>sxK^B
. (e) '''^''''•R6 (£) R5 Λ hvor Rz betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, betegner hydrogen eller hydroxy eller, såfremt R^ i 5 gruppe (b) betegner hydrogen, tillige lavere alkyl, lavere alkoxy eller phenyl, R^ betegner cycloalkyl, eventuelt chlor-eller methylsubstitueret phenyl, thienyl eller 2-furyl, R5 betegner hydrogen eller lavere alkyl, R® betegner lavere alkyl eller phenyl, A betegner svovl eller en methylengruppe, B be-10 tegner svovl, -SO2- eller en methylengruppe, og n betegner tallet 1, såfremt A betegner svovl, eller tallet 1 eller 2, såfremt A betegner en methylengruppe,
og reducerer den vundne halvester med den almene formel IV
O
R—N'^^N—R
15 H IV
r7ooc COOH
hvor r7 betegner en gruppe
H
ch~ - i - h
FT
DK 158265 B
4 og R og R-*- har den ovenfor anførte betydning, med et complext borhydrid.
Udtrykket "lavere alkyl" betegner inden for rammerne af den foreliggende opfindelse ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-5 5 carbonatomer, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, etc. Udtrykket "lavere alkoxy" betegner grupper, i hvilke alkylgruppen har den ovenfor anførte betydning. Udtrykket "halogen" betegner fluor, chlor eller brom. Udtrykket "cycloalkyl" betegner grupper med 3-7 carbonatomer, fx cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-10 tyl, cyclohexyl og cycloheptyl.
Ved "complexe borhydrider" forstås i sammenhæng med nærværende opfindelse især sådanne, hvor kationen er et alkalimetal, fx lithium, natrium eller kalium, eller en tetraalkylammoniumion, fx tetråbutyl-ammonium. Der foretrækkes især lithiumborhydrid.
15 De anvendte chirale alkoholer med formlen III er dels kendte og dels hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Det skal her bemærkes, at de vundne chirale alkoholer altid er enantiomert rene. Foretrukne alkoholer med formlen III er sådanne, hvor R·*- betegner en gruppe med formlen (d).
20 Omsætningen af cycloanhydridet med formlen II med en chiral, sekundær alkohol med formlen III kan foretages på i og for sig kendt måde. Hensigtsmæssigt foretages omsætningen under inertgas, fx carbondioxid, argon, nitrogen, etc., og i et under reaktionsbetingelserne inert, vandfrit, organisk opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan 25 der især nævnes aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen, xylen, anisol, chlorbenzen, etc., ethere såsom diethylether, tetrahy-drofuran, dioxan eller polyethere såsom monoglyme eller diglyme, etc., halogenerede carbonhydrider såsom methylenchlorid eller chloroform eller dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, cyclo-30 hexen, carbondisulfid, etc. Foretrukne opløsningsmidler er aromatiske carbonhydrider og især de ovenfor nævnte.
Omsætningen kan fortrinsvis foretages i nærværelse af en katalysator.
Som sådanne kan der her fx nævnes tertiære aminer såsom diazabicyclo-
DK 158265B
5 octan, diazabicycloundecen, p-dimethylaminopyridin, etc. og trialkyl-aminer med lavere alkylgrupper såsom triethylamin. Såfremt der anvendes en katalysator, foregår reaktionen hensigtsmæssigt mellem støkiometriske mængder. Endvidere kan omsætningen foretages ved en 5 temperatur på fra ca. -70°C til reaktionsblandingens tilbagesvalings-temperatur. Omsætningen foretages fortrinsvis ved en temperatur på fra ca. -50°C til omtrentlig stuetemperatur og især fra ca. -30°C til ca. 0°C. Trykket er ikke nogen kritisk størrelse ved denne reaktion.
En særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge op-10 findelsen består i, at man omsætter cycloanhydridet med formlen II med en [S]-1,1-diarylpropanol eller [S]-l,l-diarylpropan-l,2-diol, fortrinsvis med [S]-1,1-diphenylpropanol eller [S]-1,1-diphenyl-1,2-propandiol, i et aromatisk carbonhydrid, især toluen, ved en temperatur på mellem -20 og 0°C i nærværelse af støkiometriske mængder 15 katalysator, især diazabicyclooctan.
Reduktionen af halvesteren med formlen IV kan foretages in situ eller efter isolering deraf. Før udførelse af reduktionen omdannes den frie carboxylgruppe hensigtsmæssigt til et salt, såfremt omsætningen af cycloanhydridet med formlen II med en alkohol med formlen III ikke 20 allerede er foretaget i nærværelse af en katalysator. Selve reduktionen kan foretages ved hjælp af et complext borhydrid og fortrinsvis ved hjælp af lithiumborhydrid. Reduktionen foretages hensigtsmæssigt i en inert gasatmosfære, fx under nitrogen eller argon, i et inert organisk opløsningsmiddel, fx en ether såsom dioxan eller tetrahy-25 drofuran eller en ether af glycol eller diethylenglycol, fx dieth-ylenglycoldimethylether, og ved en temperatur på fra omtrentlig stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Det hertil fortrinsvis anvendte lithiumborhydrid kan anvendes som sådant eller dannes in situ ud fra natrium- eller kaliumborhydrid og 30 lithiumchlorid eller lithiumbromid.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler. Den i eksemplerne angivne optiske renhed "e.e." er beregnet på en lacton med 20 formlen I med en [a] p -værdi på +62,0° (1% CHCI3).
EKSEMPEL 1
DK 158265 B
6 A) I et under argon stående apparatur hældes 1,01 g (3 millimol) cis- 1,3-dibenzylhexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion i 10 ml 20 toluen og 0,637 g (3 millimol) [S]-l,l-diphenyl-2-propanol ([a] c «365 5 = -218,6° (0,5% ethanol)). Til denne suspension dryppes ved -10°C i løbet af 30 minutter en opløsning af 0,168 g (1,5 millimol) diazabi-cyclooctan i 10 ml toluen. Efter 18 timer ved -10°C omrøres den nu klare opløsning i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Derefter syrnes der med 30 ml 0,1N HC1 og ekstraheres i 3 skilletragter med 10 hver 100 ml ether. De organiske faser vaskes tre gange med hver gang 30 ml vand, sammenhældes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås 2,8 g 5-[-[S]-l,l-diphenyl-2-propyl]-4-hydrogen-cis-l,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylat.
B) I et under argon stående apparatur hældes 5,7 ml af en 1,05 molær 15 lithiumborhydridopløsning i tetrahydrofuran (6 millimol). Hertil dryppes i løbet af 1 time ved 40-45°C en opløsning af 2,8 g (3 millimol) 5-[-[S]-1,1-dipheny1-2-propyl]-4-hydrogen-cis-l,3-dibenzyl-2 -oxo-4,5-imidazolidin-dicatboxylat (fremstillet ifølge afsnit A)) i 20 ml tetrahydrofuran og 0,42 ml triethylamin (3 millimol). Blanding-20 en omrøres i yderligere 2 timer ved 40°C, og der tilsættes derefter 3,5 ml 3N HGl. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 30 minutter ved 70°C og ekstraheres i 2 skilletragter med hver 150 ml ether. De organiske faser vaskes tre gange med hver gang 50 ml vand, sammenhældes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen (1,65 g) 25 chromatograferes på 150 g silicagel med 600 ml n-hexan/ether (4:6, v/v) og derefter med 800 ml toluen/acetone/iseddike (92:5:3, v/v).
Der fås 0,772 g (80%) (3aS,6aR)-l,3-dibenzyl-dihydro-lH-furo[3,4-d] - imidazol-2,4(3H,3aH)-dion.
20 [o] d — +59,4° (1% CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 30 95,8% e.e.
Efter omkrystallisation af 7,7 ml isopropanol har produktet en drej - 20 ning på [a] D = +61,3° (1% i CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 98,7% e.e.
EKSEMPEL 2
DK 158265 B
7 A) I et under argon stående apparatur hældes 0,336 g (1 millimol) cis-1,3-dibenzylhexahydro-IH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion, 5 ml tetrahydrofuran og 0,238 g (1 millimol)·(+)-10,11-dihydro-a-methyl- 5 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-methanol ([“]= +326,8° (1% i ethanol)). I løbet af 30 minutter tildryppes ved stuetemperatur en opløsning af 0,14 ml triethylamin i 5 ml tetrahydrofuran. Suspensionen opløses under tildrypningen. Efter 18 timers forløb tilsættes 10 ml IN HC1, og produktet ekstraheres to gange med hver gang 100 ml ether.
10 De organiske faser vaskes tre gange med hver gang 20 ml vand, sammenhældes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fås 0,50 g (87%) 5 - [1- (10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)ethyl] -4-hydro-gen-cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylat.
B) I et under argon stående apparatur hældes 5 ml af en 0,4 molær 15 lithiumborhydridopløsning i tetrahydrofuran (2 millimol). Til denne opløsning dryppes ved 40°C i løbet af 30 minutter en opløsning af 0,5 g (0,87 millimol) 5-[1-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)ethyl] -4-hydrogen-cis-l, 3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylat (fremstillet ifølge A)), 10 ml tetrahydrofuran og 0,12 ml 20 (0,87 millimol) triethylamin. Blandingen omrøres i yderligere 2 1/2 time ved 40 °C. Opløsningen afkøles til 10“C og sønderdeles derefter med 5 ml 3N HC1. Der omrøres derefter i 30 minutter ved 60°C, og produktet ekstraheres to gange med hver gang 100 ml ether. De organiske faser vaskes tre gange med hver gang 20 ml vand, sammenhældes, 25 tørres over natriumsulfat og inddampes. Det vundne råprodukt (0,60 g) chromatograferes på 150 g silicagel. Den chirale alkohol elueres med 600 ml cyclohexan/ether (6:4, v/v), hvorefter den vundne (+)-lacton elueres med 800 ml af en blanding af toluen, acetone og iseddike (92:5:3, v/v). Der fås 0,229 g (82%) (3aS,6aR)-l,3-dibenzyl-dihydro- 30 IH-furo[3,4-d]imidazol-2,4(3H,3aH)-dion.
20 [a] p = +52,7° (1% CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 85% e.e.
Efter omkrystallisation af 0,2 g af 2 ml isopropanol har produktet en 20
DK 158265 B
8 drejning på [a] q = +59° (1%, CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 95% e.e.
EKSEMPEL 3 I et vinder argon stående apparatur hældes 0,53 g (1,58 millimol) cis-5 l,3-dibenzylhexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion, 0,354 g (1,58 millimol) (+)-9,lO-dihydro-a-methyl-9-anthracen-methanol ([«] §§5 = +63,4° (1% ethanol)), samt 5 ml tetrahydrofuran, og i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur tildryppes en opløsning af 0,22 ml (1,58 millimol) triethylamin i 5 ml tetrahydrofuran. Efter 18 timers 10 forløb dryppes den klare opløsning ved 40°C i løbet af 30 minutter til 3 ml af en 1 molær lithiumborhydridopløsning i tetrahydrofuran (3 millimol). Efter 2 timers omrøring ved 40®C afkøles der til 10°C og sønderdeles med 5 ml 3N HC1. Efter 24 timers omrøring ved stuetemperatur ekstraheres produktet to gange med hver gang 100 ml ether og 15 vaskes tre gange med hver gang 20 ml vand. De organiske faser sammenhældes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromato-graferes på 150 g silicagel med 600 ml cyclohexan/ether (6:4, v/v) og derefter med 800 ml toluen/acetone/iseddike (92:6:3, v/v). Der fås 0,31 g af den anvendte alkohol med ([α]§$5 = +60,8° (1% ethanol)) og 20 0,404 g (3aS,6aR)-l,3-dihenzyl-dihydro-lH-furo-[3,4-d]imidazol-2,4- (3H,3aH)-dion.
20 [a] j) = +51,6° (1% i CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 83,2% e.e.
Efter omkrystallisation af 0,3 g af 3 ml isopropanol har produktet en 20 25 drejning på [a] jj = +58,4° (1% i CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 94,2% e.e.
EKSEMPEL 4 I et under argon stående apparatur hældes 0,336 g (1 millimol) cis- l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion i 3,3 ml 30 tetrahydrofuran. Derefter tildryppes i løbet af 15 minutter ved stuetemperatur en opløsning af 0,15 ml (1,1 millimol) triethylamin og 0,224 g (1 millimol) [S]-1,1-di-(3-thienyl)-2-propanol
DK 158265 B
9 ([α]<3$5 = -77,4° (1% i ethanol)) i 3,3 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres derefter i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Til denne opløsning sættes der ved 40-45°C under argonatmosfære i,9 ml af 1,04 molær lithiumborhydridopløsning i tetrahydrofuran (2 millimol), og 5 der omrøres i 2 timer ved 40-45°C. Efter afkøling tildryppes ved 10-15°C 3 ml 3N HC1. Den resulterende blanding omrøres derpå i 30 minutter ved 70°C og ekstraheres derefter i 2 skilletragte med hver 100 ml ether. De organiske faser vaskes fire gange med hver gang 50 ml vand, sammenhældes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen 10 chromatograferes på 150 g silicagel med 60© ml n-hexan/ether (4:6, v/v) og 800 ml toluen/acetone/iseddike (92::.5:3, v/v). Der fås (3aS,- 6aR) -1,3-dibenzyl-dihydro-lH-furo[3,4-d] inÉldazol-2,4(3H, 3aH) -dion, 20 I«J j) = +49,3° (1% i CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 79,5% e.e.
15 EKSEMPEL 5 I et under argon stående apparatur opvarmes 0,673 g (2 millimol) cis- l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazjol-2,4,6-trion og 0,435 g (2 millimol) (-)-3,3-diphenyl-2-butanol ([<*]§$5 ** -338,9° (1% i ethanol)) i 5 ml toluen i 6 timer under tilbagesvaling. Efter af- 20 køling tilsættes 0,28 ml (2 millimol) tri ethyl amin og 5 ml tetrahy- drofuran. Den resulterende opløsning dryppes i løbet af 30 minutter ved 40°C under argonatmosfære til en opløsning af 4,8 ml af en 1 molær lithiumborhydridopløsning i tetrahydrofuran (4,8 millimol) og lades reagere i 14 timer ved 40°C. Ved 10°C sønderdeles hydrid- 25 overskuddet med 5 ml 3N HC1, og der omrøres i 30 minutter ved 60°C.
Det vundne produkt isoleres som beskrevet i eksempel 2 og renses, og der fås 0,333 g (3aS,6aR)-l,3-dibenzyl-dihydro-lH-furo[3,4-d]imida- zol-2,4(3H,3aH)-dion.
20 [a] Q = +38,7° (1% i CHCI3), hvilket svarer til en optisk renhed på 30 62,4% e.e.
EKSEMPEL 6 10
DK 158265 B
Analogt med den i eksempel 1-5 beskrevne måde omsættes cis-l,3-di-benzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion med forskellige alkoholer, og halvesterne reduceres. Resultaterne er sammenfattet i 5 nedenstående tabel:
TABEL
Alkohol [a] ^5 Lacton med formlen I
(1% ethanol) [α]^ * e.e.
(1% CHCI3) 10 _ A +5,0° +38,0° 61,3 B -55,7° ** +45,0° 72,6 +51,8° * 83,5 * C -1,7° ** +45,6° 73,6 15 D -186,8° +45,9° 74,0 +54,5° * 87,9 * E -151,1° +46,0° 74,2 +49,1° * 79,2 * F +29,1° ** +51,7° 83,4 20 G -212,9° +52,3° 84,4 +55,0° * 88,7 * H -338,9° +53,6° 86,5 +59,0° * 95,2 * 25 * Lacton omkrystalliseret af isopropanol ** i ste<*et f°r [“]§§5 A = (+)-α-methyl-l-phenylcyclohexanmethanol B *= [S](-)-l-(2,4,6-trimethylphenyl)ethanol C = (-)-1-(9-anthryl)ethanol 30 D = (-)-1-(2,4,6-triethylphenyl)ethanol E = (-)-1-(2,4,6-triisopropylphenyl)ethanol F = [S]-(+)-1,1,1-triphenyl-2-propanol G - [S]- (-)-1,1-diphenyl-2-propanol H - (-)-3,3-diphenyl-2-butanol

Claims (9)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af den optisk aktive lacton med formlen I 0 Λ , R—N N—R
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen af cycloanhydridet med formlen II med en alkohol med formlen III foretages i nærværelse af em tertiær amin som katalysator, fx i nærværelse af triethylamin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 10 kendetegnet ved, at katalysatoren anvendes i støkiometriske mængder.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at reduktionen af en halvester med formlen IV foretages med lithiumborhydrid.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at både omsætningen af cycloanhydridet med formlen II med en alkohol med formlen III og reduktionen af en halvester med formlen IV foretages under inertgas.
5 H»A-l·—*H (3aS,6aR) ! / \—n hvor R betegner benzyl, kendetegnet ved, at man omsætter cycloanhydridet med formlen II
10 O R— N^^N— R \ / Π π °<o>° hvor R har den ovenfor anførte betydning, med en sekundær, chiral alkohol med den almene formel III 15 H CHo - C - OH 111
11 R1 hvor R*· betegner en gruppe med formlen (a), (b), (c), (d), (e) eller (f) DK 158265 B 12 ir rz/ r* <a) (b) CjAO (C) (d) Uy* ^ eller (e) (f) R5 hvor R^ betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, r3 betegner hydrogen eller hydroxy eller, såfremt i ^ gruppe (b) er hydrogen, tillige lavere alkyl, lavere alkoxy eller phenyl, R^ betegner cycloalkyl, eventuelt chlor -eller methylsubstitueret phenyl, thienyl eller 2-furyl, R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, R^ betegner lavere alkyl eller phenyl, A betegner svovl eller en methylengruppe, B betegner 10 svovl, -SO2- eller en methylengruppe, og n betegner tallet 1, såfremt A betegner svovl, eller tallet 1 eller 2, såfremt A betegner en methylengruppe, og reducerer den vundne halvester med den almene formel IV P R—W N—R ;Ή“ R 00C COOH hvor B? betegner en gruppe med den almene formel DK 158265 B 13 H OH, - C - 'i R1 og R og R-*- har den ovenfor anførte .betydning, med et complext borhydrid.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, 20 kendetegnet ved, at omsætningen mellem cycloanhydridet med formlen II og alkoholen med formlen III foretages ved en temperatur på mellem ca. -50°C og omtrentlig stuetemperatur.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at der anvendes en alkohol med formlen
25 III, hvor R^ betegner en gruppe med formlen (d). DK 158265 B 14
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der som alkohol med formlen III anvendes en [S]-1,1-diaryIpropanol eller en [S]-l,l-diarylpropan-l,2-diol.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at cycloanhydridet med formlen II omsættes med [S]-1,1-diphenyIpropanol eller [S]-l,l-diphenyl-l,2-pro-pandiol i et aromatisk carborihydrid ved en temperatur på mellem ca. -20°C og ca. 0°C i nærværelse af diazabicyclooctan.
DK217785A 1984-05-18 1985-05-15 Fremgangsmaade til fremstilling af en lacton DK158265C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH245884 1984-05-18
CH245884 1984-05-18
CH82585 1985-02-22
CH82585 1985-02-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK217785D0 DK217785D0 (da) 1985-05-15
DK217785A DK217785A (da) 1985-11-19
DK158265B true DK158265B (da) 1990-04-23
DK158265C DK158265C (da) 1990-10-08

Family

ID=25685807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK217785A DK158265C (da) 1984-05-18 1985-05-15 Fremgangsmaade til fremstilling af en lacton

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4687859A (da)
EP (1) EP0161580B1 (da)
JP (1) JPH0631240B2 (da)
DE (1) DE3580390D1 (da)
DK (1) DK158265C (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH670644A5 (da) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
CH671227A5 (da) * 1986-12-02 1989-08-15 Lonza Ag
US5162540A (en) * 1986-12-18 1992-11-10 Lonza Ltd. Process for the production of (+) biotin
FI95034C (fi) * 1989-03-15 1995-12-11 Lonza Ag Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi
CH694730A5 (de) * 2000-02-09 2005-06-30 Sumitomo Chemical Co Verfahren zum Herstellen optisch aktiver Hemiester.
CN100447144C (zh) * 2003-04-22 2008-12-31 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 内酯的立体选择性合成方法
CN103524514B (zh) * 2013-10-25 2016-03-02 东北制药集团股份有限公司 (3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700659A (en) * 1970-11-17 1972-10-24 Hoffmann La Roche (+)-cis - 1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo-(3,4-d)imidazole - 2,4 - dione,processes and intermediates
JPS603387B2 (ja) * 1980-07-10 1985-01-28 住友化学工業株式会社 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
US4496739A (en) * 1982-01-27 1985-01-29 Sumitomo Chemical Company, Limited Intermediates to optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazole-2,4-dione
EP0220435B1 (en) * 1982-04-16 1990-11-14 Sumitomo Chemical Company Limited A method for preparing optically active half esters

Also Published As

Publication number Publication date
EP0161580A3 (en) 1987-05-13
US4687859A (en) 1987-08-18
JPS60255790A (ja) 1985-12-17
EP0161580A2 (de) 1985-11-21
DK217785D0 (da) 1985-05-15
DE3580390D1 (de) 1990-12-13
EP0161580B1 (de) 1990-11-07
DK217785A (da) 1985-11-19
DK158265C (da) 1990-10-08
JPH0631240B2 (ja) 1994-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2866841B2 (ja) シルデナフィルの製造法
DK172811B1 (da) Naphthalenderivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf
KR102773538B1 (ko) 타피나로프의 제조 방법
US5112834A (en) Imidazole protectorant for the stomach and intestine
CZ295528B6 (cs) Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu
KR100225927B1 (ko) 콜린에스테라제 저해제로서의 제네세린 유도체
US3516989A (en) Intermediates for total synthesis of iboga alkaloids and means of preparation
SK285215B6 (sk) Spôsob prípravy sildenafilu a jeho medziprodukty
DK158265B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en lacton
ES2923623T3 (es) Procedimiento para la preparación de un análogo de prostaglandina donante de óxido nítrico
ES2202506T3 (es) Procedimiento para preparar acidos cicloalcano-indol- y azaindol- y pirimido (1,2a)-indol-carboxilicos enantiomeros puros y sus derivados activados.
AU649331B2 (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments
EP0077427B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
MXPA04010765A (es) Procedimiento para la preparacion de clopidogrel.
KR100377782B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
KR20000064811A (ko) 테트라히드로인돌리진 유도체의 제조법
KR960005955B1 (ko) 벤조[b]티오펜-5-일 유도체 및 이의 제조방법
ES2881899T3 (es) Procedimiento de preparación de un inhibidor de fosfodiesterasa 4
EP0899268A2 (en) Process for the preparation of omeprazole and intermediate compounds
US20080249312A1 (en) Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3&#39;)quiniclidine
US4328238A (en) Benzothiazocine and benzothiazonine derivatives and use
NO142218B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme aminderivater
NZ231494A (en) 1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US2759943A (en) Derivatives of 2-n-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-gamma-carbolines
JPS59130282A (ja) アミノシクロペンタン酸類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
AHB Application shelved due to non-payment
PBP Patent lapsed