DK161080B - Krystallinsk hydrat af oralt anvendeligt cephalosporin og praeparat dermed - Google Patents
Krystallinsk hydrat af oralt anvendeligt cephalosporin og praeparat dermed Download PDFInfo
- Publication number
- DK161080B DK161080B DK336487A DK336487A DK161080B DK 161080 B DK161080 B DK 161080B DK 336487 A DK336487 A DK 336487A DK 336487 A DK336487 A DK 336487A DK 161080 B DK161080 B DK 161080B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- drying
- hydrate
- process according
- capsule
- gelatin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 42
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 23
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 23
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 23
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 23
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- -1 liquid paraffin Substances 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 3
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003570 air Substances 0.000 description 16
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGBLOOKUWXBZBL-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1O HGBLOOKUWXBZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical group N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N n-(9,10-dioxoanthracen-1-yl)-4-[4-[[4-[4-[(9,10-dioxoanthracen-1-yl)carbamoyl]phenyl]phenyl]diazenyl]phenyl]benzamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N=NC(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C2=O AJDUTMFFZHIJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i
DK 161080 B
Den foreliggende opfindelse angår et stabilt antibakterielt middel indeholdende 7/?-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]- 3-cephem-4-carboxylsyre (herefter kaldet 7432-S). Nærmere betegnet angår opfindelsen et hydrat af nævnte forbindelse og et stabilt kapsel præparat 5 med nævnte antibakteriel le middel.
Opfindelsen tilvejebringer et stabilt krystallinsk (di- eller tri)-hydrat af 7432-S, et oralt anvendeligt cephalosporin, som fx. er nyttig til behandling eller forebyggelse af bakterielle infektioner.
Opfindelsen tilvejebringer endvidere et stabilt præparat med en 10 farmakologisk effektiv mængde af 7432-S-hydratet i en hård gelatinekapsel, som er forseglet med et gelatinebånd omkring forbindelsesstedet mellem kapslens krops- og hættedel.
Dansk patentansøgning nr. 4745/84, som svarer til japansk patentansøgning nr. 60-78 987 omhandler stamforbindel sen 7432-S, som er nyttig 15 p.g.a. sin bredspektrede, kraftige virkning over for Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Japansk brugsmønsterpublikation nr. 45-20800, som viser en fremgangsmåde til fyldning af væsker i en kapsel og lukning deraf, beskriver et kapsel præparat, der er beskyttet ved forsegling med gelatine.
20 Det har vist sig, at stamforbindel sen 7432-S var ustabil endog på krystallinsk form og mistede sin styrke eller ændrede farve ved langvarig henstand. Efter gentagne undersøgelser viste det sig, at grunden hertil var, at forbindelsen blev fremstillet på konventionel måde ved tørring under reduceret tryk over phosphorpentoxid, hvilket resulterede 25 i et vandfrit materiale. Yderligere undersøgelser, hvorved forskellige gængse stabil iseringsmetoder (fx. tilsætning af stabiliseringsmiddel, tør-granulering af vandustabile antibakterielle midler eller filmover-trækning af granulater) blev anvendt, kunne ikke stabilisere det anti-bakterielle middel på tilfredsstillende måde. Til klinisk anvendelse af 30 denne forbindelse krævedes mere stabile former.
Det viste sig overraskende, at 1) krystallinsk 7432-S-hydrat udviste et konstant røntgenstrålediffraktionsmønster og høj kemisk stabilitet, og at 2) hydratet fyldt på en hård gelatinekapsel forsegelt med et ge-35 latinebånd omkring forbindelsesstedet mellem kapslens krops- og kappedel, kan beskyttes mod farveafvigelse og styrketab.
Det er kendt, at teknikken er nyttig i forbindelse med kapsler,
DK 161080 B
2 der indeholder væske, med ikke i forbindelse med faste pulvere som i den foreliggende opfindelse.
I. Hydrater 5
Under forsøg på at forbedre stabiliteten af 7432-S viste det sig overraskende, at krystallinsk hydrat, som var fremstillet under specifikke betingelser, udviste næsten konstant røntgendiffraktionsmønster og høj kemisk stabilitet, hvilket muliggjorde langtidsopbevaring. Denne op-10 dagel se førte til den foreliggende opfindelse.
Det omhandlede krystallinske hydrat er et mikrokrystallinsk pulver med en svag gullighvid til bleg gullighvid farve.
Grundstofanalyse af krystallerne viser, at hydratet indeholder 2 15 mol krystalvand plus indtil 1 mol yderligere krystalvand, i afhængighed af betingelserne under eksempelvis krystallisation og tørring.
Vandindholdet, der blev bestemt ved Karl-Fischer-metoden, lå i området fra 7 til 14% (specielt 8,7 til 12,5%), hvilket svarer til (di-til tri)-hydrat eller en blanding deraf.
20 Et termogram ved atmosfærisk tryk viser, at første og andet vand molekyle bibeholdes indtil 140°C, hvorimod tredje vandmolekyle går tabt ved 30-60°C.
Det ovenfor anførte viser, at det tredje vandmolekyle kun er løseligt bundet i den krystallinske struktur og let går tabt (fx. p.g.a.
25 varme, lav fugtighed eller reduceret tryk).
Ethvert krystallinsk hydrat, som ligger inden for det ovenfor angivne vandindholdsområde (dvs. i området fra dihydrat til trihydrat), udviser næsten samme røntgendiffraktionsmønster som vist i tabel 1.
Røntgendiffraktionsmønsteret iagttoges under følgende betingelser: 30 røntgenstråle: bølgelængde λ = 1,5418Å (Cupper Ka; Ni-filter) 40kV-20mA. Gitterafstanden d er udtrykt i Å-enheder. Den relative styrke I/Iq viser styrken i procent af styrken ved 20,95 Å.
35
DK 161080 B
3
Tabel 1 d I/I o d I/I, d I/I o d I/I0 5.90 12 20.95 100 28.70 17 35.93 8 5 7.35 8 21.15 70 29.40 27 36.38 24 9.45 92 21.75 25 29.60 11 37.00 7 10.15 21 22.25 49 29.90 16 38.30 26 10 12.08 46 23.85 62 30.40 19 38.65 10 14.87 30 24.50 39 31.10 53 39.20 15 15.65 14 24.80 16 31.60 23 39.60 21 15 16.25 13 25.50 34 31.78 34 40.27 15 18.35 24 25.85 66 33.02 28 41.22 22 18.90 71 26.60 16 33.55 23 42.55 8 19.14 77 27.02 59 33.86 17 44.20 9 20 19.40 60 27.30 35 35.20 16 20.58 88 28.35 54 35.65 10 ________ 25 Det krystallinske hydrat ifølge opfindelsen indeholder 96 til 100% (specielt 99,0 til 99,8%) af den geometriske cis-isomerer (dvs. geometriske (Z)-isomerer) ved dobbeltbindingen i sidekæden i 7-stilling uanset forholdet i udgangsmaterialet.
Det krystallinske hydrat ifølge opfindelsen udviser et stærkt ab-30 sorptionsbånd ved 1700 cm~* i IR-absorptionsspektret iagttaget i kali-umbromidskive. Dette bånd forefindes ikke i vandfrie krystaller.
Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk hvdrat 35 (1) Almen fremgangsmåde
Det krystallinske hydrat kan fremstilles på følgende måde: Ud-gangs-7432-S opløses i vandig syre og opløsningens pH-værdi hæves (specielt til pH 1,5-5,0) ved ca. stuetemperatur (specielt 0-70°C) til
DK 161080 B
4 udskillelse af krystaller. Om nødvendigt omrøres blandingen for at afslutte krystallisationen. De fugtige krystaller separeres og tørres ved ca. stuetemperatur og ca. 1 atm. tryk i en inert gas med en relativ fugtighed, som ikke er under 15%.
5 (2) Udgangsmateriale
Udgangsmaterialet kan være fugtigt eller vandfrit. Det kan være en fri forbindelse eller et salt dannet med aminogruppen (fx. et syreadditionssalt) eller carboxygruppen (fx. et alkalimetalsalt). Fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen i kombination med forbehandlingen (fx. rensning, isomerisation til cis-isomer, isolering) under anvendelse af et vandopløseligt salt (fx. et al kalimetal salt, hydrochlorid) som udgangsmateriale til opnåelse af en vandig sur opløsning er en foretrukket udførelsesform af opfindelsen.
15 (3) Svre
Den vandige sure opløsning af 7432-S kan fremstilles ved suspension af den fri syre eller et ammoniumsalt eller ved opløsning af et carboxylatsalt i vand som udgangsmateriale efterfulgt af syretilsætning.
20 Syren kan være en uorganisk syre (fx. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre), en carboxylsyre (fx. eddikesyre, æblesyre, fumarsyre eller citronsyre), en sulfonsyre (fx. methansulfonsyre, ethansul fonsyre eller toluensulfonsyre), et surt salt (fx. dimethylamin,hydrochlorid eller 7432-S-sulfat) eller en lignende hydrofil syre, som er i stand til 25 at forsyre den vandige opløsning af udgangsmaterialet. Fortrinsvis anvendes ca. 0-20 (specielt 1-10) molækvival enter af syren.
(4) Co-opløsninasmiddel
Den vandige opløsning kan indeholde 0-70% vandblandbart organisk 30 opløsningsmiddel, fx. en alkohol (fx. methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol eller methoxyethanol), et amid (fx. dimethyl formamid), et nitril (fx. acetonitril), et sulfoxid (fx. dimethyl sul foxid, en ether (fx. dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan), en keton (fx. acetone, methyl-ethylketon) eller lignende som co-opløsningsmiddel.
35 (5) Koncentration
Koncentrationen af udgangsmaterialet i den vandige sure opløsning ligger fortrinsvis i området fra 2,0 til 15,0% (specielt 3,0 til 5,0%).
DK 161080 B
5 (6) Neutralisation
En base (fast eller flydende), som er i stand til at neutralisere den vandige sure opløsning til den forudbestemte pH-værdi, kan anvendes til indstilling af en vandig sur opløsning ved stuetemperatur (ca. 0 til 5 70°C, specielt 10 til 50°C) til omkring det isoelektriske punkt (pH-værdi omkring 1,5 til 5,0, specielt 2,0 til 3,5). Alternativt kan den sure opløsning fortyndes med vand for at hæve pH-værdien tilstrækkeligt til udskillelse af hydratet. Repræsentative baser omfatter organiske baser (fx. triethylamin) og uorganiske baser (fx. ammoniumhydroxid, na-10 triumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium-hydrogencarbonat eller kaliumhydrogencarbonat), blandt hvilke vandopløselige baser bekvemt kan håndteres, selvom andre baser kan anvendes. Vanduopløselige baser (fx. anionbytterharpikser) kan også anvendes til dette formål.
15 (7) Krystallisation
Til udskillelse eller udvikling af krystallerne fortsættes omrøringen af suspensionen af krystallerne, som er ved at udskilles, fortrinsvis i fra 10 minutter til 50 timer ved 0 til 70°C (specielt ved 5 20 til 35°C).
(8) Tørring Tørring udføres fortrinsvis under milde betingelser ved tørring (fx. stationær, gennemstrømning, cirkulation eller fluidiseret leje) i 25 en inert gas (fx. luft, nitrogen eller carbondioxid) ved en relativ fugtighed på ikke under 15% ved ca. stuetemperatur (fx. ca. 0 til 60°C) under atmosfærisk tryk i afhængighed af pulverbevægelses- eller strømningsbetingelserne.
Under laboratoriebetingelser iagttoges følgende: Ved tørring i en 30 lukket beholder under atmosfærisk tryk i luft med en relativ fugtighed fra 15 til 50% (specielt 20 til 30%) ved 25 til 60°C nåede f.eks. vandindholdet det første plateau svarende til di hydratet i løbet af 1 til 8 timer, og det andet plateau svarende til tri hydrat i luft med en relativ fugtighed på 45% eller mere (specielt 50 til 80%) ved 25 til 35 60°C (specielt 10 til 25°C), i løbet af 1 til 8 timer.
På et gennemstrømnings- eller cirkulationstørreapparat gav, alt efter pulverbevægelses- eller strømningsbetingelserne, fx. gennemstrømningstørring i luft med en relativ fugtighed fra 50 til 60% ved 25 til
DK 161080 B
6 40°C indtil inflektionspunktet i tid-mod-udgangslufttemperaturkurven eller tid-mod-udgangsluftfugtighedskurven (ca. 2 til 10 timer, når udgangsmaterialet indeholdt 30 til 60% vand) et produkt svarende til dihydrat som hovedkomponent.
5 På et tørreapparat med fluidiseret leje gav, alt efter luftstrøm ningsbetingelserne, fx. tørring i luft med en relativ fugtighed fra 50 til 60% ved 10 til 35°C (specielt 20 til 30°C) indtil inflektions-punktet i tid-mod-udgangslufttemperatur- eller tid-mod-udgangsluftfug-tighedskurven (ca. 1 time, når udgangsmaterialet indeholdt 30 til 60% 10 vand) et produkt svarende til trihydrat, og tørring indtil det andet inflektionspunkt (ca. \\ time, når udgangsmaterialet indeholdt 30 til 60% vand) et produkt svarende til di hydrat som hovedkomponent.
Til produktion i stort målestok kan passende anvendes cirkulationstørring, gennemstrømningstørring og tørring med fluidiseret leje.
15 Som et typisk tilfælde gave et tørreapparat med fluidiseret leje, alt efter luftstrømingshastigheden i forhold til krystalvægten i fugtig tilstand eller andre betingelser, ved tørring i luft med en relativ fugtighed fra 20 til 80% (specielt 50 til 60%) ved 10 til 60°C (specielt 20 til 30°C) indtil det første inflektionspunkt i tid-mod- udgangs-20 lufttemperatur- eller tid-mod-udgangsluftfugtighedskurven (ca. 1 til 5 timer, når udgangsmaterialet indeholdt 30 til 60% vand), et krystallinsk trihydrat, og indtil det andet inflektionspunkt (ca. 3 til 7 timer, når udgangsmaterialet indeholdt 30 til 60% vand), et krystallinsk dihydrat som hovedkomponent.
25 Tørring ved over 60°C i nærvær af et tørremiddel, under reduce ret tryk eller lignende skrappe betingelser, sænker indholdet af krystalvand til under 2, hvilket resulterer i et ustabilt produkt (fx. sænker tørring under 0,01 mm Hg over calciumchlorid ved 25 til 28°C vandindholdet til 1,5-4,8% i løbet af 3 timer, tørring under tør nitrogen-30 cirkulation ved 25°C sænker vandindholdet til 1,08% i løbet af 30 minutter) .
Stabiliteten af det krystallinske hydrat ifølge opfindelsen bekræftedes ved en accelereret test, der viste, at 97,8% af styrken var 35 opretholdt efter 1 måned sammenlignet med værdien (73,6%) for vandfrit materiale.
En farmakologisk effektiv mængde af det krystallinske hydrat ifølge opfindelsen kan anvendes i form af orale præparater (specielt kaps
DK 161080 B
7 ler, granulater eller tabletter) til forebyggelse eller behandling af bakterielle infektioner. Alternativt kan det krystallinske hydrat opbevares til yderligere oparbejdelse efter et vist tidsrum.
5 II. Forseglede kapsler linder forsøg på at tilvejebringe et præparat, hvori 7432-S-hydra-terne vil forblive stabile i lang tid uden større omkostninger, viste det sig overraskende, at hydratet, når det fyldtes i en hård gelatine-10 kapsel, der forsegledes med et gelatinebånd, udviste en meget ringere grad af farveafvigelse og styrketab end i andre præparater.
Kapslerne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at blande en farmakologisk effektiv mængde hydrat med et additiv (fx. fyldstoffer, smø-15 remidler) og derefter fylde blandingen i en kapsel, påføre en vandig opløsning af gelatine omkring hele forbindelsesstedet mellem kapslens krops- og hættedel og tørre denne opløsning til dannelse af et gelatinebånd.
Den hårde gelatinekapsel kan være en almindelig kommercielt til -20 gængelig kapsel uden specielle begrænsninger hvad angår størrelse eller farve. Den kan indeholde farvestof og/eller pigmenter.
Selvom additiver (fx. fyldstoffer eller smøremidler) ikke er nødvendige til beskyttelse af hydratet mod farvning eller styrketab, anvendes disse fortrinsvis for at lette fyldning af en kapsel med en farmako-25 logisk effektiv mængde hydrat. Fyldstofferne kan være de sædvanligvis til pulvere eller granulater anvendte, fx. sukker (fx. glucose, fructose eller lactose), stivelse (fx. majsstivelse eller kartoffelstivelse) eller cellulose (fx. krystallinsk cellulose, methyl cellulose, methyl-ethyl cel lul ose). Smøremidlerne kan være de sædvanligvis til pulvere, 30 granulater eller tabletter anvendte, fx. renset talkum, stearinsyre eller et salt deraf (fx. natrium-, magnesium- eller calciumsalt), borax, flydende paraffin, natriumbenzoat, polyethylenglycol (gennemsnitligt molekylevægt: 6000), carnaubavoks eller hydrogeneret olie.
Den vandige opløsning af gelatine kan fremstilles på konventionel 35 måde ved opløsning af 10 til 30% (fortrinsvis 15 til 25%) gelatine i vand, der eventuelt indeholder 1 til 40% lavere alkanol (fx. 20 til 30% methanol, ethanol, propanol eller glycerin), ether (fx. 0,5 til 10% po-lyoxyethylensorbitanmonooleat "Polysorvat"), keton eller ester, hvorpå
DK 161080 B
8 opløsningen kan påføres omkring kapslens forbindelsessted og tørres (fx. med en luftstrøm eller varme) ved 0 til 80°C. Sædvanligvis anvendes 5 til 50 mg af gelatineopløsningen, der eventuelt indeholder et farmaceutisk acceptabelt pigment, på en gelatinekapsel størrelse 2 til 4.
5 De følgende eksempler og forsøg skal tjene til belysning af opfin delsen. Vandindholdet bestemtes ved Karl-Fischer-metoden.
I. Hydrater 10 Eksempel 1
En opløsning af urent 7432-S (25 g) i 6 Ti saltsyre (75 ml) henstod i 1 time ved 15 til 20°C til udskillelse af hydrochloridet. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetonitril (75 ml) indeholdende 1 dråbe koncentreret saltsyre, og tørredes til opnåelse et 15 krystallinsk 7432-S-hydrochlorid,monohydrat (18 g).
En opløsning af dette monohydrat (1,0 g) i 3 N saltsyre (4 ml) indstilledes til pH 1,5 ved tilsætning af vand (30 ml) og en base, og omrørtes i 2¾ time ved 25 til 45°C. De udskilte krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med vand. Krystallerne tørredes i et cirku-20 lationstørreapparat ved 10°C i 5 timer til opnåelse af krystallinsk 7432-S-hydrat (0,7 g) med 10,2% vandindhold. Forholdet mellem geometriske isomerer (cis/trans) = 98,8:0,2.
Eksempel 2 25 Urent krystallinsk 7432-S (1,17 g) suspenderedes i en blanding af t-butanol (3 ml) og acetonitril (3 ml). Til denne suspension sattes 35% saltsyre (1 ml:5 molækvival enter) til opnåelse af en opløsning. Denne opløsning fortyndedes med en blanding af t-butanol (3 ml), acetonitril (9 ml) og vand (5 ml), indstilledes til pH 2,3 med triethylamin og om-30 rørtes i 3 timer ved 30 til 35°C. De udskilte krystaller opsamledes, vaskedes med en blanding af acetonitril, t-butanol og vand (2:1:1:5 ml) og vand (10 ml), og tørredes i et gennemstrømningstørreapparat ved 25 til 30°C i 2 timer til opnåelse af krystallinsk hydrat (1,06 g) med 8,75% vandindhold. Forholdet mellem geometriske isomerer (cis/trans) = 35 99,2": 8,8.
DK 161080 B
9
Eksempel 3
Til en suspension af urent krystallinsk 7432-S (1,0 g) i en blanding af vand (8 ml) og acetonitril (1 ml) sattes natriumhydrogencarbonat (0,41 g, 2 molækvival enter), hvilket gav en klar opløsning. Denne opløs-5 ning fortyndedes med methanol (6 ml), behandledes med aktivkul (0,1 g), omrørtes ved stuetemperatur i 10 minutter og filtreredes til fjernelse af aktivkul. Filtratet forsyredes med 6 N saltsyre (1,62 ml:4,5 molækvivalenter) og udhældtes i en blanding af vand (3,4 ml) og acetonitril (5 ml). Blandingen indstilledes med 30% kaliumcarbonat til pH 2,3, omrørtes 10 i 1 time ved 40°C og i 1½ time ved 20 til 25°C. De udskilte krystaller opsamledes, vaskedes successivt med en blanding af methanol, acetonitril og vand (1:1:2,5 ml), vand (20 ml) og methanol (5 ml) og tørredes ved gennemstrømningstørring ved 20 til 25°C i 1¾ time til opnåelse af krystallinsk hydrat (0,876 g) med 9,35% vandindhold. Forholdet 15 mellem geometriske isomerer (cis/trans) = 99,6:0,4.
Eksempel 4
Til en opløsning af natriumhydrogencarbonat (1,848 g, 3 molækvivalenter) i vand (42 ml) sattes urent krystallinsk 7432-S (4,66 g). Opløs-20 ningen behandledes med acetonitril (19 ml), aktivt aluminiumoxid (2,34 g) og aktivkul (0,466 g), omrørtes ved 15 til 20°C i 30 minutter og filtreredes til fjernelse af aktivkul og aluminiumoxid. Filtratet hældtes i en blanding af acetonitril (37 ml), 62% svovlsyre (3,95 g) og vand (28 ml). Blandingen fortyndedes med vandigt 30% kaliumcarbonat ved 20 25 til 25°C for at indstille pH-værdien til 3,0, og omrørtes i 30 minutter ved samme temperatur. De udskilte krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes ved cirkulationstørring ved 20 til 25°C i 2 til 3 timer til opnåelse af et krystallinsk hydrat (4,384 g) med 12,2% vandindhold. Forholdet mellem geometriske isomerer (cis/trans) = 99,6:0,4.
30 Under lignende betingelser behandledes en opløsning af 7432-S (1,0 g) i vandigt natriumhydrogencarbonat (12 ml) med aktivt aluminiumoxid og aktivkul. Opløsningen fortyndedes og forsyredes successivt med et opløsningsmiddel (vand, isopropanol eller acetonitril: 6 ml) og 85% phosphor-syre (8 molækvivalent), indstilledes dernæst til pH 3,0 med vandigt 30% 35 kaliumcarbonat ved 20 til 25°C og omrørtes ved samme temperatur i 30 minutter. De udskilte krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes ved gennemstrømingstørring ved 20 til 25°C i 2 til 3 timer til opnåelse af et krystallinsk hydrat (ca. 0,90 g) med 11,0% vandindhold. Forhol-
DK 161080 B
10 det mellem geometriske isomerer (cis/trans) = 99,2 til 99,7/0,8 til 0,3.
Under anvendelse af samme betingelser, men idet phosphorsyren erstattes med methansulfonsyre (4 molækvivalenter), fremstilles et krystallinsk hydrat (0,879 g). Vandindhold 11,4%. Forholdet mellem geome-5 tri ske isomerer (cis/trans) = 99,6/0,4.
Eksempel 5
Til en suspension af urent krystallinsk 7432-S (2,0 g) i en blanding af dimethoxyethan (18 ml) og ethanol (2 ml) sattes 6 N saltsyre 10 (0,89 ml:l,3 molækvival enter) ved 2 til 5°C, og blandingen omrørtes ved samme temperatur i 2 timer. De udskilte hydrochloridkrystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med en blanding (10 ml) af dimethoxyethan og ethanol (9:1) og acetonitril (10 ml) og tørredes ved 25 til 30°C i 2 timer til opnåelse af hydrochlorid (1,878 g).
15 En suspension af hydrochloridet (1,0 g) i en blanding af methanol (6 ml) og vand (5 ml) opløstes ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat (0,61 g, 3 molækvival enter), hvilket gav en opløsning. Til denne opløsning sattes aktivkul (0,1 g), hvorefter blandingen omrørtes ved 25 til 30°C i 10 minutter og filtreredes til fjernelse af aktivkul. Filtratet 20 udhældtes i en blanding af 35% saltsyre (1,01 ml:4 molækvival enter), vand (3 ml) og acetonitril (6 ml), indstilledes til pH 3,0 med vandigt 30% kaliumcarbonat og omrørtes ved 25 til 30°C i 30 minutter og 5 til 7°C i 1 time. De udskilte krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes successivt med ethanol (5 ml) og vand (10 ml) og tørredes ved gen-25 nemstrømningstørring ved 20 til 25°C i 2 timer til opnåelse af et krystallinsk hydrat (0,82 g) med 10,6% vandindhold. Forholdet af geometriske isomerer (cis/trans) = 99,5:0,5.
Eksempel 6 30 Til en opløsning af natriumhydrogencarbonat (1,3 g, 2,2 molækviva lenter) i vand (18 ml) sattes urent krystallinsk 7432-S (3,0 g). Opløsningen behandledes med aktivt aluminiumoxid (1,5 g) og aktivkul (0,3 g), omrørtes ved 20 til 25°C i 30 minutter, og filtreredes til fjernelse af aktivkul og aluminiumoxid. Filtratet udhældtes i en blanding af æble-35 syre (10 molækvival enter, 17 ml) og acetonitril (36 ml). Blandingen neutraliseredes med vandigt 30% kaliumcarbonat ved 20 til 25°C for at indstilTe pH-værdien til 3,0, og omrørtes i 30 minutter ved samme temperatur. De udskilte krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes ved
DK 161080 B
II
cirkulationstørring ved 20 til 30°C i 2 timer til opnåelse af et krystallinsk hydrat (2,665 g) med 11,7% vandindhold. Forholdet mellem geometriske isomerer (cis/trans) - 99,1:0,9.
Under anvendelse af samme betingelser, men idet æblesyren erstat-5 tedes med fumarsyre (10 molækvivalenter), fremstilledes et krystallinsk hydrat med 10,1% vandindhold.
På lignende måde behandledes en opløsning af 7432-S (1,0 g) i vandigt natriumhydrogencarbonat med aktivt aluminiumoxid og aktivkul. Opløsningen blandedes med en opløsning af myresyre (4 molækvivalenter) i 10 vandig acetonitril. Blandingen behandledes som ovenfor til opnåelse af et krystallinsk hydrat (0,925 g) med 12,7% vandindhold. Forholdet mellem geometriske isomerer (cis/trans) = 99,8:0,2.
Mængden af myresyre kan forøges indtil 75 molækvivalenter til opnåelse af samme krystallinske hydrat.
15
Eksempel 7
Prøver af det ifølge fremgangsmåden i eksempel 3 fremstillede 7432-S-hydrat (1 g) anbragtes i en tætlukkende beholder, idet den relative fugtighed indstilledes til hhv. 0%, 12%, 20%, 44%, 57% og 75% ved 20 at vælge et passende tørringsmiddel, og henstod ved stuetemperatur i 6 timer. Dernæst bestemtes vandindholdet af hver prøve ved Karl-Fischermetoden, der viste, at vandindholdet var hhv. 1,05%, 5,83%, 8,54%, 11,21%, 12,19% og 12,21%.
Værdierne viser, at hovedkomponenten er di hydrat (beregnet vand-25 indhold = 8,07%) ved en relativ fugtighed på 20%, og tri hydrat (beregnet vandindhold = 11,64%) ved en relativ fugtighed på over 44%.
Når tørringen fortsættes i yderligere 30 timer, falder vandindholdet i løbet af 6 til 30 timer med mindre end 0,2%, hvis den relative fugtighed ligger over 20%.
30
Eksempel 8
Prøver af det ifølge fremgangsmåden i eksempel 3 fremstillede 7432-S (1 g) anbragtes i en tætlukkende beholder, idet den relative fugtighed indstilledes til hhv. 20%, 44%, 57% og 75% ved at vælge et pas-35 sende tørringsmiddel, og henstod ved 40°C i 1 måned. Dernæst bestemtes vandindholdet af hver prøve ved Karl-Fischer-metoden, der viste, at vandindholdet var hhv. 7,92%, 10,69%, 11,73% og 12,4%. Faldet i vandindholdet fra 30 timer til 1 måned er under 0,5%, hvilket viser, at vand-
DK 161080 B I
12 indholdet er stabilt.
i i II. Forseglede kapsler I de efterfølgende eksempler 9 til 14 og henvisningseksemplerne 1 5 til 6 befinder 7432-S-hydratet sig på krystallinsk form og indeholder ca. 10% krystal vand ifølge bestemmelse ved Karl-Fischer-metoden.
Eksempel 9
Hydratet (1 kg), krystallinsk cellulose (1,18 kg) og magnesium-10 stearat (0,02 kg) (hver bestanddel som 60 mesh pulver) blandedes i 20 minutter under anvendelse af en 10 1 blander af V-typen. Pulverblandingen fyldtes i hårde, hvide gelatinekapsler nr. 2 (253 mg i hver) indeholdende titaniumdioxid (3,5%). Dernæst påførtes den til forsegling bestemte gelatineopløsning (17-26 mg ved 60°C, en 15 vandig opløsning af gelatine (21,13%) og "Polyservat 80" (2%)) omkring forbindelsesstedet mellem kapslernes krops- og hættedel (under anvendelse af en "Hard S-100" kapsel forseglingsmaskine, forhandlet af Japan Elanco Company) og tørredes i 5 minutter ved stuetemperatur i en luftstrøm. Produktet indeholdt 7432-S svarende til en styrke på 100 mg 20 per kapsel.
Eksempel 10
Hydratet (1 kg), lactose (1,9 kg) og hydrogeneret levertran (0,1 kg) (hver bestanddel som 60 mesh pulver) blandedes i 20 minutter under 25 anvendelse af en 10 1 blander af V-typen. Pulverblandingen fyldtes i hårde, hvide gelatinekapsler nr. 2 (172 mg i hver) indeholdende titaniumdioxid (6%). Dernæst påførtes den til forsegling bestemte gelatineopløsning (20 til 25 mg ved 55°C, en vandig opløsning af gelatine (22%), glycerin (5%) og ethanol (30%)) omkring forbindelsesstedet mellem 30 kapslernes krops- og hættedel (under anvendelse af en "Hard S-100" kapselforseglingsmaskine, forhandlet af Japan Elanco Company) og tørredes i 5 minutter ved stuetemperatur i en luftstrøm. Produktet indeholdt 7432- S-hydrat svarende til en styrke på 50 mg per kapsel.
35 Eksempel 11
Hydratet (1 kg), krystallinsk cellulose (0,5 kg) og pulveriseret carnaubavoks (0,02 kg) (hver bestanddel som 60 mesh pulver) blandedes i 20 minutter under anvendelse af en 10 1 blander af V-typen. Pul verbi an-
DK 161080 B
13 dingen fyldtes i hårde, hvide gelatinekapsler nr. 4 (171 mg i hver) indeholdende titaniumdioxid (2,1%). Dernæst påførtes den til forsegling bestemte gelatineopløsning (10 til 20 mg ved 60°C, en vandig opløsning af gelatine (22%) og "Polysorvat 80" (2%)) omkring forbindelsesstedet 5 mellem kapslernes krops- og hættedel (under anvendelse af en "Hard S-100" kapsel forsegl ingsmaskine, forhandlet af Japan Elanco Company) og tørredes i 4 minutter ved stuetemperatur i en luftstrøm. Produktet indeholdt 7432-S-hydrat svarende til en styrke på 100 mg per kapsel.
10 Eksempel 12
Kapsler fremstilledes ved fremgangsmåden i eksempel 9 med undtagelse af, at der anvendtes hårde, transparente gelatinekapsler nr. 4.
Eksempel 13 15 Kapsler fremstilledes ved fremgangsmåden i eksempel 9 med und tagelse af, at der anvendtes hårde, ikke-transparente, blå gelatinekapsler nr. 4 indeholdende en spormængde blåt farvestof nr. 1, rødt farvestof nr. 3 og titaniumdioxid.
20 Eksempel 14
Kapsler fremstilledes ved fremgangsmåden i eksempel 9 med undtagelse af, at der anvendtes hårde, ikke-transparente, røde gelatinekapsler nr. 4 indeholdende en spormængde blåt farvestof nr. 1, rødt farvestof nr. 3, gult farvestof nr. 5 og titaniumdioxid.
25
Henvisninaseksempel 1 (for eks. 9)
Hydratet (1 kg), krystallinsk cellulose (1,08 kg), benzylhydroxy-anisol som antioxidant (10 mg som 60 mesh pulver) og magnesiumstearat (0,02 kg) blandedes i 20 minutter i en 10 1 blander af V-typen. Pulver-30 blandingen fyldtes i hårde, hvide gelatinekapsler nr. 2 (253 mg i hver) indeholdende 3,5% titaniumdioxid. Produktet indeholdt 7432-S svarende til en styrke på 100 mg per kapsel.
Henvisninaseksempel 2 (for eks. 10) 35 Hydratet (1 kg), krystallinsk cellulose (1,18 kg) og magnesium stearat (0,02 kg) (hver bestanddel som 60 mesh pulver) blandedes i 20 minutter i en 10 1 blander af V-typen. Pulverblandingen fyldtes i hårde, hvide gelatinekapsler nr. 2 (253 mg i hver) indeholdende titaniumdioxid
DK 161080 B
14 (3,5%), Produktet indeholdt 7432-S svarende til en styrke på 100 mg per kapsel.
Henvisningseksempel 3 til 6 ffor eks. 11-141 5 Kaspler med produkterne fra eksempel 11-14 udtoges før forsegling med gelatineopløsning, betegnedes som henvisningseksempler 3 til 6 og anvendtes ved de efterfølgende forsøg.
Forsøg med kansler 10 De følgende forsøg viser stabiliteten af præpaterne iagttaget un der HPLC-betingel ser: Kolonne = "Polygosil 60 iqc18"’ 4 mm ø x 250 mm (M. Nagel & Co.), Mobil fase = 0,05 M vandigt ammoniumacetat/methanol (96/4), Flowhasstighed = 1,5 ml/minut, Intern standard = nicotinamid, og UV-bestemmelse ved 254 nm.
15
Forsag 1
Kapslerne (10 kapsler af hver) anbragtes i en let til proppet 500 ml glasbeholder og opbevaredes i et kammer ved 45±1°C. 7432-S-indhol-det bestemtes månedligt i 4 måneder ved HPLC.
20 Tabel 2 viser det procentvise 7432-S-indhold i sammenligning med indholdet i frisk fremstillede kapsler.
Uforseglede kapsler var, uanset om de indeholdt en antioxidant som stabiliseringsmiddel, tilsyneladende mere ustabile i sammenligning med kapsler ifølge opfindelsen.
25
Tabel 2
Kapsel Indhold (%) 30 Måned 12 3 4
Ifølge opfindelsen Eksempel 9 99,4 96,5 94,2 91,8
Eksempel 10 98,0 95,8 93,4 91,2
Sammenligning Henvisningseksempel 1 96,7 93,0 86,3 81,4 35 Henvisningseksempel 2 94,5 89,4 87,3 80,4 15
DK 161080 B
Forstia 2
Kapslerne (10 kapsler af hver) anbragtes på hvidt, tykt papir og opbevaredes i et kammer ved 25±1°C og bestråledes med en fluorescerende lampe ved 10.000 Lux. 7432-S-indholdet bestemtes månedligt i 2 må-5 neder ved HPLC, og farveafvigel sen i NBS-farveafvigelsesenheder bestemtes under anvendelse af et farvedifferentiometer (Nihon Densyoku Kogyo's farvestudio).
Tabel 3 viser 7432-S-indholdet og farveafvigel ser i NBS-enheder i sammenligning med 7432-S-indholdet og farveafvigelser i frisk fremstil-10 lede kapsler.
Tabel 3
Kapsel Indhold (%)/NBS-enhed 15 Måned 1 2
Ifølge opfindelsen Eksempel 11 99,7/0,68 100,2/1,47
Eksempel 12 100,1/1,35 100,0/2,85 20 Eksempel 13 100,1/0,07 99,8/3,00
Eksempel 14 99,7/0,04 100,1/2,61
Sammenligning Henvisningseksempel 3 98,3/1,62 98,0/6,98
Henvisningseksempel 4 97,0/4,06 96,1/7,39 25 Henvisningseksempel 5 98,8/3,23 98,3/8,12
Henvisningseksempel 6 99,6/0,87 99,8/4,65 NBS-enhed er en farveafvigel sesenhed iht. "U.S. National Bureau of 30 Standards". Den efterfølgende liste er en generel oversigt over værdier og deres betydning.
35
DK 161080 B
16
Liste NBS-enhed Afvigelse NBS-enhed Afvigelse 5 0-0,5 ubetydelig 3,0- 6,0 betragtelig 0,5-1,5 let 6,0-12,0 iøjnefaldende 1,5-3,0 betydelig > 12,0 stor 10
Af de ovenstående forsøg fremgår, at 7432-S bibeholdes på stabil form i præparaterne ifølge opfindelsen selv under accelererede ældnings-betingelser (f.eks. varme, bestråling) og beskytter 7432-S mod farveændringer. Kontrastfarver for kapsler og forseglingsopløsninger, hvilke 15 farver frit kan vælges, muligør let påvisning af brudte forseglingsbånd.
Claims (22)
1. Krystallinsk hydrat af 7j8-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carb-oxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carboxylsyre, KENDETEGNET ved, at det udviser følgende røntgendiffraktionsmønstre: 5 d I/I, d I/I o d I/I, d 1/1» 5.90 12 20.95 100 28.70 17 35.93 08 7.35 08 21.15 70 29.40 27 36.38 24 10 9.45 92 21.75 25 29.60 11 37.00 07 10.15 21 22.25 49 29.90 16 38.30 26 12.08 46 23.85 62 30.40 19 38.65 10 14.87 30 24.50 39 31.10 53 39.20 15 15 15.65 14 24.80 16 31.60 23 39.60 21 16.25 13 25.50 34 31.78 34 40.27 15 18.35 24 25.85 66 33.02 28 41.22 22 18.90 71 26.60 16 33.55 23 42.55 08 20 19.14 77 27.02 59 33.86 17 44.20 09 19.40 60 27.30 35 35.20 16 20.58 88 28.35 54 35.65 10 25
2. Hydrat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det indeholder 7 til 14% krystal vand.
3. Hydrat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det er di hydratet 30 eller trihydratet.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et hydrat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man tørrer fugtige krystaller af 7/?-[(Z)-2-(2-amino-thi azol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylami no]-3-cephem-4-carboxylsyre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at tørringen ud-35 føres ved stationær tørring, gennemstrømningstørring, cirkulationstørring eller tørring med fluidiseret leje i en inert gas ved en relativ fugtighed, som ikke er under 15% ved O til 60°C. DK 161080 B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at tørringen udføres på et gennemstrømningstørreapparat under anvendelse af luft med en relativ fugtighed fra 50 til 60% ved 25 til 40®C.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at tørringen ud-5 føres på et tørreapparat med fluidiseret leje under anvendelse af luft med en relativ fugtighed fra 50 til 60% ved 10 til 35°C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at tørringen fortsættes til det første inflektionspunkt i tid-mod-udgangslufttempera-turkurven eller tid-mod-udgangsluftfugtighedskurven til opnåelse af tri- 10 hydrat, eller til det andet inflektionspunkt i samme kurve til opnåelse af dihydrat,
9. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at de fugtige krystaller fremstilles ved at hæve pH-værdien af en vandig sur opløsning af forbindelsen til opnåelse af krystallisation og udvikling af krystal- 15 lerne.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at pH-værdien for krystallisation er 1,5 til 5,0.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at koncentrationen af udgangsmaterialet i den vandige sure opløsning er fra 2,0 til 20 15,0%.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at pH-værdien af den vandige sure opløsning hæves med triethylamin, ammoniumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium-hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller anionbytterharpikser, el- 25 ler ved fortynding med vand.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at udviklingen af krystallerne fortsættes i fra 10 minutter til 50 timer ved 0 til 70°C.
14. Hårdt gelatinekapsel præparat indeholdende hydratet ifølge krav 30 1, KENDETEGNET ved, at kapslen er forseglet med gelatine omkring forbindelsesstedet mellem kapslens krops- og hættedel.
15. Præparat ifølge krav 14, KENDETEGNET ved, at det indeholder et fyldstof udvalgt blandt glucose, fructose, lactose, majsstivelse, kartoffelstivelse, krystallinsk cellulose, methyl cellul ose og methylethyl- 35 cellulose.
16. Præparat ifølge krav 14, KENDETEGNET ved, at det indeholder et smøremiddel udvalgt blandt talkum, stearinsyre, natriumstearat, magnesi-umstearat, calciumstearat, boraks, flydende paraffin, natriumbenzoat, DK 161080 B umstearat, calciumstearat, boraks, flydende paraffin, natriumbenzoat, polyethylenglycol, carnaubavoks og hydreret olie.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge krav 14, KENDETEGNET ved, at man påfører en vandig gelatineopløsning indeholdende 5 lavere al kano!, ether, keton eller ester omkring hele forbindelsesstedet mellem kapslens krops- og hættedel og tørrer ved 0 til 80°C.
18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, KENDETEGNET ved, at den vandige gelatineopløsning indeholder 10 til 30% gelatine.
19. Fremgangsmåde ifølge krav 17, KENDETEGNET ved, at den vandige 10 gelatineopløsning indeholder 10 til 40% methanol, ethanol, propanol eller glycerin, eller 0,5 til 10% polyoxyethylensorbitanmonooleat.
20. Fremgangsmåde ifølge krav 17, KENDETEGNET ved, at den vandige gelatineopløsning indeholder et farmaceutisk acceptabelt farvestof eller pigment.
21. Fremgangsmåde ifølge krav 17, KENDETEGNET ved, at mængden af gelatineopløsning anvendt per kapsel er fra 5 til 50 mg.
22. Fremgangsmåde ifølge krav 17, KENDETEGNET ved, at tørringen udføres i en luftstrøm eller ved opvarmning ved 0 til 80°C. 20
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15695486 | 1986-07-02 | ||
| JP61156954A JP2544113B2 (ja) | 1986-07-02 | 1986-07-02 | 安定なカプセル製剤 |
| JP21626086A JPH0717651B2 (ja) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | 経口投与用セフアロスポリン水和物結晶 |
| JP21626086 | 1986-09-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK336487D0 DK336487D0 (da) | 1987-06-30 |
| DK336487A DK336487A (da) | 1988-01-03 |
| DK161080B true DK161080B (da) | 1991-05-27 |
| DK161080C DK161080C (da) | 1991-11-11 |
Family
ID=26484565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK336487A DK161080C (da) | 1986-07-02 | 1987-06-30 | Krystallinsk hydrat af oralt anvendeligt cephalosporin og praeparat dermed |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4812561A (da) |
| KR (1) | KR950005302B1 (da) |
| CN (1) | CN1015106B (da) |
| AR (1) | AR243893A1 (da) |
| AT (1) | AT392472B (da) |
| AU (1) | AU594167B2 (da) |
| BE (1) | BE1001691A4 (da) |
| CA (1) | CA1283405C (da) |
| CH (1) | CH672788A5 (da) |
| DE (1) | DE3721913A1 (da) |
| DK (1) | DK161080C (da) |
| ES (2) | ES2004952A6 (da) |
| FI (1) | FI89052C (da) |
| FR (1) | FR2601014B1 (da) |
| GB (1) | GB2192183B (da) |
| GR (1) | GR871014B (da) |
| HK (1) | HK47893A (da) |
| HU (1) | HU200777B (da) |
| IE (1) | IE59613B1 (da) |
| IL (1) | IL83059A (da) |
| IT (1) | IT1211469B (da) |
| NL (1) | NL193136C (da) |
| NO (1) | NO170889C (da) |
| NZ (1) | NZ220764A (da) |
| PL (1) | PL159180B1 (da) |
| RU (1) | RU1829932C (da) |
| SE (1) | SE466257B (da) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089270A (en) * | 1990-05-15 | 1992-02-18 | L. Perrigo Company | Capsule-shaped tablet |
| CZ283428B6 (cs) * | 1992-04-30 | 1998-04-15 | Schering Corporation | Stabilní hydratovaný suchý práškový cefalosporin vhodný pro orální aplikaci ve formě suspenze |
| ATE528327T1 (de) * | 1998-10-27 | 2011-10-15 | Westlake Longview Corp | Verfahren zur polymerisierung von olefine. |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AT412213B (de) * | 2000-05-30 | 2004-11-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur trocknung von amoxicillin oder amoxicillin-hältigen, oralen, festen pharmazeutischen zusammensetzungen unter verwendung eines gases mit einer definierten gasfeuchte |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| AU2004258949B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| JP2006528185A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| AU2004258953B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2535177A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| US8062672B2 (en) * | 2003-08-12 | 2011-11-22 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004270170B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| CA2538064C (en) * | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004308419B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-06-02 | Victory Pharma, Inc. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| CA2572292A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20110104109A1 (en) * | 2005-07-13 | 2011-05-05 | Frank Bennett | Tetracyclic indole derivatives and their use for treating or preventing viral infections |
| JP5688877B2 (ja) | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| AR062927A1 (es) * | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| WO2008082488A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-10 | Schering Corporation | 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections |
| CN101611025A (zh) | 2006-12-22 | 2009-12-23 | 先灵公司 | 5,6-环化的吲哚衍生物及其使用方法 |
| US8557848B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-10-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections |
| WO2009032116A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Schering Corporation | 2, 3-substituted indole derivatives for treating viral infections |
| ATE541845T1 (de) * | 2007-08-29 | 2012-02-15 | Schering Corp | 2,3-substituierte azaindolderivate zur behandlung von virusinfektionen |
| EP2408761B1 (en) * | 2007-08-29 | 2014-01-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted indole derivatives and methods of use thereof |
| US8377928B2 (en) * | 2007-11-16 | 2013-02-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof |
| MX2010005356A (es) * | 2007-11-16 | 2010-05-27 | Schering Corp | Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos. |
| MX2010013630A (es) * | 2008-06-13 | 2010-12-21 | Schering Corp | Derivados triciclicos de indol y metodos de uso de los mismos. |
| TW201020245A (en) | 2008-08-20 | 2010-06-01 | Schering Corp | Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| US8470834B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AZO-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| EP2326627A1 (en) | 2008-08-20 | 2011-06-01 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| ES2439009T3 (es) | 2008-08-20 | 2014-01-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etenilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales |
| JP2012528195A (ja) | 2009-05-29 | 2012-11-12 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの結合アリール部分で構成された抗菌性化合物 |
| PT2451445T (pt) | 2009-07-06 | 2019-07-10 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para secagem de bibw2992, dos seus sais e de formulações farmacêuticas sólidas compreendendo este ingrediente ativo |
| EP2503881B1 (en) | 2009-11-25 | 2015-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases |
| AU2010341537A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2011103441A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Schering Corporation | Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections |
| EP2545060B1 (en) | 2010-03-09 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2011139253A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising ceftibuten |
| AU2011286276A1 (en) | 2010-07-26 | 2013-01-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| JP2013540122A (ja) | 2010-09-29 | 2013-10-31 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 縮合四環式化合物誘導体およびウィルス疾患治療のためのそれの使用方法 |
| BR112013026345A2 (pt) | 2011-04-13 | 2019-04-24 | Merck Sharp & Dohe Corp. | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um paciente infectado com hcv |
| EP2697242B1 (en) | 2011-04-13 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033899A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033901A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| WO2013033900A1 (en) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases |
| EP2755981A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-03-25 | Merck Sharp & Dohme | SILICULAR HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR USE FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES |
| WO2013151518A1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Mahmut Bilgic | Capsule formulations comprising ceftibuten |
| EP2815743A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten formulations |
| EP3063140A4 (en) | 2013-10-30 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| CN103948932B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-03-16 | 海南日中天制药有限公司 | 一种头孢克肟组合物及其制备方法 |
| EP3031450A1 (en) | 2014-12-12 | 2016-06-15 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Ceftibuten capsule compositions |
| US11117909B2 (en) | 2016-05-13 | 2021-09-14 | Aeromics, Inc. | Crystals |
| ES2894251T3 (es) | 2016-06-30 | 2022-02-14 | Qpex Biopharma Inc | Derivados de ácido borónico y usos terapéuticos de los mismos |
| CN106397454B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-08-24 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗感染药物头孢布烯晶型化合物及其组合物 |
| CN106432270A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法 |
| CN106432272A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种制备治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物的方法 |
| CN106432271A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物 |
| CN106397457A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-15 | 临沂草之美医药科技有限公司 | 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯晶体化合物 |
| BR112022022367A2 (pt) | 2020-05-05 | 2023-01-10 | Qpex Biopharma Inc | Derivados e síntese de ácido borônico, formas polimórficas e usos terapêuticos dos mesmos |
| EP4362950A4 (en) * | 2021-07-01 | 2025-08-13 | Qpex Biopharma Inc | CRYSTALLINE FORMS OF CEFTIBUTEN |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3819620A (en) * | 1972-06-01 | 1974-06-25 | Squibb & Sons Inc | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
| JPS5726692A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Preparation of stable crystal of salt of ceftizoxime |
| DE3037997A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Bayer Ag | (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| AU575854B2 (en) * | 1983-10-04 | 1988-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
| AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
-
1987
- 1987-06-19 NZ NZ220764A patent/NZ220764A/xx unknown
- 1987-06-26 NL NL8701507A patent/NL193136C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 GB GB8715064A patent/GB2192183B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-29 IE IE173887A patent/IE59613B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-29 GR GR871014A patent/GR871014B/el unknown
- 1987-06-30 DK DK336487A patent/DK161080C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 SE SE8702705A patent/SE466257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 NO NO872729A patent/NO170889C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 CH CH2482/87A patent/CH672788A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 FR FR878709316A patent/FR2601014B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 PL PL1987266567A patent/PL159180B1/pl unknown
- 1987-07-01 IT IT8767566A patent/IT1211469B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1987-07-01 FI FI872903A patent/FI89052C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 AT AT1658/87A patent/AT392472B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 HU HU872992A patent/HU200777B/hu unknown
- 1987-07-01 US US07/068,333 patent/US4812561A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 IL IL83059A patent/IL83059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 CA CA000541183A patent/CA1283405C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 ES ES8702189A patent/ES2004952A6/es not_active Expired
- 1987-07-02 KR KR1019870007019A patent/KR950005302B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 BE BE8700740A patent/BE1001691A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 CN CN87105009A patent/CN1015106B/zh not_active Expired
- 1987-07-02 AR AR87308050A patent/AR243893A1/es active
- 1987-07-02 AU AU75040/87A patent/AU594167B2/en not_active Expired
- 1987-07-02 DE DE19873721913 patent/DE3721913A1/de not_active Withdrawn
- 1987-11-02 ES ES8703123A patent/ES2008759A6/es not_active Expired
- 1987-12-30 RU SU874203950A patent/RU1829932C/ru active
-
1988
- 1988-11-21 US US07/275,093 patent/US4933443A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-20 HK HK478/93A patent/HK47893A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161080B (da) | Krystallinsk hydrat af oralt anvendeligt cephalosporin og praeparat dermed | |
| US5017380A (en) | Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin | |
| CA2538546C (en) | Polymorphic forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in medicinal preparations | |
| US8835452B2 (en) | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin | |
| US8158644B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin | |
| IL106516A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochloride, its crystalline hydrate, the production of the same and pharmaceutical compositions containing it | |
| US20120035202A1 (en) | Rifaximin compositions and method of use | |
| WO2012060788A1 (en) | Formulations of cephalosporins with controlled moisture content | |
| JP5771152B2 (ja) | セフジニル酸式複塩化合物を含む経口投与製剤およびその調製方法 | |
| WO2016063289A2 (en) | Pharmaceutical tablet compositions comprising rifaximin | |
| US20060122165A1 (en) | Crystalline cefdinir | |
| FI95349B (fi) | Menetelmä 7 -/(Z)-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-4-karboksibut-2-enoyyliamino/-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa sisältävän gelatiinikapselin valmistamiseksi | |
| CN110818693B (zh) | 一种艾拉普林甲磺酸盐晶型b及其制备方法 | |
| IL199140A (en) | Modafinil preparations | |
| CN1036632C (zh) | 含口服头孢菌素结晶性水合物的组合物制法 | |
| DE3745094B4 (de) | Ein kristallines Hydrat der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure enthaltende Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung | |
| HU210527A9 (hu) | Cefalosporin kristályos hidrátja orális alkalmazáshoz és az ezt tartalmazó készítmény Az átmeneti oltalom az 1-4. és 15-17. igénypontokra vonatkozik. | |
| NO303264B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av et stabilt kapselpreparat | |
| CN111187285A (zh) | 氟氧头孢钠的晶型、制备方法、药物组合物及应用 | |
| KR20150103916A (ko) | 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(8-메톡시이미노-2,6-디아자-스피로[3,4]옥트-6-일)-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 디-아스파르트산염의 수화물 및 이를 포함하는 항균활성 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |