DK162716B - Tin-mesoporphyrin og farmaceutisk praeparat, der indeholder det - Google Patents
Tin-mesoporphyrin og farmaceutisk praeparat, der indeholder det Download PDFInfo
- Publication number
- DK162716B DK162716B DK565786A DK565786A DK162716B DK 162716 B DK162716 B DK 162716B DK 565786 A DK565786 A DK 565786A DK 565786 A DK565786 A DK 565786A DK 162716 B DK162716 B DK 162716B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- heme
- rate
- mesoporphyrin
- snmp
- mammals
- Prior art date
Links
- LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-diethyl-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid;dichlorotin(2+) Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].[Sn+4].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(=C(C)C(=C4)N=3)CC)[N-]2)CCC([O-])=O)=C(CCC([O-])=O)C(C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 0.000 title claims abstract 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 16
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 claims 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 abstract 1
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 40
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 102000057288 Tryptophan 2,3-dioxygenases Human genes 0.000 description 7
- 108700016257 Tryptophan 2,3-dioxygenases Proteins 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- QUCHWTCTBHQQDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CC([NH3+])C([O-])=O QUCHWTCTBHQQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 5
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 108010025076 Holoenzymes Proteins 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000003809 bile pigment Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(C)=C(CCC(O)=O)C(N=3)=C3)N2)C=C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 ZCFFYALKHPIRKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 2
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 2
- 102000016761 Haem oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108050006318 Haem oxygenases Proteins 0.000 description 2
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010023138 Jaundice neonatal Diseases 0.000 description 2
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 108010006591 Apoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000021130 Bilirubin encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010017500 Biliverdin reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical group [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 102000004558 biliverdin reductase Human genes 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004098 cellular respiration Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000035623 congenital anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 201000008220 erythropoietic protoporphyria Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009601 hereditary spherocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006663 kernicterus Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000031142 liver development Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000001054 red pigment Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 108010091057 sensory neuron membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 162716B
Den foreliggende opfindelse angår forbindelsen tin-mesoporphy-rin og terapeutisk anvendelige præparater, der indeholder det. Forbindelsen og præparaterne kan anvendes til behandling af forskellige metaboliske lidelser hos pattedyr, navnlig menne-5 sker.
Hæm er et rødt pigment, som omfatter fire underenheder, som betegnes pyrroler; disse underenheder er kemisk bundet til dannelse af en enkelt stor tetrapyrrolringsstruktur (porphy-10 rin). Et metalatom er chelateret i midten af dette porphyrin; i højere organismer er dette metal jern, og porphyrinring-strukturen betegnes protoporphyrin IX. I fysiologiske systemer er hæm bundet til bestemte proteiner; disse hæmproteiner binder oxygen i metalatomets sted, eller de virker som bestand-15 dele i membranbundne elektrontransportsystemer. Cellulær respiration, energifrembringelse og kemiske oxidationer er afhængig af disse hæmproteiner.
Hos pattedyr og andre hvirveldyr nedbrydes hæm oxidativt ved 20 hjælp af hæmoxygenase til dannelse af den åbenkædede tetrapyrrol, biliverdin. Hos pattedyr reduceres biliverdin til bilirubin ved hjælp af biliverdinreduktase. I leveren omdannes bilirubin til mono- og di-glucuronid-konjugaterne af lever-glucu-ronyl-transferase-systemet før dets udskillelse.
25
Bilirubin er en toksisk forbindelse, men normalt manifesterer denne toksicitet sig ikke, da bilirubin hurtigt bindes til plasmaproteiner, transporteres til leveren, konjugeres og udskilles. Hos den nyfødte eksisterer der imidlertid høje 30 uønskede koncentrationer af bilirubin i serum, og dette kan fremkalde neurotoksicitet. Det vanskeligt behandlelige neurologiske syndrom, der kendes som "kernicterus", er den alvorligste manifestation af bi 1 i rubintoksicitet.
35 Grundlaget for denne neonatale hyperbi1 i rubi næmi ligger i et antal faktorer, hovedsagelig den hurtige hæmolyse af foster-erytrocyter efter fødslen og en mangelfuld udvikling af lever- 2
DK 162716 B
konjugeringssystemet, der normalt letter udskillelsen af bilirubin gennem galden. Niveauerne af hæmoxygenase, det hastighedsbegrænsende enzym ved katabol ismen af hæm til bilirubin, er også mærkbart forhøjede på dette tidspunkt, hvilket giver 5 høje hastigheder for produktionen af dette galdepigment. Almindeligt udbredt metodik til undertrykkelse af alvorlig neonatal gulsot indbefatter a) stimulering af leverkonjuger ingssystemet for bilirubin ved hjælp af lægemidler, f.eks. feno-barbital, b) partiel udskiftningstransfusion, og c) fototera-10 pi. Ingen af disse metoder er fuldt tilfredsstillende, da der stadig er mange ubesvarede spørgsmål med hensyn til deres sikkerhed. Desuden er alle disse metoder rettet mod fjernelse af bilirubin, når det først er blevet dannet i den hæm-nedbryden-de sekvens - i bedste fald en kompliceret proces at gennem-15 føre.
Forhøjede niveauer af bilirubin fremkommer også ofte i serum hos individer med sådanne sygdomme som medfødte anæmier, ta-lassæmi og seglcelle-anæmier, såvel som forskellige former for 20 leversygdomme. Koncentrationen af bilirubin i serum fra sådanne individer når sjældent de høje niveauer, som findes hos nyfødte. Det når imidlertid niveauer, der kan være toksiske og bør kontrolleres.
25 Det er således ønskeligt at have tilgængelige metoder og materialer til at inhibere katabolisme af hæm for at forhindre akkumulering af bilirubin i serum.
I US-patentskrift nr. 4.684.637 er beskrevet anvendelsen af 30 tin-protoporphyri η IX til behandling af forhøjede niveauer af bilirubin hos nyfødte og voksne.
Opretholdelse af en korrekt ligevægt eller balance for vævs-hæmindholdet er essentiel for cellers normale fysiologiske 35 funktion. Når denne ligevægt forstyrres ved en eller anden tilstand, der er karakteriseret ved et overskud af hæm - som eksemplificeret ved de ovennævnte omstændigheder - ville det
DK 162716B
3 være klinisk værdifuldt at have en farmakologisk mekanisme til genopbygning af ligevægtstilstanden for hæm i celler ved at lette udskillelsen af den overskydende mængde af hæm fra legemet.
5 I forbindelse med, men uafhængigt af de ovenfor beskrevne tilstande, akkumuleres overskud af jern også i legemet, og denne akkumulering af metal med tiden kan fremkalde skadelige og endog dødelige konsekvenser for værten. Dette overskud af jern 10 kan stamme fra forskellige kilder; f.eks. madtilberedningsmetoder (jerngryder) eller direkte med kosten (f.eks. kutant porphyrin fremkaldt ved jernoverbelastning), fra overskydende terapeutisk indgivelse af metallet i et forsøg på at foretage en kraftig behandling af ikke-reagerende anæmier; fra hyper-15 transfusioner, som visse patienter med blodsygdomme underkastes; idiopatisk fra de sygdomme, der kollektivt kendes som "hæmachromatose"; fra visse industrielle eksponeringer; men de mest almindelige tilfælde af overskydende jernaflejring i vævene og de resulterende pathologiske konsekvenser, der kan 20 afledes deraf, er en konsekvens af almindelige medfødte hæmo-lytiske anæmier, såsom seglcel le-sygdom, de forskellige former for talassæmi, G-6-PD-mangel, arvelig sfærocytose og lignende. Ved disse sygdomme resulterer en kraftigt forkortet levetid for røde blodlegemer i fortsat store aflejringer af jern i 25 vævene i et omfang, der overskrider legemets kapacitet til genanvendelse af metallet. Således stiger vævskoncentrationerne af jern til meget høje, toksiske niveauer, og dette fører til svækkelse af vitale organers funktioner, hvilket f.eks. manifesterer sig ved kardiomyopati, bugspytkirtelutilstrækkelighed 30 (diabetes) og endokrinsvigt, der breder sig i hele organismen.
Der er ingen fysiologisk mekanisme til udskillelse af dette overskud af jern, og den eneste generelt tilgængelige terapeutiske modalitet til dette formål er et farmakologisk middel, 35 der kendes som desferrioxamin. Dette middel er imidlertid ikke specifikt for jern og chelaterer også andre metaller, det må for at være rimeligt effektivt indgives intramuskulært og for- 4
DK 162716 B
årsager væsentlig lokal inflammation på injektionsstedet. Endvidere har oprindelige formodninger om, at det er ugiftigt, vist sig at være ukorrekte, og der er nu rapporteret forekomst af et stort antal toksiske reakt i oner hos behandlede patienter 5 efter dets anvendelse indbefattet hypotension og allergiske reaktioner.
Sn-protoporphyrin (SnPP) manifesterer den yderst fordelagtige egenskab, at det i høj grad forøger galdeudsondringen af jern 10 til tarmindholdet, hvor metallet elimineres. Sn-PP virker på denne yderligere måde ved at blokere bindingen af hæm til hæ-moxygenase, hvorved den frigivelse af jern, der normalt sker ved hæmkatabolismeprocessen, forhindres, og ét jernatom får lov til at blive udskilt i tarmen med hvert molekyle af ukata-15 boliseret hæm.
Tryptophan er en essentiel aminosyre, der har indgående virkninger på et antal metabolismeveje i hele dyret, indbefattet mennesket, navnlig i nervesystemet. Tryptophan metaboliseres 20 hovedsageligt i leveren. Tryptophan, som ikke metaboliseres i leveren, akkumulerer i plasmaet og i hjernen. Hjerneniveauer af tryptophan er afhængige af plasmaniveauer af aminosyren, som igen reguleres ved hjælp af levertryptophanpyrrolase. Tryptophan i hjernen metaboliseres ad en anden vej end i leve-25 ren. Et af de vigtigste metabolismeprodukter af tryptophan i hjernen er 5-hydroxytryptamin eller serotonin. Koncentrationerne af tryptophan og serotonin i hjernen reguleres nøje hos mennesker. Forøget koncentration af disse produkter er forbundet med leverencefalopati og migrænehovedpine. Encefalopati 30 er en kendt lidelse, der er karakteriseret ved degenerative forandringer i hjernecellerne, hvilket fører til konfuse tilstande og andre unormale adfærdsmønstre, såvel som konvulsion-er, stupor og koma. Nedsatte koncentrationer af disse produkter har været indblandet i narkolepsi, depression og myoklone 35 sygdomme karakteriseret ved ukontrol lerede rykvise bevægelser.
Tryptophanpyrrolase er et enzym, som forekommer i leveren hos mennesker. Det katalyserer den oxidative spaltning af trypto-
DK 162716B
5 phan til N-formylkynurenin, og det er det første og hastighedsbegrænsende enzym ved katabolismen af tryptophan i leveren. Det aktive holoenzym er normalt ca. 50¾ mættet med hæm, men svingninger i tilgængeligheden af cellulært hæm giver hur-5 tige ændringer i enzymaktiviteten ved at omdanne det inaktive, hæm-frie apoenzym til det aktive hæm-holdige holoenzym.
Nærmere bestemt og som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.619.
923 forårsager en stigning i mængden af hæm i leveren, sådan 10 som det kan tilvejebringes ved parenteral indgift af Sn-PP som et resultat af denne forbindelses evne til at blokere katabo-1 ismen af hæm, forøget mætning af tryptophanpyrrolase som enzymets aktive form. Den forøgede aktivitet hos enzymet som resultat af dets forøgede mætning med hæm forårsager en forø-15 get tryæptophanmetabolismehastighed i leveren. Som et resultat heraf flyder der en mindre mængde intakt tryptophan over i plasmaet, og dette fører til sidst til en mindre akkumulering af tryptophan og serotonin i hjernen.
20 Det har nu vist sig, at den hidtil ukendte forbindelse Sn(tin)-mesoporphyrin (SnMP) kan anvendes ved behandling af pattedyr indbefattet mennesker med behov for en sådan behandling til at sænke hastigheden for hæmmetabolisme, til at forøge den hastighed, hvormed hæm udskilles, og til at kontrollere 25 hastigheden for tryptophanmetabolisme i leveren. SnMP kan fremstilles ved at behandle mesoporphyriη IX med et overskud af stannochlorid under sure betingelser, fortrinsvis i inaktiv atmosfære. Mesoporphyriη IX kan opnås ved reduktion af protoporphyrin IX med hydrogen på palladium.
30
Ved fremstillingen opløses et molært overskud, f.eks. et 3-molært overskud af stannochlorid i eddikesyre under en nitrogenatmosfære. Medens der fortsat skylles med nitrogen, tilsættes frit mesoporphyr i η IX, og blandingen omrøres i 24 til 48 35 timer ved en svagt forhøjet temperatur, som ikke overskrider 50eC. Det optimale tidsrum for reaktionen kan fastslås ved· at følge reaktionen med et håndspektroskop. Det 4-liniede spek- 6
DK 162716 B
trum for mesoporphyrin IX ændres til et 2-liniet spektrum, når inkorporeringen af tinnet ind i mesoporphyrin er tilendebragt. Derefter henstilles blandingen i ca. 10 timer, under hvilken periode SnMP krystalliserer og udvindes ved filtrering gennem 5 Whatman nr. 1 filterpapir. Det vaskes med iseddikesyre.
Produktet renses efter lufttørring ved omrøring med 6N HC1 efterfulgt af filtrering og vask med yderligere 6N HC1. Det sidste trin er at vaske med 0,1N HCl og tørre under vakuum.
10
Ved en indledende undersøgelse in vitro viste SnMP sig på konkurrerende måde at inhibere aktiviteten af hæmoxygenase. Ved denne undersøgelse, tilsætning af 0,025 og 0,05μΜ SnMP til rottemilt - hæmoxygenaseakti vitet, og en signifikant stigning 15 i Km, hastighedskonstanten for nedbrydning af hæm med hæmoxygenase til galdepigment. Faldet var fra de normale 3,64 μΜ til værdier på 11,11 μΜ og 18,18 μΜ i koncentrationer på henholdsvis 0,025 μΜ og 0,05 μΜ. Inhiberingskonstanten for K-j for in-hibering af omdannelsen af hæm til bilirubin med hæmoxygenase 20 viste sig at være 0,013 μΜ. Resultaterne er vist i fig. 1.
Denne undersøgelse fastslog evnen hos SnMP in vitro til at inhibere dannelsen af bilirubin. Det var omtrent lige så effektivt i denne henseende som SnPP. Det har imidlertid overras-25 kende vist sig, at SnMP in vivo er ca. 5-10 gange så effektiv som SnPP til sænkning af piasmabi1 i rubin.
Denne sidstnævnte kendsgerning blev fastslået ved en undersøgelse, hvor SnMP blev indgivet én gang ved fødslen til nyfødte 30 rotter ved subkutan indsprøjtning i et rumfang på 0,1 ml. Til fremstilling af opløsningen til parenteral indgift blev SnMP optaget i et lille rumfang 0,2 N natriumhydroxid, indstillet til pH 7,4 med IN saltsyre og bragt op til s 1 utrumfanget med 0,9¾ natriumchlorid. Den fremst i Ilede og anvendte opløsning 35 indeholdt en slutkoncentration af SnMP på 1 pmol/kg legemsvægt i hvert 0,1 ml injektionsrumfang. Nyfødte kontrol rotter modtog 0,1 ml 0,9% natriumchlorid ved fødslen. Grupper af nyfødte 7
DK 162716 B
(20 dyr) aflivedes på de tider, der er angivet på fig· 2. Den samlede mængde bilirubin i serum blev bestemt ved den metode, der er beskrevet af Roth, Clin. Chem. Acta, 17, 487-492, 1967. Indgift af SnMP forhindrede fuldstændig den øjeblikkelige og 5 signifikante stigning i niveauerne af serumbi 1irubin, som forekom hos kontrol dyrene 24 timer efter fødslen som vist i fig.
2.
Effektiviteten hos SnMP til at begrænse hyperbi1 i rub i næmi hos 10 rotten under anvendelse af hæm-forstadieforbindel sen a-amino-levulinsyre (ALA) til at fremkalde gulsot 7 dage efter fødslen (Drummond & Kappas, J. Clin., Invest., 74, 142-149, 1984). ALA (50pmol/100 g legemsvægt) blev indgivet til diende 7 dage gamle nyfødte ved 0, 4 og 8 timer fremkaldte en ca. trefoldig 15 stigning i serumbi 1 i rubi nniveauer 24 timer efter den indledende indsprøjtning (fig. 3). En enkelt dosis SnMP (1 pmol/kg legemsvægt) indgivet på klokkeslettet 0 formindskede i væsentlig grad den udtalte stigning i serumbi 1irubin fremkaldt af ALA (fig. 3). Desuden forhindrede indgift af SnMP stigningen i 20 level—hæm-oxygenase-aktivitet forbundet med indgift af ALA
(fig. 3). Hæmoxygenase blev analyseret som beskrevet (J. Biol. Chem., 253, 2321-2326, 1978).
Det er derfor tydeligt, at SnMP på effektiv måde kan sænke has-25 tigheden for katabolisme af hæm til det toksiske galdepigment, bilirubin. De her beskrevne undersøgelser repræsenterer den første anvendelse af SnMP til at undertrykke hyperbi1 i rubi næmi hos nyfødte dyr, og de viser, at denne forbindelse er 5-10 gange kraftigere til undertrykkelse af neonatal gulsot end 30 SnPP.
Til nyfødte pattedyr vil de terapeutiske præparater ifølge opfindelsen blive indgivet straks efter fødslen i en dosis fra 0,05 til 2,5 pm/kg legemsvægt. Medens betydelige variationer 35 fra dette område kan tolereres uden uacceptable skadelige virkninger, ses dette område at være det mest praktiske. Enhver af de sædvanlige parenterale indgiftsveje kan anvendes. Normalt 8
DK 162716 B
vil én injektion være tilstrækkelig til at opretholde biliru-binkoncentrationen på et ønsket lavt niveau, indtil barnet eller ungen når den alder, hvor metabolismen af hæm er i balance. Det foretrækkes imidlertid at overvåge serumbi 1 i rubin-5 koncentrationen og om nødvendigt anvende en forstærkningsdosis.
Hos voksne, der lider af seglcelleanæmi eller en anden tilstand, der er resultatet af forøget bilirubinkoncentrat i on, er 10 dos i senheden normalt mindre, da bi lirub inkoncentrat ionen, bortset fra de mest akutte situationer, ikke er så høj som hos nyfødte. Standarddosen til voksne vil normalt være fra ca. 2 til 5 mg/kg legemsvægt. Fig. 4 viser forandringerne i lever-tryptophan-pyrrolase-aktivitet som følge af parenteral indgift 15 af SnMP til rotter. Ved denne undersøgelse blev SnMP indgivet subkutant i et dosisniveau på 1 μπιοΐ/kg legemsvægt til Sprague Dawley hanrotter (180-200 g). Kontroldyr modtog et ækvivalent rumfang isotonisk saltvand. Vævspræparation af leverfraktioner til enzymatisk bestemmelse gennemførtes som beskrevet af Drum-20 mond og Kappas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 78:6466-6470 (1981). Tryprophan-pyrrolase-aktiviteten bestemtes både i fravær (holoenzym) og i nærværelse (totalt enzym) af tilsat hæm (2pm). Den sidstnævnte enzymaktivitet beregnedes ud fra den lineære fase af kynureindannelse. Den procentuelle hæm-mætning 25 for tryptophanpyrrolase blev udtrykt som forholdet mellem holoenzym og total enzym (xl00). Hvert datapunkt på figuren repræsenterer middelværdien for bestemmelser hos 3-6 dyr.
Det vil bemærkes, at indsprøjtningen af den udvalgte dosis 30 SnMP fremkaldte en udtalt og hurtig stigning i den procentuelle hæm-mætning og den resulterende tryptophan-pyrrolase-aktivitet, idet der blev opnået omtrent 80% mætning på to timer.
35 Det er interessant at bemærke, at den indledende høje aktivitet opretholdes i et længere tidsrum end det indledende niveau opretholdes med SnPP.
DK 162716 B
g
De på fig. 4 viste resultater fastslår tyde ligt SnMP1 s evne til at kontrollere tryptophan-pyrrolase-aktivitet og dermed kontrollere hastigheden for metabolisme af tryptophan i leveren .
5
En terapeutisk dosis af SnMP til anvendelse til at kontrollere tryptophanmetabolisme er den samme som den, der anvendes til at kontrollere hæm-metabolisme, men virkningen varer længere.
10 Det er blevet iagttaget, at når hæm indgives alene til dyr, såsom rotter, sker der en stor udføring af bilirubin med galden (mono- og diglucuronid-former) med en ringe udtømning af overskydende hæm. Når SnMP indgives med hæm til disse dyr, vil bil i rubi ntoppen falde, hvilket viser en inhiberet omdannelse 15 af hæm til galdepigmentet, medens udtømningen af hæm vil stige.
Indgift af SnMP til rotter med en kanyle indført i galdegangen vil give en stigning i udføringen af jern med galden. Det er så-20 ledes klart, at indgivelse af SnMP til pattedyr forøger galdeudskillelsen af overskydende hæm og således også dets indeholdte jernatom. Det er ligeledes klart, at det overskud af hæm, der akkumulerer, når hastigheden for dannelse af bilirubin nedsættes ved indgivelse af SnMP, udskilles i galden og 25 ikke lagres i væv. Nærmere bestemt ses det klart, at indgivelse af SnMP til pattedyr, der lider af et akut eller kronisk overskud af hæm eller jern, vil forøge den hastighed, hvormed hæm eller jern vil blive udskilt i tarmindholdet.
30 Dosisområdet for SnMP anvendt til at forøge den hastighed, hvormed hæm udskilles, er ca. den samme som den, der anvendes til de ovennævnte formål.
Terapeutiske præparater ifølge opfindelsen vil blive fremstil-35 let ved de sædvanlige procedurer, der anvendes til sådanne formål. De sædvanlige farmaceutiske bærere til parenteral indgift kan anvendes, såsom vandige medier, som er gjort isoto-
Claims (3)
10 DK 162716 B ni ske ved tilsætning af natriumchlorid, glucose eller andre opløste standardstoffer. Typisk vil præparaterne være pufret, f.eks. med en phosphatpuffer til en pH-værdi på ca. 7 til 8, fortrinsvis 7,4 til 7,5. Koncentrationen af SnMP i præparatet 5 vil være fra 1 til 250 pm/liter, således at det kan dannes til dosisenhedsformer, der er passende til at give en dosis på fra 0,01 til 2,5 pg/kg legemsvægt. Således vil dosisenheder normalt indeholde fra 0,01 pm/ml til 2,5 pm/ml opløsning.
10 Ved indgivelse af tin-mesoporphyrin kan man hos pattedyr, indbefattet mennesker, nedsætte metabolismehastigheden for hæm, forøge den hastighed, hvormed hæm udskilles, og forøge den hastighed, hvormed tryptophan metaboliserer i leveren. Som eksempler på behov for en forøget hastighed for hæm-udski1lelse 15 hos pattedyr, inklusive mennesker, kan nævnes akut eller kronisk hæmolyse, lysis af røde blodlegemer forårsaget ved udsættelse for et skadeligt kemisk miljø eller skadelig miljøpåvirkning, et behov fremkaldt ved overdrevent indgivelse af hæm, akut jernforgiftning, kronisk jernoverbelastning, talassæmi og 20 seglcel leanæmi. Patentkrav. 25 i. Tinmesoporphyrin.
2. Farmaceutisk præparat til parenteral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder tin-mesoporphyrin og en farmaceutisk acceptabel bærer. 30
3. Farmaceutisk præparat i dosisenhedsform til parenteral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder tin-mesoporphyrin i en koncentration på 1-250 pm/liter i en farmaceutisk acceptabel bærer. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71551585 | 1985-03-25 | ||
| US06/715,515 US4657902A (en) | 1985-03-25 | 1985-03-25 | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| PCT/US1986/000445 WO1986005685A1 (en) | 1985-03-25 | 1986-02-28 | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US8600445 | 1986-02-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK565786A DK565786A (da) | 1986-11-25 |
| DK565786D0 DK565786D0 (da) | 1986-11-25 |
| DK162716B true DK162716B (da) | 1991-12-02 |
| DK162716C DK162716C (da) | 1992-05-11 |
Family
ID=24874343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK565786A DK162716C (da) | 1985-03-25 | 1986-11-25 | Tin-mesoporphyrin og farmaceutisk praeparat, der indeholder det |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4657902A (da) |
| EP (1) | EP0196079B1 (da) |
| JP (1) | JPS62500787A (da) |
| KR (1) | KR870700341A (da) |
| AT (1) | ATE61221T1 (da) |
| AU (1) | AU567041B2 (da) |
| CA (1) | CA1293504C (da) |
| DE (1) | DE3677804D1 (da) |
| DK (1) | DK162716C (da) |
| ES (1) | ES8800670A1 (da) |
| GR (1) | GR860768B (da) |
| IE (1) | IE58532B1 (da) |
| PH (2) | PH23102A (da) |
| WO (1) | WO1986005685A1 (da) |
| ZA (1) | ZA861793B (da) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4657902A (en) * | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| AU603999B2 (en) * | 1985-10-23 | 1990-12-06 | Photochemical Co., Ltd. | Porphyrin derivatives, and their production and use |
| EP0249966A1 (en) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | The Rockefeller University | Tin diiododeuteroporphyrin, its preparation and use, and pharmaceutical compositions thereof |
| US4782049A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-01 | The Rockefeller University | Tin protoporphyrin and tin mesoporphyrin in the treatment of psoriasis |
| US4831024A (en) * | 1987-10-15 | 1989-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice |
| US4997828A (en) * | 1989-02-14 | 1991-03-05 | The Rockefeller University | Method of weight control by low level administration of cobalt protoporphyrin or cobalt mesoporphyrin |
| EP0450041B1 (en) * | 1989-09-25 | 1993-11-03 | The Rockefeller University | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption |
| US5010073A (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-23 | The Rockefeller University | Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins |
| US5192757A (en) * | 1990-12-20 | 1993-03-09 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrins |
| US5149697A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-22 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrin pharmaceutical compositions |
| FR2676738B1 (fr) * | 1991-05-22 | 1995-05-05 | Ir2M | Nouveau derive organique de metal de transition a structure porphyrinique, composition therapeutique le contenant, en particulier a activite hypoglycemiante. |
| US5599924A (en) * | 1992-08-14 | 1997-02-04 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same |
| US5371199B1 (en) * | 1992-08-14 | 1995-12-26 | Univ Pennsylvania | Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor |
| US5817830A (en) * | 1992-08-14 | 1998-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrrolic compounds |
| US5493017A (en) * | 1992-08-14 | 1996-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Ring-metalated porphyrins |
| WO1994028906A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | The Rockefeller University | Treatment of neonatal hyperbilirubin with metalloporphyrin |
| US6127356A (en) | 1993-10-15 | 2000-10-03 | Duke University | Oxidant scavengers |
| FI100454B (fi) * | 1995-01-30 | 1997-12-15 | Leiras Oy | Hemi-tuotteiden uusi lääkinnällinen käyttö |
| WO1997005152A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Warner-Lambert Company | Amino acid complexes of cobalt (iii) mesoporphyrin ix and cobalt (iii) protoporphyrin ix |
| IL135949A0 (en) | 1997-11-03 | 2001-05-20 | Univ Duke | Substituted porphyrins |
| CN1093541C (zh) * | 1998-01-19 | 2002-10-30 | 徐濂 | 金属卟啉及其生产工艺 |
| ES2162718A1 (es) | 1998-07-29 | 2002-01-01 | Const Aeronauticas Sa | Un sistema de proteccion contra descargas electricas, especialmente rayos, de componentes estructurales de aviones. |
| ES2163951B1 (es) | 1998-07-29 | 2003-05-16 | Airbus Espana Sl | Un sistema de proteccion contra descargas electricas, especialmente rayos, de componentes estructurales de aviones. |
| WO2000018374A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Elan Pharma International, Ltd. | Controlled release nanoparticulate compositions |
| DK1616869T3 (da) | 1999-01-25 | 2012-05-07 | Nat Jewish Health | Substituerede porphyriner og deres terapeutiske anvendelse |
| EP1392328B1 (en) * | 2001-01-19 | 2009-08-12 | National Jewish Medical and Research Center | Medicament for protection in radiotherapy |
| GB0111872D0 (en) * | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
| AU2002312194B8 (en) * | 2001-06-01 | 2008-05-15 | Aeolus Sciences, Inc. | Oxidant scavengers for treatment of diabetes or use in transplantation or induction of immune tolerance |
| US7968605B2 (en) * | 2002-02-04 | 2011-06-28 | ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
| US20080026984A1 (en) * | 2002-02-04 | 2008-01-31 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
| US7011854B2 (en) | 2002-02-04 | 2006-03-14 | Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof |
| AU2003237349B2 (en) | 2002-06-04 | 2010-06-03 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
| US7375216B2 (en) * | 2002-06-04 | 2008-05-20 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin compounds |
| AU2003237500A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Duke University | Substituted porphyrins |
| US20040097481A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Benjamin Levinson | Water-soluble mesoporphyrin compounds and methods of preparation |
| GB2395432B (en) * | 2002-11-20 | 2005-09-14 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs |
| US20070207217A1 (en) * | 2003-02-03 | 2007-09-06 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO |
| US7008937B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-07 | Frontier Scientific, Inc. | Porphyrins and metalloporphyrins for inhibiting heme iron uptake |
| US20060222668A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| EP1865777A4 (en) * | 2005-04-01 | 2008-07-16 | Infacare Pharmaceutical Corp | STANNSOPORFIN COMPOSITIONS AND ADMINISTRATION |
| GB0601394D0 (en) | 2006-01-24 | 2006-03-01 | Hemocorm Ltd | Therapeutic delivery of carbon monoxide |
| US7960371B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-06-14 | Infacare Pharmaceutical Corporation | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin |
| US11382895B2 (en) | 2008-05-23 | 2022-07-12 | National Jewish Health | Methods for treating injury associated with exposure to an alkylating species |
| PL2691398T3 (pl) | 2011-03-30 | 2017-07-31 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Sposoby syntezy mezoporfiryn metali |
| US9163044B2 (en) | 2011-04-19 | 2015-10-20 | Alfama, Inc. | Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
| ES2628634T3 (es) | 2011-07-21 | 2017-08-03 | Alfama, Inc. | Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas |
| GB201120860D0 (en) | 2011-12-05 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Cancer immunotherapy |
| SI3200582T1 (sl) | 2014-09-29 | 2024-04-30 | Fred Hutchinson Cancer Center | Sestave, kompleti in metode za indukcijo pridobljene citorezistence z uporabo induktorjev stresnih proteinov |
| WO2017007955A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | The Research Foundation For The State University Of New York | Use of amine carboxyboranes as therapeutic delivery of carbon monoxide and as general drug delivery system in the presence of reactive oxygen species |
| CN111603472A (zh) * | 2020-06-09 | 2020-09-01 | 上海市闵行区中心医院 | 一种锡-中卟啉与青蒿素联合应用在制备抗肿瘤药物中的用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579533A (en) * | 1968-03-18 | 1971-05-18 | Antioch College | Preparation of porphin,substituted porphin and metal chelates thereof |
| US3687863A (en) * | 1970-05-25 | 1972-08-29 | Gen Telephone & Elect | Optical filters containing tetraphenyl-porphins and method of making same |
| US4393071A (en) * | 1975-03-17 | 1983-07-12 | Naoharu Fujii | Method of treating gastric, mammary, lung and uterus tumors |
| JPS53109929A (en) * | 1977-03-04 | 1978-09-26 | Nippon Oil Co Ltd | Medicin for malignant tumor |
| AU555679B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-10-02 | Rockefeller University, The | Method of decreasing the rate of heme metabolism and composition used therefor |
| EP0127797B1 (de) * | 1983-06-03 | 1987-06-16 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Markermoleküle für Fluoreszenz-Immuno-Assays sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung |
| US4657902A (en) * | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
-
1985
- 1985-03-25 US US06/715,515 patent/US4657902A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-28 JP JP61501642A patent/JPS62500787A/ja active Granted
- 1986-02-28 AU AU55495/86A patent/AU567041B2/en not_active Expired
- 1986-02-28 WO PCT/US1986/000445 patent/WO1986005685A1/en not_active Ceased
- 1986-03-11 ZA ZA861793A patent/ZA861793B/xx unknown
- 1986-03-20 PH PH33560A patent/PH23102A/en unknown
- 1986-03-21 GR GR860768A patent/GR860768B/el unknown
- 1986-03-24 ES ES553306A patent/ES8800670A1/es not_active Expired
- 1986-03-24 IE IE75186A patent/IE58532B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 AT AT86104120T patent/ATE61221T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-25 CA CA000505076A patent/CA1293504C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 DE DE8686104120T patent/DE3677804D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-25 EP EP86104120A patent/EP0196079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-24 KR KR860700831A patent/KR870700341A/ko not_active Ceased
- 1986-11-25 DK DK565786A patent/DK162716C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-22 PH PH36831A patent/PH24689A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK162716C (da) | 1992-05-11 |
| AU5549586A (en) | 1986-10-23 |
| WO1986005685A1 (en) | 1986-10-09 |
| JPS62500787A (ja) | 1987-04-02 |
| ES553306A0 (es) | 1987-11-16 |
| IE860751L (en) | 1986-09-25 |
| JPH0317806B2 (da) | 1991-03-11 |
| PH23102A (en) | 1989-04-10 |
| ATE61221T1 (de) | 1991-03-15 |
| EP0196079A1 (en) | 1986-10-01 |
| DK565786A (da) | 1986-11-25 |
| ZA861793B (en) | 1986-10-29 |
| AU567041B2 (en) | 1987-11-05 |
| EP0196079B1 (en) | 1991-03-06 |
| PH24689A (en) | 1990-09-07 |
| ES8800670A1 (es) | 1987-11-16 |
| DK565786D0 (da) | 1986-11-25 |
| IE58532B1 (en) | 1993-10-06 |
| DE3677804D1 (de) | 1991-04-11 |
| GR860768B (en) | 1986-07-22 |
| US4657902A (en) | 1987-04-14 |
| KR870700341A (ko) | 1987-12-28 |
| CA1293504C (en) | 1991-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162716B (da) | Tin-mesoporphyrin og farmaceutisk praeparat, der indeholder det | |
| Omar et al. | Therapeutic effects of inorganic nitrate and nitrite in cardiovascular and metabolic diseases | |
| US5977162A (en) | Therapeutic treatment for auditory function | |
| Davies et al. | Sodium nitroprusside in children: Observations on metabolism during normal and abnormal responses | |
| Lucis | The status of metformin in Canada | |
| US4668670A (en) | Tin diiododeuteroporphyrin and therapeutic use thereof | |
| Vreman et al. | Characterization of porphyrin heme oxygenase inhibitors | |
| US4692440A (en) | Therapeutic use of tin mesoporphyrin | |
| Grossman et al. | Dapsone-induced hemolytic anemia: role of glucose-6-phosphate dehydrogenase in the hemolytic response of rat erythrocytes to N-hydroxydapsone. | |
| EP1937286A2 (en) | Compositions comprising dimethyl sulfoxide (dmso) | |
| Simoni et al. | Control of oxidative reactions of hemoglobin in the design of blood substitutes: role of the ascorbate–glutathione antioxidant system | |
| EP0188277A2 (en) | Metal protoporphyrins in the control of tryptophan metabolism | |
| US4699903A (en) | Therapeutic use of tin diiododeuteroporphyrin | |
| US5162313A (en) | Control of heme and iron concentrations in body tissues | |
| US4684637A (en) | Method of decreasing rate of heme metabolism | |
| Vreman et al. | Alternative metalloporphyrins for the treatment of neonatal jaundice | |
| US4692439A (en) | Therapeutic use of tin diiododeuteroporphyrin | |
| Bilska-Wilkosz et al. | Can lipoic acid attenuate cardiovascular disturbances induced by ethanol and disulfiram administration separately or jointly in rats? | |
| CA2042398C (en) | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption | |
| JPH0411525B2 (da) | ||
| De Martino et al. | Toxic effects of oxygen | |
| Huang et al. | Sodium pyruvate ameliorates in vitro oxidative damage resulting from lethal methemoglobinemia | |
| Mordente et al. | 10 Biochemical and Pharmacological Properties of Coenzyme Q Analogs | |
| Tricklebank et al. | THE EFFECTS OF ASPHYXIA ON 5‐HYDROXYTRYPTAMINE METABOLISM IN THE IMMATURE RAT BRAIN | |
| Morgan | Coping with oxidative stress.-editorial |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |