DK162232B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider Download PDFInfo
- Publication number
- DK162232B DK162232B DK329183A DK329183A DK162232B DK 162232 B DK162232 B DK 162232B DK 329183 A DK329183 A DK 329183A DK 329183 A DK329183 A DK 329183A DK 162232 B DK162232 B DK 162232B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dione
- dimethyl
- hydroxy
- chloro
- propionyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
DK 162232 B
Den foreliggende opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af de i kravets indledning definerede hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider.
5 De hidtil ukendte 6,16-dimethylkortik.oider kan som substitu-enten Ri indeholde en formyl gruppe, en alkanoylgruppe eller alkoxyalkylgruppe indeholdende 2 - S (fortrinsvis 2 - 6) kulstofatomer eller en benzoyl gruppe . Egnede a 1kanoy1 grupper Ri er f.eks. acetyl gruppen, propionylgruppen, butyry 1 gruppen, 10 isobutyrylgruppen, valeri any 1 gruppen , 3-methy1butyrylgruppen , trimethylacetylgruppen eller hexanoylgruppen. Som alkoxyalkyl-grupper Ri skal som eksempel især nævnes alkoxymethylgrupper såsom methoxymethy1 gruppen, ethoxymethylgruppen , propyloxyme-thyl gruppen, i sopropyloxymethyl gruppen, butyloxymethyl gruppen, 15 isobutyloxymethylgruppen eller den tertiære butyloxymethyl- gruppe,
Som substituent Y kan 6,16-dimethylkortikoiderne indeholde et chloratom, en hydroxygruppe, en formylgruppe, en alkanoyloxy-20 gruppe indeholdende 2 - 8 (fortrinsvis 2 - 6) kulstofatomer eller en benzoyloxygruppe. Egnede a 1kanoy1oxygrupper er f.eks. de, der afledes af de ovennævnte alkanoylgrupper.
6,16-dimethylkortikoiderne med den almene formel I i krav 1 25 udmærker sig ved topisk applikation ved en udmærket antiin flammatorisk virkning. Derudover udmærker de sig i forhold til de fra DK patentansøgning nr. 287/79, DE-A-1443957 og GB-1544642 kendte forbindelser ved en bedre dissociation mellem ønsket topisk virkning og uønskede systemiske bivirknin-30 ger.
Den topiske virkning af forbindelserne blev bestemt ved hjælp af følgende vasokonstruktionsprøve: 35 Prøven blev udført på 8 raske forsøgspersoner af begge køn, som de sidste to uger ikke havde fået nogen lokal kortikoste-roidbehandling. Efter fjernelse af Stratum corneum til Stratum
DK 162232 B
2 lucidum på ryggen af forsøgspersonerne (20 - 40 Tesafilm- afrivninger) blev 0,1 g af præparatet påført på 4 cm2 store områder uden okklusionsforbinding. For at sikre at samme præparat blev administreret på samme hudarealer, påføres i rote-5 rende rækkefølge.
Vasokonstruktion blev bedømt visuelt efter 4 og 8 timer efter følgende virkningsgrader: 10 1 = absolut blegning, 2 = ringe resterythem, 3 = erythemer af middelgrad, rødfarvn ingsintens itet i det midterste område af afrevet, ubehandlet og ikke beskadiget hud, 4 = erythemer med ringe blegning, 5 = ingen blegning eller forstærkning af erythemerne.
15
Enkeltbedømmelserne blev noteret.
I hver forsøgsrække blev som sammenligningsstof anvendt difluokortolon-21-valerianat (= 6a, 9a-di f 1 uor-11/3-hydroxy-20 16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion = DFV):
Oer blev bestemt differencen Δ mellem de i de enkelte undersøgelser konstaterede gennemsnitlige virkningsgrader af DFV og prøvestof. Positive afvigelser Δ viser en gunstigere, og nega-25 tive afvigelser en ugunstigere bedømmelse af prøvestoffer sam menlignet med DFV.
I den følgende tabel er anført de iagttagne prøveresultater, som blev opnået ved behandling af forsøgspersonerne med præpa-30 rater indeholdende virksomt stof i forskellige koncentratio ner. De systemiske bivirkninger blev bestemt ved hjælp af adjuvans-ødemprøven, der blev udført som følger: SPF rotter med en vægt på 130-150 g blev til fremkaldelse af 35 en inflammationstilstand injiceret i højre bagpote med 0,1 ml af en 0,5% mycobacterium butyricum suspension. Før injektionen blev poterumfanget af rotterne målt. 24 timer efter injektio-
DK 162232 B
3 nen blev poterumfanget målt for at bestemme graden af ødem. Derefter fik rotterne administreret intravenøst forskellige mængder forsøgsstof. Efter yderligere 24 timer blev poterumfanget bestemt igen.
5
Af de konstaterede poterumfang blev på sædvanlig måde bestemt den mængde forsøgsstof, som var nødvendig for at bevirke en 50% heling af poteødem.
10 Resultaterne er anført i følgende tabel.
15 20 25 30 35
DK 162232 B
4 i ø > to > ·
c ® ·- O O LO LO
ro £- o - - 1—i i—i > CL LO 00 CM ri 3 E Q C. C- •Ol) UJ · 0) 0 Ό Ό (0 (D > > <0 < S o o o o o c.
0
E
f +1
LO CMCOCM-+COCOCMCM
0 CO - -
> O O OOOnOrlOCM
Q £- £-01+ + | I + I + + + α +» tn +- c ø o •i- <_
+> 0 £-.y +1 ø 3 ro E
L + t +J r— +>
tn 3 CO tø ri-iCOOOOOCDCO
C 1/1 M· » » - - - - -I - » OØ O O OOOnOCMOri .x α: ίο ø i + I I + + + + + (Λ +> +l ro 4- > 0 ap c
O éP £P <1> <3? <1P
'I— i—1 Η Η Η H
+1 ae o aeoaeoaeoaeo
Λ- ri O rlOrlOrlOrlO
C-OO OOOOOOOO
+> o o OOOOOOOO
c - ........
0 O O OOOOOOOO
o c o
S1 I
i cn i cm X
Π t- > -ί 1 1 1 O
CM -v, X CO <52. i— <0.1— »C- o «ί CO I >1 (O > 8 i co it— ·τ· r-f> _c i-i c [>ccm <a>cio .xc p. - o c rt Φ CO C O Π a o O 0 ri 8-1-0 IC· ri 0-1· I CO r- T El CO 0.-1- Γ— σ>£_ I -Γ- Ό < i > tj > I o ~o > 0 C >ai I >CI "OXC > £_ I - c c_ x o o co xoo loo x ao
+1 a · O £- CM O O -I- CM CO. r— ·— Ο-l- CM
øiw s- a - !_ a · co >xj c_ ό -
0 EMC Ό T Μ σ 73 O CO π c | 73 I CO
cniiro >i ό i o > c_ ι - o o > ri i 1— 8 > · JZ IC SZ CL C. 8-1- CM C CM c øcoxici i f—i ø c— iiø id a > i-ø Ό IOO «O.CM-1-ΙΟ <0.8-1- I O CO <0.8-1- C > 1— -- r-l - 73 O) HC-Ό >C_I Π t- 73 •r~x> η 8 ro n r-ir-iro x a c ri ri ro a o c c i c- c et iic o-r-ø iic
C- C-OO C- ri t3»"5t C- I— Ol £- 73 -r- C- i— O
073-1--1- 0 10 1-1 o > 0 73173 O>0 U- > a 73 3 r L I 1— x: C- >r4 ro r- .C C- sz o i >a< a+iQj c cm c jz +> a 1 S- O 4-XIII Oøl ι-σι Oøl «aacM i +j -M- lu i e ·+ <0.80 ιε^ ri 'r - 80-0 ri 11— — ri c— C- 8-1- » Π 73 CO σι E ri -r CM 73 ri Π H D (J> 73 ri 1-1 £- 1—1 M > Z 1-1 1-4 1-1 ri >
DK 162232 B
5
De hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider med den almene formel I i kravet egner sig i kombination med de i den galeniske farmaci sædvanlige bærestoffer til lokal behandling af kon-taktdermatitis, eksemer af forskellig art, neurodermatoser, 5 erythrodermi, forbrændinger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea,
Erythematode cutaneus, psoriasis, Lichen ruber pianus et verrucosus og lignende hudsygdomme.
Fremstillingen af lægemiddelspec i al iteter sker på sædvanlig 10 måde, idet man med egnede tilsætninger overfører de virksomme stoffer til den ønskede applikationsform, som f.eks. opløsninger, lotioner, salver, cremer eller plaster. I de således sammensatte lægemidler er koncentrationen af virksomt stof afhængig af app1 i kat ionsformen. Til lotioner og salver anvendes 15 fortrinsvis en koncentration af virksomt stof på 0,001% til 1%.
Derudover er de hidtil ukendte forbindelser med formlen I eventuelt i kombination med sædvanlige bærestoffer og hjælpe-20 stoffer også godt egnede til fremstilling af inhalationsmid ler, der kan anvendes til terapi af allergiske sygdomme i luftvejene som f.eks. bronkial astma eller Rhinitis.
Endvidere egner disse hidtil ukendte kortikoider med formlen I 25 sig også i form af kapsler, tabletter eller drageer, der for trinsvis indeholder 10 til 200 mg virksomt stof og benyttes oralt eller i form af suspensioner, der fortrinsvis indeholder 100 til 500 mg virksomt stof pr. dosisenhed og anvendes rek-talt. Også til behandling af allergiske sygdomme i tarmkanalen 30 såsom Kolitis ulcerosa og Kolitis granu1omatosa.
De hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider med formlen I fremstilles på den i kravets kendetegnende del angivne fremgangsmåde, som kan udføres under de betingelser, der er beskrevet i 35 de tyske patentsansøgninger nr. P 26 45 105.8 og 28 03 661.5.
De følgende eksempler tjener til at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
DK 162232 B
6
Eksempel^ 1.
A) Fra en opløsning af 24,0 g 17a, 21-di hydroxy-16/3-methyl - 4,9(11)-pregnadien-3,20-dion og 2,4 g pyridiniumtosylat i 180 5 ml dimethyl formamid og 1,7 1 benzen afdesti 1 leres 720 ml benzen ved 130°C over en vandudskiller. Man lader langsomt 28 ml orthopropionsyretriethylester løbe til den varme reaktions-opløsning og afdesti1 lerer derefter yderligere benzen og andre let flygtige reaktionskomponenter. Man tilføjer nu 29 ml pyri-10 din og inddamper til tørhed i vakuum. Der isoleres 17a,21-(l-ethoxy-propyl iden-dioxy) -16/3-methyl-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion som en olie.
B) Den rå 17a, 21-{1-ethoxy-propy 1 idendioxy)-16/3-methyl - 15 4,9(11)-pregnadien-3,20-dion opløses i 720 ml methanol og om røres med en blanding af 258 ml 0,1N vandig eddikesyre og 28,8 ml 0,1 M vandig natriumacetatopløsning i 1,5 time ved 1004C badtemperatur. Man inddamper opløsningen til 1/3 af dens rumfang, hælder på vand og vasker eddikeesterekstrakten neu- 20 tral. Efter tørring og inddampning renses råproduktet på 2 kg kiselgel med en methy1ench1 orid-acetone-gradient (0 til 15¾ acetone). Man får 23,7 g 21-hydroxy-16/3-methyl-17a-propionyl-oxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 192°C.
25 C) 7,9 g 21-hydroxy-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion omrøres i 79 ml pyridin og 39 ml eddikesyreanhydrid i 1 time ved stuetemperatur. Efter isvandfældning og sædvanlig oparbejdning isolerer man 8,15 g 21-acetoxy-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-33 pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 95 - 96°C.
D) En suspension af 10,0 g natriumacetat i 300 ml chloro= form og 300 ml formaldehyddimethylacetal omrøres med 19 ml phoshoroxychlorid i 1 time ved en badtemperatur på 35 65°C- Efter tilsætning af 10,0 g 21-acetoxy-16&-mettiyl- 17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion tildrypper man yderligere 19 ml phosphoroxychlorid og omrører
DK 162232 B
7 i 6,5 time ved 65°C. Den afkølede reaktionsopløsning behandles med så meget mættet sodaopløsning, at den vandige fase forbliver alkalisk. Man fraskiller den organiske fase, vasker neutral og inddamper efter tørring. Råpro-5 duktet renses på 700 g kiselgel med en hexan-eddikeester-gradient (0 - 50% eddikeester). Man isolerer 7,5 g 21-acetoxy-160-methyl-6-methylen-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 206 - 207°C.
. 0 E) 7,0 g 21-acetoxy-160-methyl-6-methylen-17a-propionyl= oxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion og 1,4 g palladium/ak-tivt kul (9,64%'ig) suspenderes i 350 ml isopropanol og omrøres med 21 ml cyklohexen i 5 timer ved en badtemperatur på 120°C. Efter afkøling frasuges katalysatoren, 15 vaskes med methylenchlorid og de forenede filtrater om røres med 40 ml koncentreret saltsyre i 0,5 time ved stuetemperatur. Man inddamper reaktionsopløsningen til 1/3 af dens rumfang, hælder på isvand og oparbejder på sædvanlig måde. Råproduktet renses på 600 g kiselgel med 2o en hexan-eddikeester-gradient (0 - 50% eddikeester). Udbytte 5,4 g 21-acetoxy-6oc, 160-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 184 - 185°C.
F) Til en suspension af 4,4 g 21-acetoxy-6a,160-dimethyl-25 17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion i 68 ml dioxan og 4,4 ml vand sættes ved en indre temperatur på 20°C portionsvis 3,3 g N-bromravsyreimid. Ved tildrypning af en opløsning af 0,35 ml 70% perchlorsyre i 5,3 ml vand må den indre temperatur ikke overstige 23°C. Man 30 omrører i 45 minutter ved en indre temperatur på 20°C, afkøler til +15°C og neutraliserer dråbevis med en opløsning af 1,6 g natriumacetat og 1/0 g natriumsulfit i 9,7 ml vand. Herved må den indre temperatur ikke overstige 23°C. Efter tilsætning af 60 ml methanol omrøres 35 reaktionsblandingen videre i 15 minutter ved stuetempera tur og efter tilsætning af 172 ml vand i 3 timer ved 0°C. Til slut frasuger man bundfaldet, vasker remanensen
DK 162232 B
8 neutral med vand og tørrer ved 70°C i vakuumtørreskab. Råproduktet renses på 350,0 g kiselgel med en methylen= chlorid-acetone-gradient (0 - 8% acetone). Man får 3,2 g 21-aeetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a, 16|3-dimethyl-17<x-pro= 5 pionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 176 - 178°C.
G) 600 mg 21-acetoxy-9a-brom-ll|3-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion suspenderes i 12,5 ml vandfri tetrahydrofuran og efter tilsætning af 0,63 ml tributyltinhydrid og 20 mg azobisisobutyronitril opvarmes under tilbagesvaling i 0,5 time. Man inddamper i vakuum og renser remanensen på 100 g kiselgel med en hexan-eddikeester-gradient (0 - 50% eddikeester). Udbytte 320 mg 21-acetoxy-llp-hydroxy-6a,16p-dimethyl-17<x-15 propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion# smeltepunkt 139 - 140 C.
Eksempel 2.
A) 34,4 g 21-hydroxy-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9(ll)-20 pregnadien-3,20-dion bliver analogt med eksempel 1 C) omsat med propionsyreanhydrid og oparbejdet. Det rå udbytte er 40,0 g 16fi-methyl-17a,21-dipropionyloxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 95 - 97°C.
2 5 B) 22,0 g 16|3-methyl-17a,21-dipropionyloxy-4,9 (11) -pregna= dien-3,20-dion bliver under betingelserne i eksempel 1 D) omsat med formaldehyddimethylacetal og phosphoroxychlorid, oparbejdet og renset. Man isolerer 13,5 g 16p-methyl-6-methylen-17a,21-dipropionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-3fj dion, smeltepunkt 169 - 171°C.
: C) Under betingelserne i eksempel 1 E) hydrogeneres 13,0 g 163-methyl-6-methylen-17a,21-dipropionyloxy-4,9(11)-jpregnadien-3,20-dion med palladium/aktivt kul og cyklo-35 hexen, oparbejdes og renses. Udbytte 9,8 g 6a,160-di= , methyl-17a,21-dipropionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-, dion, smeltepunkt 170 - 172°C.
DK 162232 B
9 D) 4,0 g 6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion omsættes analogt med eksempel 1 F) med N-bromravsyreimid og perchlorsyre, oparbejdes og 5 renses. Man får 2,9 g 9a-brom-113-hydroxy-6a,163-di= methyl-17a,21-dipropionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 177 - 178°C.
E) Som beskrevet i eksempel 1 G) bliver 1,0 g 9<x-brom- !q 113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-4- pregnen-3,20-dion debromeret med tributyltinhydrid, oparbejdet og renset. Udbytte 710 mg 113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 132 - 134°C*
Eksempel 3.
A) En opløsning af 1,0 g l7a,21-(l-ethoxy-propylidendioxy)-163-methyl-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion i 50 ml dimethyl= formamid bliver efter dråbevis tilsætning af 1 ml tri= 20 methylchlorsilan omrørt i 23 timer ved en badtemperatur på 80 C. Efter isvandfældning og sædvanlig oparbejdning renser man råproduktet på 150 g kiselgel med en methylen= chlorid-acetone-gradient (0-8% acetone). Udbytte 680 mg 21-chlor-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-25 3,20-dion, smeltepunkt 197 - 199°C.
B) 15,3 g 21-chlor-163-methyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion bliver analogt med eksempel 1 Dj omsat med formaldehyddimethylacetal og phosphoroxychlorid, 30 oparbejdet og renset. Man isolerer 9,6 g 21-chlor-163_ methyl-6-methylen-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien- 3,20-dion, smeltepunkt 199 - 200°C.
C) Under betingelserne fra eksempel 1 E) hydrogeneres 7,2 g 35 21-chlor-163-methyl-6-methylen-17oc-propionyloxy-4,9 (11) - pregnadien-3,20-dion, oparbejdes og renses. Der isoleres 5,4 g 21-chlor-6a,163“dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 155 - 157 C.
DK 162232 B
10 D) Som beskrevet i eksempel 1 F) omsættes 5,0 g 21-chlor-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9 (11) -pregna= dien-3,20-dion med N-bromravsyreimid og perchlorsyre, 5 oparbejdes og kromatograferes. Udbytte 5,3 g 9a-brom- 21-chlor-113-hydroxy-6cx, 163-dimethyl-17a-propionyloxy- 4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 185 - 187°C.
E) 2,0 g 9a-brom-21-chlor-113-hydroxy-6a,Ιββ-dimethyl-
Hf, 17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion debromeres analogt med eksempel 1 G), oparbejdes og kromatograferes. Man isolerer 751 g 21-chlor-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 219 - 221°C.
i 5 Eksempel 4.
A) En opløsning af 9,5 g 6a,163“dimethyl-17a,21-dipro= pionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion i 475 ml dioxan opvarmes i 15 timer under tilbagesvaling med 9,5 g di= 20 chlordicyanobenzoguinon. Efter afkøling og frafiltrering inddamper man filtratet til tørhed. Råproduktet renses på 750 g kiselgel med en hexan-eddikeester-gradient (0 -50% eddikeester). Det rå udbytte er 5,73 g 6a,163-di= methyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-25 dion, som i 20 ml kogende ethanol behandles dråbevis med en opløsning af 5,73 g ^2820^ i 8 ml vand. Efter 2 timer destilleres reaktionsblandingen på den måde, at rumfanget I i destillationskolben bevares ved tilførsel af vand, og brotermometeret viser 99°C. Man afkøler destillations-30 - kolben til +20°C, frafiltrerer, vasker remanensen grundigt med vand og opløser den i methvlenchlorid. Den organiske opløsning bliver efter tørring filtreret over et kisel-gellag og derefter inddampet. Udbytte 4,7 g, smeltepunkt 188 - 190°C.
35 B) 3,0 g 6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion opløses i 30 ml dioxan og efter tilsætning af 2,8 g N-bromravsyreimid tilsættes dråbevis 15
DK 162232 B
11 ml af en 10% perchlorsyre. Man omrører i 0,5 time ved stuetemperatur, hælder på isvand og oparbejder på sædvanlig måde. Man isolerer 3,5 g 9a-brom-ll(3-hydroxy-6a, 163-dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-5 dion, smeltepunkt 186 - 187°C.
C) Under betingelserne i eksempel 1 G) debromeres 1,0 g 9a-brom-113-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a,21-dipropionyl= oxy-l,4-pregnadien-3,20-dion med tributyltinhydrid, op-j0 arbejdes og renses. Man får 760 mg 113-hydroxy-6a,163- dimethyl-17a,21-dipropionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 130 - 132°C.
Eksempel 5.
15 A) 5,2 g 21-chlor-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-3,20~dion dehydrogeneres under betingelserne fra eksempel 4 A)·, oparbejdes og renses. Udbytte 3,2 g 21-chlor-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4/9(11)-pregna= 20 trien-3,20-dion, smeltepunkt 199 - 200°C.
B) Som i eksempel 4 B) omsætter man 2,2 g 21-chlor-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion med 2,0 g N-broravsyreimid, oparbejder og iso- 25 lerer 2,5 g 9a-brom-21-chlor-113-hydroxy-6a,163”dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 180 - 182°C.
C) 700 mg 9a-brom-21-chlor-113”hydroxy-6a,163-dimethyl- o Π 1.4- pregnadien-3,20-dion debromeres analogt med eksempel 4 C), oparbejdes og kromatograferes. Der isoleres 520 mg 21-chlor-llB-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy- 1.4- pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 205 - 206°C.
35
DK 162232 B
Eksempel 6.
12 A) 3,0 g 9a-brom-110-hydroxy-6a,16|3-dimethyl-17a,21-dipro-pionyloxy-4-pregnen-3,20-dion bliver behandlet med kaliumcar- 5 bonat analogt med eksempel 13 A) og oparbejdet. Man isolerer 1,95 g 9, lljS-epoxy-6a, 160-dimethyl-17a, 21-dipropiony1oxy-4-pregnen-3,20-dion,smeltepunkt 220 - 221°C .
B) Under afkøling til -40°C bliver 1,6 g 9, llj8-epoxy-6a, 16/3- 10 dimethyl-i7a,2l-dipropionyloxy-4-pregnen-3,20-dion omsat med (HF)n/pyridin, oparbejdet og renset. Udbytte 690 mg 9a-fluor-11β- hydroxy-6α, 16 jS - d i methyl -17α, 21-di prop i ony loxy-4-pregnen- 3.20- dion, smeltepunkt 170 - 171°C.
15 Eksempel 7.
A) 1,5 g 21-acetoxy-9a-brom-ll/3-hydroxy-6a, 16/3-dimethyl-17a-propiony 1-4-p.regnen-3,20-dion omsættes med kaliumcarbonat, oparbejdes og renses. Udbytte 1,05 g 21-acetoxy-9, ll/S-epoxy- 20 6a,16/3-dimethyl -17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smelte punkt 195 - 1976C.
B) 800 mg 21-acetoxy-9,11/3-epoxy-6a, 16/3-d i met hyl -17a-propio-nyloxy-4-pregnen-3,20-dion omsættes med 3 ml af en (HF)n/py- 25 ridinopløsning og oparbejdes. Der fås 530 mg 21-acetoxy-9a- f 1 uo r-ΐΐβ- hydroxy- 6α, 16/3 - d i methy 1 -17a-pr opi o ny 1 oxy-4-p regnen - 3.20- dion, smeltepunkt 167 - 168°C.
Eksempel 8.
30 A) 3,0 g 9a-brom-21-ch^or-ll|5-hydroxy-6a,16β-dimethy^-17a-propi ony1oxy-4-pregnen-3,20-dion omsættes med kaliumcarbonat, oparbejdes og renses. Man får 2,1 g og 21-chlor-9,ll/3-epoxy-6a, 16/3-di met hyl -17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smel te- 35 punkt 201 - 202°C, B) Under de tidligere beskrevne betingelser omsættes 1,75 g 21-ch1 or-9,ll^-epoxy-6a,Ιββ-dimethy1-17a-prop i ny1oxy-4-preg-
DK 162232 B
13 nen-3,20-dion med 6 ml af en (HF)n/pyridinopløsning, oparbejdes og renses. Udbytte 930 mg 21-ch1or-9a-f luor-ll)5-hydroxy-6a, 16|8-dimethyl -17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 234 - 235°C.
5
Eksempel 9.
A) 1,7 g 9a-brom-21-chlor-ll/3-hydroxy-6a, 168-dimethyl-17a-propi ony 1oxy-1,4-pregnad ien-3,20-dion blev omsat med kalium- 10 carbonat under dannelse af 970 mg 21-chlor-9, ll/3-epoxy-6a, 16/3-d i methy1-17a-prop i ony 1oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 220 - 222°C.
B) 830 mg 21-chlor-9, ll/3-epoxy-6a, 16/8-dimethyl-17a-propionyl- 15 oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion omsættes med 3,2 ml af en (HF)n/ pyrid i nop 1øsning, oparbejdes og renses. Man får 650 mg 21-chlor-9a-fluor-11/3-hydroxy-6a,16/3-dimethy 1 -17a-propiony1 oxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 233 - 235°C.
20 Eksempel 10.
Til 800 mg 6a, 16j3-dimethyl-17a, 21-dipropionyloxy-l, 4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dion i 8,0 ml dioxan sættes 660 mg N-chlorravsyreimid og efter dråbevis tilsætning af 4,0 ml “ af en 10% perchlorsyreopløsning omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Man sætter til en opløsning af isvand og kogsalt og oparbejder på sædvanlig måde. Udbytte 690 mg 9a-chlor-113-hydroxy-6a,168-dimethyl-17a,21-dipropionyl= oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 197 - 198°C.
30
Eksempel 11.
Analogt med eksempel 10 omsættes 800 mg 21-chlor-6a,16β-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4,9(11)-pregnatrien-3,20-^ dion med N-chlorravsyreimid, oparbejdes og renses. Man isolerer 620 mg 9a,21-dichlor-lip-hydroxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 240 - 241°C.
Eksempel 12.
DK 162232 3 14
Under betingelserne fra eksempel 10 omsættes 1,3 g 21- chlOr-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9(11)-pregnadien-5 3,20-dion med N-chlorravsyreimid, oparbejdes og renses.
Der fås 590 mg 9a, 21-dichlor-ll(3-hydroxy-6, 163-dimethyl-17a-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 197 -198°C.
10
Eksempel 13.
Som beskrevet i eksempel 10 omsættes 1,0 g 21-acetoxy-6a,16f3-dimethyl-17a-propionyloxy-4,9 (11) -pregnadien-3,20-dion med N-chlorravsyreimid, oparbejdes og renses. Ud- JL 5 bytte 540 mg 21-acetoxy-9a-chlor-ll|3-hydroxy-17a-propionyl= oxy-6a,163-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 190 -192°C.
Eksempel 14.
2 0 A) 4,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,16/3-dimethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion omsættes med 36 ml formaldehyddiethyl-acetal, oparbejdes og renses. Man isolerer 2,0 og 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-6a, 16/S-di methyl-1,4,9-pregnatr ien-3,20-dion.
2 5 B) Under betingelserne fra eksempel 4 B) omsættes 2,0 g 21-acetoxy-17α-ethoxymethoxy-6 a,16 β-dimethy1-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion med N-bromravsyreimid og oparbejdes. Udbytte 2,2 g 21-acetoxy-9a-brom-17a-ethoxymethoxy-110- 3 q hydroxy-6 α,Ιββ-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
C) Analogt med eksempel 1 G) afhalogeneres 2,2 g 21-acet= oxy-9a-brom-17a-ethoxymethoxy-ll|3-hydroxy-6a, 16p-dimethyl- l,4-pregnadien-3,20-dion med tributyltinhydrid, oparbejdes 35 og renses· Man får 1,3 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-113-hydroxy-6a,160-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 137 - 139°C·
Eksempel 15.
15
DK 1622S2B
En suspension af 0,7 g 21-acetoxy-17a-ethoxymethoxy-113-hydroxy-6a,16fJ-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion i 8 ml af en 0,2N methanolisk kaliumhydroxidopløsning omrøres i 30 minutter ved 0°C og neutraliseres derefter med 10% eddikesyre. Efter sædvanlig oparbejdning isolerer man 470 mg 17a-eth©-xymethoxy-110,21-dihydroxy-6a,163-di= methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 100 - 102°C.
Eksempel 16.
A) En opløsning af 1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,163-dimethyl-1,4,9-pregnatrien-3,20-dion i 13 ml diethylengly= coldimethylether og 1,5 ml eddikesyreanhydrid omrøres i 31 timer ved 80°C med 1,5 g N,N-dimethylaminopyridin.
Efter isvandfældning oparbejdes på sædvanlig måde og kromatograferes på 100 g kiselgel med en methylenchlorid/ acetone-gradient. Man isolerer 730 mg 17a,21-diacetoxy-6a,163-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion, smeltepunkt 134 - 136°C.
B) Analogt raed eksempel 4 B) omsættes 500 mg 17a,21-diacetoxy-6a,Ιββ-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion med N-bromravsyreimid, oparbejdes og renses. Udbytte 565 mg 17a, 21-diacetoxy- 9 α-br om-ll|3-hydroxy-6a, 16 β-dimethy 1- l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 205 - 206°C.
C) Som beskrevet i eksempel 1 G) debromeres 460 mg 17a, 21-diacetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a,168-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion med tributyltinhydrid og oparbejdes.
Man får 400 mg 17a,21-diacetoxy-ll(3-hydroxy-6a,16f3-di= methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 124 - 126°C.
Eksempel 17.
A) Under betingelserne fra eksempel 16 A) behandles 1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,16p-dimethyl-l,4,9-pregnatrien-
DK 162232 B
16 3,20-dion med propionsyreanhydrid og oparbejdes. Efter rensning isolerer man 750 mg 21-acetoxy-6a,168-dimethyl-17a-propionyloxy-l,4,9-pregnatrien-3,20-dion, smeltepunkt 110 - 112°C.
5 B) 800 mg 21-acetoxy-6a,163-dimethyl-17a-propionyloxy- 1.4.9- pregnatrien~3,20-dion omsættes analogt med eksempel 4 B) med N-bromravsyreimid og oparbejdes. Udbytte 850 mg 21-acetoxy-9a-brom-113-hydroxy-6a, I6|3-dimethyl-17a- "0 propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 185 - 187°C· C) Debromeringen af 800 mg 21-acetoxy-9a-brom-113-hy= droxy-6a,163~dimethyl-17a-propionyloxy-l,4-pregnadien-· ‘5 3,20-dion udføres med tributyltinhydrid analogt med eksempel 1 G). Efter oprensning isolerer man 520 mg 21-acetoxy-11β-hydroxy-6 α,163-dimethyl-17a-propionyloxy- 1.4- pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 115 - 117°C.
20 Eksempel is.
A) Som beskrevet i eksempel 16 A) omsættes 1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-6a,163-dimethyl-l,4,9-pregnatrien- 3,20-dion med smørsyreanhydrid, oparbejdes og renses. Man 25 får 860 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a,163-dimethyl- 1.4.9- pregnatrien-3,20-dion, smeltepunkt 88 - 90°C.
B) 800 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-6a,Ιββ-dimethyl- 1.4.9- pregnatrien-3,20-dion bliver under betingelserne oi) fra eksempel 4 B) omsat med N-bromravsyreimid, oparbejdet og renset. Udbytte 830 mg 21-acetoxy-9a-brom-17a-butyryl-oxy-1113-hydroxy-6 a, 163-dimethyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 173 - 175°C.
35 C) Analogt med eksempel 1 G) debromeres 780 mg 21-acet= oxy-9a-brom-17a-butyryloxy-118-hydroxy-6a,163-dimethyl- 1.4- pregnadien-3,20-dion med tributyltinhydrid, oparbejdes og renses. Man isolerer 610 mg 21-acetoxy-17a-butyryloxy-
Claims (2)
- 20 I c=o ^ -CH3 (III), t ch3 30 hvor ...... Ri og Y har den ovenfor nævnte betydning, tillej- rer chlorundersyr1ing eller bromundersyr1 ing til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori X er chlor eller brom, hvorpå man om ønsket eliminerer det i - 9 — stilling værende halogenatom fra således dannede 9-chlor- eller 9-bromsteroider 35 med den almene formel I, hydrolyserer dannede 21-acetoxyste-roider med den almene formel I til dannelse af de tilsvarende 21-hydroxysteroider med den almene formel I eller forestrer DK 162232 3 dannede 21-hydroxysteroider med den almene formel I til dannelse af de tilsvarende 21~acyloxysteroider med den almene formel I, eller 5 c) forestrer eller acetaliserer en forbindelse med den almene formel V CH-OH I 2 c=o
- 10 HO. oh η-ch3 v x 15 CH3 hvori X og ...... har den ovenfor anførte betydning i 17-stil- 20 ling til dannelse af de tilsvarende 17-acyloxysteroider med den almene formel I eller de tilsvarende acetaliserede 17-hy-droxysteroider med den almene formel I, hvorpå 21-hydroxy-gruppen om ønsket forestres eller ombyttes med chlor til dannelse af de tilsvarende 21-acyloxysteroider eller 21-chlor-25 steroider med den almene formel I. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3227312A DE3227312A1 (de) | 1982-07-19 | 1982-07-19 | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3227312 | 1982-07-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK329183D0 DK329183D0 (da) | 1983-07-18 |
| DK329183A DK329183A (da) | 1984-01-20 |
| DK162232B true DK162232B (da) | 1991-09-30 |
| DK162232C DK162232C (da) | 1992-03-02 |
Family
ID=6168986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK329183A DK162232C (da) | 1982-07-19 | 1983-07-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4555507A (da) |
| EP (1) | EP0100874B1 (da) |
| JP (1) | JPS5967298A (da) |
| AT (1) | ATE50780T1 (da) |
| AU (1) | AU1694183A (da) |
| BG (2) | BG43692A3 (da) |
| CA (1) | CA1312856C (da) |
| DD (1) | DD214134A5 (da) |
| DE (2) | DE3227312A1 (da) |
| DK (1) | DK162232C (da) |
| ES (1) | ES8403929A1 (da) |
| FI (1) | FI832575A7 (da) |
| GB (1) | GB2124230A (da) |
| GR (1) | GR78902B (da) |
| HU (1) | HU191539B (da) |
| IE (1) | IE55771B1 (da) |
| IL (1) | IL69230A (da) |
| NO (1) | NO157453C (da) |
| PH (1) | PH19976A (da) |
| PL (1) | PL141537B1 (da) |
| PT (1) | PT76995B (da) |
| RO (4) | RO92853B1 (da) |
| ZA (1) | ZA835249B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3400188A1 (de) * | 1984-01-02 | 1985-07-11 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue 6(alpha),16(alpha)-dimethylkortikoide |
| DE3401680A1 (de) * | 1984-01-16 | 1985-07-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 6(alpha),16ss-dimethylkortikoide |
| PT78973A (en) * | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| US5319115A (en) * | 1987-08-25 | 1994-06-07 | Cocensys Inc. | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes |
| US4866050A (en) * | 1988-04-27 | 1989-09-12 | Ben Amoz Daniel | Ultrasonic transdermal application of steroid compositions |
| DE3915951C1 (da) * | 1989-05-12 | 1990-09-13 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | |
| EP0523132A1 (en) * | 1990-03-27 | 1993-01-20 | Schering Corporation | PROCESS FOR 9$g(a)-HYDROXY STEROID DEHYDRATION |
| FR2701262B1 (fr) * | 1993-02-05 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires. |
| DE4333920A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| EP3656385A1 (en) | 2008-05-28 | 2020-05-27 | ReveraGen BioPharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU75903A1 (da) * | 1976-09-29 | 1978-05-16 | ||
| GB931224A (en) * | 1958-10-01 | 1963-07-17 | Merck & Co Inc | Steroid compounds and their production |
| GB898292A (en) * | 1959-03-18 | 1962-06-06 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| GB898291A (en) * | 1959-03-18 | 1962-06-06 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| CH429716A (de) * | 1961-06-24 | 1967-02-15 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-21-hydroxy-Steroiden |
| US3054811A (en) * | 1961-09-14 | 1962-09-18 | Merck & Co Inc | Ring a unsaturated 6, 16-dimethyl steroids of the pregnane series |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1047519A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª‡,21-diesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1544642A (en) * | 1976-06-04 | 1979-04-25 | Bristol Myers Co | 9,11-epoxy steroids and synthesis of corticosteroids therefrom |
| DE2645105C2 (de) * | 1976-10-04 | 1986-03-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Derivate des 9-Chlorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat |
| DE2715854A1 (de) * | 1977-04-06 | 1978-10-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 11alpha,21-dihydroxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-derivaten |
| US4086254A (en) * | 1977-04-13 | 1978-04-25 | The Upjohn Company | Photocleavable steroids |
| DE2759135A1 (de) * | 1977-12-30 | 1979-07-19 | Lark Spa | Neue steroidverbindungen und deren herstellung und verwendung |
| US4154748A (en) * | 1978-01-20 | 1979-05-15 | The Upjohn Company | Phosphate catalyzed acylation of steroidal tertiary alcohols |
| DE2803661A1 (de) * | 1978-01-25 | 1979-07-26 | Schering Ag | Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
| DE2901561A1 (de) * | 1979-01-12 | 1980-07-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 11 beta, 17 alpha, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20dion-derivaten |
| EP0054786B1 (de) * | 1980-12-23 | 1985-03-20 | Schering Aktiengesellschaft | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
-
1982
- 1982-07-19 DE DE3227312A patent/DE3227312A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-07 PT PT76995A patent/PT76995B/pt unknown
- 1983-07-07 DE DE8383106649T patent/DE3381291D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-07 AT AT83106649T patent/ATE50780T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-07 EP EP83106649A patent/EP0100874B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-14 FI FI832575A patent/FI832575A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-14 IL IL69230A patent/IL69230A/xx unknown
- 1983-07-15 DD DD83253117A patent/DD214134A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 BG BG067461A patent/BG43692A3/xx unknown
- 1983-07-18 GB GB08319363A patent/GB2124230A/en not_active Withdrawn
- 1983-07-18 CA CA000432599A patent/CA1312856C/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-18 AU AU16941/83A patent/AU1694183A/en not_active Abandoned
- 1983-07-18 HU HU832540A patent/HU191539B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 RO RO121055A patent/RO92853B1/ro unknown
- 1983-07-18 RO RO83121058A patent/RO92856A/ro unknown
- 1983-07-18 BG BG061781A patent/BG43693A3/xx unknown
- 1983-07-18 GR GR71957A patent/GR78902B/el unknown
- 1983-07-18 NO NO832609A patent/NO157453C/no unknown
- 1983-07-18 IE IE1658/83A patent/IE55771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 PL PL1983243082A patent/PL141537B1/pl unknown
- 1983-07-18 RO RO83121037A patent/RO92855A/ro unknown
- 1983-07-18 DK DK329183A patent/DK162232C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-18 RO RO83121056A patent/RO92854A/ro unknown
- 1983-07-18 PH PH29244A patent/PH19976A/en unknown
- 1983-07-19 ZA ZA835249A patent/ZA835249B/xx unknown
- 1983-07-19 JP JP58130373A patent/JPS5967298A/ja active Granted
- 1983-07-19 ES ES524238A patent/ES8403929A1/es not_active Expired
- 1983-07-19 US US06/515,243 patent/US4555507A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-29 US US06/777,144 patent/US4701451A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162232B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider | |
| JP3333210B2 (ja) | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 | |
| EP0477195A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| JPH05507912A (ja) | 血管形成を阻害するステロイド | |
| JPH02273693A (ja) | １７位置にアミノ置換鎖を含有する新規な１９―ノル―３―ケトステロイド、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 | |
| NO156203B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. | |
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| PL98712B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych d-homosteroidow | |
| US4777165A (en) | 6α, 16β-dimethyl corticoids and their anti-inflammatory use | |
| NO157864B (no) | Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. | |
| JPH0559919B2 (da) | ||
| US3079408A (en) | Ig-bisoxygenated iy-haloestra- | |
| JPS615092A (ja) | ６α−メチル−Ｄ−ホモ−コルチコイド、その製法およびこれを含有する皮膚疾患治療のための医薬調剤 | |
| JPS645880B2 (da) | ||
| US3574196A (en) | Steroidal 1,4-dienes | |
| US3462465A (en) | 6,7-methylene steroids | |
| DK159118B (da) | 6alfa-methylprednisolon-derivater og farmaceutiske praeparater der indeholder dem | |
| SE431656B (sv) | Sett att framstella nya 9-fluorprednisolonderivat | |
| US3741955A (en) | 3beta-hydroxy - 14,15beta-oxido - 14beta-bufa-4,20,22-trienalide-3beta-(alpha-l-rhamnopyranoside) | |
| US3470156A (en) | 6,6-ethylene-1,2-methylenesteroids | |
| DE1815488A1 (de) | Neue pharmazeutisch wirksame 18-Methylensteroide und Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden | |
| US3641007A (en) | Unsaturated pregna-3 20-dione-(17alph a16alpha-d)-oxazalines | |
| US3250765A (en) | 9beta, 19-cyclo steroids of the pregnane and androstane series | |
| US3478019A (en) | Halogenated cyclopropyl,cyclopropenyl and oxocyclopropenyl-1-hydroxy estratrienes and derivatives thereof | |
| EP0019763B1 (de) | Neue Kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |