DK160421B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,4-dihydronicotinsyrederivater eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,4-dihydronicotinsyrederivater eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160421B
DK160421B DK493083A DK493083A DK160421B DK 160421 B DK160421 B DK 160421B DK 493083 A DK493083 A DK 493083A DK 493083 A DK493083 A DK 493083A DK 160421 B DK160421 B DK 160421B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
kbr
pro
aeruginosa
coli
Prior art date
Application number
DK493083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK493083A (da
DK160421C (da
DK493083D0 (da
Inventor
Hirokazu Narita
Yoshinori Konishi
Jun Nitta
Shunjiro Misumi
Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Yoriko Nagai
Yasuo Watanabe
Nobuyuki Matsubara
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57188930A external-priority patent/JPS5980665A/ja
Priority claimed from JP58197624A external-priority patent/JPH066575B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of DK493083D0 publication Critical patent/DK493083D0/da
Publication of DK493083A publication Critical patent/DK493083A/da
Publication of DK160421B publication Critical patent/DK160421B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160421C publication Critical patent/DK160421C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i
DK 160421 B
Opfindelsen angår en analogifreragangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-oxo-l,4-dihydronicotinsyrederi-vater med den 1 kravets indledning angivne almene formel og salte heraf, der er antibakterielle midler. Analo- ' i gifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved | det i kravets kendetegnende del angivne.
5
Tysk offentliggørelsesskrift nr. 2 901 868 beskriver 1,6-disubstituerede 4-oxo-l,4-dihydronicotinsyrederivater, hvis antibakterielle egenskaber ikke er tilfredsstillende i tilstrækkelig grad. Disse kendte forbindelser 10 er på dihydropyridinringens N-atom substitueret med alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkoxy eller alk-oxyalkyl.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har imidlertid en helt
1R
anden substituent på dihydropyridinringens nitrogenatom, nemlig en substitueret phenyl- eller naphthylgruppe, som nærmere defineret i kravet, og er således forskellige fra de i ovennævnte tyske offentliggørelsesskrift omhandlede forbindelser.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen har et bredt an- j tibakterielt spektrum, nemlig en god virkning over for gram-positive og gram-negative bakterier, udviser ringe toxicitet, giver et højt blodniveau, dersom forbindel- 25 ‘ serne administreres peroralt eller parenteralt, og udviser god virkning ved behandling af sygdomme hos mennesker. Deres fordelagtige egenskaber i forhold til de kendte fremgår af de i det følgende angivne forsøgsresultater.
30 I foreliggende beskrivelse med krav betegner med mindre andet er angivet udtrykket "C1_^-alkyl" f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-bu- i tyl; udtrykket "C^g-alkyl" betegner f.eks. methyl, | 1 ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-bu- j
2 DK 160421 B
tyl. tert.-butyl, pentyl, hexyl og octyl; udtrykket "C^^Q-alkyl" betegner f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, octyl og decyl; udtrykket "^-alkanoyl-5 oxy" betegner f.eks. acetoxy, pivaloyloxy, propionyloxy, butyryloxy og isobutyryloxy, udtrykket "C^_^-alkylendi-oxy" betegner f.eks. methylendioxy, ethylendioxy og tri-methylendioxy; udtrykket "_ g -alkenyl" betegner f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl og 2-10 pentenyl; udtrykket "C^g-cycloalkyl" betegner f.eks.
cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl og cyclooctyl; udtrykket "C^g-cycloalkenyl" betegner f.eks. 1-cyclopropenyl, 2-cyclopropenyl, 1-cyclo-butenyl, 2-cyclobutenyl, 1-cyclopentenyl, 3-cyclopente-15 nyl, 4-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 4- cyclohexenyl, cycloheptenyl og cyclooctenyl; udtrykket "C1_g-alkoxyn betegner f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy og tert.-butoxy; udtrykket ,,C1_10-alkoxy" betegner f.eks. methoxy, 20 ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy og octyloxy; og udtrykket "halogen" betegner f.eks. fluor, chlor, brom og iod.
3 25 Ovennævnte substituenter for R kan have mindst en substituent valgt blandt halogenatomer, hydroxygrupper, nitrogrupper, Οχ _1Q-alkylgrupper og _^-alkoxygrupper, som halogenatomer, ^Q-alkylgrupper og C^_^Q-alkoxy-grupper kan anvendes de ovenfor nævnte.
30 2 3
Yderligere kan, dersom R og R i forbindelsen udviser hydroxy- eller aminogrupper, sådanne grupper være beskyttet med kendte beskyttelsesgrupper. Som beskyttelsesgrupper for hydroxygruppen kan anvendes alle grupper, der 35 normalt anvendes til beskyttelse af hydroxygrupper, specielt de let fjernelige acylgrupper, såsom benzyloxycar-bonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-brombenzyloxycarbonyl, 3
DK 160421 B
4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbo- nyl, 4-(phenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenyl-azo)benzyloxycarbonyl, tert.-butoxycarbony1, 1,1-dime- ! thylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, diphenylmethoxy- ! 5 carbonyl, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribrom- ethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxy- carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 8-quinolyloxycar-bonyl, formyl, acetyl, chloracetyl, trifluoracetyl og lignende, samt benzyl, benzhydryl, trityl, methoxymethyl, 10 tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio og lignende. Som beskyttende gruppe for aminogruppen kan anvendes alle grupper, der er almindeligt anvendt til beskyttelse af aminogrupper, specielt de let fjernelige acylgrupper som 2,2,2-trichlorethoxy-15 carbonyl, 2,2,2-tribromethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-brombenzyl-oxycarbonyl, acetyl, (mono-, di- eller tri-)-chloracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.-amyloxycarbonyl, tert.-but-oxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxy-20 benzyloxycarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4- ! methoxyfenylazo)benzyloxycarbonyl, pyridino-l-oxid-2-yl- methoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl, diphenylmethoxycar- ! bonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, j 1- cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, 1- j 25 adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl og lignende, ! ligesom let fjernelige grupper som f.eks. trityl, 2-nitrophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzyli-den, 2-hydroxy-5-chlor-benzyliden, 2-hydroxy-1-naphthyl-methylen, 3-hydroxy-4-pyridyl-methylen, 1-methoxycarbo-30 nyl-2-propyliden, l-ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-eth- oxycarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, 1-benzo- j y1-2-propyliden, l-[N-(2-methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-pro-pyliden, l-[N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2- ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-ethoxycarbonylcyclopen- 35 tyliden, 2-acetylcyclohexyliden, 3,3-dimethyl-5-oxo-cy- clohexyliden, 4-nitrofurfuryliden og lignende og andre beskyttende grupper for aminogruppen som f.eks. di- eller 4
DK 160421 B
trialkyl-silyl og lignende.
Saltene af forbindelserne med formel (I) omfatter almindeligt kendte salte med basiske grupper som f.eks. amino-5 gruppen og salte med sure grupper som f.eks. carboxyl-gruppen. Saltene med de basiske grupper omfatter f.eks. salte med mineralsyrer som f.eks. saltsyre, svovlsyre og lignende, salte med organiske carboxylsyrer som f.eks. oxalsyre, myresyre, trichloreddikesyre og trifluoreddike-10 syre og lignende; salte med sulfonsyrer som f.eks. me-thansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naphtalensulfonsyre og lignende; salte med aminosyrer som f.eks. asparginsy-re, glutaminsyre og lignende. Saltene med de sure grupper omfatter f.eks. salte af alkalimetaller som natrium, ka-15 lium og lignende; salte af jordalkalimetaller som f.eks. calcium, magnesium og lignende; ammoniumsalte med nitro-genholdige organiske baser som f.eks. procain, dibenzyl-amin, N-benzyl-0-phenethylamin, 1-ephenamin, N,N-diben-zylethylendiamin og lignende; og salte med andre nitro-20 genholdige organiske baser som f.eks. triethylamin, tri-methylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamin, dicyclo-hexylamin og lignende.
25 Dersom de omhandlede forbindelser med formel (I) og deres salte yderligere indeholder isomere f.eks. de optiske isomere, de geometriske isomere, de tautomere isomere og lignende, falder alle disse isomere inden for den foreliggende opfindelses rammer, og alle krystalformer og hy-30 drater falder også inden for den foreliggende opfindelses rammer.
1) Antibakteriel virkning Forsøgsmetode 35
Ved hjælp af standardmetoden beskrevet af Nippon Chemotherapy Society [Chemotherapy, Vol. 23, side 1-2 (1975)] 5
DK 160421 B
udsåedes en bakterieopløsning fremstillet ved dyrkning i hjertefusionsbouillon (fremstillet af Eiken Kagaku) ved 37 °C i 20 timer på et hjerteinfusionsagarsubstrat (fremstillet af Eiken Kagaku) indeholdende forsøgsforbindel-5 sen, og substratet dyrkedes 20 timer ved 37 °C, hvorefter bakterievæksten undersøgtes for at bestemme den mindste koncentration, ved hvilken bakterievæksten hæmmedes, hvilket udtrykkes som MIC (ug/ml). Den udsåede mængde 4 6 bakterier var 10 celler pr. plade (10 celler pr. ml).
10 * Penicillinaseproducerende bakterie ** Cephalosporinaseproducerende bakterie 15 MIC-værdierne for de forskellige omhandlede forbindelser med formen (I), hvori R betegner hydrogen, er angivet i tabel 1.
20 j 25 30 j 1
Tabel- 1 6
DK 160421 B
\ MM
\ >-*M
\
\ KO
\ o k k ω k '^forbindelse * (^o) J^j £0} j^j \ a m \ o k \ o stamme \ \ 04 \ · <ό \ ? 7™ If1*?·« Ψ fil 0 0 0 φ · i
St. aureus FDA2Q9P 0,39 0,39 0.78 0,78 0T78 Ξ. coli NIHJ JG-2 0; 39 0,39 0,39 1,55 1,55 E. coli TK-111 °32 °j1 °i2 °>78 °>78
Kl. pneumoniae Y-50 0,78 0,39 0,39 3,13 .1,55 . XI. pneumoniae Y—41 3,13 3,13 3,13 25 6,25
Ent. cloacae IID977 1,56 0,78 1,56 12,5* 3,13
Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,39 0,78 1,56 0,2
Pro. morganii T-216 1,56 1,56 3,13 12,5 6,25
Ps. aeruginosa IE03445 12,5 6,25 25 50 50
Ps. aeruginosa S-68 6,25 6.,25 12,5 25 50
Pro. mirahilis T-lll 3,13 3,13 3,13 25 12,5
Aci. antitratus A—6 0,78 0,39 1,56 3,13 0^78
St. aureus F-137* 0,39 0,2 0,78 3,13 0,78 E. coli TK-3* °j78 0,78 0,78 6,25 3,13 E. coli GN5482** i0?05 <0,05 0,1 0,2 0,1
Kl. pneumoniae Y-4* 3,13 3,13 6,25 25 12,5
Pro. vulgaris Gif76** 3,13 3,13 1, 56 3,13 3,13
Ps. aeruginosa GN918** 6 >25 3,13 3,13 12,5 3,13
Ps. aeruginosa GN3379* 12,5 12,5 25 50 >100 7
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) .. mi- ' 1 '' 1 — i. ' \ ♦“r* *τ· *7* •"M * \ · o o δ o o
\forbindelse /s. ✓L
\ ff ff ff ff ff \ 1^4 v-r- ►—< \ v^ vi-* \ u o - o stamme \--"--- ’ \r 9 9 q ^ ff
St. aureus FDA209P 0,2 0,39 1,56 3,13 0,78 E. coli NIEJ JC-2 0,39 1,-56 6,25 3,13 0,78 E. coli TK-lli - 0,1 0,39 1,56 1,56 0,39
Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,78 1,56 3,13 .0,78·
Kl. pneumoniae Y-41 1,56 6,25 6,25, 25__3,1-3' ___
Ent. cloacae JID977 0,78 3,13 6,25 12,5 1; 56
Pro. vulgaris GN3027 £0,05 0,1 0,39 0,78 <0,05
Pro. morganii T-216 1,56 3,13 3,13 12,5 3,13
Ps. aeruginosa IF03445 6,25 12,5 12,5 >100 12,5
Ps. aeruginosa S-68 6,25 12,5 12,5 >100 12,5
Pro, mirabilis T-lll 1,56 12,5 12,5 25_ 3,13
Aci. antitratus A-6 0,2 3,13 6,25 6,25 0,78
St. aursus F-137* 0,1 0,39 3,13 3,13 0,39 E. coli TK~3* 0,78 3,13 6,25 12,5 1,56 E. coli GN5482** 0,1 0,39 0,39 1,56 0,2
Kl. pneumoniae Y-4* χ,56 6,25 12,5 25 6,25
Pro. vulgaris GN76** 0,39 0;78 1,56 6,25 0,78
Ps apmrr-ίτ!^ „,ni „ . . 0,78 1,56 1.56 50 3,13 rs. aeruginosa GN918** 7 7
Ps. aeruginosa GN3379* 6j25 12,5 25 >100 25 8
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) \ ? S o o \f arbi n del se R fo) fo) fo) (o) (q) \ π n 'a a * 00 ‘ \ 0 0 0 0° stamme \ \'3 pyt ? 9 - \ r
St. aureus FDA209P 0,78 0,78 6,25 0,78 3,13 __ S. coli NIHJ JC-2 1,56 0,78 3^13 3,13 ‘6,25 E. coli TK-111 0,39 0,2 1,56 0,39 1,56
Kl- pneumonias Y-50 0,73 0,39 1.56 1,56 3,13
Kl. pneumoniae Y-41 6,25 1,56 12r 5 12,5 25
Ent. cloacae IID977 3,13 1,56 6,25 6,25 12,5'
Pro. vulgaris GN3027 0,39 0*1 0,39 0,1 0,39
Pro. morganii' T-216 3,13 | 1,56 3,13 3,13 12,5
Ps. aeruginosa IF03445 33 6,25 25 25 100
Ps. aeruginosa S-68 25· 6,25 12,5 12,5 50
Pro. mirabilis T-lll 6,25 3,13 25 12,5 25
Aci. antitratus A-6 0,39 0,73 -6,25 0,39
St. aureus F-137* 0,78 0,78 12,5 0,78 3,13 E. coli TK-3* 3,13 1,56 3,13 3,13 12,5 Ξ. coli GN5482** 0,2 .0,1 0,39 0,2 0,78
Kl. pneumoniae Y-4* '12,5 6,25 25 12,5 25
Pro. vulgaris GN76** 1,56 0,78 1,56 1,56 6,25
Ps. aeruginosa GN918** 12,5__3,13 6,25 3^13 12,5__
Ps. aeruginosa GN3379* 50 25 25 12.5 100 9
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat)
\ ro ro CO
\ 'T1 »T* *~r* \ »J-» μ-ι μ-, \ f , . , , o u o \ forbindelse o u o o \ ··: O o O K e \ 0 0 0-0 0 \ φ φ φ φ φ
\ W
\ CM CN Cv] \ ro n m _
\ »= S 5 S O O
\ s z z s s .. .. \ φ φ φ φ Φ _\ *1 *2 *3____
St. aureus FDA2Q9P Q,39 0,39 1%56 0.2 gLO.,05_ Ξ. coli NIHJ JC-2 0,39 0,39 3.,13 0,39 0,2 5. cola, TK-111_ 0,2 0^2 0,73 0 „2 rQ.,05_
Kl. pneumoniae Y-50 0,78 0,78 3,13 0,78 0V39
Kl. pneumoniae Y-41 3,i3 3,13 25__1,56 1,56 _
Ent. cloacae IID977 1,56 1,56 6,25 0,78 0,78
Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,39 0,78 0,2 0,2
Pro. morganii T-216 3,13 3,13 12,5 1,56 0,78
Ps. aeruginosa IF03445 12,5 12,5 50 6,25 6,25
Ps. aeruginosa S-68 6,25 6,25 25 3,13 3,13
Pro. mirabilis T—lll 6 ? 25 6,25 1, 56 0,78
Aci. antitratus A-6 0,39 0,39 1, 56 <0?05 _<0,05
St. aureus F-137* 0,39 0,39 1,56 0,1 <0,05 E. coli TK-3*_ 1,56 lj 56 6i25 0,78 Ξ. coli GN5482** <0,05 10,05 0,1 <0,05 ^0,05
Kl. pneumoniae Y-4* '6,25 6,25 25 3,13 3r13
Pro, vulgaris GKT76** 1,56 i„56 6.25 0,78 0.78 _
Ps. aeruginosa GN918** 3?13 3}13 12,5 1,56 0,78
Ps. aeruginosa GN3379* 12,5 50 3,13 3,13 * 10
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) . . ...... " 1 i . 1 ' - . . ' ' ------ - I v \ •v* t** \ l-U H-.
\ 2 ? X Γ p ^forbindelse R φ (o) (o) ώ ώ \ V) I ‘ . ' \ o ° stamme \ \ η η m \ v ° a v \ ε3 IT\ H; W j~p /-? \ v .y Y y. åj (o) (°) (cT)
Sfc. aureus FDA209P 0,39 sQ,05 0,2 0,1 0,39 E. coil NIHJ JC-2 °»! 0,1 1/56 0,1 0,78 Ξ. coli TK-111 <0,05 £0.,05 0,39 <0,05 0,39
Kl. pneumoniae Y-50 0,2 0,2 3,13 0,2 1,55'.
Kl. pneumoniae Y-41 qt78 lf56 6.25 1.56 6-25
Ent. cloacae IID977 0,2 0,39 6,25 0,39 · 3r13'
Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,39 1/56 0,39 0,39
Pro. morganii T-216 1,56 1,56 3,13 3,13 6,25
Ps. aeruginosa IF03445 6,25 3113 25 3,13 25_
Ps. aeruginosa S-^68 6,25 3,13 12,5 3,13 12,5
Pro. mirabilis T-lll 3>13 °j78 6j25 l/56 652s
Ag i. anfcitrafcus A-6 0,78 £0,05 0,1 0,,39 0,2
St. aureus F-137* 0,39 £0,05 0,2 0,1 0,39 E. coli TK-3* 0,2 0,39 3.13 0,2 3,13 Ξ. coli GN5482** <0.05 £0.05 0.78 |<0,05 0,2
Kl. pneumoniae Y-4* 0.78 1?56 25 3,13 12,5
Pro. vulgaris GN76** i, 56 0,39 3,13 0,78 3,13
Ps. aeruginosa GN918** 3J13 0,39 3,13 0,73 3,13 _
Ps. aeruginosa GN3379* 6,25 6,25 |25 6,25 25
Tabel 1 (fortsat) 11
DK 160421 B
r.
— V - .
\ HH M S EJ
\ 9 s £ £ O O
\forbindelse P 9 9 j J
V φ φ φ φ φ stamme \ ————- \ - S p ' 5 \ R f=\m r\£ r\ a Λ \ Μ, Ly \_TJ Lf° D° \ (¾ 0 (°J (°)
St. aureus FDA209? 0,39 0,39 0,39 0,2 1,56 E. coli NIHJ JC-2 0,39 0,39 0,39 0,2 1,56 E. coli TK-111 - 0,2 0,1 0,2 <0,05 0,78
Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,78.1,56, 0,39 1,56^_
Kl. pneumoniae Y-41 3,13 3,13 3,13. 1, 56 -;6,25:_
Ent. cloacae IID977 17^6 1,56 1,56 0,78. 3,13-
Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,39 0,78 0,2 0,78
Pro., morganii T-216 3,13 3,13 3,13 0,78 3,13 _
Ps. aeruginosa IF03445 25 12,5 12,5 12,5 50
Ps. aeruginosa S-S8 12,5 6,25 6,25 6,25 25
Pro. rairabilis T-lll 3,13 3,13 3,13 3,13 12^5
Aci. antitratus A-6 - - 0,39 0,39 3,13 j
St. aureus F-137*__0,39 0,78 0,2 0,1 3,13 ! E. coli TK-3* 0,78 0,78 1,56 0,39 3,13 E. coli GN5482**_10,05 10,05 <,0,05 10,05 1,56
Kl. pneumoniae Y-4* ' 3,13 3,13 6,25 1,56 12,5
Pro. vulgaris GN76** 0,78 1,56 1,56 0,39 3,13
Ps. aeruginosa GN918** P 1, 56 3, 13 1, 56 12,5
Ps. aeruginosa GN3379* 12,5 6,25 12,5 6,25 25
Tabel 1 (fortsat) 12
DK 160421 B
\ m
\ O . U
\ forbindelse R2 O g § 3 O
\ . φ φ φ φ stamme V----------
05 CM
\ S* « \ Μ-» ►r*
\ H O
\ R3 5L =32-(J s o N <°) © φ ø φ ' _ \ *4___*5___*6__
St. aureus FDA209P 0,2 £0,05 0,39 0,2 £0,05 E.· coli NIHJ JC-2 0,2 <0,05 0,39 0,39 0,1 --· E.” coli TK-111 0,1 <0,05 0,2 0,2 £0,0 5
Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,2 0,78 0,39 0,39
Kl. pneumoniae Y—41 3,13 0,39 3,13 1^.56 3,13 Ξη-fc. cloacae IID977 0,78 0,39 1,56 0,78 0,78.
Pro. vulgaris G2T3Q27 0V2 Ji0,05 0,39 <_0,05 0,1
Pro- morganii T-216 1,56 0,39 1,56 0,78 3,13
Ps. aeruginosa IF03445 12,5 1,56 6,25 12,5 6,25_
Ps. aeruginosa S-68 6,25 1,56 3,13 6,25 6,25
Pro, mirabilis T-lll 3,13 0,39 3,13 3,13 1.,56 __
Aci. antitratus A-6 0,2 £0,05 0,78 0,39
St. aureus F-137* 0,2 <0-,0$ 0,39 0,39 <0,05 E. coli TK-3* 0,78 0,2 1, 56 - 0,39 Ξ. coli GN5482** £0,05 £0,05 £0,05 £0,05 £0,05
Kl. pneumoniae Y-4* 3,13 0,78 3, 13 3,13 3,13 _
Pro. vulgaris GN76** 1,56 0,39 3, 13 0,78 0,78
Ps- aeruginosa GK9L3** 1,56 0,78 3,13 1,56 1,56
Ps. aeruginosa GN3379* 6,25 3,13 6,25 6,25 12,5 13
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) \ K X 5 i— \ 9 ? 9 o \forbindelse (o^j [cT] Jo^)
\ u o O
stamme \ \ n \ η K· \ r3 °\ 5 f Γψ-ο Γρ 0 (°) \°) 0 0
St. aureus FDA2Q9P 0;1 0,39 <0,05 0,39 0,2 E. coli NIHJ JC-2 0,1 0,39 <0,05 0,39 0,2 ,E. coli TK-111 - 0,05 0,1 0,05 0,1 0,1
Kl. pneumoniae Y-50 0,1 0,39 q,2 0,78 0,1 _
Kl. pneumoniae Y—41 0,78 1,56 0,78 3-,13 0,78
Enfc. cloacae IID977 0,39 0,78 0,39 1,56 0,39
Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,1 0,2 <,0,05
Pro. morganii T-216 1,56 1,56 0,78 1,56 0,39
Ps. aeruginosa IF03445 3,13 3,13 3,,13 i2„5 6.>25_
Ps. aeruginosa S-68 3,13 3,13 3,13 12,5 3,13
Pro. mirabilis T-lll 1,56 3,13 0,78 3,13 0,78
Aci. antitratus A-6 0,2 0,78 ^0,05 0,1 0,78 ;
St. aureus F-137*__0,1 0,39 <0,05 0Λ39 0,2 _ E. coli TK-3* 0,2 0,39 0,2 1,56 0,39 j E. coli GN5482** ^0,05 <0,05 <0,05 <.0,05
Kl. pneumoniae Y-4* ' 0,78 1,56 0,78 3,13 1,56
Pro. vulgaris GN76** 0,39 0,78 0,39 0,78 0,2'
Ps. aeruginosa GN918** 1,56 0,78 0,39 0,78 1,56__
Ps. aeruginosa GN3379* 12,.5 6,25 6,25 25 12y5 14
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) \f orbindelse r2 ? O T I ? \ ,Φ .Φ Φ Φ Φ \ ^ n lo_______ stamme \ \ 0 \ R3 g 0. O ø
X [se 7 og i I
0 01 Vi 0 l=f
St. aureus FDA209P 0,1 0,1 [ Q,j . Q.j pn2___ Ξ. coli NIHJ JC-2 0,39 0,39 0,39 0,1 0,39 E. coli TK-111 0.,1 ^0,05 0,2 <0,05 <0,05
Kl- pneumoniae Y-50 . 0,2 0,78 0,39 0,39 0,78
Kl. pneumoniae Y-41 0,78 1,56 3,13 1,56 3,13'·
Ent- cloacae IID977 0,78 0,39 1,56 0;78: 1,56
Pro. vulgaris GN30 27 0,2 0,1 0,1 0,2 0,1
Pro. morganii T-216 1,56 1,56 1,56 1,56 1,56
Ps. aeruginosa IF03445 6,25 12,5 25 3,13 3,13
Ps. aeruginosa S-68 6,25 6,25 3,13 3,13 3,13
Pro- mirabilis T-lll 1,56 1,56 3,13 1.,56 .3,13
Aci. antitratus A-6 3,13 0,39 0rl 0,1' 0,78
St- aureus F-137* 0,1 0,1 0,2 0,1 0,2 E. coli TK-3* 0,39 0,39 0,39 0,39 0^78 E. coli GN5482** 10,05 10,05 |l0,05 <0,05 ^0,05
Kl. pneumoniae Y-~4* 1,56 1,56 3,13 1,56 3,13
Pro. vulgaris GN76** 0,78 0,39 0,39 0,78 0,78
Ps. aeruginosa GM9is** 3^13 1,56 L>56 1,56 056
Ps. aeruginosa GN3379* 25 12,5 6,25 3,13 3,13·
Tabel 1 (fortsat) 15
DK 160421 B
r- ---* Ί \ m \ i-—i
\ l-M
\ O
\ „2 O „ *TT*
\ , · - R K o ;r r O
\f or binde Ise 9 9 j I l
\ & Φ y Φ A
\ __o_____O___ stamme \ n \ s \ CM o
\ -V O
\ r3 5 (o) Pen r-\ ø> \ i y k © ϊ \ y Q3 L/j !=f
St. aureus FDA2G9P £0,05 0,1 £0,05 0,78 <0,05_ E. coil NIHJ JC-2 °)39 0,2 3,13 0,1 E. coli TK-111 £0,05 0,2 0,1 0,78 <0,05
Kl- pneumoniae Y-50 0,2 1,56 0,39 3,13 . 0 .,39-
Kl. pneumoniae Y-41 0,78 3,13 0,78 6,25 0,78'
Ent. cloacae IID977 0,39 3,13 0,39 3,13 0?39·
Pro, vulgaris GN3027 0,1 0,39 <Q,Q5 0,39 £0,05_
Pro- morganii T-216 0,78 1,56 0,73 3,13 0,39
Ps. aeruginosa IF03445 '3,13 3,13 1,56 12,5 6,25
Ps. aeruginosa S-68 3,13 3,13 0,78 6,25 1,56
Pro. mirabilis T-lll 0,78 3,13 0,78 3,13 0,39
Aci. antitratus A-6 0,1 0,2 0,2 --
St. aureus F-137* £0,05 0,1 £0,05 0,39 £0,05 ! E. coli TK-3* 0,2 1,56 0,39 3,13 0,39 E. coli GN5432** £0,05 l0?1 £°j05 0,39 <0,05 —- - - * 1 —- — i
Kl. pneumoniae Y-4* ' 0,78 3,13 1,56 12,5 0,78
Pro. vulgaris GN76** 0,39 0^78 0,2 1,56 0,2' _ - ____ ____________ —. —. _______ I______ i
Ps. aeruginosa GN918** 1,56 0,73 0,2 1,56 0,78
Ps. aeruginosa GN3379* 3,13 3,13 0,78 12,5 3,13
Tabel 1 (fortsat) 16
DK 160421 B
\ -4 n \ t-r« \ i—»
\ O CJ
\ o o ^ Ξ \ forbindelse R2 O O 9 9 \ φ ίφ φ φ φ \ af1 \ ° VBJ|{ ’ φ φ φ φ ®
St. aureus FDA209P <0,05 <0,05 ^0,05 £0,05 0.,2__ Ξ- coli NIHJ JC-2 0,2 0,2 0, 2 - 0,39 0,2 Ξ- coli TK-111 <0,05 <0,05 0,1 0,1 10,05_
Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,39 0,39 -0,78 0,2'.-
Kl. pneumoniae Y-41 0,78 1,56 1',56 1.56 -0.78
Ent. cloacae XID977 0,39 0,78 0,78 0,78 0,78·
Pro. vulgaris GN3Q27 <0,05 0,39 <0,1 0,2 <0,05 ___
Pro. morganii T-216 0,39 1,56 0,78 0,39 0,39
Ps.. aeruginosa IF03445 lr56 6,25 3,13 6,25 1,56
Ps. aeruginosa S-6S 1,56 3,13 3,13 3,13 3,13
Pro. mirabilis T-111 0,39 0,78 1,56 0,78 0,78
Aci. antitratus A-6 =0,05 40,05 0,1 0,1 0,1
St. aureus F-137* £0,05 <0,05 <0.05 <0,05 .0,39 E. coli TK—3* 0,39 0,39 0,78 0,39 0,39 E. coli GN5482** £0,05 <0,05 i0?05 i0?05 £0,05
Kl. pneumoniae Y-4* ' 1,56 1,56 1,56 1,56 0,78
Pro. vulgaris GN76** 0,39 0,39 0,39 0,39 0,2’
Ps. aeruginosa GN91S** 1,56 1,56 0,78 0,78 0,39
Ps.. aeruginosa GN3379* 3;13 6,25 3,13 3,13 1,56
Tabel 1 (fortsat) 17
DK 160421 B
\ tu S s K
\ O O o O „ \ " r2 Λ Λ λ ώ s
\ T V V .-v Q
\ ...... ><<ei((i>|—.. - - ----I - r stamme N. »u \ „ tf Etf r. CD ® \Φ^ ® φ^
St. aureus FDA2Q9P <0,05 <0,05 0,1 0,78 0,39 E. coli NIHJ JC-2 0,2 0,1 0,2 1,56 1,56 E.'coli TK-111 . 0,1 <0,05 <0,05 0,39 ‘ 0,78
Kl. pneumoniae Y-50 0,78 0,2 0,39 1^56 0,78
Kl. pneumoniae Y-41 1,56 0,78 0,78 12,5 6,25
Ent. cloacae IID977 0,78 0,39 0,39 6,25" 3,13
Pro. vulgaris GN3027 0,1 ‘ 0,1 <.0,05 1,56 0,39 J
Pro. morganii T-216 0,78 0,39 0,39 12,5 3,13 |
Ps. aeruginosa IF03445 δ,.25 3,13 1,56 100 6,25
Ps. aeruginosa S-68 3,13 3,13 1,56 25 6,25
Pro. mirabilis T-lll 0,39 0,78 1,56 12,5 6 25
Aci. antitratus A-6 <0,05 0,1 - ‘6,25 0,78
St. aureus F-137* <0,05 <0,05 0,1 0,78 0,39 E. coli TK-3* 0,39 0,39 0,39 3,13 3,13 E. coli GN5482** £0,05 <.0,05 <0,05 0,39 0,2
Kl. pneumoniae Y-4* 1,56 0,78 1,56 25 12,5
Pro, vulgaris C-N76** 0,39 0,39 0,39 6,25 1.,56
Ps. aeruginosa GN918** !i56 0,78 °;78 12’5 - \
Ps. aeruginosa GN3379* 6,25 3,13 3,13 50 6,25
DK 160421B
18 . Tabel 1 (fortsat) ___ * . · r ' \ 3 \ _9 ~ ξ I c \ R“ 2 O Cj) o
\forbindelse As. /V I °J
v 0 (o) (o) at ψ stamme \ w g A g \ ^ ? EeT Av \ R3 § (3) ø ϊ Θ
St., aureus FDA209P 3,13 1215 0,1 ^0.,05 0,1 E. coli NIKJ JC-2 0,78 3,13 0,3-9 0,1 0;39 E. coli TK-lll 0,2 3,13 0,1 <0,05 ^0,05
Kl. pneumoniae Y-50 0,78 3,13 0,78 0,2 0,78
Kl.-pneumoniae Y-41 6,25 25 1,56 3,13 3,13
Enfc. cloacae IXD977 1,56 12,5 0,78 0,2 1,56
Pro, vulgaris GN3027 0,39 1,56 0,2 60,05 0,39_
Pra. morganii T-216 3,13 12,5 0,78 0,78 1,56 ?s. aeruginosa ΙΓ03445 25 25 3,13 1,56 · -3,13
Ps. aeruginosa S-68 12,5 100 1,56 1,56 3,13
Pro. rairabilis T—111 6,25 100 l,o6 0_,78 6,25
Aci, antitratus Ά-6 0, 39 >100 0,39 0,1 0,78
St. aureus F-137* 1,56 50 0,1 ^0,0 5 0,2 E. coli TK-3* 1,56 6,25 0,78 0,2 0,78 Ξ. coli GN5482** 0,39 <0,0 5 ^0,0 5 ^0,05
Kl. pneumoniae Y-4* 6>25 50 3,13 0,78 6,25
Pro. vulgaris GN76** 1,56 6,25 0,39 0,2 0,78
Ps. aeruginosa GN918** “ ~
Ps. aeruginosa GN3379* 6,25 50 6,25 3,13 3,13 T-abel 1 ( fortsat) 19
DK 160421 B
\ ΓΠ \ *—*
\ HH
\ R2 o s k s s \ o O ° 9 , °
Vorbindelse 1 JL · JL. \ r t°i [ φ φ φ 'φ stamme \ cm
\ —s CM
\ r3 ~ @ x s § \ φ φ P· W (O)
St- aursus FDA209P 0,1 ^0,05 0,2 1,56 0,39 E. coli NIHJ JC-2 0,2 0,39 0,2 ‘ 0,7.8 0,39 E. coli TK-111 <0,05 0,1 <0,05 0,39 0,1
Kl. pneumoniae Y-50 0,39 0,39 0,2 1,56 0,39_
Kl. pneumoniae Y-41 -1,56 12,5 .0,78. 6,25 3,13_
Ent. cloacae IID977 1,56 3,13 0,78 3,13 1-,56
Pro. vulgaris GN3027 0,1 0,2 <0,05 - 0>39. 0,2
Pro. morganii T-216 0,78 - 1,56 0,39 6,25 1,56
Ps. aeruginosa IF03445 3,13 25 3,13 25 3,13
Ps. aeruginosa S-68 3,13 12,5 3,13 12,5 1,56
Pro. mirabilis T-lll 3,13 3,13 3,13 25 3,13
Aci. antitratus A-6 0,2 0,39 0,-39 25 0,39
St. aureus F-137*__0,1 ^0,05 0,2 1,56 0,39 E. coli TK-3* 0,39 0,78 0,2 0,39 0,78 E. coli GN5482**__<0,05 <0,05 ^0,05 <0,05 ^0,05
Kl. pneumoniae Y-4* 3,13 12,5 1,56 12,5 3,13
Pro. vulgaris GN76** 0,39 0,78 0,2 3,13 0,78
Ps. aeruginosa GN918** 0,73 i;56 0,78 3,13 12,5
Ps. aeruginosa GN3379* 3,13 100 3,13 12,5 3,13 20
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) \ m \ a \ o \ o \ ΤΓ. - ΓΛ »— ►*-« \ *-*-· U t—< V“'‘"/! $ $ Φ Φ Φ stamme \ 5
\ O
. \*3 ® ® c- S“ ® .
\ H ^ Φ .(o) . ^
St. aursus FDA2Q9P . SO,05 0,1 SO,05 6T25 SO,05 E. coli NIHJ JC-2 0,2 0,39 0,1 3,13 0,2 .E:"coli TK-111 <0,05 <0,05 SO,05 1,56 <0,05 _
Kl. pneumoniae Y-50 0?2 0,39 0,2 3,13 0,2__
Kl. pneumoniae Y-41 1,56 3,13 1,56 12,5 0,78
Ent. cloacae IID977 o , 39 0,78 0,39 '6,25 0,39 _
Pro. vulgaris GN3027 SO,05 0,1 SO ^05 0;·73 <0·>0 5
Pro. morganii'T-216 0,78 1,56 0,39 6,25 0,39
Ps„ aeruginosa IF03445 1356 3,13 1.56 50 3,13
Ps. aeruginosa S-68 1,56 1,56 3,13 12,5 0,78
Pro, mirabilis T-lll q,78 1,56 0,39 50__0,73
Aci. antitratus A-6 0,1 0,2 0,1 12,5 0,2
St. aureus F-137* =0,05 <0,05 SO,05 6,25 ^0,05 Ξ. coli TK-3* 0,39 0,39 0,39 6^25 0,39 E- coli GN5482** S0/05 SO,05 SO,05 Qj>3g <0,05
Kl. pneumoniae Y-4* 1} 56 313173 25 0.78
Pro. vulgaris GN76** 0,2 0, 39 0, 2 3,13 0,2
Ps. aeruginosa GN918** 3,13 6,25 6,25 50 3,13
Ps. aeruginosa GN3379* 1,56 3,13 3,13 25 3,13 21
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) V · \ * ' d, o * ’ \ 2 i - I !
\f orbindelse R (O'T
X φ P Ψ x Λ <M ™ \ ~ 05 K g \ S *r > Ai \ R3 (o] Γ°] \ φ 9 7 b
St. aureus FDA2Q9P 1,56 0.2 0,78 0,2 E. coli NIHJ JC-2 3,13 0,78 6,25 1,56 E. coli TK-111 _ 0,78 1,56 0,78 0,2
Kl. pneumoniae Y-50 3,13 1,56 6,25 1,56
Kl. pneumoniae Y-41 12,5 6,25 25 6,25
Ent. cloacae IID977 6,25 1,56 25 3,13
Pro. vulgaris GN3027 0,78 0,39 0,73 0,39__
Pro. morganii T-216 12,5 3,13 6, 25 1,56
Ps. aeruginosa IF03445 50 12,5 50 12,5
Ps. aeruginosa S-68 12,5 12,5 25 12,5
Pro. mirabilis T-lll 25 6,25 25 6,25
Aci. antitratus A-6 1,56 0,78 6,25 0,78
St. aureus F-l37* 1,56 0,2 0,78 0,1 Ξ. coli TK-3* 6,25 1,56 6,25 3,13 j E. coli GN5482**_ 0,39 =0,05 0,2 0,2
Kl. pneumoniae Y-4* 25 6,25 25 6,25
Pro. vulgaris GN76** 3,13' 1,56 6,25 3,13
Ps. aeruginosa GN918** 50 50 25 12,5 _
Ps. aeruginosa GN3379* 50 25 25 ?5 22
DK 160421 B
.-.Tabel 1 (fortsat) *“*·· v—.
_ ; “ ' ' “ : \ & .
\ ' r2 ° ? I /TVg O] \forbindelse V^> / /\7\ \ V 7.0¾ stamme \
\ fM CM CM
\ -3 i ' g) f g" \ 53 \3j i s f \ (°) 0 R φ φ
St. auraus FDA209P °j2 SO,05 <0,05 0,1 0,78 E. coli NIHJ JC-2 0*39 0,2 0,39 0,39 1,56 E. coll TK-111 0,1 ^0,05 <0,05 g0,05 0,78
Kl. pneumonias Y-50 0,39 0,39 0,78 0,78 3,13
Kl- pneumonias Y—41 l;-56 1.56 3,13 6,25 12,5
Enfc. cloacae IID977 · 0,78 0,39 1,56 1,56 6,25
Pro. vulgaris GIT3027 0,2 0,1 <0,05 1, 56 0,39
Pro- inorganii T-216 1,56 0,39 0,78 3,13 6,25 _
Ps. aeruginosa IF03445 12,5 6,25 3,13 12,5 100
Ps. aeruginosa S-68 6,25 1,56 3,13 12,5 50
Pro. mirabilis T-lll 3,13 0,78 0,78 3, 13 12,5
Aci. antitratus A-6 . 0,39 · 0,2 0,2 0,39 . 0,78
St. aureus F-137* 0,2 <0,05 <0,05 <0?05 0,78 E. coli TK-3*_ 0,39 0, 39 0,78 1,56 1,56 E. coli GN5482** <0,05 .-0,05 ^0,05 ^0,05 0,39 • K1- pneUH,°niae 3,13 1.56 1.56 6.25 ll2.5
Pro. vulgaris GN76** 0,78 0,39 0, 39 1,56 1,56
Ps. aeruginosa GN918** l2/5 6;25 1,56 6,25 50
Ps. aeruginosa GN3379* 6;25 3,13 3,-13 >100 50 23
DK 160421 B
. Jabel 1 (fortsat)
_ _ . ri I
\ R2 /Γ\ 9 § * t \ φ φ φ ψ stamme \ oj \ n
\ X CM
\ O i-v S Ή \ R3 2 (o) 1 7 , . φ φ Ψ Φ
St. aureus FDA209P 0,78 0,78 0,2 3,13 6,25 E. coli NIHJ JC-2 3,13 0,78 0,78 0,78 3,13 E. coli TK-111 - 0, 39 0, 39 0,39 0,39 1,56
Kl. pneumoniae ΐ-50 1,56 0,39 0,39 0,39 3,13
Kl. pneumoniae Y-41 12,5 6,25 3,13 3,13 12,5__
Ent. cloacae IID977 3,13 1,56 1,56 1,5.6 -6,25 j
Pro. vulgaris GN3027 3.13 0,1 0,1 0 2 0 39 — ------------------------ - | . --- ------ — ' ' ^ ----- i 1 1 <·^— ——*— — m*
Pro. morganii T-216 12,5 0,78 1,56- 1,56 6,25
Ps. aeruginosa IF03445 50 6,25 6,25 6,25 >100
Ps. aeruginosa S—68 50 6,25 1,56 12,5 50
Pro, mirabilis T-lll 12,5 3,13 3,13 6,25 12,5__
Aci. antitratus A-6 0,78 3,13 0,78 3,13 3,13
St. aureus F-137*__0,39 1,56 0.39 3^13 6 -25 _ Ξ. coli TK-3* 3,13 1,56 0,78 0,78 6,25
-................— ............. — — — — ............. ' «**— I» . I
E. coli GN5482** 0,1 0,1 <0,05 0,2 0,39 j
Kl. pneumoniae Y-4* 12,5 6, 25 6,25 0,25 25.
Pro. vulgaris GN76** 3,13 0,39 0,39 0,78 3,13
Ps. aeruginosa GN918** 50 12,5 6, 25 3713 100
Ips. aeruginosa GN3379* >100 12,5 3,13 25 50
Tabel 1 (fortsat)
24 DK 160421 B
\ * / fø ti ti ti \ forbindelse R i J. -1 ( \ Θ Θ <°> φβ
\ CN
\ M 'rO
\ ΓΥχΐ ro O
\ O ' T-4 ~
\ u3 V U « S
\ — ro f ,
\ \ 2 m c=U X
\j ' φ ^ 4 Φ st- aureus FDA2Q9P 3,13 0,78 ' 3,13 1,56 1,56_ S. coli NIHJ JC-2 3,13 0,78 1,56. 3,13 1,56 E. coli TK-111 1,56 0,39 0,78 1,56 0,78
Kl- pneumoniae Y-50 6,25 1,56 3,13 3,13 3,13
Kl. pneumoniae Y~41 12,5 6,25 6,25 12,5 6,25 __
Ent. cloacae IID977 12,5 3,13 3,13 12,5 6,25
Pro. vulgaris GN3027 0,78 0,39 0,2 0,39 0,78
Pro. morganii T-216 12,5 3,13 3,13 6,25 6,25
Ps. aeruginosa IF03445 50 25 50 50 >100
Ps. aeruginosa S-68 25 12,5 25 25 25
Pro, mirabilis T-lll 12,5 6,25 6,25 12,5 25
Aci. antitratus A-6 1,56 0, 39 1,56 1,56 1,56
St. aureus F-137* 3, 13 0,78 3,13 3,13 . 1,56 E. coli TK-3* 12,5 3,13 3,13 6,25 3,13 E- coli GN5482** 0,39 . 0,2 0,2 0,39 0,39
Kl. pneumoniae Y-4* 25 12,5 12.5 25 25
Pro. vulgaris GN76** 3,13 1,56 1,56 3,13 3,13
Ps. aeruginosa G&918**j50 12,5 50 100 luO
Ps. aeruginosa GN3379* 25 12, 5 25 25 >100 25
DK 160421 B
Tabel 1 (fortsat) fc« fa f4 ^ j* \ forbindelse R2 ,^Ν V (*)$$$$ stamme \ ^ \ ' _f* Jf
\ n <? M I O
\ _J W W ?? ε==/ \ -3 o O o u ^ \ r3 u o s '“f '
\ K / V K 2 2 K
\ F=\ /S V J · V
- \ 4 Φ ^ (?) I
St. aureus FD&209P 3,13 3,13 1,56 0,2 6,25_ E. coli NIHJ JC-2 3,13 1,56 1,56 0,78 1,56 E. coli TK-111 1,56 0,78 0,39 0,2 0,78_
Kl. pneumoniae Y-50 3,13 3,13 1,56 0,78 1,56_
Kl. pneumoniae Y-41 12,5 12,5 6,25 6,25 6,25
Ent. cloacae IID977 12,5 6,25 6,25 3,13 6,25 !
................. .--------—.............-....... ...........—--— - I
Pro, vulgaris GN3027 0,39 0,39 0,78 0^2 0,39_
Pro. morganii T-216 6,25 6,25 6,25 3,13 3,13
Ps. aeruginosa IF03445 50 25 50 12,5 25
Ps. aeruginosa S-68 25 25 12,5 12,5 25
Pro. mirabilis T-lll 12,5 12,5 12,5 3,13 12,5 |
Aci. antitratus A-6 1,56 1.,56 0,78 0,39 3,13
St. aureus F-137*_ 3,13 3,13 0,78 0,1 6,25 E. coli TK-3* 6,25 3,13 3,13 3,13 3,13 E. coli GN5482** 0.39 . 0,2 0,2 0,1 0,39
Kl. pneumoniae Y-4* 25 12,5 12,5 6,25 25
Pro, vulgaris GN76** 3,13 3,13 3,13 . 0,78 1,56
Ps. aeruginosa GN918** 100 50 50 12,5 25
Ps. aeruginosa GN3379* 25 25 25 25 50
Tabel 1 (fortsat) 26
DK 160421 B
'V ti o ti o \ forbindelse r2 ./N, V (o) @ @ φ \ t°) Z” Θ s".
V E3 X H 1 I
\ U Z s fO'i . ^ ? φ 1 Ψ
Sfc. aureus FDA209P__3,13 0,2 12,-5__3,13 S. coli NIHJ JC-2 1,56 0,2 0,73 1,56 E. coli TK-111 0,78 0-05 0.39 0.78
Kl- pneumoniae Y-50 . 0,78 0,2 0,78 3,13
Kl. pneumoniae Y-41 6,25 0,78 6,25 12,5
Enfc. cloacae IID977 3,13 0,39 3,13 12,5
Pro. vulgaris GN3027 0,39 0,1 0,2 0,39
Pro. morganii T-216 6,.25 0,78 6,25 3,13
Ps. aeruginosa IF03445 25 3,13 50 25
Ps. aeruginosa S-68 12,5 3,13 12,5 25
Pro, mirabilis T-lll 12,5 | 1,56 12,5 25
Aci. antitratus A-6 3,13 o, 39 12r5 | 25
St. aureus F-137*_3,13 0,1 12,5 6,25 E. coli TK-3* 3,13 0,39 1,56 3,13 E- coli GN5482** 0,2 .0,05 0,2 0,1
Kl. pneumoniae Y-4* 6>25 ly5g 6,25 12,5
Pro. vulgaris GN76** 1,56 0,39 0,78 1,56
Ps. aeruginosa GN918** -^,5 1, 50 25 25
Ps. aeruginosa GN3379* 25 3τ13 25 25 27 TABEL 1 (fortsat)
DK 160421 B
\ Ijl \ forbindelse - fe ^ ^ Ό V R φ φ φ. φ φ .
\ O
\ K
\ p3 O .V“\ f=\ / ^ JE
\ ^ Jk (O) * 3K »C
““ y ¥ i p '& $
St. aureus FDA209P 1,56 3,13 0,78 3,13 0,78 E. coli NIHJ JC-2 1,56 3,13 0,78 1,56 1,56 E. coli TK-111 0;78 1,56 ; 0,39 0,78 1,56 . Kl. pneumoniae Y-50 1,56 3,13 . 0,78 .1,56 1,56
Kl. pneumoniae Y-41 12,5 25 3,13 12,5 6,25
Ent. cloacae IID977 6,25 6,25 1,56 3,13 3,13
Pro. vulgaris GN3027 0,39 1,56 0,39 0,78 0,2-
Pro. morganii T-216 6,25 6,25 1,56 6,25 1,56
Ps. -aeruginosa IF03445 25 >100 25 50 50
Ps. aeruginosa S-68 12,5 100 25 25 25
Pro. mirabilis T-lll 6,25 12,5 6,25 12,5 6,25
Aci. antitratus A-6 — — 0,78 — 3,13
St. aureus F-137* 1,56 3,13 0,78 3,13 0,78 E. coli TK-3* 3,13 6,25 1,56 3,13 3,13 E. coli GN5482**__0,39 0,39 0,2 0,39 0,2 _
Kl. pneumoniae Y-4* 12,5 25 6,25 12,5 12,5 !
Pro. vulgaris GN76** 1,56 3,13 1,56 3,13 Q,78_
Ps. aeruginosa GN918** 3,13 12,5 3,13 6,25 6,25_
Ps. aeruginosa GN3379* 25 >100 50 50 25 TABEL 1 (fortsat)
DK 160421 B
28
\ g w Μ K K
\ o O o O O
\ Forbindelse p2 1 . i i i 1 V ' Φ Φ φ φ φ .
\ . n \ w \ o
\ \ »I
\ n / K F=v \ R3 s < . s=o d^o L“ stn“° r φ y * φ
St. aureus FDA209P 0,39 . 0,39 0,78 6,25 <0,05 E. coli NIHJ JC-2 0,39 1,56 0,39 0,39 0,78 E. coU TK-111 0,1 0,78 * 0,2 ,0,39 0,39 ..Kl- pneumoniae Y-50 0,39 '3,13 0,39’ 0,39 1,56
Kl. pneumoniae Y-41 .1,56 6,25 6,25 3,13 3,13__
Ent. cloacae IID977 0,78 6,25 1,56 1,56 3,13
Pro. vulgaris GN3027 <0,05 0,39 0,39 0,2 0,39
Pro. morganii T-216 0,78 .3,13 6,25 lf56 3,13
Ps. -aeruginosa IF03445 3,13 50 25 12,5 25
Ps. aeruginosa S-68 3,13 25 25 6,25 6,25
Pro. mirabilis T-lll 3,13 6,25 25 6,25 3,13
Ac i. antitratus A-6 0,2 0,78 25 — 0,39
St. aureus F-137*__0,39 0,39 3,13 1,56 ^0,05 _ E. coli TK-3* 0,39 3,13 0,39 0,78 1,56 E. coli GN5482** <0,05 0,2 ^0,05 <[0,05 0,1
Kl. pneumoniae Y-4* 1,56 12,5 6,25 3,13 6,25
Pro, vulgaris GN76** 0,39 3,13 0,78 0,78 0,78 _
Ps. aeruginosa GN918** 1,56 6.,25 6,25 3,13 —__
Ps. aeruginosa GN3379* 6,25 >100 25 12,5 25 TABEL 1 (fortsat)
DK 160421 B
29 \ « a tu « w \ o o o o o \ Forbindelse r2 i. Jv. .k. .^k. ✓k.
V . ίο) Ψ <φ φ <φ .
\ 55 ' ~
\ W
\ O
\ _p S 3 g \ , |"i 1+1 Τι TT* C ) Y r3 W V. v2 V® sta,"e γ^ (O) (o) (o) φ (o)
St. aureus FDA209P <0,05 0,2 1,56 1,56 3,13 E. coli NIHJ JC-2 0,39 0,2 0,78 0,78 1,56 E. .coli TK-111 0,1 <0,05 · 0,2 0,39 0,78 .Kl- pneumoniae Y-50 3,13 0,39 1,56 3,13 1,56
Kl- pneumoniae Y-41 6,25 1,56 12,5 25 25
Ent. cloacae IID977 6,25 0,78 6,25 12,5 6,25
Pro, vulgaris GN3027 0,39 0,2 0,39 1,56 1,56 _
Pro. morganii T-216 1,56 1,56 25 50 6,25
Ps. aeruginosa IF03445 >12,5 6,25 12,5 12,5 50
Ps. aeruginosa S-68 >12,5 3,13 12,5 12,5 25
Pro. mirabilis T-lll 1,56 3,13 50 50 25
Aci. antitratus A-6 <0,05 0,78 12,5 50 12,5
St. aureus F-137*__<0,05 0,39 3,13 3,13 3,13 _ E. coli TK-3* 1,56 0,39 1,56 3,13 6,25 E. coli GN5482** 0,1 <0,05 0,2 <0,05 3,13 _
Kl. pneumoniae Y-4* 12,5 3,13 25 50 25 i
Pro. vulgaris GN76** 0,39 0,78 6,25 12,5 3,13 j
Ps. aeruginosa GN918** 6,25 0,78 1,56 6,25 12,5 _
Ps. aeruginosa GN3379* 12;5 6,25 25 50 50 __ TABEL 1 (fortsat)
DK 160421 B
30 \ « \ "K td 55 -W· td \ o -O o o ^ . \ Forbindelse r2 1. - V · . (O) toj (O) (Oj (O) .
\ . Cl \ ta ci C L \ u td
Stamme \ _, „ q \. r3 f=\ ÆX o ;s-=-u J? 0“ q- ® ^
St. aureus FDA209P 3f13 3,13 1,56- 0,39 12,5 E. coli NIHJ JC—2 1,56 0,78 6,25 , 1,56 1,56 E. cbli TK-111 1 1,56 0,39 .* 3,13. 0,39 0,78 . Kl. pneumoniae Y-50 , 1,56 1,56 3,13 1,56 0,78
Kl- pneumoniae Y-41 12,5 12,5 25 .12,5 6,25
Ent- cloacae IID977 6,25 6,25 12,5 3,13 3,13
Pro, vulgaris GN3027 0,39 1,56 0,39 1,56 0,78 _
Pro. morganii T-216 1,56 6,25 6,25 6,25 3,13
Ps. -aeruginosa IF03445 6,25 100 50 25 50
Ps. aeruginosa S-68 6,25 50 50 12,5 25
Pro. mirabilis T-lll 25 25 50 12,5 12,5
Aci. antitratus A-6 — 50 6,25 1,56 1,56
St. aureus P-137*__6,25 6,25 3,13 1,56 12,5 E. coli TK—3* 3,13 3,13 12,5 3,13 3,13 E. coli GN5482** 0,39 0,1 0,39 i0,05 0,2__
Kl. pneumoniae Y-4* 12,5 12,5 50 12,5 6,25 — ... —.11 .1 i - I . .1 — 1 . -r ' 1 - — - - —1 . 1 — — fc
Pro. vulgaris GN76** 0,78 3,13 3,13 3,13 3,13 _
Ps. aeruginosa GN918** 3,13 >100__6,25 6,25 __
Ps. aeruginosa GN3379* 12,5 100 50 25 50 TABEL 1 (fortsat)
DK 160421 B
31 \ w s * i Φ Φ ^ j,.
\ n « « \ η Λ * \ w a w \ /—\ CJ u o \ R3 (O) ’ Ϊ3 . Z S ;j/q\ @ (O) φ φ ^
St. aureus FDA209P 3,13 6,25 3,13 1,56 0,78 \ E. coli NIHJ vTC—2 1,56 3,13 ^ 1,56 6,25 0,78 ~~* E. coli TK-111 0,78 ' 1,56. 0,78 0,78 0,2 .Kl. pneumoniae Y-50 1,56 3,13 3,13 . 6,25 0,78
Kl. pneumoniae Y-41 6,25 25 25 25 6,25
Ent. cloacae IID977 6,25 12,5 6,25 12,5 3,13
Pro. vulgaris GN3027 1,56 6,25 3,13 6,25 0.78
Pro. morganii T-216 3,13 25 25 12,5 6,25 i
Ps. aeruginosa IF03445 25 100 50 >100 50
Ps. aeruginosa S-68 25 100 50 100 100
Pro. mirabilis T-lll 12,5 100 50 50 6,25
Aci. antitratus A-6 1,56 6,25 3,13 3,13 12,5
St. aureus F-137*__3,13 3,13 1,56 0,78 0,78 E. coli TK-3* 3,13 6,25 3,13 12,5 1,56 E. coli GN5482** 0,2 0,39 0,39 0,78 ^0,05_
Kl. pneumoniae Y-4* 12,5 25 25 50 12,5
Pro. vulgaris GN76** 12,5 50 12,5 25 3,13
Ps. aeruginosa GN918** :— — >100 >100 25
Ps. aeruginosa GN3379* 25 >100 100 100 100 32 TABEL 1 (fortsat)
DK 160421 B
\ w id * K W tti
\ o Ό o O O
\ forbindelse p2 » i Λ 1 JL
\ $£> & $ & \ ' O O u ° ° \ w
\ η H
\ " WO
\ w * fc o w \ p3 Y O o S ·
\ Φ ty 'ty V- J
\l i- ^
St. aureus FDA209P 0,78 , 1,56 0,39~ 12,5 12,5 E. coli NIHJ JC-2 0T78 6,25 0,39 .12,5 6,25 E. coli TK-lll 0,78 1,56 0,39 3,13 3,13 . Kl. pneumoniae Y-50 3,13' 6,25 0,39 3,13 3r13
Kl. pneumoniae Y-41 25 . 50 3,13 6,25 25
Ent. cloacae IID977 12,5 25 1,56 6,25- 25
Pro. vulgaris GN3027 0,78 0,78 0,2 0,39 3,13
Pro. morganii T-216 12,5 12,5 1,56 6,25 12,5
Ps. aeruginosa IF03445 .50 50 12,5 25 25
Ps. aeruginosa S-68 . 100 100 12,5 25 25
Pro. mirabilis T-lll 25 25 3,13 50 50
Aci. antitratus A-6 50 25 0,78 25 25
St. aureus F-137*_ 0,78 3,13 0,2 25 25 E. coli TK-3* 1,56 12,5 1,56 12,5 12,5 E. coli GN5482**__0,1 0,2 <0,05 0,78 0,78 _ . Kl. pneumoniae Y-4* 25 50 3,13 25 50
Pro. vulgaris GN76** 3,13 6,25 0,78 1,56 6,25 _
Ps. aeruginosa GN918** 6,25 3,13 1,56 6,25 -6,25 _
Ps. aeruginosa GN3379* >100 >100 50 50 25 TABEL 1 (fortsat)
DK 160421 B
33
\ CO
\ \ <u
\ η K ffi " S W
\ SO o W 9 o cn \ Forbindelse JL - .X tS ^ \ .ΐφ .4> ¥ .-41 ? i
\ ri· U
\ u *> ω \ ‘ W co
\ · O
\ ‘ --- ω æ
Stamme *\ όλο \ W N « 5 5 \ »1 « · \ Η γτλ) H § °
\ 1 ° 53w X ? £ Q
^ .μ 0. ϋ |v
St. aureus FDA209P 0,39 1,56 1,56 1,56 50 E. coli NIHJ JC-2 0,78 3^13 1,56 0,39 6,25 E, coli TK-111 . 0,2 0,78 ; 0,39 0,2 6,25 , Kl. pneumoniae Y-50 0,78 6,25 6,25 0,78 6,25
Kl. pneumoniae Y-41 6,25 25 6,25 3,13 25
Ent. cloacae IID977 3,13 12,5 3,13 1,56 12,5
Pro. vulgaris GN3027 0,78 0,78 0,78 0,39 0,39
Pro. mor genii T-216 3,13 12,5 3,13 3,13 12,5
Ps. -aeruginosa IF03445 >100 12,5 25 6,25 200
Ps. aeruginosa S-68 12,5 12,5 25 6,25 100
Pro. mirabilis T-lll 3,13 25 6,25 3,13 50
Aci. antitratus A-6 — 3,13 6,25 — 6,25
St. aureus F-137* 0,39 0,78 3,13 1,56 25 E. coli TK-3* 1,56 12,5 1,56 1,56 12,5 E. coli GN5482** <0,05 0,39 0,1 <0,05 0,78
Kl. pneumoniae Y-4* 6,25 25 6,25 6,25 50
Pro, vulgaris GN76** 1,56 6,25 3,13' 1.56 3,13
Ps. aeruginosa GN918** 3,13 6,25 3,13 3,13 >200
Ps. aeruginosa GN3379* 12,5 25 12,5 25 >200 34
DK 160421 B
Bemærkninger: *1: DL-glutaminsyresalt af 2-dimethylaminoethylester *2: L-asparginsyres.alt af dimethylaminoethylester *3: 2,3-dihydroxy-n-propylester *4: 2-Dimethylaminoéthylester *5: Methoxymethylester *6: 2-Dimethylaminoethylester..
2. Forsøg med akut toxicitet LD^Q-værdierne for repræsentative omhandlede forbindelser, når de administreredes intravenøst til mus (ICR-stamme, hanmus, 18 - 24 g) er angivet i tabel 2.
Tabel 2 O
1 COOH
,-XT
N
i* : ' R3 R2 LD5q (mg/kg) -CH=CH—(Q} >200 -<g)-N(CH3)2 -OH > 200 -^0^-νηοη2οη2οη >200
Al) H3Cv * . ' -^O)-0H > 200 35
DK 160421 B
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne omtales nedenfor.
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder, og en repræsentativ fremgangsmåde 5 er detaljeret beskrevet nedenfor.
\NHR
[II] [III]
— ,ÅW
R3 R3 ' r2 r2 [Ib] [IV]
O
flT~C0C>H
R3 R2 [la] 36
DK 160421 B
2 3 I ovennævnte formler betegner R og R det ovenfor de-8 finerede, og R betegner en carboxylbeskyttende gruppe således som forklaret for R^.
Forbindelsen med formel (II) kan fremstilles på alminde-' 5 lig måde f. eks. ved Wittig-reaktionen under anvendelse af en tilsvarende R^CHO som udgangsmateriale. Denne forbindelse omsættes med N,N-dimethylformamiddimethyl- acetal eller Ν,Ν-dimethylformamiddiethylacetal, og her- 2 efter omsættes reaktionsproduktet med R NH^ til frem-10 stilling af en forbindelse med formel (III). Opløsningsmidlet, der anvendes ved denne reaktion, kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert ved reaktionbetingelserne f. eks. aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen, xylen eller lignende; en ether som 15 f. eks. dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylengly- coldimethylether, dimethyl Cellosolve eller lignende; en halogeneret carbonhydrid soinj. eks. methylenchlorid, chloroform, dichlorethan eller lignende; et amid som f. eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid eller 20 lignende; eller et sulfoxid som dimethylsulfoxid eller lignende. Den anvendte mængde acetal er fortrinsvis 1 mol eller mere, fortrinsvis fra 1,0 til 1,2 mol pr. mol forbindelse med formel (II), og omsætningen er sædvanligvis løbet til ende ved en temperatur på fra 0 °C 25 til 80 °C i løbet af fra 10 minutter til 10 timer. For herefter at omsætte produktet med R Nl·^ kan det samme opløsningsmiddel som nævnt ovenfor anvendes, og aminen anvendes i en mængde på 1 mol pr. mol af forbindelsen med formel (II). Omsætningen udføres ved en temperatur 30 på fra 0 °C til 100 °C i fra 30 minutter til 10 timer.
-Som en alternativ metode kan anvendes en fremgangsmåde, der omfatter omsætning af forbindelsen med formel (II) med ethylorthoformiat eller methylorthoformiat i eddi- 2 kesyreanhydrid, hvorefter produktet omsættes med R Nl·^ 37
DK 160421 B
til fremstilling af forbindelsen med formel (III). I dette tilfælde anvendes orthomyresyreesteren i en mængde på 1 mol eller mere, fortrinsvis fra 1,0 til 1,2 pr. mol af forbindelsen med formlen (II), og omsætningen 5 udføres ved en temperatur på fra 20 °C til 100 °C i fra 5 minutter til 10 timer. Herefter omsættes reak-tionsproduktet med R NH2 i et forhold på 1 mol eller mere, fortrinsvis' fra 1,0 til 1,2 mol pr. mol af forbindelsen med formel (II) i nærværelse af ovennævnte 10 opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel til fremstilling af forbindelsen med formel (III).
Forbindelsen med formel (IV) fremstilles ved at behandle forbindelsen med formel (III) til opnåelse af ringslutning. Denne omsætning udføres med eller uden et opløs-15 ningsmiddel som f. eks. et amid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid eller lignende, et sulfoxid som f. eks. dimethylsulfoxid eller lignende eller en phosphor- j syreester som 'ethylpolyphosphat eller lignende, og omsætningen er fortrinsvis løbet til ende i løbet af 1 20 - 10 timer ved en temperatur på 50 °C - 150 °C.
Yderligere fremstilles forbindelsen med formel (Ib) j ved omsætning af forbindelsen med formel (IV) med et dehydrogenerende middel. Som det dehydrogenerende middel kan anvendes alle dehydrogenerende midler, der sædvan-25 ligvis anvendes, fortrinsvis 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-- j benzoquinon, 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon, 3,4,5,6-te- | trachlor-o-benzoquinon eller lignende, og dette dehydro- j generende middel kan anvendes i en mængde på 1 mol eller j mere, fortrinsvis 1,0 - 1,2 mol pr. mol af forbindelsen j 30 med formel (IV). Omsætningen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel og foretrukne eksempler på opløsningsmidlet er aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen, xylen og lignende; ethere som f. eks. dioxan, tetrahy- 38
DK 160421 B
furan, anisol, diethylenglycoldimethylether, dimethyl Cellesolve og lignende- Omsætningen er løbet til ende i løbet af fra 1 minut til 10 timer ved en temperatur på 0 °C - 100 °C.- 5 Den således fremstillede forbindelse hydrolyseres på almindelig måde, f. eks. ved en temperatur på 0 fiCb-100 °C i fra 5 minutter til 10'timer i nærværelse af alkali eller syre, hvorved forbindelsen med formel (la) opnås.
. 10 For at fremstille forbindelserne med formel (la) eller (Ib) via ovennævnte reaktionsskema kan forbindelsen med formel (III) og/eller forbindelsen med formel (IV) underkastes efterfølgende omsætning uden at isoleres.
Dersom forbindelserne med formel (1.1), (III), (IV) og 15 (Ib) indeholder aktive grupper som f. eks hydroxylgruppen, aminogruppen, carboxylgruppen eller lignende på andre steder end de reaktive steder, beskyttes de aktive grupper forud med en beskyttende gruppe på almindelig måde, og den beskyttende gruppe fjernes efter reaktionens 20 afslutning på sædvanlig måde til fremstilling af de ovennævnte forbindelser.
De således fremstillede forbindelser kan herefter eventuelt reageres på kendt måde , f. eks. ved halogenering, esterificering, amidering, ureidering, alkylering, al-25 kenylering, alkylidering, acylering, hydroxylering, iminomethylering, reduktion eller lignende til opnåelse af andre forbindelser herudfra, hvorved de er anvendt som mellemprodukter.
Dersom de omhandlede forbindelser anvendes som et læge-30 middel, fremstilles forbindelsen på sædvanlig måde i tabeltform, kapselform, som pulver, sirup, granul, suppo- 39
DK 160421 B
sitorium, salve eller injektionspræparat eller lignende, idet der anvendes det passende bærerstof, der sædvanligvis anvendes til det pågældende formål. Administrerings-metoden, dosis og administreringstiden kan variere af-5 hængigt af patientens symptomer, og sædvanligvis administreres forbindelserne til en voksen peroralt eller parenteralt (administrering ved injektion eller administrering til rectal regionen) i en dosis på 0,1 - 100 | mg/kg/dag af forbindelsen med formel (I) på en gang 10 eller i flere opdelte portioner.
Opfindelsen forklares nærmere detaljeret nedenfor under henvisning til referenceeksmpler, eksempler og præparationer .
Referenceeksempel 1 15 I 20 ml methanol opløstes 1,6 g benzo[b]thiophen-2-aldehyd og 5,1 g [2-méthoxy-3-(methoxycarbonyl)allyl]triphenyl-phosphoniumbromid, og til denne opløsning sattes dråbevis 2,1 g af en 28 vægt-% opløsning af natriummethoxid i methanol under omrøring i løbet af 10 minutter ved stue-20 temperatur. Blandingen omsattes yderligere 20 minutter ved denne temperatur, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Til remanensen sattes 20 ml vand, og den fremstillede blanding ekstraheredes med 20 ml chloroform. Ekstrakten tørredes med vandfrit magnesium- i 25 sulfat, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; eluerings- j middel: benzen/n-hexan (3:1 rumfang) blanding) til op- \ nåelse af en olieagtig substans; Den olieagtige substans 30 opløstes i 12 ml dioxan, og til den fremstillede opløsning sattes 12 ml 0,1 N svovlsyre. Den fremstillede blanding reagerede 1,5 timer ved 100 °C. Reaktionsblandingen afkøledes herefter til stuetemperatur, og der 40
DK 160421 B
tilsattes 20 ml vand, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes. Krystallerne vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 1,1 g methyl-5-(2-benzo[b]thienyl)3-oxo-4-pentenoat med smeltepunktet 105 - 107 °C.
5 IR (KBr) cm-1 : yf 1625.
Forbindelserne angivet i tabel 3 fremstilledes på samme måde.
DK 160421 B
41
Tabel 3 3 R CH=CHCOCH2COOCH3 R3 E3 R3 CH3°—(o)- CH30J(2)~^S^ (ch3,2N-{o>- . Br^i @ςχ CH3 CH3NH—^O)— CH3C0NH-^O)- ^ (q^-<o)- O- [βΤοΊ (o)-CH=CH-
H
---- --' ' -" --.II .............. . f ,1, . ........—.................. .1- --
4, DK 160421 B
Tabel 3 (fortsat) 3 3 3
R R R
CH30-/0^>—CH=CH-H
(Ojfoj (CH3)2N-<g)-CH=CH-
CH 3 CO
----y^\ - | CEL3COm-AsXQ) PH3C0NHCH2Jls^LOr (^Ύ^Γ CH3 .
@-CK2OOC—rj (q^—CE ^0C-E~y~ CH3CONHCH2 -J(oy - i!2n-^o)- O- βθ-
©-U- c%oJp.{5)- ' Q_igL
\ “Αϊκ α,/Hsr ' =»,4331- ch3 (oXoT. i /—v __ O—(ay. ΙζΧ τ · ' o i · . . . !
DK 160421 B
43
Tabel 3 (fortsat) R3 R3 r3 0°r.
ch3 P^5y_Q- Q~© ch3
CH3CH2-Ils(^0^- CH3-(0> (CH3) 2N—D^gjL
Ugr ^<0>- ch3 qoX ti® Q-@- ch3
pnToT (ch3>3c^O>- 0§T
CH3-k0>vX \ ch3 “s-Q-®· U®”och3 DK°)"" μ DK 160421 Β
Tabel 3 (fortsat) R3 R3 R3 . g°r · q-©- C>-©~ CH2T}n?} ch3co Ό·-©-
0./.ΙΟΓ·. rP
ch3 ^ CH3Q _ . ·*·· ’ * ,;· * “THd- poroa -,,¾..
H · OCH3.
0H n .
CH3O -^op ^3-^-(0)- H0-{o)— ho2-_ ch3_^ /pvInK®)- LKo>· 3 (
DK 160421 B
45
Tabel 3 (fortsat) - 1 ' '— —i. Liy ) i·. I, .II. — ··... * .................... 1 "M| l,r'·' ltl"BI~M · R3 R3 R3 ______ -.1111- »· — ---|— 1 ÆVco 9^ G3°r
CnI§) j-.
(CH3)2NCH2_isA
c%-/oVn°2 46
DK 160421 B
Referenceeksempel 2 I 100 ml methanol opløstes 25,7 g [2-methoxy-3-(methoxy-carbonyl)allyljtriphenylphosphoniumbromid, og til opløsningen sattes dråbevis 10,5 g af en 28 vægt-°0 opløsning 5 af natriummethoxid' i methanol under omrøring ved stuetem peratur i løbet af 10 minutter. Til opløsningen sattes yderligere 5 g 1,2,3,6-tetrahydrobenzaldehyd ved stuetemperatur, og den fremstillede blanding reageredes ved denne temperatur i 2 timer. Efter reaktionens afslut-10 ning afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 50 ml vand. Den fremkomne blanding ekstraheredes med 50 .ml chloroform. Ekstrakten tørredes med vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen 15. rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel benzen/n-hexan (3:1 rumfang) blanding) til opnåelse af en olieagtig substans. Den olieagtige substans opløstes i 100 ml dioxan, og opløsningen tilsattes derefter 100 ml 0,1 N svovlsyre. Den frem-20 stillede blanding reageredes 1,5 timer ved 100 °C. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 100 ml chloroform. Den fremkomne blanding vaskedes med 100 ml vand. Det organiske lag fraskiltes og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat, 25 og opløsningsmidlet afdestilleredes dernæst under redu ceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlechro-matografi (MWako" silicagel C-200; elueringsmiddel : benzen/n-hexan (3:1 rumfang) blanding), hvorved der opnåedes 7,5 g af olieagtigt methyl-5-(cyclohexen-4-30 yl)-3-oxo-4-pentenoat.
IR (ret) cm_1:/c_0 1740
Forbindelserne angivet i tabel 4 opnåedes på samme måde.
• 47
DK 160421 B
Tabel 4 • r3ch = chcoch2cooch3 R3 r3 R5 E>-. ®-. 0- ^)-CH2CH2- ΟΓ (hV H3CCH = CH- (η Γ ^7 (trans) ^-7 <Q>—CH2OCNHCH2—C1CH2CH2-0 <^07-CH2OCNH-^H^)- Q^" (§>CH2OOCNHCH2CH2- <0^ch2- @-ch2oocnjtch2- 48
DK 160421 B
EKSEMPEL 1 (1) I 10 ml benzen opløstes 2,0 g methyl-5-(4-chlor-phenyl)-3-oxo-4-pentenoat og denne opløsning tilsattes 1,2 g N, N-dimethylformamidodimethylacetal. Den fremstil-^ 5 lede blanding reageredes 1,5 timer ved 70 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og herefter tilsattes 1,12 g p-fluoranilin, hvorefter blandingen yderligere reageredes i 1,5 timer. Efter reaktionens afslutning sattes 10 ml diethylether til reaktionsblan-10 dingen, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med 10 ml diethylether, hvorved opnåedes 2,2 g methy1-5-(4-chlorphenyl)-2-(4-fluorphenylaminomethylen)- 3-oxo-4-pentenoat med smeltepunkt 166 - 168 °C.
IR (KBr) cm"1; /C_Q 1700. - 15 Forbindelserne angivet i tabel 5 opnåedes på samme måde.
I , ,
DK 160421 B
49 tabel 5 R3CH = CHCOC = CHNHR2 COOCH3 _ . . IR (KBr) R R SmP· * cm-1: vc_q (CH3)2N-^0^~ NH2CO-^0^- 133 - 136 1680 (CH3)2^-<0> yJ 235 - 236 . 1685 HO -®- 214.- 217 1705 (CH3)2N-(o^~ cH30^- 160 - 165 1690 (ch3)2n-(o)- [qJo) . 193 - 195 . 1690 (°f m~(oy 185 - 187 1690 (CUTjL CH CONH-ZoV 201 - 203 1700, J 1660 cH3o-{0)- C^CONH-^O^- 194 - 195 1685
DK 160421 B
5°
Tabel 5 (fortsat) _ 0 IR (KBr) R R2 , Smp.· (“C) cm.1; U(;=o l°JLc:jL HOr-/oV 196 - 197 1690, / 1665
XF
(CH )9N-(oV " HO-/oV- 170 - 172 1690, J * V-/ V-/ 1660
• · F
51
DK 160421 B
(2) I 15 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 2,0 g methyl- 5-(4-chlorpheny1)-2-(4-fluorphenylaminomethylen)-3-oxo- 4-pentenoat, og der reageredes 4 timer ved 140 °C. Efter reaktionens afslutning fjernedes opløsningsmidlet under 5 reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; eluerings-middel: benzen/ethylacetat (3:1 rumfang) blanding), hvorved der opnåedes 1,1 g olieagtigt methyl-6-(4-chlor-phenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydroni-10 cotinoat.
IR (rent) cm-1 ; / 1725 L - · NMR (CDC13) værdier 2,5 - 3,5 (2H, m, C5~H), 3,80 (3H, s, -COOCH3), 5,30 (IH, m, Cg-H), • 5>-<5 7,0 - 7,5 (8H, m, _/oV K 2),
HH
, 8,65 (IH, s, C2-H) \
De i tabel 6 angivne forbindelser fremstilles på samme måde.
52
DK 160421 B
T 3 b g 1 6 ff COOCH, •ar '12 _ 0 IR (KBr) R R SmP- (°C) cm-1: vc=0 (CH ) Ν-/θ/ NHnCO-ifoV- 145 - 148 1720.
N— — 1660
/-^0H
(°¾) 2®\py~ 202 - 205 1730,
Cly 1700
HoAo)- 210 - 212 1720
P
/“Γ\ / olie ag tig 1720 (CH3) 2n~\Oy- CH30^o)- sufXstans I*·»«
(CH3)2NHg>- (OJO] 1690 I
HO-VoV 102 - 1X0 1725, LØAoX CH.CONH-/cV 128 - 131 1710, V~7 1665 CH3p-/o)— CH CONH—<cV 128 - 131 1720,1710 V~/ 1660 __________ _ _ _ _ ____ _,_;_
Tabel 6 (fortsat) · 53
DK 160421 B
IR (KBr)
r3 R "Smp. cm-1: vQ=Q
^2Xs3~ HO-/oV- - 1720 , V-/ 1710 (CH3,2N-^0>- ~ 1715
. F
_.__1 . _ 54
DK 160421 B
(3) I 20 ml benzen opløstes 1,0 g methyl-6-(4-chlorphe-nyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinat, og til den fremstillede opløsning sattes en blandet opløsning af 0,7 g .2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-benzoquinon 5 og 5 ml benzen ved 80 °C, hvorefter der omsattes ved denne temperatur i 30 minutter. Efter reaktionens afslutning afdestilleredes opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen ved reduceret tryk, og remanensen opslæmmedes i 30 ml chloroform og 30 ml vand. Suspensionen indstil-10 ledes til pH 7,5 med natriumhydrogencarbonat, og herefter fraskiltes det organiske lag og vaskedes først med 30 ml vand og derefter med mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes ved 15 reduceret tryk, hvorved der opnåedes 0,85 g methyl-6-(4-chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat med et smeltepunkt 250 - 254 °C.
IR (KBr) cm'1: VC_D 1735.
Forbindelserne angivet i tabel TrfnenistiMedepåpåasamme måde.
55
DK 160421 B
Tabel 7 1 COOCH
UfT
^ N
I 2
R
I ~~ ' " IR (KBr) r3 r2 Smp. (°CΪ cm-1: vc=0 (CH3)2N-(0)- NH2COh(0)— 153 - 155 1725, 1670
^OH
(ch3)2n-^o^- (gf- 192 - 196 1730* 1710 C1 <g^JQL ΗΟ-<^)— >250 1700
/F
(ch3)2n-^0^— ch30 108 - 110 1730, 1700 (ch3)2*<0V t'NYn) " 1725 ' 1700 —' I Q Iw \ HO >250 1730, 1690 CH3C0NH-^O/- >250 1710, 1680 CH.,0—\0 /— CH-CONH-/0V" 189 “ l9i 1730, 1700, 0 N—' J N—7 1670 * ______1 - _____ I - ——i
DK 160421B
Tabel T :(fortsat) 56 o ,a , 1R (KBr) R3 - R2 cmn (°C) . λ)
Smp. cm -t-· vc~0 HQ -(5^- >250 1730, 1700
. F
(CH3)2N-^o)- hq—(py- > 250 1725, 1705
V
DK 160421 Β j 57 (4) I et blandet opløsningmiddel bestående af 5 ml methanol og 5 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, opløstes 0,5 g methyl-6-(4-chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og der omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning indstil-5 ledes reaktionsblandingen til en pH-værdi på 5,5 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med 10 ml vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,4 g 6-(4-chlorphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 199 - 204 °C.
10 IR (KBr): c=0 1725.
Forbindelserne angivet i tabel 8 er fremstillet på samme måde.
Tabel 8 Q
58
DK 160421 B
«ajr-”” I2 _ ' IH (KBr) R3 r2 (°C) _-i „
Smp. cm - VC=0 (CH3)2N-(o^- NH2CO—(o^— 278 - 280 17201680 1665
/-r0H
(ch3)2nh^O/- \0/— . >250 1720 cr H0-^}- - >250 1750
_^-F
(CH3}2N-{2)- CH30-<^Oy— 173 - 180 . 1720 1 (CH3)2N-^>- HO-^O^- ‘ >250 1720 - 271 jl720, 1700.
HO i >250 1715 - C9Ås^~ . HO^- >250 1720
DK 160421 B
'i i 59 j EKSEMPEL 2 (1) I 25 ml methylenchlorid opløstes 3,1 g 2-naphthalde-hyd og 9,4 g [2-methoxy-3-(methoxycarbonyl)allyl]tri-phenylphosphoniumbromid, hvorefter der tilsattes 19 5 ml af en 50 vægt-?i vandig opløsning af natriumhydroxid under omrøring ved stuetemperatur, og blandingen reage-redes ved denne temperatur i 20 minutter. Efter reaktionens afslutning skiltes methylenchloridlaget fra reaktionsblandingen og vaskedes med vand. Dernæst tørredes 10 med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestil-leredes under reduceret tryk. Til remanensen sattes 30 ml diethylether, og det uopløselige materiale fra-filtreredes, hvorefter filtratet koncentreredes til en olieagtig substans. Den olieagtige substans opløstes 15 i et blandet opløsningsmiddel af 45 ml dioxan og 40 ml 0,1 N svovlsyre, og opløsningen opvarmedes med tilbagesvaling i 30 minutter. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, ekstraheredes med 100 ml ethylacetat, og ekstrakten tørredes med vandfri na-20 triumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under redu ceret tryk, og de dannede krystaller opslæmmedes i 50 ml benzen, og til suspensionen sattes 2,4 g N,N-dimethyl-formamidodimethylacetal, og den fremkomne blanding reage-redes 30 minutter ved 60 °C. Reaktionsblandingen afkø-25 ledes til stuetemperatur og tilsattes 2,2 g p-aminophe- nol. Blandingen reageredes ved ovennævnte temperatur i 2 timer. De udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med 5 ml benzen og tørredes, hvorved der opnåedes 1,7 g methyl-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-5-(2-30 naphthyl)-3-oxo-4-pentenoat med et smeltepunkt på 191 - i 192,5 °C.
IR (KBr) cm'1; C_Q 1710.
De i tabel 9 angivne forbindelser, fremstilledes på samme måde.
60
DK 160421 B
Tabel 9 7 ?
RCH = CHCOC = CHNHR
COOCH3 IR (KBr) r2 Smp. ^ C^''cirf 1; Vq~q (CH3)2N -(Ο^- HO-©- 172 - 175 1635 (CH3)2N-^Oy- C2H500C-^O^)- 153 - 159 1720, 1705 {CH3)2N-^q^— 145 “ 148 1700 ' _^och3 .. ' (CH3)2N~^0)— Vry 157 - 159 1700, 1685 CH30^
GH
(CH3)2N-<g>- /q^— 199 - 201 1685 j~0 (ch3)2n ~©~ o—?q\— 195 - 196 1700 (CH3)2N-^0^)- F-^O^)— 131 - 133 1685
F
(CH3)2N-@- ^0}~~ 141 - 143 1705 61
Tabel 9 (fortsat)
DK 160421 B
IR (KBr) R3 R2 Smp. cra-1: vc=0 (ch3)2n-^0^)- ’ 141 ~ 142 1690
F
(ch3)2n-ζθ)—- 167 ” 168 1700 (ch3>2n^o)- 118 - 120 1690 0CH3 ' (CH3)2N -{S)- F-ζθβ- 156 - 158 1685 CH3 CH3NH—134 - 135 1675 (CH3)2N-^Qy— CF,-^0/— 173 - 175 1705 (εΗ3)2Ν-(θ^- β- 156 - 158 1670
HO
Cl (ch3)2n-<^0^)- ho-^)- 189 " 191 1585 (CH3)2Ν-^0^-“ CH3~153 “ 154 1695
Tabel 9 (fortsat) 62
DK 160421 B
\ ,.-- IR (KBr) S3 r2 - -S^· C« «-1: »c>0 0CH3 (CH3)2N-^o^- Ch30-^O^— 154 - 156 1680 F^O)- 152 - 153 1700 (CH3)2N-^o^)- CK3OH\2}~” 154 - 157 1690 (CH3)2N-<0>— (C))0^ 138 - 190 -1700
OH
(0Η3)2ΝΗ^Ο^— ίοΊρ] 234 - 236 1695 Ιί
OH
(CH3) 2N -^0^"CH=CH- f ~©~ 166 - 168 1710, 1695 (oVc=C- F—(o)— 149 - 151 2190 (vCsC), 1705 CH30 F —128 - 131 .1730 (ΟΗ3)2Ν-{ό>- O^N— 153 - 155 1690 (gnu v HO-\0)— 220 - 222 1710
DK 160421 B
! 63
Tabel 9 (fortsat) IR (KBr) H2 Smp. ^ cia-1: vc_q j'CvgV' CH3CONH-ÆV- I?8 " 182 3320 (VNH), 1710, 1695, 1670 (CH3)2N-^o)- 212-214 1690 (CH3)2N-{^o)— NC-^O^- 140 - 143 2220 (v^) , 1685 HO—(θ')— 217 - 222 1680 H '—' (CH3)2N-^0)>- C^CONH-^O)^ 197 - 199 3300 (vNH) , 1685, 1630
- ΗΟνχν. JL
(CH3)2N-^o^)- to}^) 192 ~ 194 1665 (ch3)2n-^0^— iplP) 204 ~ 205 1675 (CH3) —r NH2SQ2-{o) " 180 — 185 1705, 1675
I OH
(ch3)2n-<0>- 206 “ 207 1690 (CH3)2W-^o)~ 02N-hQ)— 134 - 136 1700, 1685
F
(CH3)2N-<J^0)~ HO—(O}- 179 - 182 1685 .(
- 64 DK 160421 B
Tabel 9 (fortsat) IR (KBr)
Smp. ^ C) cKi-*l: v^_q </q)—(o^— HO —(o)— 180 - 184 1710 /Ny'V/ >—y I Olof CH-.0-/O)— 151,5 - 1700 : V7 152,5 (O^of CHjO-^o)— 157 - 158' 1710 154 - 156 1700 (Q^-JTTL : r~\ ' K'' HQ-/O·)— 220 - 223 1700 (cE3)2N-^0) HO163 - 167 . 1655 ' CH3 HO—(O)— 231 - 234 1695 F ' O ' (CH3,2N-<0)— CH3CO-^0^— 188 - 191 1705/ 1665
J
65
DK 160421 B
(2) I 12 ml N,N-dimethylformamid opløstes 1,7 g methyl-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-5-(2-naphthyl)-3-oxo-4-pentenoat, og der reageredes 2 timer ved 140 °C. Efter reaktionens afslutning afdestilleredes opløsningsmid-: 5 let under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200;'eluerings-middel: chloroform/methanol (19:1 rumfang) blanding).
Den rensede olieagtige substans opløstes i 15 ml dioxan, og den fremstillede opløsnings opvarmedes til 80 °C.
10 Til opløsningen sattes dråbevis ved 80 °C en opløsning fremstillet ved at opløse 1,1 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon i 15 ml dioxan. Efter tilsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og til remanensen sattes 20 ml chloroform/methanol (5:1 rumfang) 15 blandet opløsningsmiddel. De udfældede krystaller frafil- treredes, vaskedes med 5 ml af ovennævnte blandede opløsningsmiddel og tørredes herefter, hvorved der opnåedes 0,75 g methyl-l-(4-hydroxyphenyl)-6-(2-naphthyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinat, der havde et smeltepunkt på 280 20 °C eller højere.
IR (KBr) cm-1; c_Q 1730, 1710.
De i tabel 10 angivne forbindelser fremstilles på samme måde.
Tabel 10 g ( 66
DK 160421 B
' Q C00C”3 . L2 IR (KBr) R3 · R2 S^p; i°C)|cra-l; vc=0 (CH3)2N —¢0)— HO-<^0)~- . >280 1725, 1700 (CH3)2N-^0^)— C2H5OOC-(oy~ 205 - 209 1740, 1720,
F
y <tf- 228 - 231 1705 F ‘ ' /0CH3 (CH3)2N—¢0)— \P/ 241 “ 243 1730, 1700
CH-0X
-3 OH
{CH3)2N-(0)- (O/" 272 - 274 1730' 1700 <=W-<°K 28^,ϊ 1735'1700 (ch3)2n_^o^- f—(o)- 248 “ 249 1730' 1720 {CH3)2N 275 - 276 1735, 1700 (CH3}2N~(p}~ (Ο}" 216 “ 217 1730' 1700 (0Η3)2Ν-^Ο^>- F —ζθ^-~ 147 - 148 1725, 1700 ( 67
DK 160421 B
_Tabel 10 (fortsat)__'_ IR (KBr) r3 r Smp. (°c) cm-ls vc=0
F
(CH3}2N“^) f“<0)- 275 - 277 1730, 1710 °ch3 «*3)2*-©— R-\0/~· 168 - 170 1730, 1700 CH3 ch3nh 236 ~ 238 1730' 1700 iCH3}2N ~{θ)Γ~ CF3-(0>- >280 1735 (CH3)2N—/q\_ >280 1725, 1705 (CH3)2N—(o)— HO (O/— >280 1730, 1700
Cl-^ (CH3)2N^)— CH3~~(o}— 249 - 250 1730, 1700 OCH3 (CH3)2N“H(0)-- €Η30Χ^~ 221 - 222 1725
Cl JQL F_@- 246 - 248 1735 (CH3) 2N~(§)“ CH3°h(0>- 232 - 234 1735, Ί700
DK 160421 B
6 8
Tat»el 10 (fortsat) , 0 IR (K3r) r3 R SfflP* {°C} cm-1: vC;=0 (ch3)?n-^o)— (oJq) 223 “ 238 1730' 1700 OH - (ch3)2n -(oV- I (pjo) >250 1730, 1705
OH
(ch3) 2n^o^-ch=ch- NMR (dg-DMSO) S values : 2,95 (6H, s, -N{CH3)2), 3,74 (3H, s, -COOCH3) , 6,10. (IH, d, J=16 Hz, <^^CK=CH-) , 6,54 -7,90 (9H, m,
Η Η Η H
"\0/ ' \0/ CH=CH—)
Ef H H~^H
6,76 {IH, s, C5-H), 8,20 (IH, -s, C2-H) (0VC5C“ F-/0)~ .156 - 160 2220 {v ),
\-f V—/ 1730 L-L
ch3° F—(5)- >250 1730 (-3>2-<0)- O N- . >260 1735, 1720
Tabel 10 (fortsat) 69
DK 160421 B
( IR (KBr)
R3 r2 Smp* (°C) cm-1: vc=Q
(OX^JL ho —\0)— >250 1690 (CH3)2N-<0>- nc—(5)- 226 - 228 2230 (^), '—' 1735, 1700 fo] O ' HO—/oV" >250 1715
H
(ch3)2n-{o)- CH3CONH—ζθ)~ 279 " 280 1715^ 1685 (CH^)?N-\0/— >28° 1725, 1700 (CH3)2N -~(o)— [OjO] >28° 1720' 1700 (CH3)2N--f0^— NH2S02—(Sy- I88 ~ 181 1730 ^ 1780 (CH3,2N^0>-- 198 ~ 206 1725' 1700 (CH3)2N—^o)— °2N—(0)“"' 213 " 217 1730' 1700 <CH3)2N-<0> HO—(o\- >280 1725 ^ 170° ν''
DK 160421 B
Tabel 10 (fortsat) ^ 0 _ IR (K3r)
r3 r SmP· (°C) cm-X: vc=zQ
(py_(py HO-<5)— >280 1725, 1700 ' CH3CONH—\Oy~- 167 - 170 1725, 1680 (CH3)2N^y (O^J^r >280 1735, 1700 CE3°~~(Q)— 263 " 265 1735, 1705 CH-O—(O /— . 205,5 - 1730, 1700 S'—' 206,5 N~Oy~ 233 - 235' 1730, 1700 HQ-^q)— >250 . 1700 (CH3)2N-(o)- ho_/q\— 246 - 248· 1730, 1700 .
^CH3 ' {otoT /-v HO—(.O)— >250 · 1730, 1710
O
(CH3) 2^—\Q/ CB3CO-<o)- 236 - 238 1730, 1680
DK 160421B
71 EKSEMPEL 3 (l) Til 2,5 g methyl-5-(4-acetaminophenyl)-3-oxo-4-pente-noat sattes 2,0 g eddikesyreanhydrid og 1,4 g ethylortho-formiat, og der omsattes en time ved 80 °C. Det fremkomne 5 ethylacetat afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 15 ml benzen, og til den tilbageblevne opløsning sattes 1,1 g p-fluoranilin, og der omsattes en time ved stuetemperatur. Efter at reaktionen var afsluttet frafiltreredes de dannede krystaller, 10 der vaskedes med 10 ml benzen og tørredes herefter, hvorved der opnåedes 2,9 g methyl-2-(4-fluorphenylaminome-thylen)-5-(4-acetaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat, der havde et smeltepunkt på 161 - 164 °C.
IR (KBr) cm-1: C=Q 1705, 1660.
De i tabel 11 angive forbindelser fremstilledes på samme 15 måde.
DK 160421 B
Tabel 11 · 72
ITCH = CHCOC s CHNHIT
i· COOCH3 "IR (K3r) R3 R2 - (°c) -l. „
Smp · cxa - (py~cH=CH~ Cl-<^y 180 - 181 1700 (CH3)2N-~^qV F ~\0J~- 161-163 1705 CH3Q —/q\-CH=CH- H Q-^Q^- - 1725, 1700
Br-ΙζΧ F-(o)- 1-55 - 157 1703 ^0^)-CH=CH- F-^p)- 178 - 1690 /—\ /—\ 3300 (VNH) CH3CONH-/0)“ (CH3)2N-(0/— - 1690, 1660 . '-/ X-'' (rent) HO-^Q^— 180 - 182 1625 ¥~(θ^ 204 - 206 1703 ' O-P- F-{^)- 153 - 156 1690 r
DK 160421 B
Ti
Tabel 11 (fortsat) "Ί IR (KSr) R3 r2 Smp. cm-1: vc=0 CH3 JpL HQ-(q)- 197 - 199 1700 (QL/qV. 183 - 186 1700 ch3__ql 122' 125 1690 74
DK 160421 B
(2) I 25 ml N,N-dimethylformamid opløstes 2,9 g methyl- 2- (4-fluorphenylaminomethylen)-5-(4-acetaminophenyl)- 3- oxo-4-pentenoat, og der omsattes 2 timer ved 140 °C.
Efter reaktionens .afslutning afdestilleredes opløsnings- 5 midlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel: chloroform ), hvorved der opnåedes en olieagtig substans. Denne opløstes i 30 ml benzen, hvorefter der dråbevis tilsattes en opløsning af 2,06 10 g 2,3,5,6-tetrachlar-p-benzoquinon i 18 ml benzen ved 80 °C. Efter den dråbevise tilsætning afkøledes reaktions-blandingen ved stuetemperatur, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 30 ml benzen. Herefter opløstes krystallerne i et blandet opløsningsmiddel 15 af 20 ml methanol og 20 ml 1 N vandig natriumhydroxid-opløsning, og der omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indstilledes til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 20 2,3 g 6-(4-acetaminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinsyre med et smeltepunkt. 249 - 250 °C.
IR (KBr) cm‘1:Vj: = 0 1720.
De i tabel 12 angivne forbindelser fremstilledes på samme måde.
75
DK 160421 B
Tabel 12 Ω
Jl COOH
.’-O' i2 , „ „ IR (KBr) R3 r2 Smp· (°c> CB-1. vc=0 ch=ch- ci-^2y— 240 ~ 242 1725' 1710 (CH3)2N^5>- F-h^Q^-~ 218 - 221 1730 CH3Q —CH=CH- HO-/0V- - 1720, 1700
Br jgL F204 - 206 1700 {o^-C H=CH- F-Zq^- >250 1725, 1705 CH3C0NH-^O^- (ΟΗ3)2Ν^Ο^— 165 - 168 1730, 1685 røL· HO^V >250 1720 (|--^p)-N02 F-(Hy >250 1720 CH3-F-\2)~ 182 ~ 184 1715
DK 160421 B
- 76
Tabel 12 (fortsat) IR (KBr) -d3 r2 (°c) .
K K Smp. ' ; cm-1: vc_q O \ -ASJL >250 1720, 1710 ch3 -gL ΗΟ-/ρλ— >250 ! 1715 (L'JL^-. ΗΟ-^Ο^- >250 1720' EKSEMPEL 4 77
DK 160421 B
I 10 ml N,N-dimethylformamid opløstes 2,0 g methyl-5-(3-methyl-4-dimethylaminophenyl)-3-oxo-4-pentenoat, og den fremkomne opløsning tilsattes 1,1 g N,N-dimethyl-5 formamidodimethylacetal, hvorefter der omsattes 1,5 timer ved 70 °C. Dernæst tilsattes reaktionsblandingen 1,0 g p-fluoranilin ved 70 °C, og der omsattes 2 timer ved 80 °C og yderligere 3 timer ved 140 °C. Efter reaktionens afslutning, afkøledes reaktionsblandingen til 10 stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elue-ringsmiddel: chloroform), hvorved der opnåedes en olieagtig substans. Denne olieagtige substans opløstes i 15 30 ml dioxan, og til opløsningen sattes dråbevis en opløsning af 2,1 g 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-benzoqui-non i 10 ml benzen ved 80 °C. Herefter omsattes blandingen i 30 minutter ved denne temperatur, og opløsningsmidlet afdestilleredes ved reduceret tryk. Remanensen opslæmmedes 20 i 50 ml chloroform og 50 ml vand, og efter indstilling af suspensionen til pH 7,5 med natriumhydrogencarbonat fraskiltes det organiske lag, vaskedes først med 10 ml vand og herefter med 20 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes med vandfrit 25 magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 1,8 g methyl-l-(4-fluorphenyl)-6-(3-methyl-4-diemthylaminophenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 217 - 220 °c 30 IR (KBr) c,"1: C_Q 1725, 1705,
Forbindelserne angivet i tabel 13 fremstilledes på samme måde.
Tabel 13
78 DK 160421 B
O
, Av- COOCH-.
i2 IR (KBr) R3 R2 -c - (°C) _ -1. '
Smp. cm Vq__q (CH3)2N-^0/- Nø)- >260 1735, 1720 CH30^oV Cl—/q^- >250 1730 (^)) 2CH00C-^O^)- F-^)- 195 - 197 1720, 1700 ch3cqnh-^Q^~ [OJ^ 167 ~ 171 1730' 1680 (ch3)2n~^Oy- C1~\Sy~ 156 ~ 166 1710' 1685 <0)- HO^ >250 1690 CH3OH(o)4^jL ΗΟ-/ρ^- >250 1705 (ch3)2n-<^0^)- f^V- 251 ~ 254 1720' 1700 //° fT—Π /—V ch3ch2oc \ O )— · )—V 126 - 129 1735, 1695, λ / HO—(C)— 1675 79
Tabel 13 (fortsat)
DK 160421 B
t t
V
IR (KBr)
R3 r2 Smp. <°C>| cra-1: vc=Q
chJnk-4 I2J- HO-/oV >250 1720' 1690 3 xs \—t -_^ch3 II /—v HO-(o>— 266 " 268 1725 CH3CNHCH2—(o V- '—/ ,CH3,2N^g)- >250 1735' 1700 0 · .
il CH
QJT Q _/^"3 i3| HoVø) ^250 1730 * 1700 Ά/ Γ T /-N '
L A A
ch3 CK3 /o\cHo00C-N/ ) HO-{oV“ 13 6 - 1730, 1710, 2 V_/ YL/ 137.5 1695 _(CH3 /qVce^COC-NHO-(CV)- 125 - 127 1735, 1705, · V —* X69 5
CB
ch2-(o)-no2 F-^Qy- - 1725/ '170° EKSEMPEL 5 • 80
DK 160421B
(1) På samme måde som beskrevet i eksempel 1 - (4) hydro-lyseredes de tilsvarende methylestere til opnåelse af forbindelserne angivet i tabel 14.
Tabel 14 I' 81
DK 160421 B
:ι2 IR (KBr) r3 r2 S""*· (°C) cm-l: x,c=0 (CH3)2N —(^Oy— HO-^oV- >280 1725, 1700 CH3>^ .
(CH3)2N-/0/“ Ρ-/θ·>- 212 - 214 1720, 1700 (CH3)2N-(^)- HOOC —— 228,5 - 1710, 1690
_F
(CH3)2N—(py— (py 230 “ 231 172°f 1700 ' ^ p /—\· /o\- 0CH;3 (ch3)2n-/ O V- 238 ~ 240 1720 / 1700 CH3°
_^ OH
(ch3)2n -^oV- >280 1725' 1705 (CH3)2N^Ø- 226 ~ 228 1720 ^ 1700 82 DK 160421 B j
- I
Tabel 14 (fortsat) _ ' IR (KBr) R R Srop'. ^ cm-lz vc_q (CH3)2N—<^oV- ?~(θ^- 230 - 231 1720, 1700 j (ch3)2n-^Q^)- 243 ” 245 1720, 1700 /-\ -- (CH3)2N-( OV- /q\_ 217 - 218 1720, 1700
F
(ch3)2n-/oV- f-^o^- 197 " 199 1725' 1700 (CH3)2N-^0^ F-Zpy- 255 - 257 1720, 1705 00- H°-@- >260 1745, 1715 _/0CH3 (ch3)2n-(^)- F~(Oy 192 ~ 195 1725' 1700 ch~ —\ /—\ 3420 (Vnh)' CH3NH-(o)— F—/ O y— 166 - 167 1725, 1705 (CH3)2N-^0^- CF3-^Q^)— ' 180 - 182 1725, 1700 (CH3) 2N ~^0^- 252 - 255 1725,-1705
Tabel 14 (fortsat)
83 DK 160421 B
- _ # IR (K3r) R R Smp. ^ cra-1: vc_q
Cl (CH3)2N-(^)- HO-^q), >290 1725, 1705 (ch3,2n^)- CH r®- 201 - 203 1715 och3 (CH3)2N-^0^>— CH30^- 181 - 1720, 1700 (oTl HO-Zq^)- I >250 1730
JisK F-(o)- 169 ~ 171 1725' 1700 (CH3)2N-(^)- CH3Q-^)- 224 - 225 1715 /t\ Γοϊοi (ch3)2n—(O r~ >25° 1730' 1710
OH
/—λ Γο^ΤοΊ (CH )9N-{0 V >250 1725 V_y oh (CH3) 2Nn(|Oy^CH=CH- F-^O^)— >230 1725 ,· 1705 i . i
84 DK 160421 B
Tabel 14 (fortsat) '
-I
IR (K3r)
r3 R Smp·. (°c) cxn-1: vc=Q
CH30-@- . Cl—— >260 1710 (CH3)2N-<gy- 223 - 225 17Q5 . (0Vc5C- 242 - 246 , N—/ —' 1710 CH3Q~(q y~ F —— 202 - 203 1695. - (CH3)2M -(5)- cPST- >260 1725, 1700 (CH3)2N Joy 207 - 209 1720, 1700 .lCH3>2 *-(oy NC^o)- 273 -275 (<^ jT' HO-/o^— 196 - 201 1710
H
/—\ /—\ 3270 (VCN), {CH3)2N-\Oy— CH3C0NH-^Oy~ 272 - 273 1720, 1705, /—\ (ch3)2n~/ oy~ 180 *" 182 1125'1700
Tabel 14 (fortsat) 85 '
DK 160421 B
. - IH (KBr) r3 R“ Smp. (°C) cia-1: vc=0 (CH_)9N-/o\- 1¾¾ >280 1725, 1710
J \_/ HO
(CH3)2N~^0^“ NH2S02“{^)~ 255 " 257 1720' 1700 (οη3)2ν_/ο^- [oJoJ0H >250 1710 HO-^oV 274 - 276 (V°H) ' CE30-/oyl. HO-/^y >250 1750 (ch3)2n~(Q)- b/o^- >26° 1710 <^ch2oocsQ)- HOYo)- . 123 - 129 1111' 1110' ch3 HCl-Hl/ V- HO-/0V- ^ / '—^-CH3 242 - 250 1720 N=\ (CE3)2N-^Oy- I _yN~‘ >28° 1690
86 DK 160421 B
Tabel 14 (fortsat) 9 , 1R (KBr)
R R Smp. ( C) cm_1; vc=gQ
(CH 3)2N°2N~^2)“ >28° 1725' 1710 (CH3)2M^)- H0-^O>- >280 1730, 1700
F
HO^)- >280 1730, 1700 _F1 /~\ y—NOh >250 1720, 1700 ' ^ Η0-ζργ~ >250 1705 (CH3)2?i-/o\- HO-/oV >280 1725, 1700 j
CjIS)" HO-ÆV- 196 - 198 1715, 1700
O
(CH3)2?Hg>- CH3CH^Q^)- 253 - 255 1720, 1680
DK 160421 B
87 (2) Methyl-l-[4-(3-ethyloxycarbonyl-4-hydroxy)phenyl]- 6-[4-(thiophen-2-yl)phenyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinat hydrolyseredes på samme måde som beskrevet i eksempel 1 - (4) hvorved den i tabel 13 angivne forbindelse opnå-5 edes.
Tabel 15 O
—COOH
r3—kNJ
i> R“ tr (KBr) cm r3 r2 Smp. VC=0 . HOOC —~ ^ jl/oV HQ -(o)" >2S0 1723, 1710 EKSEMPEL 6 1 10 ml chloroform opløstes 1 g l-(4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4~oxo-l,4-dihydronicotinsyre, og til den fremstillede opløsning sattes herefter 0,32 10 g triethylamin og 0,76 g pivaloyloxyethyliodid ved stuetemperatur, hvorefter den fremstillede blanding reagerede 2 timer ved denne temperatur. Efter reaktionens afslutning vaskedes reaktionsblandingen først med 20 ml 0,1 N vandig natriumhydroxidopløsning og 20 ml vand, og 15 der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, 88
DK 160421 B
og til remanensen sattes 20 ml diethylether/n-hexan (1:1 rumfang), hvorefter det uopløselige materiale fra-filtreredes, hvorved der opnåedes 0,6 g 1-pivaloyloxy-ethyl-l-(4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-5 oxo-1,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 117 - 120 °C.
IR (KBr) cm-1; c_q 1745, 1720.
De i tabel 16 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
Tabel 16 '3—Or" i2 IR (KBr) r2 r SmP* ^ cm"-*·: vc_q (CH3)2N—(Ο^- -CH2CH2N(CH35 186 - 188 1725, 1700 «=3>2»-<0>- F-(o)- 220 ' 223 1™°’ 173°' (CH3)2N—/oV- F-<5> -CH2CH2CH2CH3 170 - 174 1730, 1695 (CH3)2N-/Oy— F-<Q> -CHjCHjCHj 181 - 183 1720, 1700 <ch3)2nhQ>- -CH2CH3 222 - 225 DL725, 1695
DK 160421 B
89 EKSEMPEL 7 I et blandet opløsningsmiddel bestående af 2,5 ml ani-sol og 2,5 ml trifluoreddikesyre opløstes 0,25 g methyl- 6-(4-diphenylmethyloxycarbonylphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-5 4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og der omsattes 1,5 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning afde-stilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i et blandet opløsningsmiddel bestående af 2,5 ml ethanol og 2,5 ml 1 N vandig natriumhydro-10 xidopløsning, og den fremkomne opløsning reageredes 3 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning tilsattes 20 ml vand og 20 ml benzen til reaktionsblandingen, og det vandige lag fraskiltes. Den vandige opløsning indstilledes til pH 5,5 med eddikesyre, og de ud-15 fældede krystaller frafiltreredes, hvorved der opnåedes 0,10 g é-(4-carboxyphenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 280 °C eller højere.
IR (KBr) cm-1: ^ C_Q 1720, 1710.
20 NMR (d6-DMS0)j værdi: 6,97 (IH, s, C5-H), 7,34 (2H, d, J=8Hz, HOOC-ZoS- ), HH ~ 7,16-7,79 (4H, m, -{QYf / 7,94 (2H, d, J=8Hz, H^ Ή “ " HOQC —\Oy~ ) , 8,73 (IH, s, C2-H) EKSEMPEL 8 I et blandet opløsningsmiddel bestående 3 ml methanol og 3 ml 10 vægt-% vandig natriumhydroxidopløsning op- 90
DK 160421 B
løstes 0,5 g 6-(4-acetaminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)- 4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre, og den fremstillede opløsning reageredes 4 timer ved 60 °C. Efter at reaktionen var løbet til ende afkøledes reaktionsblandingen til ; j 5 stuetemperatur, og der indstilledes til en pH-værdi ; på 6,0 med eddikesyre. De udfældede krystaller frafiltre-redes, der vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,36 g 6-(4-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 262 -10 266 °C.
IR (KBr) cttT1:^ C_Q 1715.
En tilsvarende acetaminoform hydrolyseredes på samme måde, hvorved den i tabel 17 angivne forbindelse opnåe-fdes.
Tabel 17 0
/Sr-C00H
jAJ
i2 q 9 IR (KBr) R R Smp· (°C) cm-1: νς=0 NH2‘~\OV- (ch3)2N--\0}- 265 1710 '—' '—' (dekomp.) 15 EKSEMPEL 9 I 7 ml 47 vægt-% hydrogenbromidsyre opslæmmedes 0,2 g 1-(4-fluorphenyl)-6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,4-di-
DK 160421 B
91 hydronicotinsyre, og suspensionen opvarmede 2 timer med tilbagesvaling. Efter afslutning af reaktionen afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, fortyndedes med 10 ml vand, indstilledes til pH 12 med en 20 vægt-% 5 vandig natriumhydroxidopløsning og vaskedes med 20 ml chloroform. Den vandige opløsning indstilledes herefter til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med vand, hvorved der opnåedes 0,15 g l-(4-fluorphenyl)-6-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-10 1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 185 - 195 °C.
IR (KBr) cm'1 : ^ 1705.
Forbindelserne i tabel 18 opnåedes på samme måde.
92
DK 160421 B
Tabel 18 O
0 /V---COOH
5 —O
i2 BO-tø—CH=CH- HO. >200 1730, 1705 Η0-<^Ο^-ζ3- HO— >250 1700
HO—ίΟ )— H0-/0V
'—' ' ^CH3 · >25° 1720, 1705 _ς-ΟΗ \0/— HO~\Oy— 270 - 271 1720 g-^py~ >250 1720, 1700 r-^m ί~\ /q\__ F~/ Ο V- 144 - 145 1720 \μ Η0^@Γ / ^CH3 157 " 160 1715 173 - 175 1730 _, , /0Η ΗΟ —ίΟ )— >250 1710, 1700 Λν~7^ I ( ’
DK 160421 B
93 EKSEMPEL 10 I 10 ml ethanol opslæmmedes 0,3 g 6-(4-aminopheny1)-1-(4-fluorpheny1)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre og 0,15 g 5-nitrofurfural, og suspensionen reageredes 2 timer 5 ved 80 °C. Efter afslutning af reaktionen afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og det uopløselige materiale frafiltreredes. Opløsningsmidlet afdestil-leredes under reduceret tryk. Herefter tilsattes remanensen 10 ml diethylether, og det uopløselige materiale 10 frafiltreredes, hvorved der opnåedes 0,13 g l-(4-fluor- phenyl)-6-[4-[(5-nitrofurfuryliden)amino]phenyl]-4-oxo- 1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 129 - 131 °C.
IR (KBr) 1720, /NDz 1350> EKSEMPEL 11 I 50 ml methanol opslæmmedes 6,5 g 6-(4-aminophenyl)-15 l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre, og suspensionen afkøledes til 5 °C, hvorefter der i løbet af 10 minutter dråbevis tilsattes 3,9 g thionylchlorid.
Efter tilsætningen opvarmedes den fremkomne blanding 6 timer med tilbagesvaling, hvorefter der afkøledes 20 til stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet afde- stilleredes under reduceret tryk. Remanensen tilsattes 30 ml vand og 30 ml chloroform, og pH af den fremkomne blanding indstilledes til 7 med natriumhydrogencarbonat, hvorefter det vandige lag fraskiltes, vaskedes med 30 25 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid og herefter tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Det fremkomne krystallinske materiale vaskedes med 50 ml diethylether, hvorved der opnåedes 6,7 g methyl-6-(4-aminophenyl)-30 l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med et
DK 160421 B
94 smeltepunktet 250 °C eller højere.
IR (KBr) cm-1:\/^_0 1720.
NMR (d-TFA) værdier: 3,75 ί3H, s, -COOCH3) , 4,15 (2H, bs, -NH2) 5,20-7.61 m, m, ^W)-x2/ Cg-H) , 8,35 (IH, s, C2-H) EKSEMPEL 12 5 I et blandet opløsningsmiddel bestående af 5 ml eddikesyre og 4 ml vand opløstes 0,7 g methyl-6-(4-aminophenyl)~ l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og til opløsningen sattes dråbevis en opløsning af 0,3 g natrium-cyanat i 3 ml vand i løbet af 5 minutter ved stuetempe-10 ratur, hvorefter blandingen omsattes ved denne temperatur i 2 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 10 ml vand, og de udfældede krystaller frafiltreredes. Krystallerne opslæmmedes i et blandet opløsningsmiddel af 5 ml methanol og 5 ml 1 N vandig natriumhydroxidop-15 løsning, og suspensionen omrørtes 30 minutter ved stuetemperatur. Den homogeniserede opløsning indstilledes til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafil-treredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,5 g 1-(4-fluorphenyl-4-oxo-6-(4-ureidoph.e-20 nyl)-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunkt 185 - 190 °C (dekomponering).
DK 160421 B
95 IR (KBr) cm"1: /C_Q 1720.
EKSEMPEL 13 I 5 ml N,N-dimethylformamid opløstes 0,35 g methyl-6-(4-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, 5 og 1 g 2-bromethanol og 0,3 g triethylamin sattes til opløsningen, hvorefter den fremstillede blanding opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Efter omsætningen afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og dernæst tilsattes 10 ml vand, hvorefter den fremkomne 10 blanding ekstraheredes med 10 ml chloroform. Ekstrakten vaskedes med en mættet vandig opløsning af natriumchlo-rid og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatografi ("Wako" 15 silicagel C-200; elueringsmiddel: chloroform), hvorved der opnåedes en olieagtig substans. Den olieagtige substans opløstes i en blanding af 2 ml methanol og 3 ml N vandig natriumhydroxidopløsning, og der omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Efter omsætningen indstil-20 ledes reaktionsblandingen til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,15 g 1—(4— fluorphenyl)-6-[4-N-(2-hydroxyethyl)aminophenyl]-4-oxo- 1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 226 - 228 °C.
25 IR (KBr) cm-1: { C_Q 1720.
EKSEMPEL 14 I 5 ml N,N-dimethylformamid opløstes 0,5 g methyl-6-(4-aminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og hertil sattes 0,23 g allylchlorid og 0,3 g triethyl-30 amin, hvorefter den fremstillede blanding opvarmedes
DK 160421 B
96 3 timer med tilbagesvaling. Efter reaktionens afslutning afkøledes reaktionsblandingen, og der tilsattes 10 ml vand, hvorefter den fremstillede blanding ekstraheredes med 10 ml chloroform. Ekstrakten vaskedes med 10 ml 5 mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-leredes herefter under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200, elueringsmiddel: chloroform), hvorved der opnåedes 10 en olieagtig substans. Denne olieagtige substans opløstes i en blanding af 2 ml methanol og 3 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og der omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Efter omsætningen indstilledes reaktionsblandingen til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystal-15 ler frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,32 g 6-(4-N-allylaminophenyl)-l-(4-fluor-pheny1)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 183 - 185 °C.
IR (KBr) cm"1:/c_Q 1720.
20 EKSEMPEL 15 1 10 ml 47 vægt-% hydrogenbromidsyre opslæmmedes 0,3 g l-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre, og opslæmningen opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Efter omsætningen afkøledes 25 reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der fortyndedes med 10 ml vand. Den fremstillede opløsning indstilledes herefter til pH 12 med 20 vægt-?é vandig natriumhydroxid-opløsning, og der vaskedes med 20 ml chloroform. Det vandige lag indstilledes til pH 6,0 med eddikesyre, 30 og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med 10 ml vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,17 g 1-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-
DK 160421 B
97 4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 250 °C eller højere.
IR (KBr) cm"1: / C_Q 1720.
NMR (d -DMSO) ^yærdier:
O
H . H
2,97 (6H, s, -N(CH3) 2), 6,52-7,35 (8H, m, -N—(nS— ,
Xi r* -\0>-OEf C5-H) , 8,60 {IH, s, C2-H) , Η H F_ 10,45 (IH, bs, —(OVOH)
De i tabel 19 angiv/ne forbindelser opnåedes på samme måde.
I *
DK 160421 B
( ' 98
Tabel 19
O
COOH
f 2
R
IR (KBr) R3 R2 Smp. <°C) ^-l. ^
^OH
251 ' 254 1720’ 1700
Her ^ • _/OH >280 1710
(CH^) ^—(O
,OH
(CH3)2N^y >28° 1720 Q-ÆV ho-^H >250 1720 EKSEMPEL 16
DK 160421 B
99 I et blandet opløsningsmiddel bestående af 10 ml ethanol og 10 ml 10 vægt-% vandig natriumhydroxidopløsning opløstes 0,5 g methyl-l-(4-acetaminophenyl)-6-(2-naphthyl)-5 4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og opløsningen opvarmedes 3 timer med tilbagesvaling. Efter omsætningen afkøledes reaktionsblandingen ved stuetemperatur, og der fortyndedes med 20 ml vand. Herefter indstilledes opløsning til pH 5,5 med eddikesyre, og de udfældede krystaller 10 frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,38 g l-(4-aminophenyl)-6-(2-naphthyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 148 -151 °C.
IR (KBr) cm"1: /N 3470, 3360.
^C=Q 1715, 1700.
15 De i tabel 20 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
( DK 160421 B
('. 100 Tabel 20
O
(Trr"cooH
R2 IR (KBr) r3 r Smp. ^ cm“^: \>c_q H2N-<g)- >2S0 1720, 1700 CH3oV^\ H2H-^ '237 ~ 239 1720, 1700 " (CH3)2N_^Qy_ Η2Ν·η(0^- 147 " 151 1710' 1700 EKSEMPEL 17
DK 160421 B
101 1 g 6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinsyre blandedes med 10 ml eddikesyrean-hydrid, og den fremstillede blanding omsattes 2 timer 5 ved 130 °C. Efter omsætningen afkøledes reaktionsblandinfs gen til stuetemperatur og overførtes til 150 ml vand.
Efter omrøring af blandingen i en time tilsattes denne 150 ml ethylacetat, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes med 100 ml vand og herefter med 50 ml mættet 10 vandig opløsning af natriumchlorid, og der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-leredes under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 20 ml diethylether, hvorefter den fremstillede blanding frafiltreredes, hvorved opnåedes 0,75 g l-(4-ace-15 tyloxyphenyl)-6-(4-diemthylaminophenyl)-4-oxo-l,4-di hydronicotinsyre emd smeltepunktet 128 - 131 °C.
IR (KBr) cm"1:^ 1760, 1720, 1700.
De i tabel 21 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
/v .
( · *
i DK 160421 B
102
Tabel 21 i2 " 1 Γ IH (KBr) R3 r2' Smp‘ (°C) cm'1: vc=0 rQj~Jj^ . CH3COO-(^>- 231 - 234 1760, 1720
° F
J CH3COO^- 178 - 179 1765, 1730 CH30-(2^LsJ— CH3C00-^5>- 235 - 237 1760, 1700 QL^O)- CH3C00-<O>- 205 - 207 1760, 1740, (CH3)2N-^0~'y~ cH3COO-(^- 194 - 195 1760, 1715 ch3 l[ /—\ CH-COO-/ O /— 230,5 - 1770, 1730 I \ / 233
CH3 .- F
CH3COO-<^0^)— 229 - 231 1760, 1720 EKSEMPEL 18
DK 160421 B
103 (1) På samme måde som beskrevet i eksempel 4 fremstilledes methyl-l-(4-fluorphenyl)-6-methy1-4-oxo-l,4-dihydronico-tinat (smp. 190 - 195 °C) ud fra methyl-3-oxo-4-hexenoat 5 og 4-fluoranilin, og 0,7 g af denne ester blandedes med 0,32 g nicotinsyrealdehyd og 0,58 g eddikesyreanhy-drid, og der opvarmedes 5 timer med tilbagesvaling.
Efter omsætningen afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der tilsattes 20 ml vand, hvorefter 10 blandingen ekstraheredes 3 gange med 40 ml portioner chloroform. Chloroformlaget vaskedes med 50 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes med vand-frit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp 15 af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; eluerings- middel : chloroform), hvorved der opnåedes 0,496 g methyl- 1-(4-fluorphenyl)-6-[2-(pyridin-3-yl)ethenyl]-4-oxo- 1,4-dihydronicotinat med smeltepunkt 201 - 204 °C.
IR (KBr) cm-1:^ q_0 1725, 1700.
(2) I en blanding af 9 ml ethanol og 9 ml 10 vægt-?£ 20 vandig natriumhydroxidopløsning opslæmmedes 0,45 g me-thyl-l-(4-fluorphenyl)-6-[2-(pyridin-3-yl)ethenyl]-4-oxo-1,4-dihydronicotinat, og suspensionen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Efter omsætningen indstilledes reakitonsblandingen til pH 6,0 med eddikesyre, 25 og de udfældede krystaller frafiltreredes og tørredes, hvorved der opnåedes 0,357 g 1-(4-fluorpheny1)-6-[2-(py-ridin-3-yl)ethenyl]-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre emd smeltepunktet 250 °C eller højere.
30 IR (KBr) cm"1: \fc_Q 1710.
NMR (dg-DMS0)£ værdier:
DK 160421 B
104
O
6,64 (IH, d, J=16Hz, ), 7,10-8,00 Η Η H 1 9 (8H, m, ^ , --^C^F, °5~Η' “C^=CH_^0^ } ' 8,50-8,85 (3H, rar -j(0^ , C^E)
H XH
EKSEMPEL 19
Til 0,7 g l-(4-fluorphenyl)-6-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-nicotinsyre sattes 0,33 g isonicotinsyrealdehyd og 0,61 g eddikesyreanhydrid, og der opvarmedes 5 timer med 5 tilbagesvaling. Efter omsætningen tilsattes reaktions blandingen 30 ml vand, og blandingen ekstraheredes flere gange med 30 ml portioner chloroform. Chloroformla-get fraskiltes, vaskedes med 20 ml mættet vandig opløsning af natriumhydrid og tørredes herefter med vandfrit magne-10 siumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduce ret tryk, hvorved der opnåedes 0,42 g l-(4-fluorphenyl)- 6-[2-(pyridin-4-yl)ethenyl]~4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 205 - 215 °C.
IR (KBr) cm"1 : { C_Q 1715, 1690.
15 De i tabel 22 angivne forbindelser fremstilledes på samme måde.
('
DK 160421 B
105
Tabel 22 φ A^COOfl *3-Μ r2 IR (KBr) r3 r2 Smp. i°c) cm-1: vc==0 CH=CH-CH=sCH- F~~{O)— 213 “ 215 1720 CH=CH- ··"'·“ [OJ HQ—218 - 224 1700 EKSEMPEL 20
DK 160421 B
106 I 5 ml benzen opløstes 1 g methyl-3-oxo-5-(pyrrol-2-yl)- 4-pentenoat, og denne opløsning tilsattes 0,74 g N,N-di- i methylformamidodimethylacetal. Der omsattes 1,5 timer i 5 ved 70 °C. Herefter tilsattes reaktionsblandingen 0,56 g 4-hydroxyanilin, og der omsattes yderligere en time ved stuetemperatur. De udfældede krystaller frafiltreredes og opløstes i 10 ml N,N-dimethylformamid. Der omsattes 3 timer ved 140 °C. Efter omsætningen afkøledes blanco dingen til stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestil- leredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; eluerings-middel: chloroform), hvorved der opnåedes en olieagtig remanens. Den olieagtige remanens opløstes i 10 ml dioxan, 15 og opløsningen tilsattes dråbevis en opløsning af 0,54 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon i 5 ml dioxan ved 95 °C. Herefter omsattes blandingen ved denne temperatur i 30 minutter, og reaktionsblandingen afkøledes ved stuetemperatur. De udfældede krystaller frafiltreredes, 20 opløstes i en blanding af 5 ml methanol og 10 ml 10 vægt-% vandig natriumhydroxidopløsning, og der omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Efter omsætningen indstilledes reaktionsblandingen til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes 25 med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,3 g l-(4- hydroxyphenyl)-4-oxo-6-(pyrrol-2-yl)-1,4-dihydronico-tinsyre med smeltepunktet 250 °C eller højere.
IR (KBr) cm-1: v/c=0 1710.
NMR (d-TFA) jL værdier: σ H__H h.h 7,18-7,90 (8H, m, -/(¾--OHf C5-H) , S N h/^h 9,0 (IH, s, Ο,-Η) 30 Δ
De i tabel 23 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
Tabel 23 DK 160421 Β ί 107
2 COOH
„3 rAr""^ i* IR (KBr)
*3 r2 SmP· (°C) cm-3·: vc=Q
.„./v HO—(~j)— 202 - 1720, 1700 I^JO^p HO ~(o^~ 194 " 197 1715' 1700 (QULgJL no)- >250 1720 <o)-[fTl· H0-/0V >250 1705 [θΧθ]~ Ηο-^Ο^— 196 - 198 1715, 1700 (CH3)2N ~(θ\· HO-ZoV >280 1725, 1700 '—/ ' ^ CH3
Zc j[_ HO -Coy-' >250 1730 DK 160421 Β ί * .
* : . .
108
Tabel 23 (fortsat) •5 IR (KBr)
R R Smp. ^ cm-1: vc_Q
(CH3)2N-/θ^- 0-@~ >250 1730 CH0 p 7—v /—v \Q./~ HO “/O/— >250 1730 .
OL
HQ ~~(q)— >2S0 1720'1705 ^ HO-(^Q^)-- 160 - 165 1720 (CH3>2Mg>- HO-^oV“ 277 - 278 1725 f 1700 ^0Η20Η3
Cl4nL<g)- - HO —(o)- 178 - 180 1720 HO-<5>- 208 - 209 1725 ch3 f ' · - _^F HO \θ) >250 1735 - ch3°—I^sJL^Q^)- HO ^ >25° 1740 - ' '
DK 160421 B
109
Tabel 23 (fortsat) IR (KBr) r3 r2 Smp. ^ C) cm-1: vc=0
{oV-U- H0-(°V
v_y ^ch3 lts JJ—lLsJJ— ΗΟ-/θ^- >250 1750 ^sjL 218 - 220 1715, 1700 _ N—.
1^ JL/^V. CH3oYoy 212-214 1725 N—fryp * —^ CH HO —l O )— >250 1725 # 1710 ό O \ / W-(o)- >250 1720, 1700
Q-ToV ho-(oV
N—' ^CH3 173 - 176 1715 (yXyT Fy\- 125 - 126 1725 ch3 (CH3)2N-<y>- H0_yQV_ 267 - 269 1730, 1700 [0}0>- /—v F—( O r~ >250 I"725 / 1700 i O ____ (' .
. DK 160421 B
/
V
110
Tabel 23 (fortsat) , 0 I IR (KBr)
R R Smp'. ( C) cm_i . vc_Q
.H©- >250 1750 ' CH3UI^_<o) HO >280 1745, 1715 F_^y_i^oJL HO—— >280 1725, 1715 0°r HQ—(py~ ' >250 1730 CH3 y(oy- EO~(oy~ >250 1735 CH3CH2 w HO —268 - 271 1735, 1700 cn3-(oy- hoh(o)- 282 - 288 1730 (ch3)2n jg>- HO—\P)— 250 1725 ’ (dekomp.)
QsJ ΗΟ-φ— . 279 - 282 1720 ch3 • * / ..
DK 160421Β
Tabel 23 (fortsat) 111 (, IR (KBr)
r3 R2 Stup. ( C) cm-1: vc=Q
(gyg}" HO—(o)— >280 1730 r 1710 VHO-<(2)— 285 - 288 1735 , 1720 HO-^O^- >250 1750
S
tpL(Oy HO-ÆV >250 1730 9^ HoÆV . 253 - I \—/ 255,5 ch3 O^NhQ)- HO-^O^- 295 - 296 1725
F
CH3HO-^O^— 261 - 263 1720, 1700 ,HOhQ>- >250 1720 CH3 CH3— Η0“^/~ 220 - 221 1730 ch3 (>' ·
DK 160421 B
112 (
Tabel 23 (fortsat) _ . Λ IR (KBr) R R Smp. ^ cm-1: Vq_q Ηθ-Æv- 278 - 282 1725, 1715 i hf ch3. .
ho -o- >250 1720 ch3 c ppx -/ov H0-<O>- >250 1720
^ F
ch3 · ch3-n^ )-<5>- hq—— >25 o 1720 HO-^Q^)— 245 - 250 1720, 1705' D-®- >250 1710, 1690 CH 3 -t/ N -(5)- F ~*(θ) >250 1720 B-®- H0 \2/ * 185 - 187 1720 S? rYoJ^ j—\ ^oA/ HO-\Of~ 281 - 283 . 1735
DK 160421 B
113
Tabel 23 (fortsat)__ IR (KBr) R3 ^ Smp. ( cm-1: V£_q CH-O^t—. F (OV 220 “ 223 1715 CH_CO-l/ ^S“vO/ HO—(OV" 195 “ 197 1720, 1700, 3 N_! XZJ '—f 1660 αι~Τ^Ν-<^θ)- ho —(o)— 182 - 183 1715 OCH3 F—(^py~ 181 - 183 1720 & gØioH H0207 - 210 1705 CH3NH \fj) HO >250 1730 CH3-n r6r HO—(oV >270 1725
H
CH_0 *~7—v HO -(O) 122 - 125 1720, 1700 3 <0>- ho_/q\_ >25o 1725, 1710 ch3 V~<ch3 [JPloF 215" 217 1725' 1705 ch3 ____________ .( · ' "
. DK160421B
! 114
Tabel 23 (fortsat) ~ - Γ IR (KBr) .
r3 R Smp. (°C) cm-1: vQ=0 j =^~-j(o)~· E0~\0)~ 172 " 174 1720 C·-®- ”-®- 257 - 258 i 1715 0Η3~ΤΝΧΝ-^Ο^- HQ "(O}- >280 1710 CH3CO^g)— >280 . 1725., 1665 CH3Q-{5)- HO-^oV~ 239 " 241 1720 , 1700 ^ch3 HO-<5)- 220 - 223 1725 /°ΤθΓ HO—\0/“ >250 1725 ch3 v (O)- H°-\0V“ >250 1715, 1705 ΒΟ-{θ)- >250 1720, 1710 . ^^OCH3 HO—ζθ)-~ >290. .1725, 1710 /
Tabel 23 (fortsat)
DK 160421 B
115 IR (KBr) r3 r2 Smp. ^ cm-li vc=0 >250 1720, 1700 OCH3 q_^oV Fyo>- 130 -133 1720 M>ch3 θ’ /7Λ —/ HO “yj/ 168 - 171 1720 CH3%0)- ^ CH3 CH3O HO_^(OV- >250 1720, 1700 ch3 n—ir-^OO .
CHOsJj HO -<0)~ 247 " 250 1720' 1710 CH3 (r · ·-·,. ; /
DK 160421 B
C · 116
Tabel 23 (fortsat) _ . - IR (KBr) .
R3 R2 -cmn i C) „
Smp. cm -L« v^i_q a [ bo~(o\- 193 _ 196 1720 o2n no-fo- F-(o^— 242 ~ 245 17201 1710 CH3—pN» t--- - ^ /(O)- HoVqV- 226 - 230 1710 ch3 CH 2 "·Ν , /—v L/a2/ F-\0/“ 208 - 211 1720 ^ F-^0>- 227 - 229 1725 j]—JOT" 166 - 167 1730
H
Tabel 23 (fortsat) 1 '
DK 160421 B
117 IR (KBr)
r3 r2 Smp. ( C) cm-1: vc=Q
(O^- HO 144 - 147 1715 ch3 |j^ HO-^oV- 205 - 209 1715 H CH3 /T\ P Τ7Λ 249 - 251 1730 . (ch3>2n\o)" ch3 CJO- F-/qV 178 * 180 1720
Ch3 Γο^-5_ ho-<^oV 234 - 233 1670 ch3 >—V ΓΖ\ 231 - 233 1730, 1710 ch3o^O>- / CHo
F
/—\ F_/n\- 220 - 222 1730, 1710 cH3°-/oy-
F
_^_ 1 j (
U8 DK 160421 B
Tabel 23 (fortsat) _ IR (KBr) R R Smp. ^ ^ .cm-1: vc_q ch3conhch2 247 - 248 1720 HCl-(CH3)2NCH2Xgl H0-\O/- 140 - 155 1725, 1710, \ 1685 'ch3 (o)- por >2S0 1730
H
HO^(OV >25° 1725' 1715 ch3 \0/pN\ /—\ H0_yp\_ 281 - 288 1720, 1700, £/λ2/ CH3 EKSEMPEL 21
u, DK 160421 B
I 10 ml 47 vægt-% hydrogenbromidsyre opslæmmedes 0,15 g l-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsyre, og blandingen opvarmedes 5 2 timer med tilbagesvaling. Efter omsætningen afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur og fortyndedes med 10 ml vand. Denne opløsning indstilledes til pH 12 med en 20 vægt-% vandig natriumhydroxidopløsning, vaskedes med 20 ml chloroform og indstilledes atter til pH 6,0 med eddikesyre. Opløsningen ekstraheredes med 50 ml chloroform, og ekstrakten vaskedes med 30 ml af en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen 15 rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" sili- cagel C-200; elueringsmiddel: chloroform/methanol (15:1) blanding) til fremstilling af 0,05 g l-(3,4-dihydro-phenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronico-tinsyre med smeltepunktet 223 - 227 °C.
20 IR (KBr) cm-1:\/q_0 1720, 1700.
EKSEMPEL 22 I 3 ml methanol og 5 ml 10 vægt-% vandig natriumhydroxidopløsning opløstes 0,5 g methyl-6-(4-acetaminophenyl)-l-(3-pyridyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og der omsattes 25 4 timer ved 60 °C. Efter omsætningen afkøledes reaktions
blandingen til stuetemperatur og indstilledes til pH
6,0 med eddikesyre, de udfældede krystaller frafiltrere-des, vaskedes med 10 ml vand, og tørredes, hvorved der opnåedes 0,34 g 6-(4-aminophenyl)-l-(3-pyridyl)-4-oxo-l,4-5*-* dihydronicotinsyre med smeltepunktet 207 - 208 °C.
IR (KBr) cm-1:/c_0 1720, 1700.
De i tabel 24 angivne forbindelser fremstilledes på samme måde.
( _ !
DK 160421 B
' 120
Tabel 24 Q
0^^.COOH
.*-CT
i2 IR (KBr) R3 R2 'Slip. CO ciq-Ij vc=0 . vJpL^_· HO-^0^: 243 - 250 1720, 1710 HC1-NH2CH2HO-/0V- >280 1720, 1700·.
'— ' <(' 1680 ch3 H ' fN7or H0 >25° 1710 I ch3 CH3
DK 160421 B
121 EKSEMPEL 23 I 18 ml vandfrit methylenchlorid opløstes 0,36 g l-(4-acetoxyphenyl)-6-(2-benzo[b]-thienyl)-4-oxo-1,4-dihydroni-cotinsyre, og til denne opløsning sattes 0,137 ml tri-5 ethylamin ved stuetemperatur. Den fremstillede reaktions- blanding afkøledes til -40 °C, og 0,094 ml ethylchlor-carbonat tilsattes. Den fremstillede blanding omsattes ved denne temperatur i en time. Reaktionsblandingen blandedes herefter med 0,14 g 5-indanol. Blandingen 10 omsattes en time, og temperaturen hævedes til stuetempe ratur. Efter omsætningen vaskedes reaktionsblandingen med 15 ml vand og derefter med mættet vandig opløsning af natriumchlorid, og der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret 15 tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromato- grafi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel:chloroform), hvorved der opnåedes 0,25 g indanyl-1-(4-aceto-xyphenyl)-6-(2-benzo[b]thienyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 234 - 236 °C.
IR (KBr) cm_1:y/c_0 1760 (Sh), 1745, 1710.
20 De i tabel 25 fremstillede forbindelser opnåedes på samme måde.
e · · ·
DK 160421 B
122 (
Tabel 25 i2 ..] ] R3 2- 1 (°C) IR(KBr) ' j cm“^:vc=Q j ^H3)2N# F-<0>- -^Op 234 -.235 1745, j
IsJ—(o)“ CH3COO-<Op 209 - 211 1760, CH-COO~(o}~ -CH9CH, 232 - 234 1760, J λ-/ ^ J 1725, • 1705 CH COO-/oV -CH CH ' 188 - 190 1765, J W ^ . 1730, 1690 ^CH3^2N”^^^" CH3C°°—~CH2CH2N2 1695' \ rtpr / \ CH COO\0/- -CH9CH-iI(CH9)9 120 - 1765, I J 123 1730 ch3 \ EKSEMPEL 24
DK 160421 B
123 (1) I 15 ml N,N-dimethylformamid opløstes 0,4 g 6-(4-di-methylaminophenyl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-nicotinsyre ved stuetemperatur, og til denne opløsnings 5 sattes 0,33 g kaliumcarbonat. Den fremstillede blanding opvarmedes en time ved 100 °C. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der tilsattes 0,2 g methoxymethylchlorid. Den fremstilledes blanding omsattes en time ved stuetemperatur. Efter omsætningen 10 afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel:chloroform/ ethanol (30:1 rumfang) blanding), hvorved der opnåedes 0,16 g methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-me-15 thoxymethyloxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 199 - 201 °C og 0,13 g methoxymethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 211 - 213 °C.
Methoxyphenyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-methoxy-20 methyloxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat: IR (KBr) C>n‘1:yjc = 0 1725, 1695.
Methoxyphenyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-hydroxy-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat: IR (KBr) cm“1:jc_Q 1735, 1700.
25 (2) I 1 ml ethanol opløstes 0,08 g methoxymethyl-6-(4- dimethylaminophenyl)-1-(4-methoxymethyloxyphenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinat ved stuetemperatur, og 1 ml 10 vægt~% vandig natriumcarbonatopløsning tilsattes til den fremstillede opløsning. Den fremkomne blanding rea-
DK 160421 B
124 geredes ved samme temperatur i en time. Efter omsætningen indstilledes reaktionsblandingen til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,06 g 6-( 4-5 dimethylaminophenyl)-l-(4-methoxymethyloxyphenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 150 - 152 °C.
IR (KBr) cm-1:/ C_Q 1720.
EKSEMPEL 25 I 12 ml N,N-dimethylformamid opløstes 0,6 g methyl-l-(3-nitr0-4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminopheny1)-4-oxo-10 1,4-dihydronicotinat, og til denne opløsning sattes 0,2 g 5 vægt-% palladium på carbon, og ovennævnte ester hydrogeneredes ved atmosfæretryk i 2 timer. Derefter frafiltreredes katalysatoren, og opløsningsmidlet afde-stilleredes under reduceret tryk. Den tilbageblevne 15 remanens opløstes i en blanding bestående af 2 ml etha nol og 2 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og opløsningen reageredes en time ved stuetemepratur. Reaktionsblandingen blandedes med 10 ml vand og 10 ml chloroform, og blandingens pH indstilledes til 5,5 med eddike-20 syre. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 10 ml vand og dernæst med 10 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af 25 søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; eluerings- middelichloroform/ethanol (100:1 rumfang) blanding) til fremstilling af 0,1 g l-(3-amino-4-fluorphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 198 - 201 °C.
30 IR (KBr) cm'1:/(;=0 1720.
EKSEMPEL 26
DK 160421 B
125
Til 0,2 g 5 vægt-/°o palladium på carbon sattes 5 ml methanol og den fremstillede blanding omrørtes under atmosfære tryk i en hydrogenatmosfære i 10 minutter. Til blandin-5 gen sattes en opløsning fremstillet ved at opløse 0,3 g methyl-6-[4-(p-nitrobenzyl)-2H-3,4-dihydrobenzo-l,4-oxazin-7-yl]-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat i 3 ml methanol. Blandingen hydrogeneredes ved 3 atmosfærer i 2 timer ved stuetemperatur. Herefter frafiltrere-10 des katalysatoren, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved søjlechro-matografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel: chloroform/ethanol (25:1 rumfang) blanding), og fraktionen, der indeholdt den ønskede forbindelse koncen-15 treredes, hvorved der opnåedes 0,17 g methyl-6-(2H-3,4-di-hydrobenzo-1,4-oxazin-7-yl)-1-(4-fluorphenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 194 - 197 °C.
IR (KBr) cm-1:{c.0 1725, 1695.
EKSEMPEL 27 20 I 10 ml methanol opløstes 0,5 g 6-(4-hydroxy-3-nitrophe- nyl)-4-oxo-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydronicotinsyre, og til opløsningen sattes 0,1 g 5 vægt-% palladium på carbon. Syren hydrogeneredes under atmosfæretryk i 2 timer. Herefter filtreredes reaktionsblandingen, og 25 filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 0,45 g 6-(4-hydroxy-3-aminophenyl)-4-oxo-l(4-fluorphenyl)-l,4-dihydronicotinsyre emd smeltepunktet 231 - 233 °C.
IR (KBr) cm-1:^ C_Q 1730.
EKSEMPEL 28
DK 160421 B
126 I 7 ml benzen opløstes 0,6 g methyl-5-(4-benzoyl-2H-3,4-dihydrobenzo-1,4-oxazin-6-yl)-3-oxo-4-pentenoat, og 0,2 g N,N-dimethylformamidodimethylacetal sattes til 5 opløsningen. Der omsattes i 2 timer ved 60 - 70 °C.
Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og 0,19 g p-fluoranilin tilsattes. Den fremstillede blanding omsattes 4 timer ved stuetemperatur. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanen-10 sen rerisedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel: toluen/ethylacetat (20:1 rumfang) blanding). Fraktionen, der indeholdt den ønskede forbindelse, koncentreredes, og de dannede krystaller opløstes i 5 ml N,N-dimethylformamid og opvar-15 medes 5 timer med tilbagesvaling. Herefter afdestillere- des opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel: chlorofrom). Den fraktion, der indeholdt den ønskede forbindelse, koncentreredes, og 20 den således opnåede olieagtige substans opløstes i 5 ml dioxan, og 0,11 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon sattes til den opnåede opløsning. Opløsningen reageredes 30 minutter ved 80 - 90 °C. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen 25 opløstes i 2 ml chloroform. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved hjælp af søj-lechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel: chloroform). Den fraktion, der indeholdt den ønskede forbindelse, koncentreredes, og til de dannede krystaller 30 sattes 5 ml ethanol og 5 ml 1 N vandig natriumhydroxid-opløsning, og der omsattes 2 timer ved stuetemperatur.
Efter omsætningen fjernedes ethanolen ved afdestillation under reduceret tryk, og remanensen indstilledes til pH 6,5 med eddikesyre. De udfældede krystaller frafil-
DK 160421 B
127 treredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,4 g 6-(2H-3,4-dihydrobenzo-l,4-oxazin-6-yl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 155 - 167 °C.
5 IR (KBr) cm'1: /C_Q 1720.
Følgende forbindelser opnåedes på samme måde:
O
[j-COOH
rVvV
OH
Smeltepunkt: 205 - 207 °C IR (KBr) cm'1:^'c_0 1725.
EKSEMPEL 29 10 I 5 ml benzen opløstes 0,3 g methy1-5-phenyl-3-oxo-4- pentenoat, og 0,2 g N,N-dimethylformamidodimethylacetal sattes til opløsningen. Der omsattes 2 timer ved 60 -70 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og der tilsattes 0,3 g 4-(4-acetylpiperazino)-anilin.
15 Blandingen reageredes 4 timer ved stuetemperatur. Efter omsætningen fjernedes opløsningsmidlet ved afdestillation under reduceret tryk og den tilbageblevne olieagtige substans opløstes i 5 ml N,N-dimethylformamid, og der opvarmedes 5 timer med tilbagesvaling. Herefter afdestil-20 leredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" sili-
DK 160421B
128 cagel C-200; elueringsmiddel: chloroform/ethanol (25:1 rumfang) blanding). Den fraktion, der indeholdt den omhandlede forbindelse, koncentreredes, og den fremkomne olieagtige forbindelse opløstes i 4 ml dioxan, og 0,12 5 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon tilsattes. Der omsattes 30 minutter ved 90 - 100 °C. Efter omsætningen afdestil-leredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel:chloroform/ethanol 10 (100:3 rumfang) blanding). Den fraktion, der indeholdt den omhandlede forbindelse koncentreredes, og til de dannede krystaller sattes 3 ml 6 N saltsyre, og den fremkomne blanding opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Vandet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved 15 der opnåedes 0,12 g 6-phenyl-l-(4-piperazinophenyl)-4- oxo-1,4-dihydronicotinsyredihydrochlorid med smeltepunktet 211 - 213 °C (dekomponering).
IR (KBr) cm-1^c_Q 1720, 1695.
EKSEMPEL 30 20 5 ml methanol sattes forstigt til 0,05 g 5 vægt-% palla dium på carbon under isafkøling, og blandingen omrørtes i en hydrogenatmosfære i 20 minutter, hvorefter der tilsattes en opløsning af 0,4 g methyl-6-(1-benzyloxy-carbonyl-3-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-25 oxo-1,4-dihydronicotinat i 2 ml methanol, og blandingen hydrogeneredes 4 timer ved atmosfæretryk. Efter omsætningen frafiltreredes palladium på carbon, og opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 5 ml methanol, og der tilsattes 30 1,4 ml 1 N vandig natriumhydroxid, hvorefter der omsat tes 10 minutter ved stuetemperatur. Herefter afdestil-leredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 0,15
DK 160421 B
129 g dinatrium-6-(3-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphe-nyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 250 °C eller højere.
IR (KBr) 1630.
5 NMR (d6-DMS0-D20) J værdier:
(12H, m, U
oNa
Η Η Έ ° I
6,50-7,21 (4H, m, S^j^C°2Ha,^0j"CH3 >' 1? ^CC>2Na ONa ~ 8,07 UH, s, (QQ , EKSEMPEL 31 (1) 5 ml methanol sattes forsigtigt til 0,06 g 5 vægt-% palladium på carbon under isafkøling, og blandingen omrørtes i en hydrogenatmosfære ved stuetemperatur i 10 20 minutter, hvorefter der tilsattes en opløsning af 0,4 g methyl-6-(1-benzyloxycarbony1-4-piperidiny1)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat i 2 ml methanol, og blandingen hydrogeneredes 4 timer ved atmosfæretryk. Efter omsætningen fjernedes palladium 15 på carbon ved filtrering, og opløsningsmidlet afdestil- leredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 0,24
DK 160421 B
130 g methyl-6-(4-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphe-nyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 226 -228 °C.
IR (KBr) cm_1:/c_0 1730.
5 (2) I 4 ml Ν,Ν-dimethylformamid opløstes 0,24 g methyl-6- (4-piperidinyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-di-hydronicotinat, og 0,17 g isopropylbromid og 0,06 g kaliumcarbonat sattes til opløsningen, hvorefter der omsattes 6 timer ved 60 °C. Efter omsætningen afdestil-10 leredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og rema nensen opløstes i en blanding af 20 ml chloroform og 20 ml vand. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes 2 gange med 20 ml portioner vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet 15 under reduceret tryk, og den fremkomne olieagtige remanens rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel: chloroform/ethanol (20:1 rumfang) blanding). Den fraktion, der indeholdt den omhandlede forbindelse, koncentreredes, og til den fremkomne olieag- .
20 tige remanens sattes 5 ml 6 N saltsyre, og der opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 0,11 g l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-6-(l-isopropyl-4-pipe-ridinyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyrehydrochlorid med 25 smeltepunktet 195,5 - 200,5 °C.
IR (KBr) cm_1:\(c_0 1720.
EKSEMPEL 32 (1) I 20 ml benzen opløstes 2,0 g methyl-5-(cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat, og 1,4 g N,N-dimethylformamidodi-30 methylaeetal tilsattes. Der omsattes 1,5 timer ved 70
DK 160421 B
131 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og der tilsattes 1,2 g p-hydroxyanilin. Der omsattes 1,5 timer. Efter omsætningen sattes 50 ml diisopropyl-ether til reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller 5 frafiltreredes og vaskedes med 20 ml diisopropylether, hvorved der opnåedes 2,1 g methyl-5-(cyclohexen-4-yl)- 2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pentenoat med smeltepunktet 151 - 153 °C.
IR (KBr) cm"1:^c_0 1710.
10 De i tabel 26 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
r ·
DK 160421 B
132
C
Tabel 26
O
r3^Aj^:OOCB3 ^NHR2 „ IR (KBr) ^ ^ Sm'p. ( C) cm-l. Vq_q H^> HO~(OV- 173 - 175 1705 r 1655 ch3 · 142 ~1471700'1660 j^y7 F~(2}~ ~ 1700 (rent) /(γ EO ~\Cj)— 167 - 169 1700, 1680, ny 1660 ch3 y\_ Εο—ζθ^— 167 - 168 1720' 1700 . ch3
O
HO^o)_ 141 - 145 1725, 1695 CH‘ O 3 ^5)^CH20CNH-<y)- HO-(Oy 120 - 130 1725, 1710 CH3
DK 160421 B
133 (2) I 20 ml N,N-dimethylformamid opløstes 2,0 g methyl-5-(cyclohexen-4-yl)-2-(4-hydroxyphenylaminomethylen)-3-oxo-4-pentenoat, og der omsattes 4 timer ved 140 °C.
Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under 5 reduceret tryk, og remanensen tilsattes 50 ml dioxan, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 30 ml diethylether, hvorved der opnåedes 1,4 g methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinat med smeltepunktet 10 155 - 157 °C.
IR (KBr) cm_1:^c_0 1715.
De i tabel 27 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
c · .
DK 160421 B
^ Tabel 27 134
O
GOOCH 3 i2 IR (KBr) R2 Smp. cm*"·^: vc_q j£>- HCh^O^- 217 “ 219 1720' 1690 . ch3 — HQQ/~ 154 - 157 1720, 1705
' F
F -{O)- - ' 1720 (rent) ho 201 - 205 ' 1720, 1710 ch3 f^\ HO-/oV 197 “ 201 1725/ 171°' Η V- \_( 1670 W ch3 O J.—.
<^^ch2ocnhch2H^ H0-/oV 105 - 110 1725, 1710 CH3 ^Q^r-CE2OCNH-^H^- HO-/0V- 110 " 120 1720 CH3
DK 160421 B
135 (3) I 20 ml dioxan opløstes 1,0 g methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4,5,6-tetrahydronicotinat, og den fremkomne opløsning opvarmedes til 80 °C. Til opløsningen sattes dråbevis en opløsning af 0,83 g 2,3,5,6-5 tetrachlor-p-benzoquinon i 20 ml dioxan ved 80 °C, hvor efter der omsattes en time ved denne temperatur. Efter omsætningen afkøledes reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 50 ml dioxan, hvorved der opnåedes 0,7 g methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-10 l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smelte punkt 250 °C eller højere.
IR (KBr) cm'1 ;fc_Q 1735, 1705.
NMR (d -DMS0) £ værdier:
O
Η H
Y/H
1,5-2,65 (7H, m, (Τ^Γη 3?73 (3H' S' -C00CIV '
O
- H A >co° .
5,65 (2H, bs, ), 6,34 (IH, s, >'
N η N
6,97 (2H, d, J=9Hz, ), 7,45 (2H, d, J=9Hz, ζΑ"> r
- 0H ' OH
8,12 (IH, s, (j^C°° >' l°’12 llH' S' ό *
1 S OH
De i tabel 28 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
e ·
DK 160421 B
C ' 136
Tabel 28
O
lA—COOCH3 RJ^ N -R2 IR (KBr) R R SmP* ^ cm~l; vc=0 H 0-/<0V~ >250 1730 ^-ch3 ^ HO -<oV >250 1735, 1705
^ F
CKy- F—(o>- 247 " 249 1725 HO —/py— 240 - 243 1730, 1700 ^ch3 (^h\- HO—(o>— 254 - 237 1725' 1695 \ch3 o II /— <g)-CH2OCNHCH2-diV- HO-(θ')— 130 - 135 1725, 1710 - ch3 o (c}-CH2OCNH —HO-(5)- I50 “ I58 1720, 1700 -:_I—......-^CH3_!___
DK 160421 B
137 (4) I en blanding bestående af 5 ml methanol og 5 ml 1 N natriumhydroxidopløsning opløstes 0,5 g methyl-6-(cyc-lohexen-4-yl)-l-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-l,4-dihydroni-cotinat, og der omsattes 30 minutter ued stuetemperatur.
5 Efter omsætningen indstilledes reaktionsblandingen til pH 5,5 med eddikesyre, og de udfældede krystaller fra-filtreredes, uaskedes med 30 ml uand og tørredes, huorued der opnåedes 0,35 g 6-(cyclohexen-4-yl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 10 250 °C eller højere.
IR (KBr) cm'1 :/c_Q 1725, 1700.
NMR (d^-DMS0) ^ uærdier:
Η H
1,5-2,5 (7H, m, )/ 5,50 (2H, s, >* SS" w
N
6,77 (IH, S, "/y ), 6,83 (2H, d, J=9Hz, j^J)^ ), 1 ~ OH ~ hNn ' 9 7,40 (2H, d, J=9Hz, 8>28 ilH' s' 1^°°° ) , 10,05 (IH-, bs, ' . )
OH
De i tabel 29 angiune forbindelser opnåedes på samme måde.
DK 160421B
(’ - r . .
i3e. .
Tabel 29 O '
--COOH
η34νΓ i* ' ; IR (KBr) R3 · R2 Smp. t°C) cm~l: vc==0 · JI>— HO—(Ο)— >250 1725, 1710 • ch3 · e°-\Q\— 242 - 242 1742 ' p ·.- ^ F—(<5y 195 - 197 1715 HO—(py~ 150 ~ 165 1720 CH3 EO-/q\~ 259 - 261 1125, 1710' <y ^CH3 ' / v ? HO—{OV 271 - 272 1730, 1685 ^O^ch2ocnhch2-(h)- ^ CH3 O /—\ /-\ I! /—HO—(OV- 190 ~ 200 1720, 1705, (0/-ch2ocnh-(h>- Y^< 1690 CH3
DK 160421 B
139 EKSEMPEL 33 I 30 ml N,N-dimethylformamid opløstes 2,0 g methyl-5-(cyclohexen-4-yl)-3-oxo-4-pentenoat, og 1,4 g N,N-dimethylf ormamidodimethylacetal tilsattes. Der omsattes 3 1,5 timer ved 70 °C. Herefter tilsattes reaktionsblandin gen 3 g 4-hydroxy-2-methylanilin ved 70 °C, og den fremstillede blanding reageredes 2 timer ved 80 °C og 3 timer ved 140 °C. Efter omsætningen afkøledes reaktions-blandingen til stuetemperatur og opløsningsmidlet afde-10 stilleredes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 20 ml dioxan, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 2,4 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon i 15 ml dioxan ved 80 °C, hvorefter der omsattes en time ved denne temperatur. Efter omsætningen fjernedes opløsningsmid-15 let ved afdestillation under reduceret tryk, og remanen sen opslæmmedes i 30 ml chloroform og 30 ml vand. Efter indstilling af suspensionens pH til 7,5 med natriumhy-drogencarbonat fraskiltes det organiske lag, vaskedes først med 10 ml vand og derefter med 20 ml mættet vandig 20 opløsning af natriumchlorid, hvorefter der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestil-leredes under reduceret tryk, og herved opnåedes 1,3 g methy1-6-(cyclohexen-4-yl)-1-(4-hydroxy-2-methylphe-nyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 250 25 °C eller højere.
IR (KBr) cm”1:y'c_Q 1735, 1705.
NMR (d^-DMS0) ^værdier:
DK 160421 B
140
HH
Xc , 1,5-2.,5 (10H, m, .[TTh ' kji . >'
H |I “ OK
3,82 (3H, s , -COOCH^) / 5;67 (2H, s, jTj )r
Bf'
O
5 6,46 (IH, s, “Jj^C0°>' ! V .
I QJJ
6,88 (IH, d, J=9Hz, €\^ 3), \/
N
! CHo 6,97 (IH, s, fY 0 )f ·' -
OH N
Hl CH3 7,47 (IH, d, J=9Hz, )/
OH
0 li COO i.
8,14 (IH, s, |f|K >' 10j° <1Η' s' Cjl ) i
1 OH
De i tabel 30 angivne forbindelser fremstilledes på samme måde.
·' 141
DK 160421 B
(
Tabel 30
O
/Ss^-C00CHo / j 3 R3 R2 IR (KBr) r3 R2 smp. ( c) cm-l; vc_0 /TV F—<^0)- 252 - 254 1730 ^hV- HO (5) >250 1725, 1705 \ch3 /7Λ HO /nV >25° 1725, 1700 <OV-ch2gh2- ch3 *-{o)- >250 1725 (ry~ >250 1730 cff3-<yV >250 1735, 1705 CH3CH=CH- HO —/Oy 162 “ 164 1740 (trans) 286 - 288 1740
DK 160421 B
142
Tabel 30 (fortsat) -r-------1 IR (KBr) R3 R2 Smp· (°C) cm-1: uc=0 \— HO-/0V- 293 - 294 1730-1710 l· ^ch3 — F_/ø^_ 204 - 205 1730 C1CH2CH2- <0>CH2O^V 118 -120 1730 ch3 EKSEMPEL 34 I 80 ml chloroform opløstes 2,0 g methyl-6-(cyclohexen-4-yl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronico-tinat, og opløsningen afkøledes til 5 QC. Opløsningen 5 tilsattes dråbevis en opløsning af 1,0 g brom i 5 ml chloroform i løbet af 30 minutter ved 5 °C. Blandingen omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Den tilbageblevne remanens tilsattes 50 ml diethyl-10 ether, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 20 ml diethylether, hvorved der opnåedes 2,5 g methyl-6-(3,4-dibromcyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-me-thylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 197 - 200 °C.
15 IR (KBr) cm'1:^^ 1730, 1700.
EKSEMPEL 35
De i tabel 31 angivne forbindelser fremstilledes ved
DK 160421 B
143 at hydrolysere de tilsvarende methylestere således som beskrevet i eksempel 32 -(4) TABEL 31 SJ0T“" I 2 _ IR (KBr) r3 R2 Smp. (°C) cm-l. vc=q 0- 235 ” 236 1715 ho-4^oV- 175 -1781725 <1700 ch3 <o)-ch2ch2- ho^oY 778 - 277 1728 ch3 v—— 182 - 184 1720 1.71 - 174 1720 οε3-(οΥ- >250 1720' 1710
OH
( DK 160421 B
- -144
Tabel 31 (fortsat) -a „ IR (KBr) R R2 s«p. <°C> cm-l:vc=0 ch3ch=ch- ho/^V 245 - 243 1730 (trans) \—/ CH3 F -(o)- >280 1720 /7Λ >280 1730, 1710, X7j^ H0 \θ/~ 1690 1660 ch3 F^y 172 - 173 1725
Br _ [HY HO -/qV_ 183 _ 185 1725
Br CH3 EKSEMPEL 56
DK 160421 B
145 (1) I 5 ml benzen opløstes 0,7 g methyl-5-(cyclopenten-1-yl)-3-oxo-4-pentenoat, og der tilsattes 0,6 g N,N-dime-thylformamidodimethylacetal. Der omsattes 1,5 timer 5 ved 70 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og tilsattes 0,44 g 4-hydroxy-2-methylanilin.
Blandingen reageredes yderligere 1,5 timer. Efter omsætningen tilsattes 5 ml diethylether, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 5 ml diethyl-10 ether, hvorved der opnåedes 0,7 g methyl-5-(cyclopenten-1-yl)-2-(4-hydroxy-2-methylphenylaminomethylen)-3-0X0-4-pentenoat med smeltepunktet 148 - 151 °C.
IR (KBr) cnf1:/ 1705.
De i tabel 32 angivne forbindelser opnåedes på samme måde.
c · - ' - - - ’ ' ·
DK 160421 B
•146
Tabel 32
O
r3 ^Afcoocs3 ^ NHR2 i __ - i 0 0 IR (KBr) i R3 R2 . Smp. <°c> αα-1: „ '
___;__C=Q
ho—(c))— 161 -162 1700 ch3 r p H0-/0V- 145"148 1660 ^CH3 F—(0>- 168 - 170 1700 CH3 147 (2) I 5 ml N,N-dimethylformamid opløstes 0,7 g methyl-5-(cyclopenten-l-yl)-2-(4-hydroxy-2-methylphenylaminome-thylen)-3-oxo-4-pentenoat, og der omsattes 2 timer ved 140 °C. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet 5 under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200j eluerings-middel: chloroform), hvorved der opnåedes en olieagtig substans. Den olieagtige substans opløstes i 10 ml dioxan, og der tilsattes 0,5 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon.
10 Der omsattes 30 minutter ved 80 °C. Reaktionsblandingen afkøledes ved stuetemperatur, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 5 ml dioxan. Krystallerne opløstes i en blanding af 5 ml methanol og 5 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, blandingen omsattes 15 herefter 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblan dingen indstilledes til pH 5,5 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,3 g 6-(cyclopenten-l-yl )-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronico-20 tinsyre med smeltepunktet 211 - 213 °C.
IR (KBr) cm-1:/C_Q 1720, 1700.
De i tabel 33 angivne forbindelser fremstilledes på samme måde.
DK 160421 B
148
Q
Tabel 33 il
CTC00H
- 2 "~IR (K3r) : r3 r SmP· (°C) cm"1: vc=0 (TV HO-ZoV >25° 1720,1710 N \ CH3 ί' HCVoV- >250 1730, 1725 ^CHs
Qf 162 - 164 1720 XCH3 EKSEMPEL 37
DK 160421 B
149 I 5 ml benzen opløstes 0,3 g methyl-5-cyclooctyl-3-oxo-4-pentenoat, og der tilsattes 0,3 g N,N-dimethy1form-amidodimethylacetal. Der omsattes en time ved 70 °C.
Herefter afkøledes reaktionsblandingen til stuetempera-5 tur, og der tilsattes 0,27 g 4-hydroxy-2-methylanilin.
Blandingen omsattes ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechro-matografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel:to-10 luen/ethylacetat (50:1 rumfang) blanding). Den fraktion, der indeholdt den ønskede forbindelse, koncentreredes, og den olieagtige substans opløstes i 5 ml N,N-dimethyl-formamid, og den fremstillede blanding opvarmedes 4 timer med tilbagesvaling. Efter omsætningen afdestille-15 redes opløsningsmidlet ved reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel:chloroform/ethanol (50:1 rumfang) blanding). Den fraktion, der indeholdt den ønskede forbindelse blev koncentreret, og den opnåede 20 olieagtige substans opløstes i 5 ml dioxan, og der tilsattes 0,2 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon, og der omsattes 30 minutter ved 80 - 90 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og de udfældede krystaller frafiltreredes. Krystallerne opløstes i 20 ml chloroform, 25 og efter at uopløseligt materiale var fjernet, afdestil- leredes chloroformen under reduceret tryk. Remanensen tilsattes 5 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og 5 ml methanol, og der omsattes 30 minutter ved stuetemperatur. Methanolen afdestilleredes ved reduceret tryk, 30 og den tilbageblevne opløsning indstilledes til pH 6,5 med 2 N saltsyre, de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,14 g 6-cyclooctyl-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 118 -
DK 160421 B
150 120 °C.
IR(KBr) cm'1:^c=0 1725, 1710.
De i tabel 34 fremstillede forbindelser opnåedes på samme måde.
Tabel 34 0
COOH
EaiX
1 2 R
o o IR (KBr) $ R . Srap· rC) cm-l: vc=0 HO-/oV >270 1720 CH3 (oy-ce2~ h° ~\q)~ 229 -232 1720 CH3 o (^)-CH2OCNECH2CH2- EQ~^Oy~ 102 “ 104 1720 ch3 CH2OCN^JICH2- HO^- 115 - 118 1720, 1700 CH3 EKSEMPEL 38
DK 160421 B
151 I en blanding af 10 ml dioxan og 5 ml vand opløstes 0,15 g 6-(4-benzyloxycarbonylaminocyclohexy1)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre, 5 og der tilsattes 0,03 g 5 vægt-% palladium på carbon.
Ovennævnte syre hydrogeneredes ved atmosfæretryk i 3 timer. Katalysatoren frafiltreredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen tilsattes 3 ml diethylether, og de udfældede krystaller frafiltre-10 redes og vaskedes med 3 ml diethylether, hvorved der opnåedes 0,095 g 6-(4-aminocyclohexyl)-1-(4-hydroxy-2-me-thylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 237 - 250 °C (dekomponering).
IR (KBr) cm-1yc_0 1715.
De i tabel 35 angivne forbindelser fremstilledes på samme måde.
Tabel 35
O
A__.COOH
i2
R
. . - - - ............1---— .
R3 R2 Smp. (°C> IR <KB*> cm"1:'VC=0 H2NCH2CH·^- Ηθ/5> 220-225 1725, 171Q, 1690 CH3 m nch,- ho^oV >250 1720 \-J 2 ^ CH3 EKSEMPEL 39
DK 160421 B
152 I 15 ml methanol opløstes 0,2 g methyl-6-(4-benzyloxy-carbonylaminocyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og til opløsningen sattes 5 0,05 g 5 vægt-?o' palladium på carbon, og esteren hydro generedes 1,5 timer ved atmosfæretryk. Herefter frafiltre-redes katalysatoren, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk,. Remanensen tilsattes 0,4 g 37 vægt-% formalin og 0,1 g myresyre, og der omsattes 7,5 10 timer ved 100 °C. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" sili-cagel C-200; elueringsmiddelϊ chloroform/ethanol (3:1 rumfang) blanding), hvorved der opnåedes 0,04 g 6-(4-dime-15 thylaminocyclohexyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo- 1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 207 - 215 °C.
IR (KBr) cm :/c=0 172°*
Den i tabel 36 angivne forbindelse fremstilledes på samme måde.
Tabel 36 O .
— COOH
' R3—1V
i2 r^ Smp. (°C) IR (KBr) cm i vq-q (CH3)2NCH2-(h)- HO-^Oy- 177-183 1720 ^CH3 EKSEMPEL 40
DK 160421 B
153 (1) I 315 ml dioxan opløstes 10,5 g methyl-1-(4-acetoxy- 2-methylphenyl)-6-methyl-4-oxo-l,4-dihydronicotinat under opvarmning, og der tilsattes 4,43 g selendioxid.
5 Der omsattes 2 timer ved 100 °C. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur frafiltreredes selenet, og herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlechroma-tografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel:chloro-10 form/ethanol (25:1 rumfang) blanding), hvorved der op nåedes 7,9 g methyl-l-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-6-for-myl-4- oxo-1,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 216 - 217 °C.
IR (KBr) cm-1:/c_0 1760, 1730, 1700 (sh).
15 (2) Til 0,95 g methyl-1-(4-acetoxy-2-methylphenyl)-6- formyl-4-oxo-l,4-dihydronicotinat sattes 5 ml 6 N saltsyre, og der omsattes en time ved 100 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur og indstilledes til pH 7,5 med mættet vandig natriumhydrogencarbonatop-20 løsning. Dernæst tilsattes 100 ml acetonitril, og det vandige lag mættedes med natriumchlorid. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med mættet vandig opløsning af natriumchlorid og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret 25 tryk, hvorved der opnåedes 0,6 g 6-formyl-1-(4-hydroxy-2- methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 230 - 250 °C.
IR (KBr) cm_1:/c_0 1715.
(3) I 5 ml methanol opløstes 0,15 g 6-formyl-l-(4-hy-30 droxy-2-methylphenyl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinsyre,
DK 160421 B
154 og der tilsattes 0,19 g ethoxycarbonylmethylentri-phenylphosphoran. Der omsattes en time ved stuetemperatur. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af 5 søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; eluerings-middel: chloroform/ethanol (50:1 rumfang) blanding), hvorved der opnåedes 0,06 g af 6-(2-ethoxycarbonylethe-nyl)-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronico-tinsyre med smeltepunktet 185 - 189 °C.
10 IR (KBr) cm_1:Oc=0 1720, 1705.
(4) Til 0,09 g 6-(2-ethoxycarbonyethynyl)-l-(4-hydroxy- 2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre blev sat 3 ml 6 N saltsyre, og der omsattes 1,5 timer ved 100 °C. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet 15 under reduceret tryk, og til krystallerne sattes 3 ml diethylether, og blandingen filtreredes, hvorved der opnåedes 0,08 g 6-(carboxyethenyl)-1-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 280 °C eller højere.
20 IR (KBr) cm_1:!>c_0 1720.
NMR (dg-DMSO)^* værdier: CH3 2,0 (3H, s, ~^0)-OK ), ch3 h 6,33-7,7 (6H, m, -^qVoH , -CH=CH-) r
HH
8,63 (IH, s, C2-H) EKSEMPEL 41
DK 160421B
155 I 5 ml methanol opløstes 0,15 g 6-formyl-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre, og der tilsattes 0,056 g N-aminomorpholin. Der omsattes en time 5 ved 65 °C. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmiddel:chloroform), hvorved der opnåedes 0,06 g l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-6-(morpholinoiminomethyl)-10 4-oxo-l,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 267 -268 °C.
IR (KBr) Cm_1:yc_0 1730.
Forbindelserne angivet i tabel 37 fremstilledes på samme måde.
DK 160421B
.(-· - 156 (
O
Tabel 37 /^___,COOH
r3—iJ
L
R2 ~’IR (KBr) a3 r2 smP. rc) cm.lt ^ /~1_H=CH-- HO-{oV 249 - 250 . 1725 \:h3 —N=CH- HO-VoV- 193 - 199 1725, 1710, '—\ 1695
CHS
HO-N=CH;- HO-^O^- 268 - 269 . 1715 CH3 CH30-N=CH- HO-^o\- 269 - 271 1730,. 1710 CH3 <0>-N.CH- HO 264 ” 266 1750
CH
3 EKSEMPEL 42
DK 160421 B
157 I 20 ml N,N-dimethylformamid opløstes 2 g methyl-l-(4-benzyloxy-2-methylphenyl)-6-(2-chlorethyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat, og der tilsattes 0,9 g 4-ethyl-2,3-5 dioxopiperazin-l-natrium ved 5 °C i løbet af 20 minutter, hvorefter der omsattes ved denne temperatur i 30 minutter. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 20 ml chloroform, vaskedes først med 20 ml vand og 20 ml mættet 10 vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en olieagtig remanens, og denne remanens opløstes i en blanding af 10 ml methanol og 10 ml 1 N vandig natrium-15 hydroxidopløsning. Der omsattes 30 minutter ved stuetem peratur. Efter omsætningen indstilledes reaktionsblandingen til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og opløstes i 10 ml dioxan og 5 ml vand. Herudover tilsattes 0,2 g 20 5 vægt-% palladium på carbon, og blandingen hydrogenere des i 10 timer. Efter omsætningen filtreredes reaktions-blandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 0,8 g 6-[2-(4-ethyl-2,3-di-oxopiperazin-l-yl)ethyl]-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-25 oxo-1,4-dihydronicotinsyre med smeltepunktet 182 - 190 °C (dekomponering ).
IR (KBr) cm_1:^c_0 1730.
EKSEMPEL 43 I 20 ml benzen opløstes 3,0 g methyl-7-(4-benzyloxy-carbonyl-piperazin-l-yl)-3-oxo-4-heptenoatfog der til-30 sattes 1,2 g N , N-dimethylformamidodimethylacetal. Der
DK 160421 B
158 omsattes 1,5 timer ved 70 °C. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og der tilsattes 1,0 g 4-hydroxy- 2-methylanilin. Den fremstillede blanding omsattes i 1,5 timer ved denne temperatur. Efter omsætningen frafiltreredes de dannede krystaller, og der vaskedes 5 med 10 ml benzen. De dannede krystaller opløstes i 20 ml N,N- dimethylformamid, og der omsattes 3 timer ved 140 °C. Efter omsætningen afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp 10 af søjlechromatografi ("Wako" silicagel C-200; eluerings- middel:chloroform), hvorved der opnåedes en olieagtig substans. Denne substans opløstes i 20 ml dioxan, og der tilsattes 0,7 g 2,3,5,6-tetrachlor-p-benzoquinon, hvorefter der omsattes 30 minutter ved 80 °C. Efter 15 omsætningen afkøledes reaktionsblandingen til stuetempe ratur og de udfældede krystaller frafiltreredes og blev vasket med 10 ml dioxan. De dannede krystaller opløstes i 10 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og den fremkomne opløsning omsattes 30 minutter ved stuetem-20 peratur. Reaktionsblandingen indstilledes til pH 6,0 med eddikesyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og opløstes herefter i 10 ml dioxan og 5 ml vand. Der tilsattes yderligere 0,2 g 5 vægt-% palladium på carbon. Blandingen hydrogeneredes ved at-25 mosfæretryk i 2 timer. Efter omsætningen tilsattes reak tionsblandingen 5 ml 2 N saltsyre, og den fremkomne blanding filtreredes, hvorefter filtratet koncentreredes, hvorved der opnåedes 0,4 g l-(4-hydroxy-2-methylphe-nyl)-6-[2-(piperazin-l-yl)-ethyl]-4-oxo-l,4-dihydro-30 nicotinsyredihydrochlorid med smeltepunktet 140 - 148 °C.
IR (KBr) mc"1:t'c_Q 1720.
DK 160421B
EKSEMPEL 44 159 I 5 ml vand opslæmmedes 0,15 g dimethylaminoethy1-1-(4-acetyloxyphenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat ved stuetemperatur, og der tilsattes 5 0,04 g L-asparaginsyre. Der omsattes 30 minutter ved 60 °C, og reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen dehydratiseredes azeotropisk med toluen og 10 tørredes, hvorved der opnåedes 1,2 g L-asparatat af dimethylaminoethyl-l-(4-acetyloxyphenyl)-6- (4-dimethyl-aminopheny1)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat med smeltepunktet 144 - 147 °C.
IR (KBr) cm-1:^c_0 1760, 1725, 1700.
Følgende forbindelser opnåedes på samme måde: 1 /CH3
|i|pCOOCH2CH2N<^H
3 O i CH j O ] DL-glutaiiiafc
Crr OCCH
3 ϋ 3 o 15 Smeltepunkt (°C): 115 - 118.
IR (KBr) cm_1:?c_0 1760, 1725, 1700.
DK 160421B
160 EKSEMPEL 45 I 20 ml methylenchlorid opløstes 0,8 g l-(4-acetyloxy-phenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydronico-tinsyre, og den fremstillede opløsning afkøledes til 5 5 °C. Opløsningen tilsattes dråbevis 0,3 g oxalylchlorid ved samme temperatur, og der omsattes en time. Efter omsætningen tilsattes 0,84 g 1,2-0-isopropylidenglyce-rol og 0,26 g triethylamin efter hinanden ved samme temperatur, og blandingen omsattes yderligere 2 timer.
10 Reaktionsblandingen overførtes til 50 ml .isvand, og det organiske lag fraskiltes, vaskedes først med 50 ml vand, og dernæst med 50 ml mættet vandig opløsning af natriumchlorid, og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret 15 tryk, og remanensen opslæmmedes i 15 ml 60 vægt-% ed- diksyre. Suspensionen omsattes 3 timer ved 60 °C. Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved hjælp af søj-lechromatografi ("Wako" silicagel C-200; elueringsmid-20 del:chloroform/ethanol (15:1 rumfang) blanding), hvorved der opnåedes 0,3 g 2,3-dihydroxypropyl-l-(4-acetyloxy-phenyl)-6-(4-dimethylaminophenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-nicotinat med smeltepunktet 145 - 147 °C.
IR (KBr) cm-1 :^>_Q 1760, 1730, 1680.
25 Præparationseksempel 1 50 g l-pivaloyloxyethyl-6-(4-dimethylaminophenyl)-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat blandedes med 49 g krystallinsk cellulose, 50 g majsstivelse og 1 g magnesiumstearat, og blandingen tabletteredes til 30 1000 flade tabletter.
DK 160421 B
161
Præparationseksempel 2 100 g l-pivaloyloxyethyl-6-(4-dimethylaminophenyl-l-(4-fluorphenyl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat blandedes med 50 g majsstivelse, og blandingen indkapsledes, hvorved 5 der fremstilledes 1000 kapsler.
Præparationseksempel 3 I en passende mængde destilleret vand til injektionsformål opløstes 200 mg natrium-1-(2-fluor-4^hydroxyphenyl)- 6-(l-methylindol-5-yl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinat og 10 250 mg dextrose, og opløsningen fyldtes i 5 ml ampuller.
Efter gennemskylning med nitrogen steriliseredes ampullerne under tryk ved 121 °C i 15 minutter, hvorved der opnåedes en injektionsopløsning.

Claims (1)

164 DK 160421 B (b) at man dehydrogenerer et 4-oxo-l,4,5,6-tetrahydroni-cotinsyrederivat med formlen 5 0 Axoor8 R2 10 2 3 8 hvori R , R og R har ovenfor anførte betydninger, og at man eventuelt fjerner den carboxybeskyttende gruppe, hvorefter en ved (a) eller (b) dannet forbindelse om 15 ønsket overføres til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 20 25 30 35
DK493083A 1982-10-29 1983-10-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,4-dihydronicotinsyrederivater eller salte deraf DK160421C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18893082 1982-10-29
JP57188930A JPS5980665A (ja) 1982-10-29 1982-10-29 ４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸誘導体
JP19762483 1983-10-24
JP58197624A JPH066575B2 (ja) 1983-10-24 1983-10-24 ４―オキソ―１、４―ジヒドロニコチン酸またはその塩を含有する抗菌剤

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK493083D0 DK493083D0 (da) 1983-10-27
DK493083A DK493083A (da) 1984-04-30
DK160421B true DK160421B (da) 1991-03-11
DK160421C DK160421C (da) 1991-09-09

Family

ID=26505225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK493083A DK160421C (da) 1982-10-29 1983-10-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,4-dihydronicotinsyrederivater eller salte deraf

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4698352A (da)
KR (1) KR880000727B1 (da)
BE (1) BE898123A (da)
CA (1) CA1326023C (da)
CH (1) CH661505A5 (da)
DE (1) DE3338846A1 (da)
DK (1) DK160421C (da)
FR (1) FR2535320B1 (da)
GB (1) GB2130580B (da)
IT (1) IT1218336B (da)
SE (1) SE455092B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof
DE3346175A1 (de) * 1983-12-21 1985-07-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridylthiophene
NZ222968A (en) * 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
GB2238788A (en) * 1989-12-07 1991-06-12 Wellcome Found Tetrahydropyridine compounds
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
GB9718375D0 (en) * 1997-08-29 1997-11-05 Zeneca Ltd Herbicidal method
ES2297943T3 (es) 1998-12-23 2008-05-01 Aventis Pharma Limited Dihidro-benzo(1,4)oxacinas y tetrahidroquinoxalinas.
WO2008148840A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
PE20090362A1 (es) * 2007-06-08 2009-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina/piperazina como moduladores de dgat
AU2008258560C1 (en) * 2007-06-08 2014-04-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
PE20140572A1 (es) 2008-06-05 2014-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de drogas que comprenden un inhibidor de dgat y un agonista de ppar
AU2012302022A1 (en) 2011-08-29 2014-03-13 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
HK1199693A1 (en) 2011-08-29 2015-07-17 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
EP3360554B1 (en) * 2015-10-05 2021-07-28 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Anti-hepatitis b virus agent
KR20190122762A (ko) * 2017-03-31 2019-10-30 후지필름 가부시키가이샤 4-피리돈 화합물 또는 그 염, 그것을 포함하는 의약 조성물 및 제
CN117136187A (zh) * 2021-06-24 2023-11-28 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型抗乙肝化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051142A (en) * 1976-05-24 1977-09-27 Rohm And Haas Company 1-Aryl-4-pyridones
US4115101A (en) * 1976-05-24 1978-09-19 Rohm And Haas Company 1-Aryl-4-pyridones
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BE898123A (fr) 1984-04-30
DE3338846A1 (de) 1984-05-03
SE8305950D0 (sv) 1983-10-28
FR2535320B1 (fr) 1987-02-20
KR880000727B1 (ko) 1988-04-29
DE3338846C2 (da) 1990-09-13
DK493083A (da) 1984-04-30
CH661505A5 (de) 1987-07-31
KR840006338A (ko) 1984-11-29
SE455092B (sv) 1988-06-20
US4698352A (en) 1987-10-06
DK160421C (da) 1991-09-09
IT8349240A0 (it) 1983-10-28
FR2535320A1 (fr) 1984-05-04
GB2130580A (en) 1984-06-06
DK493083D0 (da) 1983-10-27
GB8328784D0 (en) 1983-11-30
GB2130580B (en) 1986-01-29
CA1326023C (en) 1994-01-11
SE8305950L (sv) 1984-04-30
IT1218336B (it) 1990-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3546658C2 (da)
DE69528437T2 (de) Substituierte azaindolylidenderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE60316542T2 (de) 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
US4020072A (en) 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
HK62191A (en) A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same
DE69430950T2 (de) Chinolonderivate und verfahren zu deren herstellung
DK172077B1 (da) 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
CA1326023C (en) 4-oxo-1,4-dihydronicotinic acid derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antibacterial agents containing the same
US8697697B2 (en) Pyrazole derivatives as ERK inhibitors
WO1989008653A1 (en) 1H/3H-[4-(N,N-DICYCLOALKYL/BRANCHED-ALKYLCARBOXAMIDO)-BENZYL]IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINES AS PAF ANTAGONISTS
DE69002079T2 (de) 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2&#39;,3&#39;-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS.
JPH0499768A (ja) ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
JP4365681B2 (ja) ２−アミノ−４−ヘテロアリールエチル−チアゾリン誘導体および誘導型ｎｏシンターゼの阻害剤としてのその使用
IE880264L (en) Cinnoline derivatives-pharmaceutical compositions
CS249545B2 (en) Method of phenylbenzo(b)thiophenic derivatives production
JPS61189281A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
AU616916B2 (en) 4h-quinolizin-4-one compounds exhibiting therapeutic activities
EP0773214A1 (en) Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative
WO1991006542A1 (en) Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines
WO1993024460A1 (en) 5-aminoquinolonecarboxylic acid derivative and antibacterial containing the same as active ingredient
JPH02174784A (ja) イソチアゾロキノリン誘導体
US5547980A (en) Bicyclic sulfones, processes for their production and pharmaceutical agents containing them
US5972945A (en) 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed