NO170889B

NO170889B - Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt krystallinskdi- eller trihydrat av 7beta-((z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboksybut-2-enoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre

Info

Publication number: NO170889B
Application number: NO872729A
Authority: NO
Inventors: Yoshio Hamashima; Kyoji Minami; Kyozo Kawata; Teruo Sakamoto; Toyohiko Takeda; Yusuke Suzuki; Masanori Tujikawa
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1986-07-02
Filing date: 1987-06-30
Publication date: 1992-09-14
Also published as: NL193136C; IT1211469B; SE8702705L; DK161080C; GR871014B; FR2601014B1; IE871738L; CN1015106B; HK47893A; IE59613B1; DK161080B; NO872729L; GB2192183B; ES2004952A6; ES2008759A6; DK336487D0; FI89052B; DE3721913A1; AR243893A1; SE466257B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt krystallinsk, di- eller trihydrat av 7(3- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -4-karboksybut-2-enoylamino] -3-cefem-4-karboksylsyre og det særegne ved oppfinnelsen er at krystaller av ovennevnte forbindelse inneholdende krystallvann og eventuelt løst bundet vann tørkes ved fra 10 til 40°C i en atmosfære med relativ fuktighet fra 20 % til 75 %.

Moderforbindelsen 7(3— [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl) -4-karboksy-but-2-enoylamino]-3-cefem-4-karboksylsyre (heretter betegnet 7432-S) som er nyttig ved f.eks. behandling eller forebygging av bakterielle infeksjoner og har en sterk virkning på en rekke gram-positive og gram-negative bakterier, er omtalt i Japansk patentsøknad (Kokai) 60-78 987.

Det ble funnet at moderforbindelsen 7432-S var ustabil selv i krystallinsk form idet den tapte sin virkningskraft eller forandret farge ved henstand i lengre tid. Etter gjentatte undersøkelser ble årsaken funnet å være at forbindelsen ble fremstilt ved tørking under redusert trykk over fosforpentok-syd på vanlig måte til å gi et vannfritt material. Ytterligere studier ved anvendelse av vanlig anvendte stabiliseringsmetoder (f.eks. tilsetning av et stabiliserings-middel, tørr-granulering av vann-ustabile antibakterielle midler, filmbelegging av granuler) kunne ikke gi tilfreds-stillende stabilitet. For klinisk anvendelse av denne forbindelse var en mere stabil form ønskelig.

For å forbedre stabiliteten av moderforbindelse 7432-S ble det funnet at det krystallinske di- og trihydratet av 7432-S fremstilt under spesifikke betingelser i overensstemmelse med fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse viste nærmest det samme og et konstant røntgendiffraksjonsmønster og hadde høy kjemisk stabilitet slik at hydratet kunne lagres over en lengre tidsperiode.

Det ble samtidig funnet at de vannfrie krystallene og mono-hydratkrystallene var ustabile.

Det krystallinske hydrat er et svakt gulhvitt til lysere-gulhvitt mikrokrystallinsk pulver.

Elementanalyser av krystallene viste at hydratet inneholdt 2 mol krystallvann pluss opptil 1 mol ytterligere krystallvann avhengig av forholdene ved f.eks. krystallisering og tørking.

Tørkingen av hydratet kan på vellykket måte stanses på stadiumet med di- eller trihydratet idet krystallenes struktur beholdes som vist ved det nevnte røntgendiffraksjonsmønsteret.

Vanninnholdet som ble bestemt ved hjelp av Karl-Fischer - metoden var i området fra 7 til 14 % (særlig 8,7 til 12,5 %) som tilsvarer di- til trihydratet eller en blanding av disse.

Termogrammet ved atmosfæretrykk viste at det første og andre vannmolekyl bibeholdes opptil omtrent 140°C, mens det tredje vannmolekyl tapes ved 30 til 60°C.

Dette viser at det tredje vannmolekyl er løst bundet i krystallstrukturen og tapes lett ved f.eks. varme, lav fuktighet eller redusert trykk.

Ethvert krystallinsk hydrat i ovennevnte område di- til trihydrat viste det samme røntgendiffraksjonsmønster, som vist i tabell 1.

TABELL 1

Røntgendiffraksjonsmønsteret ble observert ved følgende betingelser: røntgenstråle: bølgelengde n = 1,5418 A (Cupper Ka; Ni-filter) 40 kV-20mA. Gitteravstanden der uttrykt i Å-enheter. Den relative styrke I/Io viser prosent av styrken ved 20,95 Å.

Det krystallinske di- eller trihydrat fremstilt i henhold til oppfinnelsen inneholder 96 til 100 % (særlig 99,9 til 99,8 %) cis-geometrisk isomer (dvs (Z)-geometrisk isomer) i 7-side-kjededobbeltbindingen uavhengig av forholdet i utgangsmaterialet.

Di- eller trihydratet viser et sterkt absorpsjonsbånd ved 1700 cm-<1> i IR-absorpsjonsspektret som observert i en kalium-bromid-skive. Dette bånd er ikke funnet hos "vannfrie krystaller.

(1) Generell fremgangsmåte for fremstilling av hydratet.

Det krystallinske di- eller trihydrat fremstilles ved følgende metoder: utgangsforbindelsen 7432-S oppløses i vandig syre og pH i løsningen økes (særlig til pH 1,5 til 5,0) ved omtrent romtemperatur (særlig 0 til 70°C) for å separere krystallene. Om det er nødvendig omrøres blandingen for å fullføre krystallisasjonen. De våte krystallene separeres og tørkes ved omtrent romtemperatur og under omtrent atmosfæretrykk i en inert gass med en relativ fuktighet på minst 20 %.

(2) Utgangsmaterial

Utgangsmaterialet kan være vått eller vannfritt. Det kan være en fri forbindelse eller et salt ved amino (f.eks. syre-addisjonssalt) eller karboksy (f.eks. alkalimetallsalt). Fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse kombineres vanligvis med en forbehandling (f.eks. rensing, isomerisering til cis-isomer, isolering). Det anvendes et vannoppløselig salt (f.eks. alkalimetallsalt, hydroklorid)

som utgangsmaterialet for å oppnå en vandig syreløsning.

(3) Syre

Den vandige syreoppløsning av 7432-S kan fremstilles ved at den frie syre eller et ammoniumsalt suspenderes eller ved at et karboksylatsalt som utgangsmaterial oppløses i vann, etter-fulgt av tilsetning av syre. Den nevnte syre kan være en uorganiske syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre), karboksylsyre (f.eks. eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre), sulfonsyre (f.eks. metansulfonsyre, etansulfon-syre, toluensulfonsyre), et surt salt (f.eks. dimetylamin-hydroklorid, 7432-S-sulfat) eller en hydrofil syre som er i stand til å surgjøre den vandige løsning av utgangsmaterialet. Omtrent 0 til 20 (særlig 1 til 10) molekvivalenter av syren kan foretrukket anvendes.

(4) Ko-løsningsmiddel

Den vandige løsning kan inneholde 0 til 7 0 % av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, f.eks. en alkohol (f.eks. metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, metoksy-etanol), amid (f.eks. dimetylformamid), nitril (f.eks. acetonitril), sulfoksyd (f.eks. dimetylsulfoksyd), eter (f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan), keton (f.eks. aceton, metyletylketon) eller liknende som ko-løsningsmiddel.

(5) Konsentrasj on

Konsentrasjonen av utgangsmaterialet i den vandige syreløsning kan foretrukket være i området 2,0 til 15,0 % (særlig 3,0 til 5,0 %).

(6) Nøytralisering

En base (fast eller flytende) som kan nøytralisere den vandige sure løsning til den forhåndsbestemte pH-verdi kan anvendes for å innstille en vandig sur løsning med romtemperatur (omtrent 0 til 70°C, særlig 10 til 50°C) til omtrent det iso-elektriske punkt (pH omtrent 1,5 til 5,0, særlig 2,0 til 3,5). Alternativt kan den sure løsning fortynnes med vann for å øke pH tilstrekkelig til separering av hydratet. Representative baser omfatter organiske baser (f.eks. trietylamin) og uorganiske baser (f.eks. ammoniumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonet) hvor de vann-oppløselige baser passende brukes, skjønt man ikke er begrenset til disse. En base som er uoppløselig i vann (f.eks. anionbytter-harpikser) kan også anvendes.

(7) Krystallisasjon

For separering eller modning av krystallene, fortsettes foretrukket omrøringen av suspensjonen av de separerende krystaller i 10 min. til 50 timer ved 0 til 70°C (særlig ved 5 til 35°C) .

(8) Tørking

Tørkingen utføres foretrukket under milde betingelser (f.eks. ved stasjonær tørking, gjennomstrømningstørking, rotasjons-tørking eller tørking med anvendelse av fluidisert sjikt) i en inert gass (f.eks. luft, nitrogen, karbondioksyd) ved en relativ fuktighet på minst 20 %, ved romtemperatur (f.eks. 10 til 40°C) og under atmosfæretrykk avhengig av omrøringen eller pulverstrømningsforholdet.

I laboratorieskala har man observert følgende:

Ved f.eks. tørking i en lukket beholder under atmosfæretrykk når vanninnholdet det første nivå tilsvarende dihydratet i luft med relativ fuktighet på 20 til 50 % (særlig fra 20 til 30 %) ved 25 til 40°C innen 1 til 8 timer og det andre nivå tilsvarende trihydratet i luft med relativ fuktighet på 45 % eller mere (særlig 50 til 75 %) ved 25 til 40°C (særlig 10 til 25°C) innen 1 til 8 timer.

I tilfellet med anvendelse av en gjennomstrømnings- eller rotasjonstørker avhengig av omrørings- eller pulverstrømnings-forholdet gir f.eks. gjennomstrømningstørking i luft med en relativ fuktighet på 50 til 60 % ved 25 til 40°C inntil infleksjonspunktet for tiden versus temperaturkurven for den utgående luft eller tiden versus fuktighetskurven for den utgående luft (omtrent 2 til 10 timer når utgangsmaterialet inneholdt 30 til 60 % vann), et produkt tilsvarende til dihydratet som hovedbestanddelen.

I tilfellet med anvendelse av en tørker med fluidisert sjikt, og avhengig av luftstrømnings-forholdet gir, f.eks. tørking i luft med relativ fuktighet 50 til 60 % ved 10 til 35°C (særlig 20 til 30°C) inntil det første infleksjonspunkt for tiden versus temperaturkurven for den utgående luft eller tiden versus fuktighetskurven for den utgående luft (omtrent 1 time når utgangsmaterialet inneholdt 30 til 60 % vann), et produkt tilsvarende trihydratet, og tørking inntil det andre infleksjonspunkt (omtrent 1,5 time når utgangsmaterialet inneholdt 30 til 60 % vann) gir et produkt tilsvarende til dihydratet som hovedbestanddelen.

For produksjon i stor skala kan rotasjonstørking, gjennom-strømningstørking og tørking med anvendelse av fluidisert sjikt passende anvendes.

I et representativt tilfelle ved anvendelse av en tørker med fluidisert sjikt, og avhengig av luftens strømningshastighet pr vektdel våtkrystall eller andre forhold, gir tørking i luft med en relativ fuktighet på 20 til 75 % (særlig 50 til 60 %) ved 10 til 40°C (særlig 20 til 30°C) inntil det første infleksjonspunkt for tiden versus temperaturen for den utgående luft eller tiden versus fuktighetskurven for den utgående luft (omtrent 1 til 5 timer når utgangsmaterialet inneholder 30 til 60 % vann), krystallinsk trihydrat og tørking inntil det andre infleksjonspunkt (omtrent 3 til 7 timer når utgangsmaterialet inneholder 30 til 60 % vann) krystallinsk dihydrat som hovedbestanddel.

Tørking ved høyere temperaturer enn omtrent 40°C i nærvær av et tørkemiddel og under redusert trykk eller liknende strenge betingelser, nedsetter krystallvannet til mindre enn to og gir et ustabilt produkt (f.eks. tørking under 0,01 mm Hg over kalsiumklorid ved 25 til 28°C nedsetter vanninnholdet til 1,5 til 4,8 % innen 3 timer; og tørking i tørr nitrogen ved 25°C innen 30 min. nedsetter vanninnholdet til 1,08 %).

Stabiliteten av det krystallinske di- eller trihydrat fremstilt i henhold til oppfinnelsen ble bekreftet ved en akselerasjonstest som viste 97,8 % bibeholdelse av virknings-kraften etter 1 mnd sammenliknet med verdien (73,6 %) for vannfritt material.

En farmakologisk effektiv mengde av det krystallinske di-eller trihydrat kan anvendes i form av et oralt preparat (særlig kapsler, granuler, tabletter) for å forebygge eller behandle bakterieinfeksjoner. Alternativt kan det krystallinske di- eller trihydrat lagres for videre bearbeiding etter en viss tidsperiode.

Eksempler

De etterfølgende eksempler og forsøk illustrerer den foreliggende oppfinnelse. Vanninnholdet ble bestemt ved hjelp av Karl Fischer metoden.

(I) HYDRATER

Eksempel 1

En løsning av ubehandlet 7432-S (25 g) i 6N-saltsyre (75 ml) fikk stå i 1 time ved 15 til 20°C for å separere hydro-kloridet. Krystallene ble samlet ved filtrering, vasket med acetonitril (75 ml) inneholdende en dråpe konsentrert saltsyre og tørket til å gi krystallinsk 7432-S-hydrokloridmonohydrat (18 g).

En løsning av dette monohydrat (1,0 g) i 3N-saltsyre (4 ml) innstilles til pH 1,5 ved tilsetting av vann (30 ml) og en base og omrøres i 2,5 timer ved 25 til 45°C. De separerte krystaller samles ved filtrering og vaskes med vann. Krystallene tørkes med en rotasjonstørker ved 10°C i 5 timer til å gi krystallinsk 7432-S-hydrat (0,7 g) med vanninnhold 10,2 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 98,8:0,2.

Eksempel 2

Ubehandlet krystallinsk 7432-S (1,17 g) suspenderes i en blanding av t-butanol (3 ml) og acetonitril (3 ml). Til denne suspensjon tilsettes 35 % saltsyre (1 ml; 5 molekvivalenter) til å gi en løsning. Løsningen fortynnes med en blanding av t-butanol (3 ml), acetonitril (9 ml) og vann

(5 ml), innstilles til pH 2,3 med trietylamin og omrøres i 3 timer ved 30 til 35°C. De separerte krystaller samles,

vaskes med en blanding av acetonitril, t-butanol og vann (2:1:1; 5 ml) og vann (10 ml) og tørkes ved hjelp av en gjennomstrømningstørker ved 25 til 30°C i 2 timer til å gi krystallinsk hydrat (1,06 g) med vanninnhold 8,75 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 99,2:0,8.

Eksempel 3

Til en suspensjon av ubehandlet krystallinsk 7432-S (1,0 g) i en blanding av vann (8 ml) og acetonitril (1 ml) tilsettes natriumhydrogenkarbonat (0,41 g; 2 molekvivalenter), til å gi en klar løsning. Denne løsning fortynnes med metanol (6 ml), behandles med aktivt kull (0,1 g), omrøres ved romtemperatur 10 min. og filtreres for å fjerne det aktive kull. Filtratet surgjøres med 6N-saltsyre (1,62 ml; 4,5 molekvivalenter) og helles over i en blanding av vann (3,4 ml) og acetonitril

(5 ml). Blandingen innstilles til pH 2,3 med 30 % kaliumkarbonat, omrøres i 1 time ved 40°C og i 1,5 timer ved 20 til 25°C. De separerte krystaller samles, vaskes påfølgende med en blanding av metanol, acetonitril og vann (1:1:2; 5 ml), vann (20 ml) og metanol (5 ml) og tørkes ved hjelp av en gjennomstrømningstørker ved 20 til 25°C i 1,5 timer til å gi krystallinsk hydrat (0,87 6 g) med vanninnhold 9,35 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 99,6:0,4.

Eksempel 4

Til en løsning av natriumhydrogenkarbonat (1,848 g; 3 molekvivalenter) i vann (42 ml) tilsettes ubehandlet krystallinsk 7432-S (4,66 g). Løsningen behandles med acetonitril (19 ml), aktivt aluminiumoksyd (2,34 g) og aktivt kull

(0,466 g), omrøres ved 15 til 20°C i 30 min. og filtreres for å fjerne aktivt kull og aluminiumoksyd. Filtratet helles over i en blanding av acetonitril (37 ml), 62 % svovelsyre (3,95 g) og vann (28 ml). Blandingen fortynnes ved vandig 30 % kaliumkarbonat ved 20 til 25°C for å innstille pH til 3,0 og omrøres i 30 min. ved den samme temperatur. De separerte

krystaller samles ved filtrering og tørkes ved rotasjons-tørking ved 20 til 25°C i 2 til 3 timer til å gi krystallinsk hydrat (4,384 g) med vanninnhold 12,2 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 99,6:0,4.

Under liknende betingelser, behandles en løsning av 7432-S (1,0 g) i vandig natriumhydrogenkarbonat (12 ml) med aktivt aluminiumoksyd og aktivt kull. Løsningen fortynnes og sur-gjøres påfølgende med et løsningsmiddel (vann, isopropanol eller acetonitril; 6 ml) og 85 % fosforsyre (8 molekvivalenter) , deretter innstilles pH til 3,0 med vandig 30 % kaliumkarbonat ved 20 til 25°C og omrøres ved den samme temperatur i 30 min. De separerte krystaller samles ved filtrering og tørkes ved gjennomstrømningstørking ved 20 til 25°C i 2 til 3 timer til å gi krystallinsk hydrat (omtrent 0,90 g) med vanninnhold 11,0 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 99,2 til 99,7/0,8 til 0,3.

Under de samme betingelser men ved å bytte ut fosforsyre med metansulfonsyre (4 molekvivalenter), fremstilles krystallinsk hydrat (0,879 g). Vanninnhold: 11,4 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 99,6/0,4.

Eksempel 5

Til en suspensjon av ubehandlet krystallinsk 7432-S (2,0 g) i en blanding av dimetoksyetan (18 ml) og etanol (2 ml) tilsettes 6N-saltsyre (0,89 ml; 1,3 molekvivalenter) ved 2 til 5°C og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 2 timer. De separerte hydrokloridkrystaller samles ved filtrering, vaskes med en blanding (10 ml) av dimetoksyetan og etanol (9:1) "og acetonitril (10 ml) og tørkes ved 25 til 30°C i to timer til å gi hydroklorid (1,878 g).

En suspensjon av dette hydroklorid (1,0 g) i en blanding av metanol (6 ml) og vann (5 ml) oppløses ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat (0,61 g; 3 molekvivalenter) til å gi en løsning. Til denne løsning tilsettes aktivt kull (0,1 g), løsningen omrøres ved 25 til 30°C i 10 min. og filtreres for å fjerne det aktive kull. Filtratet helles over i en blanding av 35 % saltsyre (1,01 ml; 4 molekvivalenter), vann (3 ml) og acetonitril (6 ml), pH innstilles til 3,0 med vandig 30 % kaliumkarbonat, og løsningen omrøres ved 25 til 3 0°C i 30 min. og ved 5 til 7°C i 1 time. De separerte krystaller samles ved filtrering, vaskes påfølgende med etanol (5 ml) og vann (10 ml) og tørkes ved gjennomstrømningstørking ved 20 til 25°C i 2 timer til å gi krystallinsk hydrat (0,82 g) med vanninnhold 10,6 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) =99,5:0,5.

Eksempel 6

Til en løsning av natriumhydrogenkarbonat (1,3 g; 2,2 molekvivalenter) i vann (18 ml) tilsettes ubehandlet krystallinsk 7432-S (3,0 g). Løsningen behandles med aktivt aluminiumoksyd (1,5 g) og aktivt kull (0,3 g), omrøres ved 20 til 25°C i 30 min. og filtreres for å fjerne det aktive kull og aluminiumoksyd. Filtratet helles over i en blanding av maleinsyre (10 molekvivalenter) (17 ml) og acetonitril

(36 ml). Blandingen nøytraliseres med vandig 30 % kaliumkarbonat ved 20 til 25°C for å innstille pH til 3,0 og omrøres i 30 min ved den samme temperatur. De separerte krystaller samles ved filtrering og tørkes ved rotasjonstørking ved 20 til 30°C i 2 timer til å gi krystallinsk hydrat (2,665 g) med vanninnhold 11,7 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 99,1:0,9.

Ved de samme betingelser, men ved at maleinsyren byttes ut med fumarsyre (10 molekvivalenter), fremstilles krystallinsk hydrat med vanninnhold 10,1

Likeledes behandles en løsning av 7432-S (1,0 g) i vandig natriumhydrogenkarbonat med aktivt aluminiumoksyd og aktivt kull. Løsningen blandes med en løsning av maursyre (4 molekvivalenter) i vandig acetonitril. Blandingen behandles som angitt over til å gi krystallinsk hydrat (0,925 g) med vanninnhold 12,7 %. Forholdet mellom de geometriske isomerer (cis/trans) = 99,8:0,2.

Ovennevnte mengde maursyre kan økes opp til 75 molekvivalenter til å gi det samme krystallinske hydrat.

Eksempel 7

En prøve av 7432-S-hydrat (1 g) fremstilt ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 3 plasseres henholdsvis i en tett lukket beholder idet dens relative fuktighet henholdsvis holdes ved 0 %, 12 %, 20 %, 44 %, 57 % eller 75 % ved utvelgelse av et passende våttørkemiddel og holdes ved romtemperatur i 6 timer. Vanninnholdet i hver prøve bestemmes ved hjelp av Karl-Fischer metoden til henholdsvis å gi verdiene 1,05 %, 5,83 %, 8,54 %, 11,21 %, 12,19 % og 12,21 %.

Verdiene viser at hovedkomponenten er dihydrat (beregnet vanninnhold = 8,07 %) ved relativ fuktighet 20 % og trihydrat (beregnet vanninnhold = 11,64 %) ved relativ fuktighet større enn 44 %.

Når denne tørkingen fortsettes i ytterligere 30 timer, er tapet av vanninnhold mindre enn 0,2 % fra 6 til 30 timer når den relative fuktighet er større enn 20 %.

Eksempel 8

En prøve av 7432-S (1 g) fremstilt ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 3 plasseres henholdsvis i en tett lukket beholder idet dens relative fuktighet settes til 20 %, 44 %, 57 % eller 75 % ved utvelgelse av et passende våttørkemiddel og holdes ved 40°C i 1 mnd. Deretter bestemmes vanninnholdet 1 hver prøve ved hjelp av Karl-Fischer metoden til å gi verdier på henholdsvis 7,92 %, 10,69 %, 11,73 % og 12,4 %. Tapet av vanninnhold fra 30 timer til 1 mnd. er mindre enn 0,5 % og viser stabilt vanninnhold.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt krystallinsk di- eller tri-hydrat av 73-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboksybut-2-enoylamino]-3-cefem-4-karboksylsyre,karakterisert ved at krystaller av ovennevnte forbindelse inneholdende hydratvann og eventuelt løst bundet vann tørkes ved fra 10 til 40°C i en atmosfære med relativ fuktighet fra 20 % til 75 %.