DK159424B - 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK159424B
DK159424B DK213284A DK213284A DK159424B DK 159424 B DK159424 B DK 159424B DK 213284 A DK213284 A DK 213284A DK 213284 A DK213284 A DK 213284A DK 159424 B DK159424 B DK 159424B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
compounds
addition salts
acid addition
pyridinones
Prior art date
Application number
DK213284A
Other languages
English (en)
Other versions
DK213284A (da
DK159424C (da
DK213284D0 (da
Inventor
Winton D Jones
Richard A Schnettler
Richard C Dage
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK213284D0 publication Critical patent/DK213284D0/da
Publication of DK213284A publication Critical patent/DK213284A/da
Publication of DK159424B publication Critical patent/DK159424B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159424C publication Critical patent/DK159424C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 159424 B
Den foreliggende opfindelse angår 5-acyl-2-(lH)-py-ridinoner, der er ejendommelige ved, at de har formlen
p H
5 (I) *6 jT* 0 hvor R3 er H eller -CN, R5 er phenyl, phenyl, som er substitueret med lavere alkyl-10 thio, eller lavere alkoxy, og R6 er methyl eller ethyl, eller er pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Disse forbindelser er anvendelige som cardiotoniske midler ved behandlingen af hjerteforstyrrelse og andre tills stande, der kræver styrkelse af hjertevirksomheden med et cardiotonisk middel.
Som udtrykket anvendes her, omfatter "alkyl" ligekæ-dede eller forgrenede, mættede aliphatiske kulbrintekæder.
I en substitueret phenylgruppe R5 er substituenten fortrins-20 vis anbragt i parastilling, men kan være i ortho- eller meta--stilling. Udtrykket "lavere" omfatter, når det anvendes om alkyl, alkoxy og alkylthio, sådanne grupper, der har 1-6 carbonatomer.
Forbindelserne med formlen I er anvendelige både i 25 form af den frie base og i form af syreadditionssaltene, hvor begge former er omfattet af den foreliggende opfindelse. Syreadditionssaltene er ganske enkelt en mere egnet form til brug, og i praksis svarer anvendelsen af saltet til anvendelsen af den frie base. Syrerne, der kan anvendes, 30 omfatter sådanne, der, når de kombineres med den frie base, giver pharmaceutisk acceptable salte, dvs. salte, hvis an-ioner er forholdsvis uskadelige for dyreorganismen i saltenes pharmaceutisk anvendelige doser. I praksis er det bedst at danne sulfat-, phosphat-, methansulfat- eller lactatsalte.
35 Andre er sådanne, der er afledt ud fra mineralsyrer (f.eks. saltsyre), og organiske syrer såsom eddikesyre, citronsyre,
DK 159424 B
2 vinsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfon-syre og lignende. Syresaltene fremstilles ved standardmetoder såsom ved at opløse den frie base i vandig eller vandig-al-kohol-opløsning eller andre egnede opløsningsmidler, der 5 indeholder den rigtige syre, og isolere ved at afdampe opløsningsmidlet, i hvilket tilfælde saltet udskilles direkte eller kan fås ved koncentrering af opløsningen.
Almindeligvis fremstilles forbindelserne ifølge opfindelsen ved standardmetoder, der er analoge til de på 10 området kendte. En foretrukket syntese til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen indebærer omsætning af en passende l-R5“3-Rg-2-(1-dimethylamino-l-methylidenyl)-1,3--propandion (II) med cyanoacetamid ifølge standardbetingelserne ved Michael-additionsreaktion. Fortrinsvis omsættes 15 det substituerede acetamid med natriumhydrid under argon i et inaktivt organisk opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofu-ran) til dannelse af en anion, som derpå kondenseres med diketonen (II) ved at opvarme reaktanterne sammen i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis tetrahydrofuran 20 og lignende. Fortrinsvis ligger reaktionstemperaturen på i ca. 50°C, men reaktionen forløber udmærket ved temperaturer mellem stuetemperatur og 100°C. Opvarmning sker over et tidsrum på flere timer, men det foretrækkes at lade reaktionen forløbe natten over. Når R5 og Rg ikke er ens, fås 25 en blanding af produkter, som adskilles ganske godt ved lynchromatografi, hvor reaktionsproduktblandingen blandes med 60-200 mesh silicagel, og kolonnen elueres med et passende opløsningsmiddelsystem (f.eks. 35% ethylacetat/65% methylenchlorid). Eluatfraktionerne overvåges ved tyndtlags-3 0 chromatografi.
Den ovennævnte reaktion kan afbildes som følger:
DK 159424 B
3
Reaktionsskema A
^N(CH-), R' ^ J Δ Γ v
c II + CHC-NH0 -A
5 R. C R, I 6 2 7
\ / \ / 6 H
C c
II II
o o
II III
10
OH ?t H
HS-C^RS' + R6-C^R3·
RgVS *5^*0
15 IVA IVB
hvor R5 og Rg er som tidligere defineret, og R3 1 er cyano.
l-R5-3Rg-2-[ (1-Dimethylamino) alkylidenyl] -1,3-propan-dionerne kan let fremstilles ved at kondensere passende 20 R5,Rg-l,3-propandioner med den passende N,N-dialkylamino--dialkoxymethan (f.eks. dimethylformamidacetaler) ifølge standard kondensationsreaktionsbetingelser såsom f.eks. at bringe ækvimolære mængder af reaktanterne i berøring, eventuelt i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, og omrøre 25 blandingen i 1-12 timer ved ca. stuetemperatur. Denne reaktion kan afbildes som følger.
Reaktionsskema B H
3 0 Rg C Rg \ /H\ /
C C + (CH30)2CHN(CH3)2-> II
II II
o o 35
V VI
hvor R5 og Rg er som tidligere defineret.
4
DK 159424B
I de tilfælde, hvor R3-substituenten er hydrogen, foretrækkes det kemisk at fjerne en cyanomolekyldel fra en forbindelse med formlen I ved standardteknik såsom ved omdannelse af cyanomolekyldelen til en carboxylgruppe ved 5 hjælp af behandling med en stærk syre, hvorpå forbindelsen decarboxyleres.
Fremstilling af slutprodukter.
10 Eksempel 1 5-Benzovl-l.2-dihvdro-6-methvl-2-oxo-3-pvridin- -carbonitril 2,50 g (0,03 mol) cyanoacetamid tilsættes til en omrørt suspension af natriumhydrid i 150 ml THF og opvarmes 15 til 50°C. Blandingen får lov at køle af til stuetemperatur, ------ -------- derpå tilsættes 6,52 g (0,03 mol 3-[(dimethylamino)methy- lenyl]-l-phenyl-l,3-butandion opløst i 20 ml THF på én gang. Suspensionen opvarmes og omrøres ved 50°C natten over. Reaktionsblandingen får lov at køle af til stuetemperatur, be-20 handles med eddikesyre til pH 6 og inddampes på roterende fordamper. Oparbejdning som i eksempel 5 giver 3,0 g af et gult pulver. Pulveret blandes med 10 g silicagel (60-200 mesh) og lynchromatograf er es, idet der elueres med 25% EtOAc/75% CH2CI2/ idet er opsamles 50 ml-fraktioner, hvilket 25 giver 1,1 g 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-3-pyridin-carbonitril i fraktionerne 24 til 40, smeltepunkt 265-267°C.
Eksempel 2 3-Cvano-l.2-dihvdro-6-methvl-2-oxo-5-pyridin-30 carboxylsvre-ethvlester 6,5 g (0,050 mol) ethylacetoacetat og 7,14 g (0,060 mol) dimethylformamiddimethylacetat omrøres sammen under argon natten over. Den fremkomne rødligt farvede olie inddampes på roterende fordamper, og koncentratet opløses derpå 35 i 10 ml THF og tilsættes hurtigt til en suspension af 4,20 g cyanoacetamid (0,050 mol) og natriumhydrid i 175 ml THF.
DK 159424 E
5
Reaktionsblandingen opvarmes og omrøres natten over ved 50°C. Reaktionsblandingen neutraliseres til pH 6 med eddikesyre og inddampes på den roterende fordamper. Remanensen udrives med en 50:50 CH2Cl2/H20-blanding, opsamles og omkry-5 stalliseres (EtOAc), hvilket giver 4,7 g 3-cyano-1,2-dihydro--6-methyl-2-oxo-5-pyridincarboxylsyre-ethylester, smeltepunkt 208-210°C.
Eksempel 3 10 6-Ethyl-l. 2-dihydro-5-1~ (4-methvlthio) benzovll -2-oxo- -3-pvridincarbonitril oa 5-(l-oxopropyl^-1,2-dihvdro--6-(4-methvlthiophenvl^-2-oxo-3-pvridincarbonitril 2,66 g (0,12 mol) 1-[4-((methylthio)phenyl) ]-l,3-pen-tandion og 1,79 g (0,015 mol) dimethylformamiddimethylacetal 15 omrøres natten over ved stuetemperatur. Den fremkomne røde olie inddampes på roterende fordamper, og koncentratet opløses i THP og tilsættes til en suspension af 0,84 g (0,010 mol) cyanoacetamid og 0,25 g (0,010 mol) natriumhydrid i 50 ml THF og opvarmes under konstant omrøring ved 50°C i 15 20 timer og afkøles. Blandingen indstilles til pH 6 med eddikesyre og inddampes. Remanensen opløses i CH2Cl2, ekstra-heres med 5%'s NaHC03, vaskes med saltvandsopløsning, fraskilles, tørres (MgSO^ og filtreres. Inddampning på den roterende fordamper giver et gult gummi, der efter udrivning 25 med Et20 størkner. Omkrystallisation (EtOAc) giver 1,37 g, smeltepunkt 208-210°C. HPLC (u "Bondpack" CN-kolonne, 55% MeOH/45% H20) viser to spidser i stort set et forhold på 40-60).
På lignende måde fremstilles 5-(4-methylthiobenzoyl)-30 -6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridincarbonitril.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til behandling af hjertesvigt, herunder blodprop i hjertet, forvægs-og bagvægshjerteinfarkt, hjerteinfarkt i venstre ventrikel eller hjerteinfarkt i højre ventrikel eller til behandling 35 af en hvilken som helst anden tilstand, der kræver styrkelse af hjertefunktion med et cardiotonisk middel.
DK 159424 B
6
Anvendeligheden af forbindelserne med formlen I som cardiotoniske midler kan påvises ved at indgive prøveforbindelsen (0,01-10 mg/kg) intravenæst, intraperitonealt, in-traduodenalt eller intragastrisk i et passende bærestof til 5 en bastardhund (af hvert køn). Forsøgshundene anæstetiseres og forberedes, ved at en passende arterie isoleres (f.eks. lårpulsåren eller en almindelig pulsåre) og vene (f.eks. Femoral eller ydre halsvene), idet der indføres polyethylen-katetere fyldt med 0,1% heparin-Na hhv. til måling af arte-10 rieblodtryk og til indgivelse af forbindelser. Brystkassen åbnes ved spaltning af brystbenet i midtlinien eller ved indsnit ved venstre 5. ribbensmellemrum, og der formes en pericardievugge til understøtning af hjertet. En Walton--Brodie-spændingsmåler sutureres til højre eller venstre 15 ventrikel til overvågning af myocardiets sammentræknings-— kraft. Der kan anbringes en elektromagnetisk strømningssonde omkring roden af den opadgående aorta til måling af hjerteydelsen minus den koronare blodstrøm. Hjertesvigt fremkaldes ved at indgive natriumpentobarbital (20-40 mg/kg) efter-20 fulgt af en kontinuerlig infusion af 1-2 mg/kg/min. eller propranolol-hydrochlorid (4 mg/kg) efterfulgt af en kontinuerlig infusion af 0,18 mg/kg/min. til blodet, der gennemstrømmer hjertet. Efter indgivelse af et af disse hjerte-svækningsmidler, stiger trykket i højre atrium dramatisk, 25 og hjerteydelsen svækkes alvorligt. Ophævelse af disse virkninger ved hjælp af prøveforbindelsen viser, at denne har cardiotonisk virkning.
Ved anvendelse af følgende forbindelser ifølge opfindelsen opnåedes de angivne resultater:
DK 159424 B
7
O
R3
TC
*6 H o MDL # R3 R5 R6 Snip. (a) (b) (c) 10 20199 CN (e)CH3-S- <S> C2H5 208-210 0,82 7,2 1,1 20241 CN <^T^> CH3 265-267 1,6 6,5 4,6 20386 H CH3 185-186 0,66 2,3 0,72 20171 CN -O Et CH3 208-210 0,42 4,0 1,2 15 Nødvendig dosis (mg/kg) indgivet intravenøst til opnåelse af a) 30% forøgelse af hjertets sammentrækningskraft b) 15% forøgelse af pulsen c) 20% formindskelse af blodtrykket.
20 Forbindelserne kan indgives på forskellige måder for at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller i form af farmaceutiske præparater til den patient, der behandles, enten oralt eller parenteralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Den mængde forbindelse, 25 der indgives, varierer afhængigt af patienten, hjertesvigtets sværhedsgrad og indgivelsesmåden.
Til oral eller parenteral indgivelse ligger en car-diotonisk effektiv mængde forbindelse fra ca. 0,01 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag til op til ca. 500 mg/kg patient-30 legemsvægt pr. dag og fortrinsvis fra ca. 0,10 op til ca.
200 mg/kg patientlegemsvægt pr. dag.
Til oral indgivelse kan en enhedsdosis indeholde f.eks. fra 1,0 til 750 mg af det aktive stof, fortrinsvis ca. 10 til 250 mg aktivt stof. Til parenteral indgivelse 35 kan en enhedsdosis indeholde f.eks. fra 5 til 500 mg aktivt stof, fortrinsvis ca. 10 til 250 mg. Gentagne daglige ind- 8
DK 159424 B
givelser af forbindelserne kan være ønskelige og vil variere afhængigt af patientens tilstand og indgivelsesmåden.
Som anvendt her betyder udtrykket "patient" varmblodede dyr, især pattedyr såsom mennesker.
5 Til oral indgivelse kan forbindelserne forarbejdes som faste eller flydende præparater såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Faste enhedsdoseringsformer kan være en kapsel, som kan være af den almindelige gelatinetype, der 10 f.eks. indeholder smøremidler og inaktivt fyldstof såsom lactose, saccharose eller majsstivelse. Ved en anden udførelsesform kan forbindelserne med formlen I være slået til tabletter med de gængse tabletbasisstoffer såsom lactose, saccharose og majsstivelse, kombineret med bindemidler såsom 15 akacie, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler såsom kartoffelstivelse eller algininsyre og et smøremiddel såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
Til parenteral indgivelse kan forbindelserne indgives som injicerbare doser af en opløsning eller suspension af 20 forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et farmaceutisk bærestof, der kan være en steril væske såsom vand, alkoholer, olier og andre acceptable organiske opløsningsmidler med eller uden tilsætning af et overfladeaktivt middel eller andre farmaceutisk acceptable hjælpe-25 stoffer. Som eksempler på olier, der kan anvendes i disse præparater, kan nævnes olier af jordolie, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, sojabønneolie og mineralolie. Almindeligvis foretrækkes vand, saltvandopløsning, vandig dekstrose og beslægtede 30 sukkeropløsninger, ethanol og glycoler såsom propylenglycol eller polyethylenglycol eller 2-pyrrolidon, som flydende bærestoffer, især til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjektion eller et implanteringspræparat, der kan sammensættes 35 på en sådan måde, at der fås protraheret frigivelse af det aktive stof. Det aktive stof kan presses til pellets eller 9 UK 1 b y 4 2 4 b små cylindre og implanteres subcutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller implantater. Til implantater kan der benyttes inaktive materialer såsom bionedbrydelige polymere eller syntetiske siliconer, f.eks. "Silastic", en 5 siliconegummiart, der fremstilles af Dow-Corning Corporation.

Claims (2)

  1. 5. H Rs-CyV R3 II (I) R6 H O 10 hvor R3 er H eller -CN, R5 er phenyl, phenyl, som er substitueret med lavere alkyl-thio, eller lavere alkoxy, og Rg er methyl eller ethyl, eller er pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 15
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er cyano, R5 er phenyl eller — fortrinsvis — 4-la-vere alkylthiophenyl, og Rg er methyl eller ethyl.
DK213284A 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf DK159424C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/490,081 US4568751A (en) 1983-04-29 1983-04-29 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US49008183 1983-04-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK213284D0 DK213284D0 (da) 1984-04-27
DK213284A DK213284A (da) 1984-10-30
DK159424B true DK159424B (da) 1990-10-15
DK159424C DK159424C (da) 1991-03-18

Family

ID=23946554

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK213584A DK159425C (da) 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
DK213284A DK159424C (da) 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK213584A DK159425C (da) 1983-04-29 1984-04-27 5-acyl-3-cyano-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4568751A (da)
EP (2) EP0124090B1 (da)
JP (2) JPS59206355A (da)
KR (2) KR900005010B1 (da)
AR (1) AR240313A1 (da)
AT (2) ATE26262T1 (da)
AU (2) AU571219B2 (da)
CA (2) CA1256880A (da)
DD (1) DD223444A5 (da)
DE (2) DE3462889D1 (da)
DK (2) DK159425C (da)
ES (2) ES531910A0 (da)
GR (2) GR81990B (da)
HU (2) HU191753B (da)
IE (2) IE57273B1 (da)
IL (2) IL71648A (da)
NO (2) NO164415C (da)
NZ (2) NZ207961A (da)
PH (1) PH20256A (da)
PT (2) PT78491B (da)
SU (1) SU1299505A3 (da)
ZA (2) ZA843033B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4992452A (en) * 1983-04-29 1991-02-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
US4731371A (en) * 1984-03-29 1988-03-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
US4853395A (en) * 1983-04-29 1989-08-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
US5428045A (en) * 1983-04-29 1995-06-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
US5118696A (en) * 1983-04-29 1992-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4732982A (en) * 1983-11-03 1988-03-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
US4657919A (en) * 1984-08-03 1987-04-14 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Pyridone esters as inotropic agents
US4650806A (en) * 1985-01-14 1987-03-17 Sterling Drug Inc. Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2531035A1 (de) * 1975-07-11 1977-01-27 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 5-cyanpyridonen-(6)
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
GB1596887A (en) * 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
DE3005069A1 (de) * 1980-02-11 1981-08-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyridonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3106460A1 (de) * 1980-03-03 1982-01-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 2(1h)-pyridinon-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4524149A (en) * 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4412077A (en) * 1982-03-15 1983-10-25 Sterling Drug Inc. Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
US4568751A (en) * 1983-04-29 1986-02-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone

Also Published As

Publication number Publication date
HU191753B (en) 1987-04-28
NZ207961A (en) 1986-09-10
IL71648A0 (en) 1984-07-31
PT78491A (en) 1984-05-01
AU2713184A (en) 1984-11-01
CA1242443A (en) 1988-09-27
JPS59206355A (ja) 1984-11-22
AR240313A1 (es) 1990-03-30
ZA843034B (en) 1984-11-28
NO841691L (no) 1984-10-30
KR840008322A (ko) 1984-12-14
US4568751A (en) 1986-02-04
JPH058192B2 (da) 1993-02-01
PT78491B (en) 1986-05-22
IL71649A (en) 1987-10-30
IE841046L (en) 1984-10-29
NO164415C (no) 1990-10-03
GR81990B (da) 1984-12-12
NO164415B (no) 1990-06-25
ATE26262T1 (de) 1987-04-15
JPH0579668B2 (da) 1993-11-04
NO164416C (no) 1990-10-03
KR900005011B1 (ko) 1990-07-16
EP0124089A1 (en) 1984-11-07
DD223444A5 (de) 1985-06-12
JPS59206356A (ja) 1984-11-22
AU557543B2 (en) 1986-12-24
DE3462889D1 (de) 1987-05-07
ZA843033B (en) 1984-11-28
ES531911A0 (es) 1985-06-01
SU1299505A3 (ru) 1987-03-23
DK159425C (da) 1991-03-18
DE3462503D1 (en) 1987-04-09
IL71648A (en) 1987-11-30
AU2714184A (en) 1984-11-01
GR81967B (da) 1984-12-12
DK159425B (da) 1990-10-15
EP0124090A1 (en) 1984-11-07
IE57273B1 (en) 1992-07-01
AU571219B2 (en) 1988-04-14
NZ207960A (en) 1987-05-29
PH20256A (en) 1986-11-14
ES8505955A1 (es) 1985-06-01
DK213584D0 (da) 1984-04-27
ATE25678T1 (de) 1987-03-15
IE57285B1 (en) 1992-07-15
PT78493B (en) 1986-05-20
DK213584A (da) 1984-10-30
ES8505956A1 (es) 1985-06-01
ES531910A0 (es) 1985-06-01
NO841690L (no) 1984-10-30
HU191928B (en) 1987-04-28
DK213284A (da) 1984-10-30
HUT34006A (en) 1985-01-28
EP0124090B1 (en) 1987-04-01
DK159424C (da) 1991-03-18
EP0124089B1 (en) 1987-03-04
DK213284D0 (da) 1984-04-27
IE841047L (en) 1984-10-29
PT78493A (en) 1984-05-01
KR900005010B1 (ko) 1990-07-16
NO164416B (no) 1990-06-25
CA1256880A (en) 1989-07-04
KR840008323A (ko) 1984-12-14
IL71649A0 (en) 1984-07-31
HUT34007A (en) 1985-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4853395A (en) Certain 3-carboxylate or 3-carbamyl-5-acyl-2-(1H)-pyridinones having cardiotonic properties
DK159424B (da) 5-acyl-2-(1h)-pyridinoner eller syreadditionssalte deraf
EP0190712B1 (en) Pyrrole-3-carboxylate cardiotonic agents
US4731371A (en) Certain 5-acyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles which are useful as cardiotonic agents
US4769380A (en) Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
EP0219625B1 (en) Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones
US4992452A (en) Certain 5-acyl-2-(1H)-pyridinones useful in treating cardiac failure
JP2811577B2 (ja) 強心アルカノイル及びアロイルオキサゾロン類
PL92078B1 (da)
EP0293777B1 (en) Cardiotonic tricyclic oxazolones
US5118696A (en) 5-Acyl-2-(1H)-pyridinones useful for treating cardiac failure
US5428045A (en) 5-acyl-2-(1H)-pyridinoes
IE54121B1 (en) Pharmaceutically active imidazolecarboxylic acid derivatives
JPH06157483A (ja) １，３，４−ベンゾトリアゼピン−５（４ｈ）−オン誘導体およびその製造法
US4803210A (en) Cardiotonic tricyclic oxazolones
HU193464B (en) Process for production of alcoxi-imino-esther derivatives of 5-acryl-2/1h/-piridinon and medical preparatives containing thereof as active substance
EP0511297A1 (en) Oxathiane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed