DK161334B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 11beta-stillingen substituerede 1,3,5(10)-triensteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 11beta-stillingen substituerede 1,3,5(10)-triensteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK161334B DK161334B DK013978A DK13978A DK161334B DK 161334 B DK161334 B DK 161334B DK 013978 A DK013978 A DK 013978A DK 13978 A DK13978 A DK 13978A DK 161334 B DK161334 B DK 161334B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- ethynyl
- vinyl
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 hydroxy, acetoxy Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 24
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 14
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150064205 ESR1 gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- VCPPTNDHEILJHD-UHFFFAOYSA-N lithium;prop-1-ene Chemical compound [Li+].[CH2-]C=C VCPPTNDHEILJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- GETAJAWWOZSBSJ-PUJGZIRPSA-N (8s,10s,13s,14s)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,10,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]12)CC3CC(=O)CC[C@@H]3C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2CCC1 GETAJAWWOZSBSJ-PUJGZIRPSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000035175 Oligomenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010030295 Oligomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- JKXAZEXIOPFJSC-UHFFFAOYSA-M [Br-].COC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].COC1=CC=C([Mg+])C=C1 JKXAZEXIOPFJSC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BJJFGIPCBFILPB-UHFFFAOYSA-M [Br-].COC1=CC=CC=C1[Mg+] Chemical compound [Br-].COC1=CC=CC=C1[Mg+] BJJFGIPCBFILPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSHPYJFNTAMRJF-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C1=CC=CS1 Chemical compound [Br-].[Mg+]C1=CC=CS1 GSHPYJFNTAMRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoxybenzene Chemical compound C=CCOC1=CC=CC=C1 POSICDHOUBKJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- i -
DK 161334 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte i llbeta-stillingen substituerede 1,3,5 (lO)-triensteroider med den i krav l's indledning angivne almene formel I.
5
Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal specielt nævnes følgende: 3,17beta-dihydroxy-llbeta-vinyl-17alpha-ethynylestra-10 1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-allyl-17alpha-ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-(p-methoxyphenyl)-17alpha-ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 15 - 3,17beta-dihydroxy-llbeta-(o-methoxyphenyl)-17alpha- ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-benzyl-17alpha-ethynylestra-1,3,5(10)-trien, 3,17beta-dihydroxy-llbeta-(2-thienyl)-17alpha-ethynyl-20 estra-1,3,5(10)-trien og 3-hydroxy-llbeta-vinyl-17alpha-methyl-17beta-acetyl-estra-1,3,5(10)-trien.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Udgangsprodukterne med formlen II
30 p 1 R 3 - 2 -
DK 161334 B
12 3 4 hvor R , R , R og R har samme betydning som i krav 1, er hidtil ukendte produkter. De kan fremstilles efter den fremgangsmåde, som er angivet i dansk patentansøgning nr. 138/78.
5
Denne fremgangsmåde består i, at man underkaster en forbindelse med formlen III
1 r2 3 1° ' · (III)
15 L OH
12 3 4 hvor R , R , R og R har samme betydning som i krav 1, og L betegner en ketalgruppe, indvirkning af et dehydratise-ringsmiddel, som er i stand til at frigøre ketongruppen 20 til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen II.
Forbindelserne med formlen III, der benyttes som udgangsprodukter i den ovenangivne fremgangsmåde, er ligeledes hidtil ukendte produkter. De kan fremstilles efter den 25 fremgangsmåde, som er angivet i dansk patentansøgning nr. 137/78.
Denne fremgangsmåde består i, at man underkaster en forbindelse med formlen IV 30 (IV) 35 1 I*'0 - 3 -
DK 161.534 B
2 3 4 hvor L, R , R og R har samme betydning som ovenfor, indvirkning af en forbindelse, som vælges blandt forbindelserne med formlen R^CuLi, forbindelserne med formlen R^MgHal og forbindelserne med formlen R Li, hvor R har samme be-5 tydning som ovenfor, og Hal betegner et halogenatom, eventuelt i nærværelse af en katalytisk mængde cuprohalogenid, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen III.
10 Forbindelserne med formlen IV er normalt kendte forbindelser. De kan fremstilles efter de metoder som er angivet i de franske patentskrifter nr. 1.550.974, nr. 2.201.287 og nr. 2.082.129.
15 I den eksperimentelle del nedenfor skal der gives eksempler i enkeltheder på fremstillingen af forbindelserne med formlen II, der benyttes som udgangsprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 Forbindelserne med formlen I har interessante farmakologiske egenskaber og navnlig en bemærkelsesværdig estrogen aktivitet, som retfærdiggør anvendelsen i terapien af forbindelserne med formlen I som medikamenter.
25 Disse forbindelser kan således anvendes fx til behandling af menstruelle forstyrrelser som amenorrhe, dysmenorrhe eller oligomenorrhe, behandlingen af funktionelle menopauseforstyrrelser som paresthesi, palpationer, svimmelhed eller behandlingen af metaboliske menopauseforstyrrelser som 30 kutan triphicitet eller osteoporose.
Blandt de som medikamenter benyttede forbindelser skal især nævnes 3,17beta-dihydroxy-llbeta-vinyl-17alpha-ethynyl-estra-1,3,5(10)-trien.
Den nyttige dosis varierer i afhængighed af den lidelse, som skal behandles, og indgiftsmåden. Den kan fx ligge fra 35 - 4 -
DK 161334 B
0,01 mg til 0,5 mg pr. dag ad oral vej.
Forbindelserne med formlen I benyttes ad oral, rektal, transkutan eller intravenøs vej. De kan benyttes i form af 5 uoversukrede eller oversukrede tabletter, oblater, kapsler, granulater, emulsioner, sirup, stikpiller og injicerbare vandige opløsninger og suspensioner.
Forbindelserne med formlen I kan benyttes til fremstilling 10 af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af forbindelserne med formlen I.
Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske produkter gængs benyttede 15 tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserve-20 ringsmidler.
Beslægtede forbindelser kendes fra dansk patentskrift nr. 123867. De har imidlertid i 11-stillingen en gruppe R', som er en alkylgruppe.
25
Forbindelser af denne art ligger de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fjernere end nedennævnte forbindelse ifølge fransk patentskrift nr. 2.235.949. Dokumentation for overlegenhed over denne kend-30 te forbindelse bringes i det følgende:
Man benytter Rubins test ifølge Endocrinology, 1951, 49, 429 (også beskrevet i svensk patentansøgning 77 14614.0, s.
15): 19-21 dage gamle hunmus behandles en gang om dagen i tre dage ad subcutan vej. Dyrene aflives den fjerde dag, og 35
DK 161334 B
- 5 - uterus fjernes, dissekeres og vejes. Forbindelsen indgives ad subcutan vej i olieopløsning i et rumfang på 0,1 ml i totale doser på 0,03 microgram og 0,1 microgram.
5 Tabellen viser de opnåede resultater: Vægt af uterus i mg
Forbindelse i eksempel 1 ll-beta-allyl-estra-l,3,5(10)- fremstillet -trien-3,17-beta-diol beskre- ifølge op- vet i fransk patentskrift
Doser findelsen_2.235.949_ 0 microgram 20,5 25,3 0,03 microgram 89,2 59,1 0,1 microgram 146,6 142,7
Konklusion:
Forbindelsen i eksempel 1 fremstillet ifølge opfindelsen har en større estrogen virkning end forbindelsen fremstillet ifølge fransk patentskrift nr. 2.235.949.
20
Da forbindelsen ifølge eksempel 1 er en repræsentativ forbindelse for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, gælder det generelt, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan 25 antages at have en bedre effekt end den kendte tekniks forbindelser.
30 35
-6- DK 161334B
nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens præparationerne illustrerer udgangsmaterialernes fremstilling.
Præparation 1« 5 5-(1.2-ethandi.vl)-aoetal af 5a-hydroxy-li8-vinyl-17a-trimethyl-silyloxy-178-cyanestr-9-en-3-on.
Ted -10°C sætter man 22 mg cuprochlorid til 4 ml 1,5 M opløsning af vinylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Man tilsætter 1,30 g 3-(l*2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyl-10 oxy-17P-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 6 ml tetrahydrofuran. Man lader henstå 15 timer ved -10°C og hælder i en vandig ammonium-chloridopløsning og ekstraherer med ether, tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af ether og får 1,21 g af det ønskede produkt med smp. 213°C.
15
Præparation 2.
3-(1.2-ethandivl)-acetal af 5a-hydroxy-118-allyl-17a-trimethylsilyl-ox.v-178-cyanestr-9-en-3-on.
Trin A; Fremstilling af en opløsning af allyllithium.
20 Man opløser 26,8 g allylphenylether i 75 ml ether. Ved -15°C hælder man denne opløsning i en suspension af 5,6 g lithium i 150 ml tetrahydrofuran.
Trin B; 3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5a-h.vdroxy-118-allyl-r7a-tri-meth.vlsilyloxy-178-cyanestr-9-en-3-on.
Ved -78°C sætter man 83 ml af den i trin A fremstillede opløsning af allyllithium til en suspension indeholdende 5,15 g kompleks af dimethylsulfid og kobberbromid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 15 minutter ved -70°C sætter man til den således opnåede opløsning 4,13 g 3-(l»2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-tri-methylsilyloxy-178-cyanestr-9(ll)-en-3-on opløst i 20 ml tetrahydrofuran. Efter 30 minutters forløb hælder man i en vandig ammonium-chloridopløsning og ekstraherer med ether. Man tørrer, inddamper til tørhed og får 4*2 g af det ønskede produkt, a2^ = -52° +2° (c = 0,6$, CHC1,).
35 3
Præparation 3.
3-(1,2-etbandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-116-(p-methoxyphenyl)-17a--trimethylsilyloxy-178-cyanestr-9-en-5-on.
Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2--ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17P-cyan~
_7_ DK 161334 B
estr-9(ll)-en-3-on og (p-methoxyphenyl)-magnesiumbromid, smp, 210°C, α2£ = -12° +2° (c = o,4$, CHC13).
Præparation 4» 5 3-(1.2-ethandiyl)-aeetal af 5a-hydroxy-116-(o-methoxyphenyl)-17g--trimethylsilyloxy-173-cyanestr-9-en-3-on.
Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2- -ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-17p-cyan- ?0 estr-9(ll)-en-3-on og (o-methoxyphenyl)-magnesiumbromid, <x ^ = 10 -16,5° +1° (c = 0,55$, CHC15).
Præparation 5, 3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-113-benzyl-17«-trimethyl-silyloxy-173-oyanestr-9-en-3-on.
I5 Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2- -ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-173-cyan-estr-9(ll)-en-3-on og benzylmagnesiumbromid, smp. 160°C, a2^ = -86° +3° (c = 0,3#, CHC13).
20 Præparation 6.
3-(1.2-etbandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-113-(2-thienyl)-17g-tri-methylsilyloxy-173-cyanestr-9-en-3-on.
Man arbejder som angivet i præparation 1 ud fra 3-(1,2--ethandiyl) -acetal af 5<x,10a-epoxy-17a-trimethylsilyloxy-173-cyan-25 estr-9(ll)-en-3-on og (2-thienyl)-magnesiumbromid, smp. 260°C, oc2° = +34° +2,5° (c = 0,4$, CHC13).
Præparation 7.
3-(l.2-etbandiyl)-acetal af 5a.l0a-epoxy-17g-methyl-176-acetylestr-30 -9(U)-en-3-an.
Man indfører 10 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 17a-methyl--17P-acetylestr-5(lO),9(ll)-dien-3-on fremstillet efter fremgangsmåden ifølge fransk patentskrift 2.149.302 i en opløsning af 0,5 ml pyridin i 240 ml methylenchlorid. Man afkøler til 0°C og tilsætter 35 40 mi opløsning af hexafluoracetone (30 mmol) og hælder efter 10 minutters forløb i en vandig opløsning af natriumthiosulfat og natri-umbicarbonat. Man ekstraherer med methylenchlorid, tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af isopropylether og får 8,2 g af det ønskede produkt.
_8_ DK 161334B
Præparation 8.
3-(l.2-ethandiyl)-aoetal af 5g.l73-dihydroxy-116-vinyl-17g-ethynyl-estr-9-en-3-on.
Man opløser 3,5 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a-hydroxy-5 -llp-vinyl-173-cyan-17g-trimethylsilyloxyestr-9-en-3-on (fremstillet i præparation 1) i 145 ml ethylendiamin. Til den opnåede opløsning sætter man 6 g kompleks af lithiumacetylid og ethylendiamin. Man opvarmer til 50-60°C natten over. Man hælder i iskoldt vand, ekstraherer med ether, tørrer, inddamper til tørhed, chroma-10 tograferer på silicagel med en blanding af petroleumsether og ethyl-acetat (6:4) og får 2,85 g af det ønskede produkt med smp. 160°C.
Præparation 9.
3-(l.2-ethandiyl)-acetal af 5a.l7g-dihydroxy-113-allyl-17a-ethynyl-15 estr-9-en-3-on.
Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 2,4 g af det i præparation 2 opnåede produkt og får 2,02 g af det forventede produkt.
20 Præparation 10.
5-(1.2-ethandiyl)-acetal af 5g.l73-dihydroxy-113-(p-methoxypfae nyl)--17g-ethypylestr-9-en-5-on.
Man arbejder på.den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 3,3 g af det i præparation 3 opnåede produkt og får 2,4 g af det 25 forventede produkt. Smp. 150°C.
Præparation 11.
3-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5g.l73-dihydroxy-113-(o-methoxyphenyl)--17a-ethynylestr-9-en-3-on.
30 Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra det i præparation 4 opnåede produkt og får det forventede produkt.
Præparation 12.
5-(1.2-ethandiyl)-acetal af 5g.l78-dihydroxy-118-benzyl-17g-ethy-35 n.vlestr-9-en-3-on.
Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 2,8 g af det i præparation 5 opnåede produkt og får 2,05 g af det forventede produkt. Smp. 152°C.
- 9 -
DK 161334 B
Præparation 15.
5-( 1.2-etbandiyl)-acetal af 5a.l7g-dihydroxy-llg-(2-thienyl)-17a--ethynylestr-9-en-3-on.
Man arbejder på den i præparation 8 beskrevne måde ud fra 5 3 g af det i præparation 6 opnåede produkt og får 2,37 g af det forventede produkt. Smp* 140°C.
Præparation 14.
3-(1.2-ethandiyl)-aoetal af 5a-hydroxy-llg-vinyl-17a-methyl-17g-10 -aoetylestr-9-en-3-on.
Ved -40°C sætter man 150 mg cuprochlorid til 17,6 ml af en opløsning af vinylmagnesiumbromid. Derpå tilsætter man 4 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,10a-epoxy-17a-methyl~17g-acetylestr--9(li)-en-3-on (fremstillet i præparation 7) opløst i 15 ml tetra-15 hydrofuran. Efter 2 timers forløb ved -40°C hælder man reaktionsblandingen i en vandig ammoniumchloridopløsning og ekstraherer med ether, tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af isopropyl-ether og får således 2,68 g af det ønskede produkt.
20 Præparation 15« llg-vinyl-17a-eth.vnyl-17g-hydroxyestra-4.9-dien-3-on.
Man arbejder under tilbagesvaling i 30 minutter med en blanding af 2,85 g 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af 5a,17a-dihydroxy--llg-vinyl-17a-ethynylestr-9-en-3~on (fremstillet i præparation 8), 25 3 g "Redex CFH-larpiks og 200 ml 95$fs ethanol. Man frafiltrerer harpiksen og afdamper opløsningsmidlet. Man chromatograferer resten på silicagel under eluering med en blanding af petroleumsether og ethylacetat (6:4) og får 2,02 g af det ønskede produkt, smp. 125°C.
30 Præparation 16-21.
Idet man arbejder som i præparation 15, får man følgende produkter: _Udgangsprodukt _Slutprodukt 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llg-allyl-17a-ethynyl, 17g-hy- 35 5a,17g-dihydroxy-llg-allyl- droxyestra-4,9-dien-3-on
17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 167°C
(fremstillet i præparation 9) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af lip-(p-methoxyphenyl)-17a-ethynyl- 5α,17β-d ihyd roxy-ΙΙβ-(p-meth- -17p-hydroxyestra-4,9-dien-3-on
oxyphenyl)-17a-ethynylestr- smp. 200°C
-9-en-3-on (fremstillet i præparation 10)
_10_ DK 161334 B
Udgangsprodukt_ _ Slutprodukt_ 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llp-(o-methoxyphenyl)-17a-ethynyl- 5a,17p-dihydroxy-lip-(o-meth- -l7p-hydroxyestra-4,9-^ien-3-on
oxyphenyl)-17a-ethynylestr- smp. 235°C
-9-en-3-on (fremstillet i præparation 11) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af lip-benzyl-17a-ethynyl-17P- 5 α,17β-dihyd roxy-ΙΙβ-benzyl- -hydroxye strå-4,9-dien-3-on
-17a-ethynylestr-9-en-3-on smp. 179°C
(fremstillet i præparation 12) 3-(l,2-ethandiyl)-aeetal af lip-(2-thienyl)-17a-ethynyl-17p- 10 5afl7P-dihydroxy-lip-(2-thie- -hydroxyestra-4,9-dien-3-on
nyl)-17a-ethynylestr-9-en- smp. 209°G
-3-on (fremstillet i præparation 13) 3-(l,2-ethandiyl)-acetal af llp-vinyl-17oc-methyl-17p-aeetyl- 5a-hydroxy-ΙΙβ-vinyl-17a- estra-4 ,9-dien-3-on
ΊK -methyl-^-acetylestr-9-en- smp. 105°C
15 3-on (fremstillet i præparation 14)
Eksempel 1.
3.173-d ihydroxy-113-vin.vl-17a-eth.vn.ylestra-l. 3.5(10) -trien.
20 Man opløser 1,10 g l^-vinyl-17a-ethynyl-^-hydroxyestra- -4,9-dien-3-on (fremstillet i præparation 15) i 7,5 ml methylen-ohlorid. Man tilsætter ved 0°C 1,2 ml eddikesyreanhydrid og 0,6 ml acetylbromid. Man lader temperaturen stige til 25°C, Man holder reaktionsblandingen under omrøring i 1 time, hælder i en blanding 25 af natriumbicarbonat, vand og is og ekstraherer med ether. Man inddamper til tørhed, opløser det olieagtige produkt i 60 ral methanol, tilsætter 4,8 ml natriumhydroxidopløsning, holder reaktions-blandingen på stuetemperatur i 1 time, neutraliserer, hælder i vand og ekstraherer med chloroform. Man inddamper til tørhed, chromato-30 graferer på silicagel linder eluering med en blanding af petroleums-ether og ethylacetat (6:4) og får 0,742 g af det ønskede produkt med smp. 112°C.
Eksempel 2-7.
35 Idet man arbejder som angivet i eksempel 1 ud fræ produk terne med formlen II, får man følgende produkter med formlen I:
_u_ DK 161334 B
Φ P -S3.
*> Ο O H ON IA
fit CO lA 00 00 00 n
I t H
H ^ ^ S
S’ & 0. I i « I S« S« $ $ g
+3 ΑΦ A 0) © i H
φ ft*H ft«H I I
a ο x p xp is sc o s
A- ιηΟΙΟΟΙΟΗ β Φ ΙΑ ,β β O
H ·> ,£}/—«» <f ,β«'—« fA I Ο Φ Η ·> P © IA
I CM, P O +1 P o +1 H CM *H P C\J, g ’JH +1 H +| ΦΗ ΦΗ S +1 ί·Ρ +1 Θ β _
>* Øw O 0w ON -PI 1 P O
Η O TlA CM I ΙΑ -ί β Ο S'
H 00 ft » Ο » -ί Φ VO (MO VO O
H (dP fA wfA H w-fA HOC IA wH ΙΑ Η Ο H
ΙΦ + I* i I» i I Φ I I’·-' I IH + 43 0Q.-H can 0Q.H OQ-tH 0Q.IA H"—'
Μ H β Ο II Hl II Η I II H β II Η » II >>IA II
3 HPO H CO H Cd HP HtA C * •Ο I HA ^ I in IP rs 11 <-> I* «-»•HIA ^
O fA SP IA SP ΙΑ S'-« fA SH JA > ·« JA
β ΧΟΗ Η i?« H XW Η XO Η XI H IH H
£ OH Ο ΟΦ ΟΟΦ O OH OOcd O CO· I O
Pw II ffi PHU EC PH EC P^U EC β PO EC Η OBO EC
Ό ΙΑ Ο Ό >0 u T) ^ ο ΌIT© Ο Ό PO ο H PO O
>, -O SClA S CO S «Α1 S©,* „ IPO ^
OfAO A SO A >0 ^ O fAlA cR A © lA S wh
•Η *«H ΙΑ iHCAl ·ί tH O OO 1A *H *>H VO HHHVO X © CM IA
•Η h ·» TOP ·> ΪΡ4 » ΌΗ - OS ► OH
IIIIO Μ) II Ο I Φ AJ O IIIIO I β II O fjXll O
0Q.ej — qq-I wail. —' ax cd w ax S w· tip w A- P · A O · A 8 · A~ P · AC · S © ·^
Η P ftO Q HAftOP HAftOP Η P ftO O HfftOfl A O ftO Q • 01 g Al »H 0 AJ -H 0 AJ ·« W H CM » © 0 CM I © Θ CM
fA ® w a fAiwa fA i co a fA © w a fA ι w a fA ι w a 1 1 · S Η H ., 0 & &C Åh p ^ A, β^-> so *-««. S ^
•rtvO A O A- I CO Ov HO PH
>, Η PIH PfAH I Η I CM Φ AJ
A ©ΙΑ Φ I QQ- fi Η β O
1 β I I β Ιββ sop SO β cQ.o a β o aoo πιο βίο ι o
A Η ΑΦΉ Α-·Η·Η I fA Ή SfA *H QQ. *H
Η p ΗΉΡ HOP H IP A I P S· P
I CO I Old 11(0 SCcd Ρβ«0 Γ*?1 Η Η P I P '-'OV β β © β ® * β * β Η HON Φ Η ► Cd S*H Cd I H Cd H Cd dfip, s » ft s<f ft do ft ao ft s s ft P ?,oSr C4B file PI8 μ ffi A o g jd o i Ih φ|β ©cdC ωσ»ρ hon fi p ι β 3 p fA ft Λ Cd ft A β ft I Τ' ft I .- ft © ^ ft
fT} φ ι ft β ftp a '"'-T Θ I
O I ΒΉ SPtH SWH S’ I -η η IH I β-Π p a φ xw X© Hcd Sod a © ,,
£ ΑΉΡ ΟΦΡ Ο AP IPP CPP S P P
H*d© d ΑΦ ΛΧ© ,P © © P © r1'?®
ι IH PXH POH *r| W H HWH I IH
Η ΟΝ H ©OH © β H *S© Η ίΦΗ
>» ·>Η Q ΡΉ ΒΟΉ N >vH P ΑΉ S -*H
h<i-p lop isp β xp ι xp β^-ρ HIW ft SW Oi!M © © © AJ © © PI© © © 0 v—^ A 0 ^ 10 ι© β 0 "—^ P 0 ί> © θ IP© II© ICQ.© ΙΌ© I1?? CQ.P P CQ.CQ.P οαΑ-P QQ. S P ax > P QQ-P β HW«H HA<H HHVl hJcJVi H W «η H ©w H rjlw HI'«-' Hlw Hlw H ©w - 12 -
DK 161334 B
farmaceutiske præparater.
Man fremstiller tabletter med 0,05 mg produkt fra eksempel 1 som aktiv bestanddel.
Tilsætningsstof (talkum, stivelse, magnesiumstearat) 5 til dannelse af 1 tablet på 120 mg, farmakologisk undersøgelse af 5.17B-dihydroxy-llg-vinyl-r7a-eth.v-nylestra-1.5«5(10)-trien (produkt A), 1) Den estrogene aktivitet af produktet undersøges ved me-10 toden med hormonale receptorer som beskrevet af J. P. Raynaud m.fl. i J, Ster. Biochem. 1975, J5, 615-622.
Den benyttede teknik er som følger:
Uterus udtaget på umodne hunmus på 18-21 dage homogeniseres i en tromethaminstødpude 10 mmol, saccharose 0,25 Μ, H01 pH 7,4.
15 Homogenatet centrifugeres ved 105.000 G i 1 time. Den over liggende væske eller cytosol indstilles derpå til opnåelse af en fortynding på 1/25 (vægt/rumfang).
Dette cytosol inkuberes ved 25°C i 5 timer med en fast koncentration af tritiumholdigt estradiol i eller uden nærværelse 20 af voksende koncentrationer af "koldt" estradiol eller det produkt, som skal undersøges, ("koldt" = strålingsinaktivt)
Efter 5 timers forløb bestemmer man radioaktiviteten af det radioaktive estradiol, som er bundet til receptoren, ved teknikken med adsorption på kuldextran (1,25$ - 0,526$).
25 Man tegner derpå: - de kurver, som repræsenterer procentsatserne af bundet tritiumholdigt estradiol i afhængighed af logaritmen til koncentrationen af "koldt" estradiol eller af tilsat produkt, som skal undersøges, og 30 - den rette linie I^q parallel med abscisseaksen og med ordinaten B B/T Max. + B/T Min, f 1 B/T Max er procentsatsen af bundet tritiumholdigt estradiol, når der ikke tilsættes noget produkt.
JO
B/T Min. er procentsatsen af bundet tritiumholdigt estradiol, når den maksimale mængde "koldt" estradiol tilsættes.
Skæringspunkterne mellem denne rette linie I^q og kurverne gør det muligt at bestemme værdierne CE og CX,
-13- DK 161334 B
CE = koncentration af "koldt" estradiol, som med 50$ inhiberer fikseringen af tritiumholdigt estradiol, CX = koncentration af undersøgt produkt, som med 50$ inhiberer fikseringen af tritiumholdigt estradiol.
5 Den relative affinitet af det undersøgte produkt eller ARI er givet ved formlen: ARI = 100 x
De opnåede resultater er som følger:
_Produkter ARI
10 estradiol 100 produkt A 240
Det undersøgte produkt har altså en affinitet for estradiols specifikke uterinreceptor, som er større end for estradiol, altså er produktet et estrogent produkt, 15 2) Den estrogene aktivitet af 3,17P-dihydroxy-lip-vinyl- -17a-ethynylestra-l,3,5(10)-trien bestemmes ved forsøget ifølge Rubin, Endocrinology, 1951, 4£, 429, Den benyttede teknik er som følger:
Hunmus på 19-21 dage behandles en gang om dagen i 3 dage 20 ad subkutan vej. Dyrene aflives den fjerde dag, og uterus udtages, dissekeres og vejes. Produktet indgives ad subkutan vej i olieopløsning i et rumfang på 0,1 ml i totale doser på 0,01 microgram, 0,03 microgram, 0,09 microgram og 0,27 microgram.
Følgende tabel angiver de opnåede forsøgsresultater: 25 _Doser Vægt af uterus i mg 0 microgram 11,4 + 0,5 0,01 microgram 25,8 + 1,7 0,03 microgram 90,1 + 5,7 0,09 microgram 128,8 +12,1 0,27 microgram 107,6 + 7,4
Konklusion:
Produkt A har en meget tydelig uterotrof aktivitet.
35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af nye llbeta--substituerede 1,3,5(10)-triensteroidderivater med formlen I
5 R2 R, R* (i)
10 HO hvor betegner vinyl, allyl, phenyl eller phenyl substitueret med methoxy, eller R^ betegner benzyl, thienyl eller 15 furyl, R2 betegner methyl, R^ betegner hydroxy, acetoxy eller acetyl, og R^ betegner hydrogen, methyl eller ethy-nyl, idet dog R^ ikke kan betegne en allylgruppe, når R^ betegner en hydroxygruppe, og R^ betegner et hydrogenatom, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse 20 med formlen II I [''r (II) Sxr ' hvor R^, R2, R3 og R4 betegner det samme som ovenfor, med 30 et aromatiseringsmiddel, fortrinsvis et acylhalogenid eller eddikesyreanhydrid eller en blanding deraf, efterfulgt af hydrolyse til fremstilling af en forbindelse med formlen I. 35 DK 161334 B - 15 -
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ud fra forbindelser med formlen II, hvor betegner vinyl, R2 betegner methyl, R^ betegner hydroxyl, og R^ betegner ethynyl, fremstiller en forbindelse med formlen 5 i, hvor R^ betegner vinyl, R2 betegner methyl, betegner hydroxyl, og R4 betegner ethynyl. 10 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7700859 | 1977-01-13 | ||
| FR7700859A FR2377419A1 (fr) | 1977-01-13 | 1977-01-13 | Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK13978A DK13978A (da) | 1978-07-14 |
| DK161334B true DK161334B (da) | 1991-06-24 |
| DK161334C DK161334C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=9185438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK013978A DK161334C (da) | 1977-01-13 | 1978-01-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 11beta-stillingen substituerede 1,3,5(10)-triensteroider |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4272530A (da) |
| JP (1) | JPS5390254A (da) |
| BE (1) | BE862870A (da) |
| CA (1) | CA1121339A (da) |
| CH (1) | CH630646A5 (da) |
| DE (1) | DE2801417A1 (da) |
| DK (1) | DK161334C (da) |
| FR (1) | FR2377419A1 (da) |
| GB (1) | GB1595133A (da) |
| HU (1) | HU176154B (da) |
| IE (1) | IE46302B1 (da) |
| LU (1) | LU78859A1 (da) |
| NL (1) | NL7800364A (da) |
| SE (1) | SE435516B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7701384A (nl) * | 1977-02-10 | 1978-08-14 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks. |
| FR2528434B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2522328B1 (fr) * | 1982-03-01 | 1986-02-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| DE3625315A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Schering Ag | 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3925179C2 (de) * | 1988-08-22 | 1996-07-18 | Volkswagen Ag | Ansaugluftsteuersystem zum Betreiben einer Brennkraftmaschine mit Leerlaufdrehzahlregelung |
| DE4018168A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Schering Ag | Ausgangsverbindungen fuer die herstellung von 10ss-h-steroiden und ein verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen |
| DE4132182A1 (de) * | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Schering Ag | 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| US5427766A (en) * | 1993-11-15 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Radiolabeled steroids for use in radiochemical-guided surgery |
| US7696190B2 (en) | 2000-07-28 | 2010-04-13 | N.V. Organon | 16Alpha-methyl or ethyl substituted estrogens |
| FR2826004B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| PL1624878T3 (pl) * | 2003-05-22 | 2007-01-31 | Pantarhei Bioscience Bv | Zastosowanie kompozycji zawierającej estrogenowy składnik w celu leczenia i zapobiegania bólowi mięśniowo-szkieletowemu |
| UA89964C2 (ru) | 2004-09-08 | 2010-03-25 | Н.В. Органон | 15β-ЗАМЕЩЕННЫЕ СТЕРОИДЫ, КОТОРЫЕ ИМЕЮТ СЕЛЕКТИВНУЮ ЭСТРОГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3337365A (en) * | 1963-03-25 | 1967-08-22 | Ibm | Electrical resistance composition and method of using the same to form a resistor |
| US3299108A (en) * | 1965-10-18 | 1967-01-17 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl/alkenyl-13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-triene-3, 17beta-diols, ethers and esters thereof and intermediates thereto |
| US3346602A (en) * | 1966-10-12 | 1967-10-10 | Searle & Co | 13beta-alkyl-11-alkylgona-1, 3, 5 (10)-trien-17-ones, ethers and esters thereof |
| US3465010A (en) * | 1966-11-22 | 1969-09-02 | Searle & Co | 17 - (unsaturated hydrocarbon - substituted) 11,13beta - dialkylgon -4 - ene - 3,17beta-diols and esters thereof |
| US3629304A (en) * | 1969-06-16 | 1971-12-21 | Searle & Co | 17alpha-alkynyl - 11beta 13beta - dialkylgona-1 3 5 (10)-triene - 3 17beta-diol 3-cycloalkyl ethers compositions and method |
| GB1255345A (en) * | 1969-08-15 | 1971-12-01 | Searle & Co | 3-(3-OXO-11beta13beta-DIALKYL-17beta-HYDROXYGON-4-EN-17alpha-YL) PROPIONIC ACID gamma-LACTONE |
| US3755301A (en) * | 1972-06-23 | 1973-08-28 | Searle & Co | Manufacture of 11-alkyl steroids |
| US3927046A (en) * | 1972-12-09 | 1975-12-16 | Akzona Inc | Novel 11,11-alkylidene steroids |
| FR2235949B1 (da) * | 1973-06-18 | 1978-03-17 | Roussel Uclaf | |
| NL7317358A (nl) * | 1973-12-19 | 1975-06-23 | Akzo Nv | Nieuwe 11(beta)-alkylsteroiden van de oestraanreeks. |
-
1977
- 1977-01-13 FR FR7700859A patent/FR2377419A1/fr active Granted
- 1977-12-21 SE SE7714614A patent/SE435516B/sv not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-06 US US05/867,486 patent/US4272530A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-12 CA CA000294815A patent/CA1121339A/fr not_active Expired
- 1978-01-12 BE BE184285A patent/BE862870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-12 LU LU78859A patent/LU78859A1/xx unknown
- 1978-01-12 DK DK013978A patent/DK161334C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-12 NL NL7800364A patent/NL7800364A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-12 HU HU78RO955A patent/HU176154B/hu unknown
- 1978-01-13 DE DE19782801417 patent/DE2801417A1/de active Granted
- 1978-01-13 CH CH39178A patent/CH630646A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-13 JP JP206778A patent/JPS5390254A/ja active Granted
- 1978-01-13 GB GB1377/78A patent/GB1595133A/en not_active Expired
- 1978-01-13 IE IE79/78A patent/IE46302B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE46302B1 (en) | 1983-04-20 |
| GB1595133A (en) | 1981-08-05 |
| CH630646A5 (fr) | 1982-06-30 |
| IE780079L (en) | 1978-07-13 |
| CA1121339A (fr) | 1982-04-06 |
| US4272530A (en) | 1981-06-09 |
| BE862870A (fr) | 1978-07-12 |
| FR2377419A1 (fr) | 1978-08-11 |
| JPS6257638B2 (da) | 1987-12-02 |
| LU78859A1 (fr) | 1978-09-18 |
| DK161334C (da) | 1991-12-09 |
| HU176154B (en) | 1980-12-28 |
| FR2377419B1 (da) | 1979-04-20 |
| SE7714614L (sv) | 1978-07-14 |
| DE2801417A1 (de) | 1978-07-20 |
| SE435516B (sv) | 1984-10-01 |
| DE2801417C2 (da) | 1992-09-17 |
| NL7800364A (nl) | 1978-07-17 |
| JPS5390254A (en) | 1978-08-08 |
| DK13978A (da) | 1978-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4774236A (en) | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4861763A (en) | 17 α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and their progestational use | |
| RU2135514C1 (ru) | Производное 11-(фенилзамещенный)эстра-4,9-диена, способ его получения, фармацевтическая композиция | |
| US5089635A (en) | 11 β-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS6247878B2 (da) | ||
| DE19706061A1 (de) | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette | |
| JPS5946299A (ja) | １１β及び２位が置換されている新規な１９―ノルステロイド、それらの製造方法及びこれらを含有する組成物 | |
| DE3506785A1 (de) | 11ss-n,n-dimethylaminophenyl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DK168444B1 (da) | 7beta-methyl- eller 7beta-ethyl-11-aminophenylsteroidforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| IE843293L (en) | 11ß-ARYLOESTRADIENES AND INTERMEDIATES THEREFOR | |
| US5132299A (en) | 11β-phenyl-4,9,15-estratrienes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing same | |
| DE3124780A1 (de) | "10-alkynylsteroide, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben zur inhibierung der aromataseaktivitaet eines aromataseenzyms" | |
| DE102006054535A1 (de) | Progesteronrezeptorantagonisten | |
| JP2655676B2 (ja) | 新規な１１−アリールエストラン及び１１−アリールプレグナン誘導体 | |
| IE48076B1 (en) | Steroid 2-carbonitriles | |
| JPS6335595A (ja) | 新規な１８−フエニルエストラン誘導体 | |
| HU176154B (en) | Process for preparing 11beta-substituted steroid-1,3,5/10/-trienes | |
| WO2000031112A1 (en) | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 | |
| DE3504421A1 (de) | Neue 11ss-phenyl-gonane, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| ES2241657T3 (es) | Esteroides estrogenicos no aromaticos que tienen un sustituyente hidrocarburo en la posicion 11. | |
| RU2056431C1 (ru) | Сложные эфиры органических кислот со спиртами 19-нор-стероидов или их соли щелочных металлов, проявляющие прогестомиметическую, антипрогестероновую и антиглюкокортикоидную активность | |
| Cassels | Analysis of a Maasai arrow poison | |
| Iglesias-Arteaga et al. | A convenient procedure for the synthesis of 3beta-hydroxy-6-oxo-5alpha-steroids: aplication to the synthesis of laxogenin | |
| DE1593616A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| DE69811393T2 (de) | Neue 19-nor 11-beta-substituierte steroide, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie zwischenprodukten dieses verfahrens und ihre anwendung als medikamenten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |