DK162887B - 2-fluormethyl)-pyridiner, deres fremstilling og anvendelse, samt herbicide blandinger indeholdende dem - Google Patents

2-fluormethyl)-pyridiner, deres fremstilling og anvendelse, samt herbicide blandinger indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK162887B
DK162887B DK385884A DK385884A DK162887B DK 162887 B DK162887 B DK 162887B DK 385884 A DK385884 A DK 385884A DK 385884 A DK385884 A DK 385884A DK 162887 B DK162887 B DK 162887B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
methyl
trifluoromethyl
mixture
concentrated
Prior art date
Application number
DK385884A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162887C (da
DK385884D0 (da
DK385884A (da
Inventor
Len Fang Lee
Original Assignee
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/602,021 external-priority patent/US4692184A/en
Application filed by Monsanto Co filed Critical Monsanto Co
Publication of DK385884D0 publication Critical patent/DK385884D0/da
Publication of DK385884A publication Critical patent/DK385884A/da
Publication of DK162887B publication Critical patent/DK162887B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162887C publication Critical patent/DK162887C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i
DK 162887 B
Opfindelsen angår en ny klasse af 2-(fluormethyl)-pyridi-ner med et bredt aktivitetsområde som herbicider.
Pyridin-derivater har i mange år været undersøgt med hen-5 blik på anvendelse i de biologiske videnskaber. 2,6-bis-(trifluormethyl)-4-pyridinoler kan f.eks. anvendes som herbicider og fungicider, som beskrevet i U.S. patentskrift 3 748 334. Sådanne forbindelser er karakteriseret ved substitution i 4-positionen med et hydroxyl-radikal.
10 Udover hydroxyl-radikalet kan pyridinkernen også være substitueret med brom-, chlor- eller iod-radikaler. Tri-fluormethylpyridin-derivater er også beskrevet i U.S. patentskrift nr. 2 516 402 og 3 705 170, hvor kernen yderligere er substitueret med halogener og med mange andre 15 substituenter. Nogle af disse forbindelser er også beskrevet som værende anvendelige som herbicider.
Også kendt for deres fungicide aktivitet er 4-substitue-rede 2,6-dichlor-3,5-dicyano-pyridiner, hvori 4-position-20 en er substitueret med alkyl-, phenyl, naphthyl- eller pyridylgrupper. Sådanne forbindelser er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3 284 293, mens lignende forbindelser er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3 629 270, hvori 4-po- ! sitionen er substitueret med en heterocyclisk gruppe, 25 hvori heteroatomet er oxygen eller svovl.
X EP patentskrift nr. 44 262 beskrives 2,6-dialkyl-3-phe-nylcarbamyl-5-pyridincarboxylater og -5-cyano-forbindelser, der er anvendelige som herbicider. Der er ingen be-30 skrivelse af 2-halogenalkyl-radikalerne og ej heller af nogen substitution i 4-stillingen af pyridinringen.
Pyridinderivaterne har også vakt opmærksomhed ved eftersøgningen af nye herbicider og er blevet rapporteret i 35 U.S. patentskrift nr. 1 944 412, 3 637 716 og 3 651 070.
Alle disse patenter beskriver polyhalogenderivater af dicarboxypyridiner. Alle udviser den direkte substitution
DK 162887 B
2 på et ringcarbonatom med en halogengruppe i 3- og 5-stil-lingerne, mens 2- og 6-stillingerne er optaget af carboxyl at gr upper. 4-positionen er åben for substitution med mange forskellige radikaler, herunder halogener, hydroxy-5 radikaler, alkoxy- og carboxylgrupper. Sådanne forbindelser har fundet anvendelighed som herbicider, baktericider og fungicider. Når 4-positionen er optaget af et sølvsalt, beskriver U.S. patentskrift nr. 1 944 412, at sådanne forbindelser har været anvendt ved fremstillingen 10 af røntgenstråle-billeder ved intravenøs indsprøjtning af sådanne forbindelser.
Opfindelsen angår også herbicide metoder, hvor man på en plantes voksested påfører en effektiv mængde af de nye 15 pyridiner ifølge opfindelsen, nye metoder til fremstilling af de nye forbindelser ifølge opfindelsen samt herbicider indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen sammen med et adjuvans.
20 De nye forbindelser ifølge opfindelsen er anvendelige som herbicider og er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
R
• 25 ' y I
30 hvor R, , R2, X og y har de i krav 1 angivne betydninger.
Man kender ganske vist som før anført fra U.S. patentskrift nr. 3 705 170 visse trifluormethyl-substituerede 35 pyridinforbindelser med påstået anvendelighed som herbicider, miticider, fungicider og baktericider. Dette US patentskrift angiver kun ganske få herbicide data. Den
DK 162887 B
3 herbicide aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen, der i kemisk henseende adskiller sig væsentligt fra de kendte forbindelser, er langt bedre end den herbicide aktivitet af de kendte forbindelser. Den forbedrede aktivi-5 tet af forbindelserne ifølge opfindelsen må tilskrives de substituenter i pyridinringen, som fremgår af kravene i den foreliggende ansøgning, idet alle forbindelserne ifølge opfindelsen er begrænset derved, at de indeholder visse substituenter i 4-stillingen. Alle forbindelserne 10 ifølge opfindelsen udviser i 4-stillingen en substituent svarende til, at substituenten er knyttet til pyridinringen ved en C-C-binding. Denne direkte C-C-binding, som er nødvendig for opnåelsen af den overlegne herbicide aktivitet, foreligger ikke i nogen af de kendte forbindelser.
15
Man kender ganske vist også som før anført fra U.S. patentskrift nr. 3 748 334 halogensubstituerede 2,6-tri-fluor-methylpyridiner, hvor substituenten i 4-stillingen er OH. Det påstås, at disse kendte pyridiner har fungicid 20 og herbicid aktivitet. Der er kun anført meget få herbicide data i dette US patentskrift. Den herbicide aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen er langt overlegen i sammenligning med den herbicide aktivitet af de kendte forbindelser, hvilket skyldes de særlige substi-25 tuentforhold i forbindelse med 4-positionen, som anført i forbindelse med U.S. patentskrift nr. 3 705 170.
Forbindelserne ifølge opfindelsen adskiller sig således væsentligt både fra de fra US 3 705 170 og US 3 748 334 30 kendte forbindelser, både hvad angår den kemiske sammensætning og hvad angår den herbicide aktivitet.
Forbindelser ifølge opfindelsen, der er af særlig interesse som herbicider, omfatter dem, der har formel I, 35 vist i det foregående, hvor X og Y begge er estergrupper, hvori Rg i hver estergruppe uafhængigt af de andre er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer. Blandt disse fortrins-
DK 162887 B
4 vis 3,5-diester-forbindelser omfatter en særligt fore-trukken kategori sådanne, i hvilke R1 og R2 er forskellige fluorerede methylradikaler? og i denne kategori er de mest foretrukne forbindelser dem, i hvilke R er en alkyl-5 eller alkylthioalkyl-substituent med 1-5 carbonatomer.
Betegnelsen "lavere alkyl" betyder i denne beskrivelse med krav et alkylradikal med 1-7 carbonatomer. Betegnelsen "lavere alkenyl" og "lavere alkynyl" betyder i denne 10 beskrivelse med krav alkenyl- og alkynylgrupper, der indeholder 2-7 carbonatomer. Eksempler på sådanne alkenyl-grupper omfatter ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-bute-nyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methylethenyl og lignende. Eksempler på så-15 danne lavere alkynylgrupper omfatter ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl osv.
Betegnelsen "cycloalkanylalkyl" skal betyde alkyl-radikaler substitueret med et C3_g-cycloalkyl-radikal. Beteg-20 nelsen "lavere halogenalkyl" skal betyde lavere alkyl-ra-dikaler substitueret med et eller flere halogenatomer.
Betegnelsen "fluoreret methyl" betyder her methyl-radikaler med et eller flere fluoratomer knyttet dertil, inklu-25 sive radikaler, hvor alle hydrogenatomer er substitueret med fluor.
De uselvstændige krav angiver særligt foretrukne udførelsesformer for opfindelsen.
30
En af fremgangsmåderne ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 40 angivne. Ved denne fremgangsmåde fremstilles nye herbicide pyridiner, der blandt andre substituenter udviser fluorerede carbon-35 hydridradikaler i 2- og 6-stillingen af pyridinringen.
Som det vil fremgå af denne beskrivelse, udviser de mest effektive herbicider i den her omhandlede gruppe af pyri-
DK 162887 B
5 dinderivater en mindre F-substitution i det ene af radikalerne og R2 end i det andet, idet de foretrukne py-ridiner f.eks. udviser et trifluormethylradikal i 2-stil-lingen og et difluormethylradikal i 6-stillingen eller 5 vice versa. Ved hjælp af fremgangsmåden i henhold til krav 40 kan dette formål hensigtsmæssigt opnås. Under det første trin af denne fremgangsmåde ifølge opfindelsen muliggør anvendelsen af et alkalimetalborhydrid fremstillingen af 1,2-dihydropyridinforbindelser. Ved den kon-10 ventionelle dehydrering af tilsvarende pyridinforbindel-ser fremkommer der 1,4- og/eller 3,4-dihydropyridiner. Ansøgeren har vist, at det er fordelagtigt, at pyridinde-rivatet er et 1,2-dihydropyridin, fordi 1,2-dihydropyri-diner er lettere at defluorere end både 1,4- og 3,4-dihy-15 dropyridiner. Den let forløbende defluorering af 1,2-di-hydropyridiner kan forklares ved, at de H- og F-atomer, der skal fjernes ved defluoreringen, sidder tættere på hinanden end de H- og F-atomer, der foreligger i 1,4- og 3,4-dihydropyridinerne. Det er f.eks. muligt at defluore-20 re 1,2-dihydropyridiner ved stuetemperatur, mens de fluorering af 1,4- og 3,4-dihydropyridiner må gennemføres ved forhøjede temperaturer.
En anden fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig 25 ved det i den kendetegnende del af krav 44 angivne. Ved denne fremgangsmåde fremstilles der herbicide pyridiner, der har fortrinsvis fluorerede alkylsubstituenter i både 2- og 6-stillingen og carboxylater i 3- og 5-stillingen, hvorved en af disse substituenter har et mindre antal F-30 atomer end den anden substituent. Fordelen ved denne fremgangsmåde er, at man selv ved højere temperaturer kan anvende en ikke-vandig base for at accelerere reaktionen, uden at der forekommer decarboxylering af pyridinen. Der opnås større udbytter af de ønskede pyridiner. Hvis man 35 skulle have anvendt en vandig base, ville produktudbytterne blive reduceret, fordi der ville forekomme decarboxylering af pyridinerne ved forhøjede temperaturer. Den
DK 162887 B
6 fjernelse af vand, som ikke kræves ved denne fremgangsmåde ifølge opfindelsen, men som ville kræves i forbindelse med et vandigt system, forøger omkostningerne ved fremgangsmåden.
5
En tredie fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 50 angivne.
Denne fremgangsmåde ifølge opfindelsen udviser den fordel, at man selektivt kan hydrolysere et og kun et af 10 carboxylaterne i en 3,5-dicarboxyleret pyridinforbindel-se. En sådan selektiv hydrolyse kan udføres ved stuetemperatur selv i tilfælde af, at der anvendes overskud af base.
15 Fremstilling af symmetriske pyridiner
Det følgende reaktionsskema I beskriver en fremgangsmåde, ved hvis hjælp man kan fremstille symmetriske pyridiner (D) ifølge opfindelsen. De fremstilles hensigtsmæssigt på 20 basis af dihydropyridiner (C), der igen fremstilles på basis af de tilsvarende dihydroxypiperidiner (B) ved dehydrering . Passende dehydreringsmidler er f.eks., men er ikke begrænset til, svovlsyre, toluensul fonsyre og tri-fluoreddikesyreanhydrid. Typisk fremstilles dihydroxypi-25 peridinerne (B) ud fra de tilsvarende dihydroxytetrahy-dropyraner (A) ved behandling med vandig eller gasformig ammoniak. Til tilvejebringelse af den ønskede dihydroxy-tetrahydropyran (A) omsættes det passende aldehyd med en passende 3-ketoester og en katalytisk mængde af en base, 30 såsom piperidin eller KF i et passende reaktionsmedium.
Ved denne reaktion tilvejebringes den dihydroxytetrahy-dropyran, ud fra hvilken man ved reaktion med NH^ eller NH^OH fremstiller dihydroxypiperidinen, som igen tilvejebringer dihydropyridinen (C) ved dehydrering. Isolering 35 af dihydroxytetrahydropyran- og dihydroxypiperidin-mel-1emprodukterne er unødvendig ved dette reaktionsskema, skønt mellemproduktet kan isoleres som i nogle af de føl- 7
DK 162887 B
gende eksempler.
Ved oxidation af dihydropyridinen (C) fremkommer som før anført de symmetriske pyridiner (D) ifølge opfindelsen.
5 Reaktionsskema I illustrerer yderligere reaktionsskemaet.
Når man tilvejebringer dihydropyridin-forbindelserne, hvori 4-positionen er substitueret med enten phenyl, phe-nylmethoxymethyl eller 2-furyl, 2-thienyl, 2-oxiranyl, 3-10 pyridyl, 4-pyridyl, aziridin-l-yl-methyl eller 1,3-di-thiolanyl-2-methyl, foretrækkes det at anvende en katalytisk mængde af en organisk syre som dehydreringsmiddel i stedet for den sædvanlige uorganiske syre. Typisk har to-luensulfonsyre i et reaktionsmedium af f.eks. toluen vist 15 sig at være velegnet til dette formål. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved tilbagesvalingstemperatur, og der fjernes vand ved azeotropisk destillation. Til tilvejebringelse af en større mængde af de 3,4-dihydropyridin-isomere ud fra den tilsvarende piperidin er trifluoreddi-20 kesyreanhydrid det foretrukne dehydreringsmiddel. Ved denne proces er reaktionsmediet typisk et chloreret car-bonhydrid, såsom methylenchlorid.
25 1 35
DK 162887 B
8
CO
O rt i es o = o &
H
0=0 PS
o w
PS
+ _ co ps 0 0=0 rt ' H W\ Γ
<! W / V. /-N
S Sf S o I * rK w 3
“S rp CO
CO o = O W S os s ' « 3 o 0 o S 1 S s I °-“ ϋν_/* 1 g* - . I «-O. s g „ ? / K ” -P \ // w w 0 = uJ / W ^ cC >—\ _ / v" ° £> oo=o7 w x ° S T!h *3 ° * «Λ-f g s« ° « i 1 es t>i -Η o w Λ g « .2
CO K
PS
O
I w
t o = o jjPS
O = O ^ PS y fe-sti pq “V« ~ _ « ,1 PS o : o ® h
0 o PS
1 CO
0=0 ps « * 0 1 co
0=0 w X
i o fe ^ _ ·β> PS SS n N go
DK 162887 B
9
Det før angivne reaktionsskema I tilvejebringer hensigtsmæssigt symmetriske diestere 2,6-bis-substitueret-3,5-py-ridin-dicarboxylsyrer repræsenterer ved formel (D).
5 Diesterforbindelser med formel I, som er repræsenteret ved den følgende formel: O R 0
1! 1 II
10 R30-C C-0R3
Rx R2 15 hvor R, R^, R2 og Rg hver for sig er som før defineret, med undtagelse af, at R^ og R2 ikke begge kan være CFg, og hvor hvert Rg er ens og ikke kan være hydrogen, kan fremstilles ved en ny dehydrofluoreringsreaktion ved at omsætte en ækvimolær blanding af det tilsvarende dihydro-20 pyridin, hvor et af radikalerne R^ og R2 har et fluoratom mere end produktet, og en ikke vandig organisk base, såsom l,8-diaza-bicyclo-[5.4.0]-undec-5-en (DBU) eller 2,6-lutidin, trialkylaminer og pyridin eller mono-, di-og tri-alkylsubstitueret pyridin i nærværelse af kataly-25 tiske mængder af DBU, enten per se eller i et passende solvent, såsom tetrahydrofuran eller et aromatisk solvent, såsom toluen.
På lignende måde fremstiller man diester-forbindelser med 30 formel II, hvori et af radikalerne R^ og R2 har to færre fluoratomer end det andet (dvs. et af radikalerne R1 og R2 er CFg, og det andet er CFH2) ved den yderligere reduktion af den således fremstillede forbindelse på følgende måde: forbindelsen med formel II, hvori et af radi-35 kalerne R^ og R2 er CFg, og det andet radikal er CFgH reduceres til den tilsvarende 1,2-dihydropyridin, idet man som stærkt reduktionsmiddel anvender et alkalimetal-bor-
DK 162887 B
10 hydrid, såsom natrium-borhydrid, i ethvert passende opløsningsmiddel fortrinsvis Ν,Ν-dimethylformamid. Den herved fremkomne dihydropyridin bliver endnu engang dehydro-fluoreret ved hjælp af en ikke vandig organisk base, så-5 som DBU eller 2,6-lutidin, i et passende opløsningsmiddel, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, til den tilsvarende pyridinforbindelse, hvori et af radikalerne og R2 er CF^, og det andet er CFH2· Om ønsket kan denne sekvens omfattende reduktion med natriumborhydrid og 10 dehydrofluorering gentages til frembringelse af en pyridinforbindelse, hvori et af radikalerne R^ og R2 er CFg, og det andet er CHg, idet man igen går over et mellemprodukt, der er et 1,2-dihydropyridin.
15 Disse nye og uventede reaktioner anvendes her til tilvejebringelse af overraskende effektive herbicider ifølge opfindelsen.
De mono-syre-forbindelser, der er repræsenteret ved den 20 følgende formel III
O R 0
II I II
R3°— C"0H
25 III
Ri R2 hvori R, R2 og R^ hver for sig er defineret i den før angivne formel I, kan afledes af forbindelser med formel 30 (D) eller II ved partiel (eller selektiv) hydrolyse. Man har opdaget, at den estergruppe, der støder direkte op til difluormethyl-radikalet, fjernes selektivt ved hydrolyse-processen, hvorved estergruppen i umiddelbar tilknytning til R1 efterlades intakt, når R2 i formel III er 35 et difluormethyl-radikal (-CHF2) og R^ ikke er et di-fluormethyl-radikal.
11
DK 162887 B
For at fremstille en forbindelse med formel I, hvor 3,5-estergrupperne er forskellige, fremstiller man først en forbindelse, der er repræsenteret ved følgende formel IV: 5 O R o
» 1 II
R3°_c C-Hal IV
X X
Ri^N^R2 10 hvor R, R^, R2 og R^ har den samme betydning som i den før angivne formel I, og Hal betyder halogen valgt blandt chlor, brom og fluor.
15 Forbindelser med formel IV, som vist i det foregående, kan fremstilles ved at blande en forbindelse med formel III, som vist i det foregående, med et overskud af thio-nylhalogenid eller et andet passende middel, og ved at holde blandingen under tilbagesvaling i adskillige timer.
20 Forbindelser med formel IV tilbagesvales med en passende alkohol i adskillige timer. Det ønskede produkt udvindes under anvendelse af kendte metoder til dannelse af den ønskede forbindelse med formel I, som vist i det foregående, hvor X og Y er forskellige estere.
25
Som et alternativ bliver en blanding af en forbindelse med formel III og et overskud af et passende alkylhalogen omrørt i et passende opløsningsmiddel, såsom N,N-dime-thylformamid (DMF) eller acetone, med 4 ækvivalenter ka- 30 liumfluorid eller 1 ækvivalent kaliumcarbonat som basen.
Efter konstant omrøring i ca. 15 timer hældes remanensen i vand og ekstraheres med opløsningsmiddel. Opløsningsmiddelekstrakten tørres og koncentreres til dannelse af den usymmetriske dicarboxylsyrediester.
35
OK 162887 B
12
Til tilvejebringelse af pyridindicarboxylsyren med formel V
ς Ο R Ο
II I II
HO-C C"0H V
XX
Ri R2 10 hvori R, R^ og R2 har den samme betydning som i den før angivne formel I, blandes en passende pyridincarboxylsy-rediester med et overskud af en passende base og et passende opløsningsmiddel. Denne blanding holdes under til-15 bagesvaling i adskillige timer og koncentreres. Efter koncentrering udvindes det ønskede produkt, og det renses under anvendelse af kendte metoder til tilvejebringelse af den ønskede pyridindicarboxylsyre. Den symmetriske di-carboxylsyre kan også fremstilles ved hydrolyse af den 20 tilsvarende ester på den før beskrevne måde. Sædvanligvis oprenses produktet tilstrækkeligt ved omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel.
Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved den 25 følgende formel VI.
O R O
II I “
Hal-C C-Hal VI
30
Ri R2 hvori R, R^ og R2 er som før defineret, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel V med et over-35 skud af thionyl- eller phosphor-halogenid under tilbagesvalingsbetingelser i adskillige timer. Produktet koncentreres og tørres.
13
DK 162887 B
Den symmetriske diesterforbindelse med formel I kan også tilvejebringes ved reaktion mellem en forbindelse med formel VI og den passende alkohol under tilbagesvalingsbetingelser i et tidsrum på omkring 15-20 timer. Som et 5 alternativ omrøres en blanding af et ækvivalent af en forbindelse med formel VI, et overskud af et passende al-kylhalogenid og to ækvivalenter kaliumcarbonat i et passende opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, i adskillige timer og hældes derpå i vand. Det ønskede pro-10 dukt udvindes under anvendelse af kendte metoder omfattende opløsningsmiddelekstraktion og oprensning.
Som det fremgår af det foregående fremstilles den passende ester ud fra det tilsvarende carbonylchlorid ved blan-15 ding med den passende alkohol til tilvejebringelse af den ønskede ester. Dette kan gennemføres for både de symmetriske og usymmetriske forbindelser med den før angivne formel.
20 Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel VII: 0 R 0 li · " ^R5 25 R°oyyvR6 (hvori R, Rj, R2, Rg, Rg og Rg er som før defineret i 30 formel I) fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel IV med en passende mængde amin eller ammoniak. Fremgangsmåden er beskrevet i de følgende eksempler 88 og 89.
35
Forbinde!ser iføl9e °Pfindelsen repræsenteret ved formel VIII s 14
DK 162887 B
O R O
Rs . " " ^Rs
5 N^C~N VIII
Re^ ^Re
Rj. N R2 10 (hvori R, R^, ^' R3' R5 °9 R5 er som fØr defineret i formel I) fremstilles ved at omsætte et overskud af den passende amin eller ammoniak med en forbindelse med formel VI. Fremgangsmåden ligner den fremgangsmåde, der er angivet i de følgende eksempler nr. 88 og 89.
15
Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel IX:
O R
>! 1 20 .
R30-C C=N IX
XX
Ri R2 1 2 3 4 5 6 35 (hvori R, R^, ^ og R^ er som før defineret i formel I) 2 kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel 3 VII, hvor Rg og begge er hydrogen, med et overskud af 4 dehydreringsmiddel, såsom phosphoroxychlorid under tilba 5 gesvaling. Fremgangsmåden er beskrevet i de følgende 6 eksempler 92 og 93.
Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel X: 15
DK 162887 B
0 R
« I
5
R3°“'c - CH2OH X
Ri 10 (hvori R, R^, R2 og R^ er som defineret i den før angivne formel) fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel III med et overskud af reduktionsmiddel, såsom boran i et passende opløsningsmiddel. Fremgangsmåden er beskrevet i det følgende eksempel 96.
15
Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel XI: 0 R o !f I i,
^ Re^-C C-H XX
Ri ^N^R2 1 2 3 4 5 6 35 (hvori R, R2 og er som defineret i den før angivne 2 formel I) kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse 3 med formel X med et passende oxidationsmiddel, såsom py- 4 ridiniumchlorchromat i et passende opløsningsmiddel, så 5 som methylenchlorid. Fremgangsmåden er beskrevet i det 6 følgende eksempel 97.
Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel XII: 16
DK 162887 B
R
mc ' C=N
XII
XX
Ri N R2 10 (hvori R, og R£ er som defineret i den før angivne formel I) fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel VIII, hvor Rg og Rg er hydrogen, med overskud af phosphoroxychlorid under tilbagesvaling. Fremgangsmåden er af lignende art som den i eksempel 92 angivne.
15
Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel XIII:
R
20 HOH2C * CH2OH
Π
Rj N R2 1 2 3 4 5 6 35 (hvori R, R^ og R2 er som defineret i den før angivne 2 formel I) kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse 3 med formel V med overskud af boran ved en fremgangsmåde 4 af lignende art som den, der er beskrevet i det følgende 5 eksempel 96.
6
Forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel XIV: 17
DK 162887 B
0 R 0 II i »
5 H-C C-H
H XIV
10 (hvori R, R^, R2 og Rg er som defineret i den før angivne formel I) fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel XIII med to ækvivalenter af et passende oxidationsmiddel, såsom pyridinium-chlorchromat, ved hjælp af 15 en fremgangsmåde, der er af lignende art som den, der er beskrevet i det følgende eksempel 97.
Thioesterforbindelser ifølge opfindelsen med den følgende formel XV: 20
O RO
il I li R3 O-C c-sr4 I Ύ xv 25 R1 N^R2 fremstilles ved at omsætte en passende thiol med en forbindelse med formel IV, vist i det foregående, på samme måde som fremstillingen af en almindelig ester.
30 35
DK 162887 B
18 På lignende måde fremstiller man dithioestere repræsenteret ved den følgende formel XVI: 0 R 0 ^S-C^AyC-SR3 XV!
Rx ^N^R2 10 ved reaktion mellem en forbindelse med formlen VI, som vist i det foregående, med en passende thiol. Sædvanligvis ligner fremstillingen af de forskellige typer af 15 thioestere fremstillingen af de før beskrevne estere. Thioestere eksemplificeres i eksemplerne 140-149.
Imidatforbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel XVII: 20 R7
0 R N
n · »
r3°“c ^^\/c"0R3 XVII
25
Ri ^ N^Rz fremstilles ud fra det tilsvarende amid med formel 8 via 30 reaktionen af amidet med thionylchlorid til dannelse af et chloroimid, fulgt af reaktion mellem chloroimidet og en alkohol. Denne metode eksemplificeres i eksempel 152.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen vil 35 blive tydeligere ved et studium af de følgende eksempler, hvori for størstedelens vedkommende fremstillingen af di-hydroxytetrahydropyranet (a), dihydroxypiperidinet (b) og
DK 162887 B
19 dihydropyridinet (c), hvilke tjener som præcursorer, er eksemplificeret i detaljer på en trinvis måde, idet man isolerer hver præcursor, før man begynder syntesen af den næste. Ved en særlig foretrukken syntese af dihydropyri-5 dinet opnår man imidlertid præcursor-forbindelserne i henhold til det følgende eksempel jj ("syntesen i én beholder" ) uden isolation af præcursorerne dihydroxytetra-hydropyran og dihydroxypiperidin. I henhold til denne foretrukne fremgangsmåde til tilvejebringelse af de ønskede 10 dihydropyridiner tilvejebringer man en første reaktion, hvor man lader en blanding af to ækvivalenter af en passende 3-ketoester, et ækvivalent af et passende aldehyd og en katalytisk mængde piperidin reagere ved 40-100 °C, per se eller i et passende opløsningsmiddel (såsom methy- 15 lenchlorid eller toluen) i 4-20 timer. Efter at reaktion- 19 en er afsluttet, som indikeret ved F NMR analyse, tilsætter man et passende opløsningsmiddel til produktet, og der føres gasformig ammoniak gennem blandingen, indtil den anden reaktion er afsluttet. Reaktionsblandingen bli-20 ver derpå skyllet med nitrogen for at fjerne overskud af ammoniak. Reaktionsblandingen bliver derpå afkølet med et bad af isvand til 5-10 °C før behandling med koncentreret svovlsyre. Efter at reaktionsblandingen har stået under omrøring i 10 minutter til 2 timer, hælder man blandingen 25 på knust is, methylenchloridlaget separeres, tørres og koncentreres til dannelse af de ønskede dihydropyridiner.
Ved denne fremgangsmåde frembringes de ønskede dihydropyridiner i én reaktionsbeholder uden isolation af præcur-soren, dihydroxytetrahydropyran og dihydroxypiperidin.
30 Det Ønskede dihydropyridin fremkommer derfor i bedre udbytte.
Til tilvejebringelse af dihydroxytetrahydropyranen, præcur soren med struktur A, kan man anvende metoden fra Day 35 et al., som beskrevet i the Journal of Organic Chemistry, bind 30, side 3237 (1965). I henhold til denne metode omsættes et passende aldehyd med en passende 3-ketoester og
DK 162887 B
20 en katalytisk mængde af piperidin med eller uden passende reaktionsmedium.
Fremstilling af dihydroxytetrahydropyraner 5
De følgende eksempler a-m tilvejebringer typiske fremgangsmåder til fremstilling af præcursor-forbindelser med strukturen (a), der er vist i det før angivne reaktionsskema 1.
10 EKSEMPEL a
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-dihy-droxy-4-propyl-tetrahydro-3,5-pyrandicarboxylat 15
Til en 500 ml enkelthalset beholder tilføres 20 g (0,278 mol) butyraldehyd, 102 g (0,555 mol) ethyl-trifluoraceto-acetat og ca. 150 ml ethanol. Hertil tilføres 3 g (0,0156 mol) kaliumfluorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur 20 i 18 timer. Materialet koncentreres og fortyndes med ethylether. De organiske stoffer vaskes med vand, tørres og koncentreres til dannelse af et hvidt pulver. Det rå produkt rekrystalliseres fra varm methylcyclohexan til dannelse af 13 g (10,7%) produkt, smp. 128-132 °C 25
Analyse beregnet for C16H22N07F6: C 43,63, H 5,00 Fundet: C 43,58, H 5,04 30 EKSEMPEL b
Fremstilling af dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-di-hydroxy-4-isobutyl-tetrahydro-3,5-pyrandicarboxylat 35 Til en ad mekanisk vej omrørt blanding af 280 g (2,0 mol) 80% rent methyl-trifluoracetoacetat og 86 g (1,0 mol) isovaleraldehyd tilsættes 1 ml piperidin. Der forekommer 21
DK 162887 B
en exotherm reaktion, og temperaturen af reaktionsblandingen når 105 °C. Efter 5 timers omrøring bliver reaktionsblandingen tritureret med 450 ml hexan og 30 ml ether og afkølet med et tørisbad til dannelse af 1,68 g af et 5 første udbytte, smp. 83-87 °C og 14,51 g af et andet udbytte, smp. 67-73 °C.
Det første udbytte er det ønskede produkt, der indeholder en blanding af 5:1 cis- og trans-isomere.
10
Analyse beregnet for ci5H20F6°7: C 42,26, H 4,73 Fundet: C 42,54, H 4,77 15 Det andet udbytte er en 2:1 blanding af cis- og trans-isomere. Moderluden koncentreres til dannelse af 344 g af en remanens, der er en rå blanding af cis- og trans-iso-mere af det ønskede produkt.
20 Den cis-isomere har en struktur Al med de to estergrupper i cis-stilling til hinanden, mens den trans-isomere har en struktur A2 med de to estergrupper i trans-stilling til hinanden, som vist nedenfor: 25 1 35 22
DK 162887 B
H
H
F CH3 FCF I ' F /|\ CH2CHCH3 X/|i "—Al 5 . C=0 \
\ X ; O H
N/i o=c ch3 i i o I o ch3
l H
0
10 H
ch3 o c=o
H
F CH3 · 15 FCF 1 1 F XX CH2CHCH3 FCF Xj. X / 0-^1 ΧΧι X A2
\ X^ i H
N/i o=c 20 11 o 1 o ch3
1 H
o
H
Man fremstiller yderligere forbindelser i henhold til den 25 metode, der er beskrevet i eksempel a og angivet i tabel 1, ved at omsætte det passende aldehyd med det passende trifluoracetoacetat. 1 35
DK 162887 B
23 cd -p H Q)
§O
C! N Γ'-
rr· qr-Μιηθνο oJ
G -,η , 5 ^ - o <N vo 10 ^ LO ιΛ ΙΛ <Γ q<c ^o^cooeom o P -w/ ^ vo cm o cv) ir^ vo^ >5 « 5} MT ιΟ ΙΟ U") ιΛ 'i S g 10,3 EH n
IH W P
P o w ^^h^ocmcmco '•c !>< Y fn "0<1·γη^.ΟΟ1 σ> H >1 o: u o -
0 \ / dcMinfomvo (O
P od M >-f- K «Η sf sf sf <t ** <r
HP W / \ O
ffl !» V 'o O I
c æ X -° bo HH oi \ / κ Φ mcncomin ^ P \ / o fnPC'icrisoc^'-1 00 H o = o ^ ' n q2 o? <f' n { ® 5 S i j*. >-> <r sr sf ^ n o
P u O
§ æ 0 r- - H Ή rH VO C\ CT> I-* ^ P S i i i i i i H c/or)tnoof--in co ph cm <}· oo co o cn W ri H « M t- n n U ^ C4 CO CO *X«
Hj o) w w “. ,
u /-> o υ \Y
05 M N Μ N P\ W
K K K w w
υ o o o υ 1/^ HH
04 04 V--' 01 'ή' yT W
k k w H w sr o o u o o
I I I I
, I
ς; Ό <U 4-i 0-C -ΰ «" -S £
DK 162887 B
24 -p> ω Ό CO Ovl r—· r—( f'- cTj ό sf r- r* o ^ ir* <r <J* <· <t 60
<D
C..p VO O i-η vo LO
0Φ cvj r- r- m cm r1-2 S m <r <r <r -3· +j TI co cn m cn oo it; oo f~ <r vo vo 'ΰ ·, G cn σ» o s 3 <r <r <r <f <r
-P O <H CO
w j.
•P OQ O Γ»» CO CO rH
k Φ VO O © O' -< O ^ 40 *v ·» ·» ·ν
CH 0 ω r- O; ov o CO
y y O (—I 'sT <r *sT
I—I
o|
.J) O CO LO rH VO
IV] _ O CO CO CO
W1^ «—I rH G\ I rH
• i i i m 1 ?i P O O O co
Eh S o cnj cr\ r- cnj
CQ rH rH Γ'·* rH
0 Λ w w « Π J w w Λ 00 .
0 8 i i 0
I I I I I
CQ
id' W ·Η -ι-j a i—1 ε i m
DK 162887 B
25
Fremstilling af dihydroxypiperidiner
Til tilvejebringelse af dihydroxypiperidin-præcursoren (B) kan man anvende fire forskellige metoder. Den første 5 metode (metode I) er den, hvor en blanding af to ækvivalenter af en 3-ketoester, et ækvivalent af et passende aldehyd og 1,5 ækvivalenter af ammoniumhydroxid tilbagesvales i ethanol i 4-18 timer og koncentreres til tilvejebringelse af B på lignende måde som den fra litteratu-10 ren kendte metode.
I den anden metode (metode II), (Journal of Heterocyclic Chemistry, bind 17, 1109 (1980)) omrøres en blanding af et ækvivalent dihydroxytetrahydropyran med strukturen A, 15 1,5 ækvivalenter vandigt ammoniumhydroxid og en passende mængde ethanol ved stuetemperatur eller holdes under omrøring i 4-18 timer og koncentreres. Remanensen rekry-stalliseres fra det passende opløsningsmiddel eller renses på en anden passende måde til tilvejebringelse af 20 (B).
I den tredie metode (metode III) fører man en strøm af gasformig ammoniak gennem en opløsning af dihydroxytetrahydropyran med strukturen (A) i et passende opløsnings- 25 middel (såsom tetrahydrofuran, toluen eller methylenchlo- 19 rid) i adskillige timer, indtil F NMR analysen viser en fuldstændig reaktion. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen rekrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel eller oprenses på anden måde til tilvejebrin-30 gelse af præcursoren med strukturen (B). 1 den fjerde metode (metode IV) omrøres en blanding af to ækvivalenter af en passende 3-ketoester, et ækvivalent af et passende aldehyd og en katalytisk mængde piperidin med 35 eller uden et passende solvent ved 40-100 °C i et tidsrum på fra adskillige timer til adskillige dage, indtil F NMR analysen indikerer fuldstændig reaktion. Efter af-
DK 162887 B
26 slutningen af det før angivne første trin i metode IV tilføres der et passende opløsningsmiddel til den før angivne reaktionsblanding, hvis det første reaktionstrin gennemføres uden opløsningsmiddel. En strøm af vandfri 5 ammoniakgas føres gennem opløsningen ved 40-70 °C, indtil 19 F NMR indikerer en fuldstændig reaktion (sædvanligvis et tidsrum på ca. 6 til 10 timer). Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen rekrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel til tilvejebringelse af præcursor-10 strukturen (B).
Metode IV er den foretrukne metode, fordi den tilvejebringer et højere udbytte af det ønskede produkt.
15 For yderligere at illustrere metoderne I-IV skal der henvises til de følgende eksempler n-ff.
EKSEMPEL n 20 Fremstilling af dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl) -2,6-di-hydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindicarboxylat
Til en opløsning af 344 g (0,920 mol) råprodukt fra eksempel b i 500 ml tetrahydrofuran (THF) tilføres der 58 25 g (3,41 mol) gasformig ammoniak i 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og remanensen (332 g) rekrystalliseres fra hexanether til dannelse af 53,7 g (13% udbytte fra methyl trif luoracetoacetat) af det ønskede produkt som et hvidt, fast stof, smp. 102-106 °C.
30
Analyse beregnet for Ci5H2iF6Nl®6: C 42,36, H 5,00, N 3,29 Fundet: C 42,84, H 4,94, N 3,29 35 Moder luden koncentreres for at tilvejebringe mere af det Ønskede, rå produkt.
DK 162887 B
27
EKSEMPEL O
Fremstilling af diethyl-2,6-bis (t r i f 1 uorme thyl )-2,6-dihy-droxy-4- (2-furyl) -3,5-piperidindicarboxylat 5
Til en 500 ml 3-halset beholder tilføres der 60 ml ethanol, 29,07 g (0,3 mol) 2-furaldehyd og 110 g (0,6 mol) ethyltrifluoracetoacetat. Reaktionsblandingen afkøles i et isbad før 21,15 g (0,35 mol) vandigt ammoniumhydroxid 10 langsomt tilsættes under omrøring. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer og afkøles. Det resulterende bundfald filtreres og rekrystalliseres fra varm ethanol til dannelse af 53,34 g (39%) krystaller, smp. 129-131 °C.
15
Analyse beregnet for C^H^FgN^O^ C 44,06, H 4,10, N 3,02 Fundeti C 44,04, H 4,12, N 3,03 20 EKSEMPEL p
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-dihy-droxy-4-propyl-3,5-piperidindicarboxylat 25 Til en 500 ml rundbundet beholder tilførte man 150-200 ml ethanol og 40 g (0,0909 mol) produkt fra eksempel a. Blandingen omrøres med en magnetisk omrører, mens 8,23 g (0,136 mol) 58% vandigt ammoniumhydroxid langsomt tilsættes til beholderen. Blandingen omrøres i 18 timer under 30 nitrogen. Bundfaldet filtreres til dannelse af 17,83 g (44,68%) af det ønskede produkt, smp. 140-142 °C.
Analyse beregnet for C16H23°6N1F7: C 43,73, H 5,23, N 3,18 35 Fundet: C 43,67, H 5,26, N 3,19
DK 162887 B
28 EKSEMPEL g
Fremstilling af trans-diethyl-2,6-bis(difluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindicarboxylat 5
Til en blanding af 25,0 g (0,150 mol) ethyldifluoraceto-acetat (EDFAA) og 8,04 mol (0,075 mol) isovaleraldehyd tilsættes 2 ml piperidin. Reaktionsblandingen bliver exotherm, og temperaturen af blandingen når 86 °C. Efter at 10 temperaturen af reaktionsblandingen er aftaget til stuetemperatur, bliver reaktionsblandingen behandlet med THF
(100 ml). Gasformig NH„ føres gennem den før angivne THF- 19 ^ opløsning, indtil F NMR indikerer fuldstændig reaktion. Reaktionsblandingen koncentreres til 32,77 g (100%) af en 15 olie, som indeholder det ønskede produkt og dets cis-iso-mere. Denne olie krystalliseres fra hexan til dannelse af et fast stof. En del af dette (5,0 g) opløses i ether. Etheropløsningen vaskes med vand, tørres (MgSO^) og koncentreres til en olie, som krystalliserer ved henstand.
20 Ved rekrystallisation fra hexan fremkommer der 1,0 g (22,8%) af dette ønskede produkt som et hvidt, fast stof, smp. 98-100 °C. Dette materiale identificeres som den 19 trans -1 somere ved F NMR.
25 Analyse beregnet for ci7H27F4N06 C 48,92, H 6,52, N 3,36 Fundet: C 48,93, H 6,51, N 3,31 EKSEMPEL r 30
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-dihy-droxy-4-butyl-3,5-piperidindicarboxylat
Til en 500 ml 3-halset beholder tilføres der 40 g (0,0881 35 mol) af produktet fra eksempel d i tabel 1 og ca. 200-250 ml THF. Beholderen forsynes med to kondensororganer med tøris og en indgang for nitrogen. 5 g (0,294 mol) ammoni- 29
DK 162887 B
akgas bobles ind i opløsningen, og opløsningen omrøres i 18 timer. De organiske stoffer koncentreres, fortyndes med ethylether, vaskes i vand, tørres over vandfrit MgSO^ og koncentreres. Remanensen tritureres med n-hexan og 5 filtreres til dannelse af 7,57 g (19%) af det ønskede produkt, smp. 77-80 °C.
Analyse beregnet for ci7H25F6Nl°6: C 45,03, H 5,51, N 3,09 10 Fundet: C 44,96, H 5,58, N 3,03
Yderligere eksempler på 2,6-dihydroxypiperidiner med strukturen B, som vist i det foregående, fremstilles i henhold til den før beskrevne metode i eksempel n til r 15 og anført i tabel 2.
20 25 1 35
DK 162887 B
30
-P
Φ
'O
S m oo <r 3 CO CO (~~.
» ^ co1 <n ca & «So Φ cm σ\ c\ P -P vi· CM Γ-1 Φ 0 *s -> n
pj CO CO CO
P
Φ Ό io o co
£ CM O
1-t O -> Λ S <5 ^ 10 . 10
C- κ I
Di bO
l· , .fel « Φ ' m mt co S g P-P -L o' « P « ja § ^ ^ 10 H o co
Di OP -P)
fel o= I CJ <D
0U . Irt oo - o oo H \_/ g li» ft V V 5 3 3 3
. || S 8 S
Di o - i μ φ φ mi- sr H O P4 P d
P s U
Γ CJ <n
w CO CM
<U X ΰ u
P
^ γλ LΠ rH
rj ir CO CO σ\ Γ5 ^ ΓΗ r-l 00
* * I I I
uj p co σ\ ιΛ H g cn <n oo
Eh w ^ ^ ta fe
CM
/—v co w
X X
o CJ
di CO CM '
XXX
CJ CJ CJ
I I I
ω fe! w -u d fel 31-
DK 162887 B
I ' 00 „ o ri 03 CM O Γ" Γ'- 3 "t: ι-t ρ~ m os i-1 ~>
·> 'N ·» ·3 *3 CM
τ-) Ό co cm m m co
S
I &Π4-3 Os CM »-I rH O |S~ 0) ω ω ® O' °1 ® m oT m m CO cm
i ., O SO CO CO OS
5 +: m o o cm n-n-
j3 Φ « ^ ·> -s *nVO
<η τ3 in <r >3* ·<!* tn -> vj* ΪΠ
. Jn i r-< SO m in CM CM
I &Q-P m os cm cm co r~ é (I) Φ *3 -s-s ,α P β m co <f<r m mt
CO
p-η cr\ r— co p I . CM o mm 'o *
(rt G-P'-s's *s “· 's O
co 3 φ m co mm -P fiv <r < sr <· Ό
P
O O coco coco m oo ch j om mm cmcm s—- I bO-Pl *s ·> *\ *s , A o cm ,2 £ g| 3 3 S» $ » ΙΛ
|x| <NQ
gj ^
EH
O m m _ + o co o co os <r
. S rH ri CO --H
CS I I o i i i 5 os co os co so m£ S vo o p- co co m W rH r-1 rH f-l I a .„so « 1 -6 U C2 I f 4 > 3= X >s N g w
DK 162887 B
32 pj -p σ\ o o sr i—* 0 Γ'' I—I I—< Γ''-
<4-1 Ti " ^ *S O
g 11 u cm co co co cm I ij£).p vo r-~ Γ-- eo r-t <D(D(D O' O' 1-1 O' l''·
^ β CM CM CO CM* CM
i j, m vo ο ο r" H + cm oo r-~ co co (D *-*·-. «ο «*» •Η sr sr sr m sr
X
I ilo-P ^ cm ο Γ" £» ..: φ ω® « “ isf-tf! sr sr sr m sr ’ 'Tt' . Ό i—< CM Sf t; J, ,, as 00 00 co Γ" co H -P ^ -v m 3 Φ ο o co co -P <η Ό sr sr sr sr sr
U
O O
'n , * j, <—I ό cm o m s—' 3 αθ-P cm p. eo in p~ Φ Φ Φ ”> *v n *-> o CM &U £ <a ο o co co sr sr sr sf sr ΓΊ o>
W ΙΛ VO
PQ CM Q CM
<j ci sr *· r-ι co ον
° O CO CM O
• 1—I p- r-< rH
Q I I I 1
S ov m cm <N
|q cv m cm o
Η H
£ £ 0
O CJ I
cn no «
cm w cm W
W υ W y
Ou o CJ o CM CM CM «Μ
WWW W
u u o u I 11 >
W
v; £> m Æ u Ό CJ hm
M U Ό <U *W
m 33
DK 162887 B
Fremstilling af dihydropyridiner
Dihydropyridin-præcursorerne med strukturen (C) fremstilles ved dehydrering af de tilsvarende dihydroxypiperidin-5 er med dehydreringsmidler, såsom koncentreret svovlsyre (metode V) eller trifluoreddikesyreanhydrid (metode VI) eller ved azeotropisk fjernelse af vand med p-toluensul-fonsyre som katalysator (metode VII).
10 For yderligere at illustrere de før beskrevne metoder VI-«· VII skal der henvises til de følgende eksempler gg-fff.
EKSEMPEL gg 15 Fremstilling af en 2:1 blanding af dimethyl-2,6-bis(tri-f luormethyl) -1,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxy-lat og dets 3,4-dihydropyridin-isomere
Til en med isvand afkølet blanding af 200 ml koncentreret 20 svovlsyre og 200 ml methylenchlorid tilsættes 48,7 g (0,115 mol) af produktet fra eksempel n på én gang. Reaktionsblandingen omrøres i 20 minutter og hældes i 1 liter isvand. Methylenchloridlaget separeres og vaskes en gang med 100 ml mættet natriumbicarbonat, tørres og koncentre-25 res til dannelse af 28,0 g (64,6%) råt produkt. En del (5,0 g) af dette produkt bliver kugelrohr-destilleret ved 0,5 torr (kedeltemperatur ved 120 °C) til dannelse af 4,8 g af det ønskede produkt n25/D 1,4391. 1 35
Analyse beregnet for C^gH.^FgN.jO^: C 46,28, H 4,40, N 3,60 Fundet: C 46,39, H 4,44, N 3,60 34
DK 162887 B
EKSEMPEL hh
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(difluormethyl)-l,4-dihy-dro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat 5
En 5,0 g (0,012 mol) rå cis- og trans-blanding af produktet fra eksempel q omrøres med 10 ml trifluoreddikesyre-anhydrid. Temperaturen af reaktionsblandingen stiger til 36 °C. Efter at temperaturen er faldet til stuetempera-10 tur, bliver reaktionsblandingen koncentreret. Remanensen opløses i ether og vaskes med mættet NaHCO^, tørres (MgS04) og koncentreres til en olie (3,76 g, 82,3%), som bliver kromatograferet ved HPLC med 10% ethylacetat/cy-clohexan som eluent til dannelse af 1,73 g (37,8%) af det 15 ønskede produkt som en olie, n25/D 1,4716.
Analyse beregnet for ci7H23F4N04: C 53,54, H 6,08, N 3,67 Fundet: C 53,38, H 6,40, N 3,25 20 EKSEMPEL ii
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-l,4-dihy-dro-4-(2-thienyl)-3,5-pyridindicarboxylat 25
Ca. 100 ml toluen tilbagesvales med en Dean-Stark fælde for at fjerne vand. Til det afkølede toluen tilsættes 20 g (0,0418 mol) af produktet fra eksempel w i tabel 2 og 2,0 g (0,0105 mol) p-toluensulfonsyre. Blandingen opvar-30 mes til tilbagesvaling og tilbagesvales i 5,5 timer. Opløsningen afkøles og filtreres. Opløsningsmidlet af destilleres og produktet kromatograferes med 20% ethylace-tat/cyclohexan som eluent. Vægten af produkt - 2,45 g (13,3%), n25/D 1,4937.
35
DK 162887 B
35
Analyse beregnet for ci7Hi5°4NiF6Si C 46,04, H 3,38, N 3,16, S 7,22 Fundet: C 46,11, H 3,44, N 3,12, S 7,16 5 I den foretrukne metode til tilvejebringelse af de ønskede dihydropyridiner tilvejebringes der en første reaktion, hvori man lader en blanding af to ækvivalenter af en passende 3-ketoester, et ækvivalent af et passende aldehyd og en katalytisk mængde af piperidin reagere ved 40-10 100 °C med eller uden et passende opløsningsmiddel (såsom methylenchlorid) i 4-10 timer. Efter at reaktionen er af- 19 sluttet, som indikeret ved F NMR analyse, tilfører man methylenchlorid til produktet, og gasformig ammoniak føres gennem blandingen, indtil den anden reaktion er af-15 sluttet. Reaktionsblandingen bliver derpå renset med nitrogen for at fjerne overskud af ammoniak. Reaktionsblandingen bliver derpå afkølet med et bad af isvand til 5-10 °C, før man behandler med koncentreret svovlsyre. Efter at reaktionsblandingen har været omrørt i et tidsrum af 20 10 minutter til 2 timer, hældes blandingen på knust is, methylenchloridlaget separeres, tørres og koncentreres til tilvejebringelse af de ønskede dihydropyridiner. Ved denne udførelsesform fremstilles det ønskede dihydropyri-din i én reaktionsbeholder uden isolation af intermedia-25 terne dihydroxytetrahydropyran. Den ønskede dihydropyri- din opnås derfor i bedre udbytte. For at illustrere den før angivne metode skal der henvises til de følgende eksempler.
30 EKSEMPEL jj
Syntese i én beholder af en blanding af diethyl-2,6-bis-(tri f luorme thyl) -1,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridindicar-boxylat og dets 3,4-dihydropyridin-isomere 35
En blanding af 368 g (2,0 mol) ethyltrifluoracetoacetat, 58 g (1,0 mol) propionaldehyd og 1 ml piperidin i 400 ml 36
DK 162887 B
methylenchlorid omrøres i 1 time ved 20 °C og derpå i 1 time ved 30 °C og tilbagesvales i 1 time og afkøles. Yderligere 16,8 g (0,289 mol) propionaldehyd sættes til den før angivne blanding, og tilbagesvalingen fortsættes 5 derpå i 2 timer. Varmekappen fjernes. Gennem reaktions-blandingen tilfører man 108 g (6,35 mol) ammoniakgas i 2 timer. Reaktionsblandingen omrøres i 40 timer ved 20 °C og afkøles derpå i isvand. Til reaktionsblandingen tilsættes omhyggeligt 100 ml koncentreret svovlsyre i 20 mi-10 nutter efterfulgt af yderligere 300 ml koncentreret svovlsyre i 10 minutter. Reaktionsblandingen hældes på 600 g knust is i et 4 liter bæger. Methylenchloridlaget separeres, tørres (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 386 g af en olie, der indeholder en blanding af det øns-15 kede produkt og dets 3,4-dihydro-isomere. Denne olie tilsættes til en under kraftig omrøring bestående blanding af 300 ml koncentreret svovlsyre og 300 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 30 minutter og hældes på 1 kg is. Methylenchloridlaget separeres, tørres (MgS04) og 20 koncentreres til dannelse af 348 g af en olie, som tritu-reres med 400 ml petroleumether for at fjerne 9,5 g af et uopløseligt, fast stof. Petroleumetherfiltratet bliver derpå koncentreret. Remanensen bliver kugelrohr-destille-ret ved 0,4 torr til dannelse af 290 g (74,5%) af en 25 olie, der er over 90% ren, og som er en blanding af det ønskede produkt indeholdende 1,4-dihydro (84%) og dets 19 3,4-dihydro (16%) isomere bestemt ved en F NMR analyse.
Yderligere eksempler på dihydropyridiner med strukturen 30 (C) i reaktionsskema I fremstilles i henhold til de før beskrevne metoder i eksemplerne gg til jj og er opført i tabel 3. I alle eksemplerne i tabel 3 er Rg ethyl.
35
DK 162887 B
37
C -p ·-* in *-* ζ} V"J
•-r Λ) »£) 0<Γ Ό CO rO O ^ ^ ^ CO Γ0 CO CO CO ro.. CO co \z I ro cn cn n- m £ 2! 22 I M-P ^ ^ o. 0. °- N- SJiPi^cocococococn co co
P m C
1 in Cn VO r~ ·“< 2 n m CO r-~ O O CN in rtmO'-’CN'K·'-' J~ ,3 ® -.ν,ΛΝΤίηιη <· cn ch Ό «3· »i <r æ > snjj co η- co ·- co co cn ^ , qD-h o co w n> o o o m « ω ω ω O, - -. ~ g .QiHifl^ srsrsrmm <* co
Cd cm S S · CO rH CN CTl lo co -er co S y i n cn <T CN Ό Cn Γ- cm co O r-> — Λ co 3jj<f io^n r« S) « co r- {zj °—u w tHfl 5 m >f <f -i <i m < P-ι “ / \ O ^r^oO'CTuocN co n* g X f , *1op « “ « * ^ ^ ^ " £ k V—\ flfnC ^ >i c < <f m <r l°> Η °— V m c? r-^r'-oo-ooo
C i,WPi (^«JCJ'4-'-*CN cn CN
P ° λ io^ro-Nf-Mr^cot- g fc w N p sf < ^ cr -c «ί ΊΊ S O g SS U Sfl
H H
J ^ cnl p υ H + ~ O-IOOOOOO o o EH Joooooo o o tf) fpH I ΓΗ *""* r—< f"4 *"*
S
S co « «Q O ej Μ « n pH g csluuocjcjcjuu
CM
Mp4 H-* co a k
T - U CM
__ Λ « CM ^ O cj PS K CM S3 P3 .
\ / O ^ O K r^N
« /=\ £ KN £ £ 8 fol
_ \ / ^ ΪΕΪ SS £2 55 CM N I O
0-J=i V V V V V S o ^ C) es
CM
W
O
w S
HlS-lggggS
DK 162887 B
38 i, ,, σ\ m <3- cm cm cm cm ctncmo P w r> «** *.».*>
<H ΤΞ vO O CO CM CO CO
s ! fli ml» σ» σ\ vo r-ι ό co ^ ® 2 co co σν mt cm γΩμΚ*'·' K»'·'
VO VO CO CM CO CO
t ΰ -P CM OD 03 CM O O' PØ O' vO CO ·>ί<ΓνΟ 'HXj'-·' ^ s »> -, ffi CO CO UO MT Mf < I M-P m m co o co co ØØØVOvO cm <r cm 00 p ^ S3 » - - co co m Mf o- mt
JL .. co CM in 03 VO VD
H r CO CO I-I sf CM Ov P φ ^ ·-- ·* Λ ^ «Η τ3 σι σι o· cm <r vo <r -3· m in mt Mf
-P O
; ro M ? t-j <-t vo o m cm -P i fcfl-p co co <f <3- <r r-i P 0 0 0 " — -t ^ η n L d cv o\ 1-1 cm ^3· r- ^ m m -a· vo in vo σι K\ co <r CO rt to in co -a- <r t cm n /-v ^ >3· mt mj- -a- HC G3 .3 s ·"* W >—' ,-l r~< <-t r-< m
C
Em mt O co m M o r-t co i 1-1 .
<3· I o o o cm m Μ o o σ σ' co rH j f-ί r-<
CO « CO rt CO CO
H h h Ρή h h h «lu o u u o u
CO
9 !
CM M O
« S n » u u a;
“ O O O I I B
I I I III
Μ· K* W w 4-1 a o s x W 4J 3 > 3 x
DK 162887 B
39 C-μ r« m cm vo cm Ό mt o 3 φ © o cm o <r *-< co ^ 'Η 'ΰ pP γι' co oo1 co cO co co 'Z.
I fcn 40 CM CM in ri MT O Ό i CO CM CM » * <N « ^
& £h C (O co' CO* CO CO CO CO CO
S "m Mi O' 0\ O CM m O £· P5 <M ^ O' ¢0 Μ·1 O' ** co
Vi Ό i k v n **n ** ^ I *sT **3· <t tO o CO 10 ^o æ ni o?"m r- o r* \D co eM £· £r CD CD φ O "ί CO P- r~i o co fO ^ ίπ ** n 1 *-> _n
Mt ^ ιη ΙΠ O CO *0 “> , cm cm m co vo co tn °)
i . , Γ~ t-1 *-< O r-1 CO O
S'*JS*'*'*' ^ *1 O J?
3 (D N -f O H to CM O' O
'H’Osj-Miinin m m sr tn
. ^ O
+9 . , tO MT 1-1 CM CM eo CM CM
cC I &Q-P r-> π r-< co o *-i σι ** cq (υωω^η-"'' o r·
JJ O ^ £ CM MT O CM to CM CO O
5~ ^^MTMfLOin m tn mt tn
O
*H tO 00 00 to ^ S?
t—' co 00 co cm r! S
W < vO «ί N _ M£ 5 ΙΛ N O M Mi Mt MT Τ' Q 'f % rj ·% *i *1 σ ^ o , ‘^,-Η,Ι,ΙΗ'-'ννΠ ri m 9 "il - -3 ss
£_| CO! π π CM CM
^-1 O' Mt O O O O O tn il «5 « O O O O «0 n- ri *1 ri a a „ H w « « cm n n co n δ S S δ δ δ δ δ « £ £ g ^ a « ~ υυ ««03 S S ^uu g 0J M co o o ot G G 5 ' r^N δ co °Ν 7 T 5 i? ^ J51 ►£* Ξί i* C 1 [ li a KW nvOf« G G G o Y_ o o £ £ $ 3 g ééé ε ε e e ·. to to w to ^ "> -5 HS ni ii_i « 43 U Ό M>iNcoa y 2 JH n, w w v ·—' •T^Nraa υ *σ <u w
DK 162887 B
40
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af særlige, nye herbicider og intermediator til fremstilling af herbicider ifølge opfindelsen.
5 For at fremstille de symmetriske 3,5-pyridindicarboxyla- ter i henhold til reaktionsskema 1 behandles de tilsvarende dihydropyridiner C med natriumnitrit i eddikesyre.
Den før angivne metode illustreres i eksempel 1 til 11.
10 EKSEMPEL 1
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-ethyl- 3.5- pyridindicarboxylat 15 Til en 250 ml beholder tilføres der 35 ml iseddikesyre og 13,89 g (0,0354 mol) diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-ethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat. Natriumnitrit tilføres i en mængde af 3 g (0,0434 mol), og blandingen omrøres i 72 timer under nitrogen. Opløsningen hældes 20 over is/vand og omrøres. De organiske stoffer ekstraheres i ether og vaskes med vandig, mættet natriumbicarbonatop-løsning. Organiske stoffer bliver derpå tørret på vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til dannelse af 4,93 g (35,67%) produkt, smp. 33-35 °C.
25
Analyse beregnet for ci5Hi5°4NiF6: C 46,51, H 3,87, N 3,61 Fundet: C 46,54, H 3,90, N 3,63 30 EKSEMPEL 2
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-methyl- 3.5- pyridindicarboxylat 35 Til en 50 ml rundbundet beholder tilføres der 20 ml iseddikesyre. Hertil tilsættes 5 g (0,0133 mol) diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindi- 41
DK 162887 B
carboxylat, fulgt af langsom tilsætning af 3 g (0,0434 mol) natriumnitrit. Beholderen bliver øjeblikkeligt forsynet med et kondenserorgan og en nitrogenledning, omrøringen fortsættes i 18 timer, og blandingen hældes over 5 knust is og vand. De organiske stoffer ekstraheres to gange med ether, vaskes en gang med mættet vandig natri-umchlorid og vaskes to gange med mættet vandig natriumbi-carbonatopløsning. De organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til dannelse af 2,16 10 SF (43,5%) produkt, smp. 55-58 °C.
Analyse beregnet for C14H13F6N04: C 45,05, H 3,48, N 3,75 Fundet: C 44,95, H 3,56, N 3,75 15 På lignende måde som beskrevet i eksempel 1 og 2 i det foregående, men ved i stedet at anvende de passende udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser, fremstiller man andre pyridindicarboxylater. De samme eller dermed ækvi-20 valente opløsningsmidler, baser og katalysatorer samt de passende temperaturer og tider anvendes uden vanskelighed i disse udførelsesformer for fremgangsmåden. Typiske andre forbindelser, der er fremstillet i overensstemmelse med den før angivne metode, er vist i tabel 4 sammen med 25 visse af deres fysiske egenskaber. 1 35
DK 162887 B
42 r»t-Ho Ma o\ n<f-i h in uo m co \o m H -F <r in n » o « h e\ η n i-ι oo <r cn vd <r ^ (ϋ *i ^ ·> *^ *\ s s ^ ^jfrt o) co co co co. Ό cm co o- oo co co co -3· co in <t -3· <f <f • I· ω tio^? tø Φ cm r- cm o m tn in -i -3 tn co to σι in o· o- ;> B -P <f csi o o oi n σι η· n co cm <r r-ι m co cm co co co co co vo n to n n <r cn co <r co S m -i <· -ί «o-
4 I
"O
gCH US2; OKZ O S Z t/3 U W S; U W 55 S3 fcQ ra M3 m o σ' i-t co m vo co cm _ «Q sr -3 -3 G 1 n η, n
„ „ r—1 r-* r-C t—I
W w fcd n o-o to nd S1 <f in |_J M M <-> I · ti g Wo tn co g < -* 1 S » 5 u m< tn ii co ω
So o O O
fd S ^x! i-t W <-l rt rH
02 0 W 55 55 t5 55 tS
K .-J-jOCOtO -C M<
<J- fe <: L Φ P fe ϋι O O
<3 o og tn « « r- cn n ^ i, Ή S h i-t W t-t i-l
mj-kq & 5G S W tC tG
Sgy EO ® i- o- ω i- PR 3 3 rn r4 »-( W ft T-l
Η H ^ ^ CJ O O O CJ
B J P
6 S i i . i' ^ ti d wPh o o in o oi
P£3tÅ rHI-P r^CO-P γηΑ'-Ρ rF I 4-5 ^-P
g mtncOMicoti-i^icO tw m m <« co co k*10' tø ^ M v ^ ^ b!, tø +j 1 g5 f <υ g? f I ζ1 j-> in g?
_| w r-I ?S W U ?S W -H io O W+J?S
S W Jn O tt 3 O W Xj O M tn O 10 3 O
±3 -Η d ,Ω -H <4-1 ,α ·Η +J ,Ω -Μ 0./3 ·Η 43 ,Ω
S O h I in il I P X> O JL, -D O B
H i -S cO ,evJct5 ,cvlflj ,V4cti 1 cn (tc H. « Oin · \owi“ Own Ό Pi S ^ -Η n jQ - I “ - I ~ - I ^ - 1 S M ° 7! CM -3" g CM MT -Γ1 CMMf’jj CM -3 *H CM N? ·π B , i *0 1 i Ό liT) I i Ό I i Ti P rH /—> c! f—) 1 C r-t ^“1 C i—I I—v C r—t /—\ c
t^t r-t '»-I ί>ι i—l *»-t i—I '»-I ·—I **“l r—i *H
Xi >>*0 Λ >>Ό Xl tn Ό -G tn Ό X! 4J x! -ri o xi ·η jj x5 ·η x: ·η *j χ; ·η
<u +J )-l ti il II (D 4-> S-l ti il II (U4JM
•H OJ >. *H (U »n ·Η CJ tn ·Η CJ tn ·Η CJ tn ospi q ε Di οερι psdi οεο< ω I H · w cd-p ω ίϊθ·Η B i-t 3 ω CO (U T3 tlO-P O c0 Ό ^ -H § Dl Ό® hil ΐ U *H S Dl D S Pt'H Ό m ra . co M Bl -i tn \o Η β|
DK 162887 B
43
'SP
s° co \o in i3.rs.f-. O' 00 st (O h in
Ajj m cm co n νί i— r— -<r ό ό ό η **tt «s. ·«. ·*, s ·> s *» ^ ·>> ·ν 3 0] οπίό ο3<ηνο < <η cn ν m η *Η ·ΰ <t <τ νγ ιη ω ι cq tsff^ Ρ ,, m οο cm incocsi ν λ ν °<!!c2
Γ*I Hr m CM St in CM -St Ό fs ·<Γ Ό Nl ST
CO CD 03 -, *3 ., --- -,/3-. -N
dj2 d o' η ό 030030 -T cn rt cm in m
Ai; , sr sr st m 4 ' S'h u w » o w » υκ» υ w » 3 o k -p 'oQ w
O r-4 r-H
r-H r-1 O'
10 r~- Is ON
NJ β St sf st G *3 *3 -3 (—f i—< t—i L· S« a
•P
CO
CQ 50 <0 -P I W in J? y p μ N) o *
H X . -Tg. >%r » O
o ra % % o a 'Η -Η H O o W ,Ίί
S-/ is Φ 3? S' p P
i cj »s —i -4 O
-4 g| % % « ε ο ^ >-ι ή <o t-3 W 'η α α ο γ* W υ
CQ
3 ι I ι ι S t m in ι jo ι E-i Λ -3 is - ή η ΐ : oco ο η o>.p i-1
η i D I d JC3 rH O
hA-P hA4J h u >, 3 1+3
IWrSCO 4S I—I CO *H «; W rSlOcO
© u I ° -wcn^ P P-nb p -H b P^L ^ & H >_/ Is 5 w U ή WOH '-'Η ή
CD w >> O w >> O w W CO w >> O
<zJ vS Ρ,,Ω ·Η C+fQ *H D Ο ·Η Ρ,Ο
g P I β -Olfa fg-H f g P
j icnco · st .* > B rrt ' - co 5 VO VP n VO VP P VO ^ C VO Pi yi 6 - I P - ι P - I -Η η o
is CM st CM St -jj CM sr Ό CM st *H
o (I'd I ι Ό It -H 11¾ 1¾ I-IO c Hn fi ή /-3 W ^ - >31-4 ·Η >11-4 Ή >3 r-H >3 ΓΓ1 p >.Ό pG >»O J3 t>3 Λ +3 >> Ό +J Xi ·Η *j 3 Ή Ρί ι P w ·Η u Jj Li CJ+JJ-4 Ο P in GPP4 •H <U >3 P tl >1 -r4 a - *rl ω >3 a ε η. q Ξ Ph Ο E « pep.
Φ .
I ι—( ·
w co +p to &0·Ρ X
β u d ω η wp? p 3 I £
d cO β P
id ε Ps +-! w · 03 ** 2 £
DK 162887 B
44
De følgende eksempler 12-27 illustrerer en ny fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen repræsenteret ved formel II.
5 EKSEMPEL 12
Fremstilling af diethyl-2-(difluormethyl)-4-ethyl-6-(tri-fluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 10 En blanding af 1558 g (4,00 mol) diethyl-2,6-bis(tri-fluormethyl)-l,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridindicarboxylat, 628 g (4,0 mol) 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undec-5-en (DBU) og 500 ml tetrahydrofuran holdes under tilbagesvaling i 19 timer, afkøles og hældes i en blanding af 2 kg is og 15 250 ml koncentreret saltsyre. Det organiske lag separe res, og det vandige lag ekstraheres med 500 ml CH2C12 to gange. De kombinerede organiske materialer tørres (MgSO^) og koncentreres. Remanensen kugelrohr-destilleres ved 1 torr (kedeltemperatur 150-160 °C) til dannelse af 1158 g 20 (78,5%) ønsket produkt, n 25/D 1,4458.
Analyse beregnet for C-^H^gFj-NO^ C 48,78, H 4,37, N 3,79 Fundet: C 48,75, H 4,29, N 3,72 25 EKSEMPEL 13
Fremstilling af diethyl-2-(dif luormethyl )-4-n-propyl-6-(trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat 30
En blanding af 20,0 g (0,05 mol) diethyl-2,6-bis(tri-f luormethyl) -1,4-dihydro-4-n-propyl-3,5-pyridindicarboxylat, 7,62 g (0,05 mol) DBU og 200 ml THF holdes under tilbagesvaling i 9 timer, afkøles og hældes i 500 ml is-35 vand. Blandingen ekstraheres med ether (2 x 200 ml). Etherekstrakten vaskes med fortyndet saltsyre, tørres (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 12,4 g (64,5%) af
DK 162887 B
45 det ønskede produkt, n 25/d 1,4436.
Analyse beregnet for C16H18F5N1°4 C 50,13, H 4,73, N 3,65 5 Fundet: C 49,92, H 4,71, N 3,58 EKSEMPEL 14
Fremstilling af dimethyl-2-(dlfluormethyl )-6-( trifluorme-10 thyl)-4-isobutyl)-3,5-pyridindicarboxylat
(a) Reaktion af produktet fra eksempel gg med DBU
En blanding af 23,0 g (0,0591 mol) af produktet fra 15 eksempel gg, 12,1 g (0,077 mol) 96% rent DBU og 100 ml THF holdes under tilbagesvaling i 3 dage og hældes i 250 ml 3 N HC1. Oliebundfaldet ekstraheres i ether (2 x 100 ml). Etherekstrakterne tørres (MgSO.) og koncentreres til 4 i dannelse af 14,4 g af en olie, som i henhold til H NMR 20 indeholdt det ønskede produkt og sure produkter. Denne olie opløses i ether og ekstraheres med 100 ml mættet na-triumbicarbonat. Etherlaget tørres (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 8,9 g af en olie, som er 71% rent, 1 ft ønsket produkt (i henhold til F NMR).
25
Natriumbicarbonatekstrakten gøres sur med koncentreret HC1 til dannelse af en olie, som ekstraheres i ether. Etherlaget tørres (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 4,8 g af en remanens, der indeholdt monocar boxy 1 syre og 30 dicarboxylsyre (9:1), afledt af det ønskede produkt. Denne remanens behandles med 3,0 g (0,0217 mol) kaliumcarbo-nat, 20 ml methyliodid og 50 ml acetone. Blandingen holdes under tilbagesvaling i 42 timer og koncentreres. Remanensen behandles med vand og ekstraheres med ether (2 x 35 100 ml). Etherlaget tørres og bliver koncentreret. Rema nensen bliver kugelrohr-destilleret ved 1 torr (kedeltemperatur 130 °C) til dannelse af 5,1 g (23,4% fra eksempel
DK 162887 B
46 gg) af det ønskede produkt som en olie, n25/D 1,4478.
Dette prokrystalliserer efter henstand, smp. 36-37 °C.
Analyse beregnet for ci5Hi6F5Nl°4: 5 C 48,79, H 4,37, N 3,79
Fundet: C 48,75, H 4,39, N 3,77
Det før beskrevne rene, ønskede produkt blev kromatogra-feret ved HPLC med 3% ethylacetat/cyclohexan som eluent 10 til dannelse af en første fraktion (0,79 g, retentionstid 7-8,5 minutter), der blev identificeret som methyl-6-(di-fluormethyl)-4-(isobutyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridin-carboxylat. Den anden fraktion (retentionstid 8,518,5 minutter) er yderligere 6,4 g (29,4%) rent, ønsket produkt, 15 n25/D 1,4474.
(b) Reaktion af produktet fra eksempel gg med tributyl-amin 20 En blanding af 38,9 g af et 80% rent produkt fra eksempel gg og 20,5 g tributylamin opvarmes til 155 °C i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev afkølet til 30 °C og fortyndet med 100 ml toluen. Toluenopløsningen vaskes successivt med 6 N saltsyre, mættet natriumbicarbonat og 25 saltvand, tørres og koncentreres til dannelse af 36,4 g af et 73% rent produkt, hvilket svarer til et 86% udbytte. Denne reaktion kan også gennemføres i overskud af tributylamin (10 ækvivalenter), hvilket i det væsentlige frembringer resultater af lignende art.
30 (c) Reaktion af produktet fra eksempel gg med tributylamin i toluen
En blanding af 38,9 g af et 80% rent produkt fra eksempel 35 gg, 20,4 g tributylamin og 30 ml toluen opvarmes til 115 °C i 40 minutter og holdes ved 115 °C i 1 time og 40 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og oparbejdes som un-
DK 162887 B
47 der (b) til dannelse af 36,3 g af et 76% rent produkt, hvilket svarer til et 90% udbytte, (d) Reaktion af produktet fra eksempel gg med triethyl- 5 amin
En blanding af 11,8 g 80% rent produkt fra eksempel gg og 3,34 g triethylamin opvarmes til 100 °C i 10 minutter, derpå til 125 °C i 10 minutter. Reaktionsblandingen afkø-10 les og oparbejdes som angivet under (b) til dannelse af 8,14 g af et 76% rent produkt, hvilket svarer til 63% udbytte .
(e) Reaktion af produktet fra eksempel gg med 2,6-lutidin
15 i nærværelse af en katalytisk mængde af DBU
En blanding af 5,0 g produkt fra eksempel gg og 2,13 g 2.6- lutidin opvarmes til 143 °C i 30 minutter. To dråber DBU tilsættes, og reaktionsblandingen opvarmes i yderli- 20 gere 1 time og 30 minutter, afkøles og oparbejdes som angivet under (b) til dannelse af 4,23 g af det ønskede produkt. Reaktionen kan også gennemføres med overskud af 2.6- lutidin og en katalytisk mængde af DBU uden opløsningsmiddel eller i nærværelse af toluen som opløsnings- 25 middel, hvilket frembringer lignende resultater.
EKSEMPEL 15
Fremstilling af diethyl-2-(difluormethyl )-4-isopropyl-6-30 (trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat
En blanding af 50,0 g (0,124 mol) diethyl-2,6-bis(tri-f luormethyl) -1,4-dihydro-4-isopropyl-3,5-pyridindicarboxylat, 18,87 g (0,124 mol) DBU og 200 ml THF holdes un-35 der tilbagesvaling i 18 timer og hældes i vand og ekstra-heres med ether. Etherekstrakten vaskes med fortyndet saltsyre, tørres (MgS04) og koncentreres. Remanensen
DK 162887 B
48 bliver kugelrohr-destilleret ved 1 torr til dannelse af 17,97 g (37,8%) af det ønskede produkt, der er en væske, n25/D 1,4465.
5 Analyse beregnet for ci6Hl8F5Nl°4: C 50,13, H 4,73, N 3,65 Fundet: C 50,16, H 4,76, N 3,65 EKSEMPEL 16 10
Fremstilling af diethyl-2-(difluormethyl)-4-isobutyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridincarboxylat
En blanding af 10,0 g (0,0240 mol) diethyl-2,6-bis(tri-15 f luormethyl) -1,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxy- lat, 3,65 g (0,0240 mol) DBU og 150 ml THF holdes under tilbagesvaling i 18 timer og koncentreres. Remanensen opløses i ether og vaskes med fortyndet saltsyre, tørres (MgSO^) og koncentreres. Remanensen kugelrohr-destilleres 20 ved 0,1 torr til dannelse af 4,80 g (50%) af det ønskede produkt som en olie, n25/D 1,4436.
Analyse beregnet for ci7H20F5Nl®4: C 51,39, H 5,07, N 3,53 25 Fundet: C 51,35, H 5,08, N 3,51 EKSEMPEL 17
Fremstilling af diethyl-2-(difluormethyl)-4-cyclopropyl-30 6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat
Til en opløsning af 40 g (0,0916 mol) diethyl-2,5-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-cyclopropyl-tetrahydro-pyran-3,5-dicarboxylat i 200 ml THF indføres der 55,5 g 35 (3,26 mol) ammoniak. Reaktionsblandingen koncentreres til dannelse af 38,5 g (96,7%) af et fast stof. En del (28 g) af dette materiale omrøres med 27,08 g (0,129 mol) tri- 49
DK 162887 B
fluoreddikesyreanhydrid i 1 dag. Reaktionsblandingen koncentreres og fortyndes med ether. Etheropløsningen vaskes med mættet natriumbicarbonat, tørret (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 21 g (81,3%) af en olie, n 25/D 5 1,4460. Denne olie identificeres som diethyl-2,6-bis(tri- fluormethyl )-4-cyclopropyl-l, 4-dihydro-pyridin-3, 5-dicar-boxylat. En del (18 g) af denne olie og 150 ml THF behandles med 6,82 g (0,0449 mol) DBU. Reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling i 24 timer og koncentreres.
10 Remanensen omrøres med vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med fortyndet HC1, tørres (MgSO^) og koncentreres. Remanensen krystalliseres til dannelse af 13 g (76,0%) råt produkt. En del (2,0 g) af dette produkt rekrystalliseres fra petroleumether ved lav tempera-15 tur til dannelse af 1,17 g (85%) ønsket produkt, smp. 30-32 °C.
Analyse beregnet for C16H16F5N1°4; C 50,40, H 4,23, N 3,67 20 Fundet: C 50,48, H 4,32, N 3,78 På lignende måde som i eksempel 12 fremstiller man andre usymmetriske pyridinforbindelser ifølge opfindelsen, som angivet i tabel 5.
25 1 35
DK 162887 B
50
Pi
Η H
5 H -P
CO C , ctf ad· i a i~ ,,& || h , .¾ tf -TS8 m S cd Ηί·Ρ H H4J-P 11¾¾ Η H Pi 6 < >»+» to i>^ * i 10 dl , CO ϋ Π <D H Æi’in i gH Π g Η Π -d o
H Ο Η -P θ >» -Ph --P -P u b o b -P P.-H
pq p <D ΰ X <D >>K\ C0 OD O ^ 23¾ <D *P -d <? h 2 (D S O O g J3 I H S 3 O Pc'S δ'-'- ΰ r 1 ,^-w (1 ja Cl 3 O m Cl iH Π Cl CH Π Cl I ·Η
^ ^ H OH r OD i y O CH ^ O Ή C, O vO -O
_ Η Η 3^5 3 Ef 5 3 -H £ 3 K S 3 1 -ri
OH (D ι-H -ri tf H >, Ι>ιΟ Η Μ ” H JJ i, rH/-vU
S ni -d mtiO m χ π Π ihjjO ή h ^ H S d ·Η +j ·Η ·Η O +3 ^ Ή 'w' -Η -Η I -H >, p, j K .Μ Ό ^ <d OXJTjS -01¾ OVO -ti Ό (ft. 1 Η h o '-'IB ^ P 2 S ^ vo ci ^-Irt ^ o un
Hl Η I VO ·Η I (U B X I I ·Η I Η Ή I Cl » HH pH MI-O N E CfH N H -O M >> -O N ftm
Η ί» O |τΗ·γ) 1 H oti I k-> Ή IX ·Η I Η I
ΓΛ t-H Pr. i—I >% Cl r—I >1 O O r-H +-> Cl 1—I ti Cl r-l pi/—\
SS ^ >> Π >> >> 3 t» >> Xi >. >. Λ H
f* CT X3 -O (¾ J3 (D Ή -O Π XI Pi JC O ft XS P >>
HH 4J01 +1 X H 'ri Pli +J1HI X II X
K H a»Sm cj o, cj i-ι <u p‘.n <u o m ti t p
fej p Η 1 « *rl I P *rl I ** ·Η — ·Η τ-ι O
Q<fco o <1· ^ p, η <? οί pun Q ·—' ε ω I Η ω to. bo-Η I Pi Pi as ω bo-P t _ «β •d to -¾ £ ° 2 « j·^ g k O S Λ CQ ·
Pi CO O'. O 1-1 M
H di T-H 1—1 Μ Μ M
51
DK 162887 B
\
„NN (η H CO CO O' CO r-l O' CO CO
1 CslOOO <(· i—i O »ir-i »tf Η (Ί Ifl CM <T CO
d -P -v ^ ^ k - v - s *>·*·» ·ν ·» r* d<D r-- <} co sj »i to h in co <r m co cm in co C|_j iq <r m m uo co m g* co r- <r r^· r- <f σ' f- co o <f ^ inojo kIcas' co σι σι ό co o co o m cr> cm co ioco<t p' ·» * ^ ^ ^ ^ ^ »J S *\ O ^ H © P rococo «ί >i co h m co comco cm in co ctf P C <r in io m m Ό
3¾ UKZ O MS uiris OMS UKS
gi bo cq -P cϋ 03 P>
P
O
*H o co Mt O'
w Pi -4- r-> CO
m <t -i 'g "$ ιτ\ cm Q <t <f <r <r C *·, v Τ' 5·
- ri ri I-I rH
t-H
H
m < tH m • n
Pi , “3
g U I
rø° I ^ m ifl i* J?
to O O O O
W iH ^ ^ X SS Ss S S5 » 03 x? tn m in tn ,_i _j O 1¾ Pi Pi
P 'Tj q· O O N N
k © h n CM N N
»g % s~ ΐ i =» |<S o 03 * X u co σ' o r; £j
Ρϋ fl π Ti CM CM <M
DK 162887 B
52 i i i g i 3 JL·* i Λ H i ·ΰ H+jH h
·>, 4J ·Η ί>5 ·Η Ή {^,Ν— Ό >χ I
j?' d r| s-1 ?Η cj ι ·Η cj m $£>> P? fc. ? , 0)? P. © , P. ωΛ ^
x-x (D g /-x I S\o I Sr-iP* Sil H
-P CQ O r-4 LOi UllA Μ >> I /-s-'·'» !>S
frt i O >> „ Ο^ΧΛ O Xi LT\ O r-i ,-) X
S d Siift 3 ΓΛ 3 -P ^ a SxkLo »—· +-* , i—i i <-i 4J kx +3 Ti 4-1 O I 4-1 X3 1 «Mg",' Ή O ί3>9
k d O^.. >rt +J^> >-· -rt O *, Ή 4 T H
o η-ι Ό ·η H *-> 'U <U Η -P Ό ·η H +J Ό C4 Φ CO
CLi _QI x-' Xi >, « ^ E x« x-' x! }>j « '-'--tgo
Jl f* I P £>.-1 I Sxrjr-t 1 -Pr? rH I >» " . J
h CM r-t -¾ >» N XE>- CM r-H H >, o i >»-P x i o -p X i >.+: X i p o ^ ir\ pcj i—txjoo i—t-3©o (—tx3©o p-toaa
κχ -u s x >> p g χι >> p S χι >> S r-t -H
η Xi <U W S-l Xi CJ K P Xi <D P P Xi I 4-t T>
H P g O 3 P g O 3 P E O 3 P ·Ρ -H
W <u w a U (U x—' 3 CJ <D w d U t)'-' 4 l)
PQ ·Η I r--t *r-l Ί-1 1 r—t *rt -Η I i—t *r4 ·Η I X
<1 Q<-‘HOQsl-<HOO»i-4-l’5)Q'ix-^Ot
EH
ω I Hi ra co
&0*H
£ u
cO 0 CJ
bQ-P n s >x cj
Ti CO N 5 >> a
E> S
CQ *.
^ H co -3· m xo
HHI (Ί CM CM CM
i
DK 162887 B
i 53 , ^ ornes n rn ςο n m n to o i,·, <ί· -i· <t co (N co σ σ oo n © n Η Ή «\ »S -S r, r^ H *» “T "> ·>·>-! 2 (D vo <r n v£><cn m <1- η "-η η n *ΰ «i <J· ^
bCSR
<D vo N \ocr\oo o\ w o' crir~-n 0) p .μ η η n n h ^ co o <r non
Dl (li (1¾ -V Λ *1 Ί *\ *τ *ν·Ν~. s ^ "Ή ? ΪΪ vo<tn oo-n <r<rn ^nn fi <f vd- si n
H
ca — p i g ** gen oww o κ w o x z axz ra £o
-P P-P
p faO ra o Ή LTl , σ> co co <-> i—l o f'"
W tn t~~ v* 'J
pq wq <r -<}- νΐ <r <; c % ·* " Γ rH ri >—I ·—‘ ft S υ|
CO o I
ri rH
Vi CO
Tf U3 ·«* o o o *
ΤΗ Π rH O
^ Z Z Z £
IQ ω in in Z
•HH 1¾ W Pm 10 uo “ s ® ^ T|| K K - « «
ft h to m w X
g O Ή rH rH t»· W* o u υ ^ 03 *1 ^ Uj n <r oo no H Sh| n <n <m n
DK 162887 B
54 EKSEMPEL 27
Fremstilling af diethyl-2-(difluormethyl)-4-(2,2-dime-thylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarbOKylat 5
Til en opløsning af 11,0 g (0,105 mol) 3,3-dimethylbuta-nol i 20 ml methylenchlorid tilsættes der 3,11 g (0,15 mol) pyridinium-chlorchromat. Blandingen omrøres i 2 timer. Methylenchloridopløsningen dekanteres og filtreres 10 gennem en silicagel-søjle. Silicagel-søjlen vaskes med 200 ml methylenchlorid. Den kombinerede methylenchloridopløsning koncentreres under reduceret tryk ved 20 °C til dannelse af 3,7 g af en remanens, som er 66% rent 2,2-di-methylbutyraldehyd.
15
En blanding af det før angivne aldehyd, 14 g (0,076 mol) ethyl-trifluoracetoacetat, 0,5 ml piperidin og 50 ml THF holdes under tilbagesvaling i 3 dage og afkøles til stuetemperatur. Til den ovenfor angivne opløsning af THF til-20 føres 36 g ammoniak i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen holdes under omrøring med 100 ml vand og 100 ml ether. Etherlaget separeres, tørres og koncentreres til dannelse af 14,9 g af en remanens. Remanensen hældes i en kold (10 °C) blanding af 50 ml koncentreret svovlsyre og 25 50 ml methylenchlorid. Blandingen holdes under omrøring i 10 minutter og hældes på 300 g knust is. Methylenchlorid-laget separeres, tørres og koncentreres. Remanensen ku-gelrohr-destilleres ved 0,4 torr. Den første fraktion (kedeltemperatur 90 °C) kasseres. Den anden fraktion (ke-30 deltemperatur 120 °C) er 5,3 g af en olie, som renses ved HPLC med 10% ethylacetat/cyclohexan som eluent. Den første fraktion er 4,83 g af en sirup identificeret som diethyl-2, 6-bis(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-(2,2-dime-thylpropyl)-3,5-pyridindicarboxylat. En blanding af 3,83 35 9 (0,0089 mol) af den før angivne sirup, 1,41 g (0,0089
mol) DBU og 50 ml THF holdes under tilbagesvaling i 20 timer og koncentreres. Remanensen omrøres med 100 ml 6 N
DK 162887 B
55 HC1 og 100 ml ether og filtreres. Etherfiltratet separeres, vaskes successivt med vand, mættet natriumbicarbo-nat, mættet natriumchlorid, tørres og koncentreres. Remanensen kugelrohr-destilleres ved 1 torr (kedel temperatur 5 130 °C) til dannelse af 1,9 g af en olie, som renses ved HPLC med 3% ethylacetat/chlorid som eluent. Den første fraktion kasseres. Den anden fraktion frembringer 1,4 g af det ønskede produkt, n 25/D 1,4522.
10 Analyse beregnet for C. „H-F-N. 0.: C 52,55, H 5,39, N 3,40 Fundet: C 52,54, H 5,42, N 3,40
Mono-syreforbindelserne, repræsenteret ved formel III, 15 fremstilles ved selektiv hydrolyse af diesterforbindelser med formel II, som illustreres ved de følgende eksempler 28-37: EKSEMPEL 28 20
Fremstilling af 2-(difluormethyl)-4-ethyl-6-(trifluorme-thyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre, 5-ethylester
En blanding af 18,5 g (0,050 mol) af produktet fra eksem-25 pel 12, 3,3 g (0,072 mol) 85% kaliumhydroxid og 100 ml ethanol omrøres i 18 timer og hældes i vand. Reaktionsblandingen ekstraheres med 200 ml ether. Det vandige lag gøres surt med 50 ml koncentreret saltsyre. Det olieagti-ge bundfald ekstraheres i ether (2 x 100 ml), og ether-30 ekstrakterne tørres (MgSO^) og koncentreres. Det tørrede, faste stof rekrystalliseres fra ether-petroleumether til dannelse af 14,4 g (84,7%) af det ønskede produkt, smp.
117-120 °C.
35 Analyse beregnet for ci3Hi2F5Ni°4: C 45,76, H 3,54, N 4,10 Fundet: C 45,77, H 3,42, N 4,09
DK 162887 B
56 EKSEMPEL 29
Fremstilling af 2-(difluormethyl)-4-propyl-6-(trifluorme-thyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre, 5-ethylester 5
Til en 500 ml beholder tilføres der 32 g (0,0835 mol) af produktet fra eksempel 13 og 150 ml ethanol. I en separat beholder kombineres 5,51 (0,0835 mol) 85% kaliumhydroxid og 75 ml vand. Det vandige KOH hældes i 500 ml beholde-10 ren, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreres og omrøres i vand. Den vandige opløsning gøres sur med koncentreret HC1 og ekstraheres med ethylether. De organiske stoffer tørres over vandfrit MgSO^, filtreres og koncentreres til 15 dannelse af 23,15 g (78%) af det ønskede produkt, smp.
98-100 °C.
Analyse beregnet for C..H..0.N.F-: C 47,32, H 3,98, N 3,94 20 Fundet: C 47,45, H 3,99, N 3,95 EKSEMPEL 30
Fremstilling af 2-(difluormethyl)-4-isobutyl-6-(trifluor-25 methyl) -3,5-pyridindicarboxylsyre, 5-methylester
En blanding af 6,4 g (0,0173 mol) af produktet fra eksempel 14, 1,2 g (0,0182 mol) 85% KOH, 30 ml methanol og 2 ml vand omrøres i 2 dage og koncentreres. Remanensen blev 30 omrørt med 200 ml vand og ekstraheret med ether. Det vandige lag gøres surt med koncentreret HC1, og det olieag-tige bundfald ekstraheres i ether (2 x 100 ml). Ethereks-trakterne tørres og koncentreres til dannelse af 5,9 g af et fast stof, som rekrystalliseres fra hexan til dannelse 35 af 4,9 g af det ønskede produkt som et fast stof, smp. 100-102 °C.
57
DK 162887 B
Analyse beregnet for C14H14F5N1°4: C 47,33, H 3,97, N 3,94 Fundet: C 47,40, H 3,97, N 3,90 5 På lignende måde som i eksempel 28, 29 og 30 fremstilles andre 2- (dif luormethyl )-6-( tr if luorme thyl) -3,5-pyridindi-carboxylsyre-5-ethylestere ifølge opfindelsen, som angivet i tabel 6, ved hydrolyse af de angivne udgangsmaterialer.
10 15 20 25 1 35 TABEL 6 58
DK 162887 B
3,5-PYRIDINDICARBOXYLSYRE, 5-MONOESTERE
Eks. Udgangs- Empirisk nr. _Produkt materiale formel 31 2-(difluormethyl)- eks. 15 C-,,ΗΊ .FJL,0», 4-i sopropyl-6-(tri- 14 14 5 1 4 fluormethyl)-3,5-pyridindicarboxyl-syre, 5-ethylester 32 2-(difluormethyl)- eks. 16 Cn p-H^Fp-N-, 0.
4-isobutyl-6-(tri- ^ ^ fluormethyl)-3,5-pyridindicarboxyl-syre, 5-ethylester 33 2-(di fluorme thyl)- eks. 20 Cn ρ-Η-,χ-Ρρ-Ν-,Ο.
4-n-butyl-6-(tri- ^ ^ fluormethyl)-3,5-pyridindicarboxyl-syre, 5-ethylester 1 2- (dif luormethyl) - eks. 17 C-,. H-, 9Fp-N-, 0, 4-cyclopropvl-6-(tri- 5 fluormethyl)-3,5-pyridindi carb oxyl-syre, 5-ethylester TABEL 6 (fortsat) 59
DK 162887 B
_Analyse_
Eks. ' Smp. grund- bereg- fun- 5 nr. °C υ stof net % det %_ 31 80-87 C 47.,33 47;56 H 3,97 4,19 N 3,94 3,62 32 1,4453 C 48,79 48,55 H 4,37 4,51 ιυ N 3,79 3,66 33 83-85 , C 48,79 48,86 H 4,37 4,36 N 3,79 3,71 34 113-115 C 47,60 47,67 15 H 3,42 3,56 N 3,97 3,92 TABEL 6 (fortsat) 20
Eks. Udgangs- Empirisk nr. Produkt_ materiale formel_ 35 2-(difluormethyl)- eks. 23 4-(methylthioethyl)- 5 μ 6-(trifluormethyl)-25 3,5-pyridindiearboxyl- syre, 5-ethylester 36 2-(difluormethyl)- eks. 24 C-, JL pFc-N-, 0ς 4-(methoxymethyl)- 0 > p 6-(trifluormethyl)- 3.5- pyridindicarboxyl-syre, 5-ethylester 30 37 2-(difluormethyl)- eks. 21 ^17^18^5^1^4 4-cyclohexyl-6- ' Ό (trifluormethyl)- 3.5- pyridindicarboxyl-syre, 5-ethylester 35 TABEL 6 (fortsat) 60
DK 162887 B
_Analyse _ 5 Eks. Smp. nps grund- bereg- fun- nr«., °c D stof net % d.et 35 121,5-122,5 C 43,41 43,51 H 3,64 3 j 69 N 3,62 3, 62 10 36 108-108,5 C 43,71 43,68 H 3,39 3,45 N 3,92 3,88 37 88-91 C 51,65 51,45 H 4,59 4,58 N 3,54 3,60 15
Pyridindicarboxylsyrerne med formel V ifølge opfindelsen fremstilles ved fuldstændig hydrolyse af forbindelser med formel (D) og II som illustreret ved de følgende eksemp-20 ler 38-43.
EKSEMPEL 38
Fremstilling af 2,6-bis(trifluormethyl)-4-ethyl-3,5-pyri-25 dindicarboxy1syre
Til en enkelthaiset beholder tilføres der 10 g (0,025 mol) af produktet fra eksempel 1 og 100 ml 10% vandig KOH. Blandingen tilbagesvales i 48 timer, og den vandige 30 blanding ekstraheres en gang med ethylether. Vandlaget gøres surt med koncentreret HC1, og de organiske stoffer ekstraheres to gange med ether, tørres over MgS04 og koncentreres til dannelse af 2,73 g (32,23%) af det ønskede produkt, smp. 263-269 °C (dekomp.).
35
DK 162887 B
61
Analyse beregnet for C^H^O^N^Fgi C 39,87, H 2,11, N 4,22, F 34,44 Fundet: C 39,92, H 2,22, N 4,17, F 34,60 5 EKSEMPEL 39
Fremstilling af 2-(difluormethyl)-4-n-propyl-6-(trifluor-methyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre 10 En blanding af 20,1 g (0,0525 mol) af produktet fra eksempel 13, 11,4 g 85% KOH og 100 ml methanol holdes under tilbagesvaling i 19 timer og koncentreres. Remanensen behandles med 200 ml vand og ekstraheres med ether.
Det vandige lag separeres og gøres surt med 30 ml koncen-15 treret HC1. Det olieagtige bundfald ekstraheres i ether, og etherekstrakten tørres og koncentreres. Remanensen re-krystalliseres fra chloroform til dannelse af 4,2 g (24%) af det ønskede produkt, smp. 235,5-236,5 °C.
20 Analyse beregnet for C 44,05, H 4,08, N 4,28 Fundet: C 43,92, H 2,98, N 4,19
Den kombinerede moderlud koncentreres, og remanensen be-25 handles med 10 g KOH, 50 ml methanol og 2 ml vand, som før beskrevet, til dannelse af yderligere 2,2 g (12,8%) af det ønskede produkt.
EKSEMPEL 40 30
Fremstilling af 6-(difluormethyl)-4-ethyl-2-(trifluorme-thyl)-3,5-pyridindicarboxylsyre
Til en 1-liter beholder tilføres der 60 g (0,163 mol) af 35 produktet fra eksempel 12 og 200 ml methylalkohol. I en anden beholder kombineres 150 ml vand og 21,52 g (0,326 mol) kaliumhydroxid. Den vandige KOH hældes i den første 62
DK 162887 B
beholder, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen afkøles og ekstraheres en gang med ethylether. Det vandige lag gøres surt med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med ethylether. Det 5 organiske stof tørres på vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til dannelse af 26,72 g (52%) af det ønskede produkt, smp. 237-239 °C.
Analyse beregnet for C^HgF^N^Fg: 10 C 42,17, H 2,55, N 4,47
Fundet: C 43,29, H 2,81, N 4,34 På lignende måde som i eksempel 39 og 40 fremstilles andre usymmetriske pyridindicarboxylsyrer ifølge opfin-15 delsen som angivet i tabel 7, idet man gør brug af de i tabel 7 angivne udgangsmaterialer.
TABEL 7 20 „ . . ,
Eks. Udgangs- Empirisk nr. _Produkt materiale formel 41 2-(difluQrmethyl)- eks. 15 ci2H10F5Nl°4 4-isopropyl-6-(tri- fluormethyl)-3,5-pyridindicarboxyl-25 syre 42 2-(difluormethyl)- eks. 24 C^HoFj-N-jOj-
4-methoxymethyl-6- J J
(trifluormethyl)- 3,5-pyridindicarboxyl-syre ΟΛ 43 2-(dif luormethyl)- eks. 14 Cn ^H·, oFj-N-, 0.
4-isobutyl-6-(tri- ^ 0 fluormethyl)-3,5- pyridindicarboxyl- syre 35
DK 162887 B
63 5 TABEL 7 (fortsat) _Analyse_
Eks. Smp. n2 s grund- bereg- fun- nr., °c D . stof net %. det- % 1Q 41 278 (dék) C 44,05 43,99 10 H 3,08 3,10 N 4,28 4,24 42 243-247 C 40,14 39,95 H 2,45 2,66 N 4,26 4,22 15 43 219-219,5 C 45,76 45,66 H 3,54 3,57 N 4,10 4,08 20
De mono- og disyrechlorider ifølge opfindelsen, der er repræsenteret ved formel IV og VI, fremstilles ud fra de tilsvarende monosyrer og disyrer, som illustreret ved de følgende eksempler 44-51: 25 EKSEMPEL 44
Fremstilling af ethyl-5-chlorcarbonyl-6-(difluormethyl)-4-isopropyl-2- (trif luormethyl) -pyridin-3-carboxylat 30
En blanding af 3,72 g (0,105 mol) af produktet fra eksempel 31 og 50 ml thionylchlorid holdes under tilbagesvaling i 18 timer og koncentreres i vakuum til dannelse af 3,8 g (97%) af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 35 1,4570.
64
DK 162887 B
Analyse beregnet for ci4Hi3C1iF5N03: C 45,00, H 3,51, N 3,75 Fundet: C 45,10, H 3,53, N 3,68 5 På lignende måde som 1 eksempel 44 fremstiller man andre mono- og disyrechlorider ifølge opfindelsen ud fra de udgangsmaterialer, der er angivet i tabel 8.
10 TABEL 8
Eks. Udgangs- Empirisk nr. _Produkt_ materiale formel 15 45 6-(difluormethyl)- eks. 40 Cn ηΗ^ΟρΝ-,Ρ,-ΟΙρ 4-ethyl-3-(trifluor- ^ methyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyre-di-syrechlorid 46 ethyl-5-chlorcar- eks. 28 ^13^11^3^1^5^ bonyl-6-(difluor- D ? ? 20 methyl)-4-ethyl-2- (trifluormethyl)-3-pyridincarboxylat 47 ethyl-5-chlorcar- eks. 29 C-, ,Ηη ^OJ^FcCl bonyl-6-(difluor- 14 15 5 1 5 methyl)-4-propyl-2- 25 (trifluormethyl)-3- pyridincarboxylat 48 2,6-bis(trifluor- eks. 38 ^11^5^2^1^6^½ methyl)-4-ethyl-3,5- ^ pyridindicarboxyl- syre-disyrechlorid 1 35 TABEL 8 (fortsat) 65
DK 162887 B
_Analyse_
Eks. Smp. n^5 grund- bereg- fun- nr °c υ stof , net %' det % 5 —:—:— - - “ 45 1,4706 C 37,74 37,83 H 1,73 2,12 N 4,00 3,70 46 1,4583 C 43,45 43;60 H 3,06 3,09 10 N 3,89 3,91 47 33-34 C 44,99 45,02 H 3,48 3,52 N 3,74 3,71 48 1,4509 C 35,90 36,05 „ H 1,37 1,43 15 N 3;81 3,73 TABEL 8 (fortsat) 20 Eks· Udgangs- Empirisk - Produkt_ materiale formel 49 ethyl-5-(chlorcar- eks. 33 C-, KC1,FCN-,0, bonyl)-4-n-butyl- 15 15 1 5 1 3 6-(difluormethyl)- 2-(trifluormethyl)-25 3-pyridincarboxylat 50 ethyl-5-(chlorcar- eks. 34 C.,ΗΊCl-,FCN-,0, bonyl)-4-(cyclo- 14 11 1 5 1 3 propy1-6-(difluor- methyl)-2-(trifluorme thyl)- 3-pyr id jn-carboxylat 30 51 2-(difluormethyl)- eks. 39 C-, οΗβ0οΝΊΡκ01ο 4-propyl-6-(tri- 12 8 2 1 5 2 fluormethyl)-3,5- pyridindicarboxyl- syre-disyrechlorid 35 66
DK 162887 B
TABEL 8 (fortsat) _Analyse_
Eks. _Smp. n?5 grund- -bereg- . fun- nr. °c υ _stof. net det % 49 46-48 C 46,47 46,33 H 3,90 3.78 N 3;61 3j58 10 50 53-54 C 45,24 45,24 H 2,98 3,01 N 3,77 3,78 51 1,4713 C 39,58 39,61 H 2,21 2,34 N 3,85 3,50 15 EKSEMPEL 52 20 Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-6-(difluormethyl)-4-pro- pyl-2-(trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat
En blanding af 5,0 g af produktet fra eksempel 47 og 100 ml methanol holdes under tilbagesvaling i 18 timer og 25 koncentreres. Remanensen opløses i ether. Etheropløsnin- gen vaskes med vandigt, mættet natriumbicarbonat, tørres og koncentreres til dannelse af 2,37 g (48%) af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4428. 1 35
Analyse beregnet for ci5Hi6F5Nl°4: C 48,92, H 4,11, N 3,80 Fundet: C 49,00, H 4,13, N 3,76 67
DK 162887 B
EKSEMPEL 53
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-6-(dif luormethyl )-4-iso-propyl-2- (trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat 5
En blanding af 2,8 g (0,0074 mol) af produktet fra eksempel 44 og 60 ml methanol holdes under tilbagesvaling i 3 timer og koncentreres til dannelse af 1,61 g (59%) af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4483.
10
Analyse beregnet for C 48,79, H 4,37, N 3,79 Fundet: C 48,69, H 4,41, N 3,75 15 EKSEMPEL 54
Fremstilling af 3-methyl-5-ethyl-2-( difluormethyl)-4-iso-butyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 20 En blanding af 10 g (0,0270 mol) af produktet fra eksempel 32 og 100 ml thionylchlorid holdes under tilbagesvaling natten over og koncentreres til dannelse af en remanens (9,59 g). En del (5,03 g) af denne remanens holdes under tilbagesvaling med 50 ml methanol i 3 timer og kon-25 centreres. Remanensen (3,72 g) kugelrohr-destilleres til dannelse af 2,83 g (56,3%) af det Ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4453.
Analyse beregnet for cigHigF5Ni°4: 30 C 50,13, H 4,73, N 3,65
Fundet: C 49,91, H 4,87, N 3,43 35
DK 162887 B
68 EKSEMPEL 55
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-4-cyclopropyl-6-(di-fluormethyl)-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5
En blanding af 3,0 g (0,008 mol) af produktet fra eksempel 50 og 30 ml methanol holdes under tilbagesvaling i 1,5 timer og koncentreres. Remanensen (2,81 g) rekrystal-liseres fra petroleumether til dannelse af 1,85 g (63,1%) 10 af det ønskede produkt som et hvidt, fast stof, smp. 61-63 °C.
Analyse beregnet for C-^gH^Fj-N^O^: C 49,05, H 3,84, N 3,81 15 Fundet: C 48,99, H 3,88, N 3,79
Et andet udbytte (0,69 g, 23,5%) isoleres også fra moderluden, smp. 49-52 °C.
20 EKSEMPEL 56
Fremstilling af dimethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-ethyl- 3,5-pyridindicarboxylat 25 Til 70 ml methanol i en 500 ml beholder tilføres 5 g (0,0136 mol) af produktet fra eksempel 48. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling og tilbagesvales i 9 timer. Blandingen koncentreres, fortyndes med ethylether, vaskes med vandig mættet natriumbicarbonatopløsning, tør-30 res i vandfrit MgSO^ og koncentreres til dannelse af 3,3 g (68%) af det ønskede produkt, smp. 45-47 °C.
Analyse beregnet for ^gH^O^^Fgt C 43,45, H 3,06, N 3,89 35 Fundet: C 43,57, H 3,06, N 3,86 69
DK 162887 B
På en måde, der ligner den i eksempel 52-56 angivne fremgangsmåde, fremstiller man andre nye forbindelser ifølge opfindelsen. Som anført i det foregående i forbindelse med tabel 4 tilvejebringer man yderligere eksempler, som 5 anført i den følgende tabel 9, idet man tager skyldigt hensyn til de ændrede udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser, der passer til de anvendte reaktanter.
10 15 20 25 30 35 TABEL 9 70
DK 162887 B
BLANDEDE ESTERE AF 3,5-PYRIDINDICARB0XYLSYRER.
Eks. Udgangs-. _ Empirisk nr. materiale Reaktant Produkt_ formel — 57 eks. 46 iso- 5-ethyl-3-iso- C16Hi804nifs propanol propyl-2-(difluor- methyl)-4-ethyl-6-(tri fluorme.thyl) - 3.5- pyridindi-carboxylat 58 eks. 45 butanol dibutyl 6-(di- C19H2404NiF5 f luormethyl)T4-ethyl-2-(tri-fluormethyl)-3/5-pyridin--dicarboxylat 59 eks. 45 methanol dimethyl-2-(di- C13H1204N1F5 fluormethyl)-4-ethyl-6-(tri-fluormethyl)- 3.5- pyridindi-carboxylat · 60 eks. 48 iso- bis (isopropyl)- C17H1904NxF6 propanol 2,6-bis(trifluormethyl )-4-ethyl- 3.5- pyridindi-carboxylat.
TABEL 9 (fortsat) 71
DK 162887 B
_Analyse_
Eks. Smp. ιύ5 grund- bereg- fun-nr. °c _ stof net % - det % 57 1.,4440 C 50,13 50,21 H 4,69 4,72 N 3.65 3.66
j J
58 1,4467 C 53,65 53,05 H 5,69 5,55 N 3'29 3.37 59 47-49 C 45,74 45,79 H 3.51 3,57 N 4,10 4,07 60 46-49 C 49,15 49,21 H 4,57 4,63 N 3,37 3,37 TABEL 9 (fortsat) 72
DK 162887 B
Eks. Udgangs- Empirisk nr. materiale -Reaktant _Produkt_ formel - 61 ' eks. 46 allyl- 3-ethyl 5-(2- C16H1604N1F5 alkohol propenyl)-6-di-fluormethyl)-4-ethyl-2-(trifluormethyl )-3,5-pyridindicarboxy-lat' - 62 eks, 46 2-chlorr- 5-ethyl-3-(2- C15H1504N1F5C11 ethanol chlorethyl)-2- (difluormethyl)-4-ethy1-6-(trifluormethyl )-3,5 -pyridindicarboxylat 63 eks. 46 methyl- 3-ethyl-5-methyl C14H1404N1F5 alkohol 6-(di fluormethyl)- 4-ethyl-2-(trifluor- methyl)-3,5- pyridindicarboxylat 64 eks., 46 2—fluor— 3—ethyl— 5-(2- Ci5Hi5FgNi04 ethanol fluorethyl)-6-(di- f luormethyl)-4-ethyl-2-(trifluormethyl )-3,5-pyridin-dicarboxylat TABEL 9 (fortsat) 73
DK 162887 B
_Analyse_
Eks. Smp. n*5 grund- bereg- fun- nr_. °c D stof net % det % 61 1.4525 C 50,39 50,34 H 4;19 4.22 N 3,67 3.56 62 1,4570 C 44,62 44.48 H 3.71 3.76 N 3(47 3,40 63 1.4448 C 47,32 47.23 H 3,94 3,99 N 3,94 3.92 64 1.4459 C 46,52 46.76 H 3.90 4,20 N 3,62 3,64 TABEL 9 (fortsat) 7 (i
DK 162887 B
Eks. Udgangs- Empirisk .nr. materiale Reaktant _Produkt_ formel· - 65 eks. 49 methanol 3-ethyl-5-methyl—· ^16^18^5^1^4 4-n-buty1-6-(di-fluormethyl)r2-' (trifluormethyl)- · 3.5- pyridindi-carboxylat· 66 eks. 49 2,2,2- 3-ethyl-5-(2,2,2-' C.-H.0, tri- trifluorethyl)- 1/1/014 fluor- 2-(trifluormethyl)- ethanol 4-n-butyl-6-(difluormethyl )-3,5-pvridin-dicarboxylat 67 eks. 51 methanol dimethyl-2-(di- C14H14F5N104 f luormethyl)r4-n-propyl-6-(tri-f luorme thyl) - 3.5- pyridindi-carboxylat 68 eks. 51 n- dipropyl-2-(di- C18H2 2^5^6)4 propanol fluormethyl)·^- · n-propyl-6-(tri-fluormethyl)-3/5-pyridindi-carboxylat TABEL 9 (fortsat) 75
DK 162887 B
_Analyse
Eks. Smp. n£5 grund- bereg- fun-5 nr. °c D stof ' net % , det % 65 1.4465 C 50,13 49,97 H 4,73 4,77 N 3,65 3,64 66 37-38 C 45,24 45,69 10 H 3,80 3,86 N 3,10 3,14 67 1,4435 C 52,55 52,59 H 5,39 5,28 N 3,40 3,37 68 1,4451 C 52,55 52,59 15 H 5,39 5,28 N 3,40 3,37 EKSEMPEL 69 20
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-2-(difluormethyl)-4-iso-butyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridincarboxylat
En blanding af 2,9 g (0,00817 mol) af produktet fra eks-25 empel 30, 11 g (0,0705 mol) ethyliodid, 1,3 g (0,00942 mol) kaliumcarbonat og 50 ml acetone holdes under tilbagesvaling i 4 timer og koncentreres. Remanensen behandles med 200 ml vand og etherekstrakterne vaskes en gang med 50 ml natriumbicarbonat, tørres (MgSO^) og koncentreres 30 til dannelse af en olie, som kugelrohr-destilleres ved 2 torr (kedeltemperatur 130 °C) til dannelse af 3,0 g (98%) af det ønskede produkt som en væske, n 25/D 1,4469.
Analyse beregnet for cigHi8F5Nl°4: 35 c 50,13, H 4,73, N 3,65
Fundet: C 50,19, H 4,78, N 3,56 76
DK 162887 B
På en måde, der ligner den i eksempel 69 angivne fremgangsmåde, fremstiller man andre pyridindicarboxylater ifølge opfindelsen. Som anført i det foregående i forbindelse med tabel 4 tilvejebringer man yderligere eksemp-5 ler, som anført i den følgende tabel 10, idet man tager skyldigt hensyn til de ændrede udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser, der passer til de anvendte reaktanter.
10 15 20 25 30 35
DK 162887 B
77 i >
' A^ X X ω i c 2 , -S
. i η ·η h *h i ή i fl H >> i>) I 0 Ό -ri · |' ft -r-l
r-l >,Χ!Λ ι-t S>rH f? i 3 ·Η Ό^· O H
-P >> rj -u -p i >.i! . 1 I ^ w I 3 >» X> in et,j i+)if I, -Η I lw >, l'lr-ia, 3 G i m i Φ -ri Ό^-Hft. Oi ^ 4-1
5 G ϊ Ή E 7 G Ϊ G gTj UH E I i iH-rll+J
i ’ϋ ESi E (j ε « ε Ή e - i ·>, +j m « .-i >, ft lo s
S O I ft +J O -H .U I ft >i O -ri -ft 04 S'-' -1-1 ?*-» Ju +-> -H
Η £_, ΙΛ O i—I 3 Ό « 100X3X1« I fl I O >> Mfl wtG >>
Q Λ; i 3 >>rl ·Η H |30r-H-H-4 r-l Ή VO I X ft ΊΠ I I X
ri W rlrlilH u >, ri H i b >> >, CD 1 <—> O
□ >, 4-4 O -ri >, X >, 4-1 4-> -ri >, X .C g r-l r-l ,Ο ft S I H i P-· .3 -H 04 ft ft O i -ri G E ft O +J H >, >, ft O ft r-l >, ft *) Ό E +· I i iO g« I i 04 O ft -3 « ft O >» .3 «
p. 4)v_rwwi/^ft 0) u"> ft H30-U0 ft 3 -U 4-1 U
I I I I — « 1111 - CO ·Η H li G ,pi Ή H 3 G Ή co\o >f N n O CO vD -ΐ CM CO O ΌΜ-ιΛΕΌ όή,οεό c
C5 (Dl I I
S o: w<du <Du ω ^ Λ H W I i H 3 a 3 £ ,1 S3 O P B +> tQ O 4J i -P 4-J CD bO -P -ft Η P <S cj bQ bc cq « rø« CJ iaO β tow
Hl> m s ri H ft C rrt .,-j il P B H >CQ.rl'X 1 Ϊ ° P rH 'o, M W [i Hk-Pftjg h ε «4 H jtf ft e ff) S W o o cd S gj S <u υ·Η> 2 <u
<S W P CO <H p Q ->-> «Η-1 «-ρω Q-U
B OS I
fe Eh
> -P
§ o I *« t> , .S
C y -P k te « «hi S ffl il o o o >-< o o
OS OS nJ I I c« OM
WC 0) ft b vel
Eh ϋ 0SS W
P Η « C P cd I H · ω Ctf ΙΛ VD H f°i bo-n ro in <r <r s u co ω bO-P ω ω ra ω 'd co id jo g φ CD CD 0) w ·
1¾ fj O r-l 04 CO
W 3 O' O- O- o- 7-8
DK 162887 B
SR
Λι_5 r~~ cm r-— m a o\ votnco r-ι <r <f to o <f o o- lo <f o°o vococo
JjVU Γ>. f. Λ *·\ f\ Λ Cl i\ C\ O fN t' «Η>ϋ si- M co lo co co i— <f co sr co co sr sr sr m
(D bffSR
cq Φ: ai.aj σι σ o o- o o -i coovo £> p 40 ffl o Ί n co o co σ σ voooco . j mm ^ ^ ^ o «» «· «'•»ί» Γ2 z: z! sr sr co uococo o- co co sr co co 2 Η M- sr sr m β . <3
^ ’gcp U K 2 UB!? OKI? USB
-P 50 ro u-p
CQ bO CQ
-P
β
G
«Η '—s o
H
1-5 (¾ PQ co vo <ς o- σ
Eh ιλ lo ό nq sr sr ci " ΓΗ ΓΗ
lO
% O St
• \0 LO
Gi 1 1 gul a es få o I in to
H
CO
Ti TP ^
O m o O
W O τ4 Ή M & 53 55 Ϊ5 (Q ΐβ m tn in .p ,_i pH Pi Pi Ph cm*0 S1 * 50 h ro jh ^ w •h S w w k w P, {Li W 1? S1 o S o ή o w ** ||<H o o u o CQ ·
Μ β ° ^ N
M M p·* p«. r- h«· 7?
DK 162887 B
H
I I '"'Λ TJ i J>> Φ -H ^il S 73 -P I H -P u s cm >, ω o ·η -p s i ,ΰ S 2τ3 c5
73 H !>irl ·Η H
O >> Φ }1! 'H S S S O ·Η >5 H
Οι -P S,S k fto Φ O-P-P I ,Ω S 3 (D'-'LTv S •rlH S I 1> c5
T) ‘H'-e'VO ΓΛ O
Φ cq
^—. I I Η II
+3 -p CQ <D H) ID bO
C5 Pi W)b£ S hOS
Cd <D S S O Ctf-H
-p > CQ ·Ρ +>flrl jl, H S -P Φ H Ctf O O O Φ O -H >
<H CQ <Η ,£2 03-P W
S-X
o
r-I •S
m £
PQ S I
< c5 f°i
Eh -P O H
o ro
05 CM K
Q) W O
cd φ
I H CM
CQ C5 <t
fcO-H
5 U
aS Φ W
&0-P M 75 ca Φ 6 s cq · <r
Λ S IS
H S
DK 162887 B
80 I oo o σ\ £j -p co 3 (D ** o »* «R-d 5m(r) S ®4J h»n >δω H P fi oo co co cO <r
S
c' <l I -p -d CO ί*Η ΟΚ» w 3 0
-P R-P
u ω w o
<H
o
H
PI
H
PQ
< 10 'cf >3· • i
ft U CO
So <r co in
O
•H ri ccj U <D n •H a ^ ftR « SO 2 (3<Η u CQ · H fi Ϊ-
Fremstilling af 3-methyl-5-ethyl-2-(difluormethyl)-4-(1- ethylpropyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5 EKSEMPEL 75 81
DK 162887 B
En blanding af 12,0 g (0,0386 mol) 90% rent produkt fra eksempel 22, 2,6 g (0,0394 mol) 85% kaliumhydroxid, 30 ml ethanol og 2 ml vand holdes under tilbagesvaling i 20 timer og koncentreres. Remanensen behandles med 100 ml 10 vand og ekstraheres med 100 ml ether. Det vandige lag gøres surt med 50 ml koncentreret HC1. Oliebundfaldet ekstraheres med 200 ml ether. Etheropløsningen tørres (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 10,8 g af en sirup. En del (8,8 g) af denne sirup blandes med 34 g 15 methyliodid, 3,16 g (0,0230 mol) K2C03 og 30 ml acetone. Blandingen omrøres og holdes under tilbagesvaling i 3 timer og koncentreres. Remanensen omrøres med 100 ml ether og 100 ml vand. Etheropløsningen vaskes en gang med 50 ml mættet NaHCO^, tørres (MgSO^) og koncentreres til 20 dannelse af 7,6 g af en brun olie, som kugelrohr-destilleres ved 1,5 torr (kedeltemperatur 115 °C) til dannelse af 7,6 g destillat. Dette destillat kromatogra-feres på silicagel ved HPLC med 3% ethylacetat-cyclohexan som eluent. Den første fraktion (retentionstid 14-16 25 minutter) er 2,0 g af en blanding af det ønskede produkt og uidentificeret materiale. Den anden fraktion (retentionstid 16-22 minutter) er 4,3 g af en olie, som efter kugelrohr-destillation ved 1 torr (kedeltemperatur 130 °C) giver anledning til dannelse af 4,1 g ønsket produkt 30 som en farveløs olie, n 25/D 1,4519.
Analyse beregnet for C^^øFgNO^: C 51,39, H 5,07, N 3,53 Fundet: C 51,40, H 5,14, N 3,50
Andre pyridindicarboxylsyremonoestere ifølge opfindelsen, der er opført i tabel 11, fremstilles under anvendelse af 35 82
DK 162887 B
en fremgangsmåde, der ligner den, der er beskrevet i eksempel 30.
5 10 15 20 25 30 35 i 83 DK 162887 B i 1° t-η o o> \omvo cTitnco l£? *v? £j.p co vo crs o σ' o tnr^vo <3-S $ ^ ™ m mm °n"
Φ hASP
"Pn £!p;2 5PiS
*5 g »*« i?-- 3"* S""
M
w C
Cd I
g --o Y\ §o 0^¾ owe owz USS5 0 £+> 2 tiow ώ m o m ^ 5 n on H m ^ ^ h S Å V 7 7 ", H 0 g 4 cn 'N °° j w *> s 2 ØS « ^ <0^0 O ° 2, < -HH 2- ^ 5 5 ^ g ^ *o
ΰ Ή g H 1-1 "* JT
6 W W ^ % a s ° « ” 2 “ S W«H J- <? U w
Jd ® S 1 H CO IN -3" ^ £ »« S VO N > β β . · · ·
Ctf Q) CQ M W tQ
W)+> 2 M ^ X
tig ί © <D ®
•3 R
I I I * ' ! ^-S I ^ I Ol H “S' 1 r 1-1 H rlrv κΊ Η ^ β S, Η β !>, H r^1-* Λ >1 H ®
ff j>, I <D ,β !>j I Λ £»·Ρ I £3 r*> I -P
Φ π rj ·η *-P +3 ,β ·Η " β -P fj © ·γ-Ι ~ β -P , ,β ·Η * ® ® © 4 "P 'β ® m Φνό-ΡτίΦΦ (Djjg'dWd) øvo-PØ®® H R ^ © e β ® E i © d β -P S g w G β -P S 1 2 c b τί.
® ^ H g ·Η t>-rH G ι-l S -H >, Kl ° ® 'iei!
β sfcSSSå S&SS3S 5 S ^ £P
5 3 5*2 ί κ,ο 3 o a S >v> ΗΛΉ if >>>> ^-I33u>,re Y £ 2 ,3 Ϊν K 2 ί >>X3 Ή ^ ·Η >. X Xi ΉΐΗ >>x ft 9 ^ a o α. -ΗΡ,^ΛΟϊί ·* <u g a o <-> -h o ^ a o o
β £ I d 1 _Ω I -3 I ΐί I JQ 0) OEJJIÆOJ Ό W -ri I XI U
O 5 é g 4 g d O c g m g ε YYY^ % f Y V £ U1 a ί* Λ4Υ<ηυιή cm 4 Y <n S m cm <r \θ co u m cm ^ cn u m åd * s s s
Fremstilling af 3-methyl-5-propargyl-2-(difluormethyl)-4- isobutyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5 EKSEMPEL 80 84
DK 162887 B
En blanding af 2,1 g af produktet fra eksempel 79, 1,1 g kaliumcarbonat, 25,3 g methyliodid og 40 ml DMF omrøres i 24 timer og hældes i vand. Blandingen ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes to gange med 100 ml vand, 10 tørres og koncentreres. Remanensen kugelrohr-destilleres ved 0,5 torr til dannelse af 2,1 g (96%) af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4598.
Analyse beregnet for C^H^gFjjN^O^: 15 C 51,91, H 4,10, N 3,56
Fundet: C 51,92, H 4,14, N 3,56 EKSEMPEL 81 20 Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-2-(dif luormethyl )-4-me-thoxymethyl )-6-( trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat I henhold til metoden fra eksempel 69, med undtagelse af, at udgangsmaterialet er produktet fra eksempel 78, frem-25 kommer der 3-ethyl-5-methyl-2-(dif luormethyl) -4- (methoxy-methyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridincarboxylat som en olie, n 25/D 1,4467.
Analyse beregnet for C^H^FgN^Oj.: 30 C 45,29, H 3,80, N 3,77
Fundet: C 45,39, H 3,84, N 3,74
Man fremstiller andre 5-chlorcarbonyl-3-pyridincarboxyla-ter ifølge opfindelsen ud fra den tilsvarende 3,5-pyri-35 dincarboxylsyre-3-monoester under anvendelse af en metode, der ligner den, der er beskrevet i eksempel 44 og som er anført i tabel 12.
«5
DK 162887 B
I CM ιΛ vO OMO O
g 40 voor~ cocTi'O
f-i /1}
55 g«M
S §F* *-· co Cft r^- o »-i
Jr ,* <f om <ίσι«Ό 1“ί Η Ή a>^ «s O ·“» CO φ Φ fo n m voeoco pj β <r n <!
rJ
§o wwa ung
fc-P
60 ra o
vO
LO
W <· wQ - C 1-1
CM
H .O
J & ? fil S ρ- Η CO 'd- S « « ^ O o
t*4 tH
X » S5 CQ U5 Λ •HH ft ft
g rT
•h e cj u ft fi -i 10 so ^
Μ «Η « W
M M m
t4 »H
0 o Φ
1 H IN vO
ra co in N-
60-H
S3 ft · · Φ φ ra w 60-P ,Μ ft! H CO Φ Φ !=> S i jo I +5
1 cs "ti I· S'·' CO
u i I W Sj i η H
o Hz-sH i O i—i k.
I 3 NH iN /3 Nft & m Ih d. sL ω sh th &Æ «
S> o m o £> 5 O'+JO-PO
CQ ,-4 ·,Μ H Æ £ r-t -H SH φ £! H xi -d ft-P -p X! Ό ft g ^ φ UV I (1) !h u V I « 3 lO Ό I - Q «Ό I 2 ^
S i >T M C I i 3 S
•H p-l r-J I O *H rH fH I t-H Ή .
fit >, 3 Ό >, T3 β Si C ri Η Ή ft C r-l ·Η ·Η O 4-1 O >>*« U O O N U ^ rr JJ X Λ Ή >. ^JOJS+JN ft ES-l4J>4ft ftSj4->v-/CL,
1 as aj 4-> I I Λ 0) I I
couS'-'cocouBoJcn
2 β CM CO
ft s OO 00 H C! 86
DK 162887 B
Man fremstiller andre usymmetriske pyridindicarboxylater ifølge opfindelsen ud fra det tilsvarende 5-chlorcarbo-nyl-3-pyridincarboxylat og en passende alkohol under anvendelse af en metode, der ligner den, der er beskrevet i 5 eksempel 52 og opført i tabel 13.
10 15 20 25 30 35 87
DK 162887 B
TABEL 13
Eks. Udgangs- ,nr. materiale _ Reaktant _Pro.dukt._ 5 84 eks. 82 n-propanol 3-methyl-5-n-propyl- 6-(difluoimethyl)- -4-n-propyl-2-(trifluorme thyl) -3,5-pyridindir carboxylat 85 ~eks. 83 methanol 3-methyl-5-n-propyl- 10 -2-(difluormethyl)r 4-n-propyl-6-(trifluor-methyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat 86 'eks. 82 ethanol 3-methyl-5-ethyl- 6-(difluormethyl)r 15 4-n-propyl-2-(tri fluore rne thyl)-3,5 -pyridindi-carboxylat 20 TABEL 15 (fortsat) _Analyse_
Eks. Empirisk n£5 grund- bereg- fun-_ nr. ' formel -° _g_jbof net % det % 84 C16F18F5N104 1,4447 C 50,13 50,25 H 4,73 4,73 N 3,65 3,62 85 C16H18F5N104 1,4453 C 50,13 50,54 H 4,73 4,71 N 3,65 3,60 86 C15H16F5N104 1,4439 C 48,79 48,69 30 H 4,37 4,44 N 3,79 3,74 35
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-2,6-bis(difluormethyl)- 4-propyl-3,5-pyridindicarboxylat 5 EKSEMPEL 87 88
DK 162887 B
En blanding af 5,67 g (0,016 mol) af produktet fra eksempel 11, 1,06 g (0,016 mol) 85% KOH, 40 ml ethanol og 10 ml vand omrøres i 24 timer og koncentreres. Remanensen behandles med 50 ml vand og ekstraheres med 50 ml ether.
10 Det vandige lag gøres surt med 50 ml koncentreret HC1. Oliebundfaldet ekstraheres med ether, tørres (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 2,64 g (49%) af en monosyre.
En del (1,64 g, 0,00486 mol) af denne syre tilbagesvales med 10 ml thionylchlorid, indtil udviklingen af HC1 15 standsede. Reaktionsblandingen koncentreres og remanensen opløses i ether, tørres over MgSO^ og koncentreres til dannelse af 1,22 g af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4629.
20 Analyse beregnet for ci5Hi7F4N04: C 51,29, H 4,88, N 3,99 Fundet: C 50,93, H 4,99, N 3,87 EKSEMPEL 88 25
Fremstilling af ethyl-5-(aminocarbonyl)-6-(difluorme thyl ) -4-ethyl-2- (tri f luormethyl) -3-pyridincarboxylat
Et overskud af ammoniakgas (3 g, 0,176 mol) kondenseres i 30 en trehalset 250 ml beholder under anvendelse af konden-serorganer med tøris og acetone. Til 50 ml ether tilsættes der 7 g (0,0196 mol) af produktet fra eksempel 46. Etheropløsningen hældes langsomt ind i reaktionsbeholderen, og den totale blanding omrøres i 18 timer. Det re-35 suiterende, faste stof vaskes med vand og tørres under vakuum i 18 timer til dannelse af 5,67 g (86%) af det ønskede produkt, smp. 165-167 °C.
Analyse beregnet for ci3Hi3°3N2F5: C 45,88, H 3,82, N 8,23
Fundet: C 45,87, H 3,84, N 8,23 89
DK 162887 B
5 På en måde, der ligner eksempel 88, fremstiller man andre ifølge opfindelsen, som angivet i tabel 14.
10 15 20 25 30 35
DK 162887 B
90
"SR
I I CO ιη M σι CO CO >f N H
g 40I cocoo vo hvo \d co n- -i fil 11 "Ί O H « ·» - « ri £ί| ή lo r-~ <f<fvo 1--^1-- ’-i m m -d· m bo^.
rn m ή O r- O CO CO vO N h JJ-fj, LO CO O OO O I sf Μ ov >-| -s -\ M -s Ί Η Φ Φ r-iior~· <t sf vO r-" <f r^ jJii β m lo -i
S
14, a <h 2.2 0¾¾ ows uaz bo w co co . in oo o- CO rH l-l H<cj i t i
S O CO <N rH
CG oo oo <r I—i I—1 rt 03 in
Ph O Ph
N CO N
M Ϊ5 !5 S5 m co in co
. J , O Ph O
<J- ·ηπ h f- in H Pi Φ N ή w
-H S W W S
.O Q, C. C- 01 c
ri S1 ^ Ή H IH
g r i c2 u OI| υ pq W 1H r—i m 3 Λι, Ά ^. i ^ o li ΚΛ-Ρ C 'Τ' n w ΙΛ do i'Trt o H -P 01140 ri d I 1 13 I I a dr-l^jrt Ξ >—i (N 1 m m rj Η r-ι to , <o m i H t>> a 1 «iob^
40 pH ·Η i-H >, « OrHU+;Pr I -H O >1 rO
Ti ►. ό >» j? n d >.--v Φ g o d u fl H
>3 u ^ .a 5 jo h d o S o a v—' Pi4J> 0 2 dl4J+;c“ Ή 1J C up -rH 1 1 QJ ri Ό Λ« o Φ P ·ηω·Ηθ£ΐ eo e Ϊ7 O v-c I I S CO OlHdfrt =3116¾
£. I—> i—. <r S-l O SH S w /-n <· Li CO
rtl li—l I O - I I HH O li—II OO
^ m >.r-> d c \θ/^>ι·Ηβ m r»»p~> d d
S Η Η Η I r-l β H -ri I d r-H ι-H >H
r1l O t14H Ό H >1 51 Η d H O ><>H d to 40 Si ·Η ·Η >ι 40 Λ W ·Η to 43 -G ·Η ·Η χ< U U Li Li Jd+Jfti LI d l +j l !j +J K) <U -P >i H SJ^N >1 Η O O H >1 m u a i) ε '—1 i (¾ m u £ή ft m jo I d +: c 00 3 -H x cO s - ^3 -Ud d ·η l—l rH Ή d 5 . So Η Ο
5 4-1 ·Η I
ω d a g
Cd 43 « co ra 1 yQ v§ t β I Φ
Cff ΦΗ
•SS-S S S S
i5 s u © 33 °> i
Fremstilling af ethyl-5-cyano-6-(difluormethyl)-4-ethyl- 2- (trifluormethyl)-3-pyridincarboxylat 5 EKSEMPEL 92 91
DK 162887 B
Til 100 ml phosphoroxychlorid i en 500 ml beholder tilføres der 3,5 g (0,0102 mol) af produktet fra eksempel 88. Blandingen tilbagesvales i 18 timer, koncentreres, vaskes i vand og ekstraheres med ethylether. Etherekstrakterne 10 tørres på vandfrit MgSO^, koncentreres og tørres under vakuum til dannelse af 1,23 g (37%) af det ønskede produkt, smp. 38-40 °C.
Analyse beregnet for ^jj[3Hii02^2F5: 15 C 48,44, H 3,41, N 8,69
Fundet: C 48,38, H 3,48, N 8,65 EKSEMPEL 93 20 Fremstilling af ethyl-5-cyano-6-(difluormethyl)-4-n-pro-pyl-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarboxylat
En blanding af 4,0 g (0,0112 mol) af produktet fra eksempel 91 og 100 g phosphoroxychlorid holdes under tilbage-25 svaling i 20 timer og koncentreres. Remanensen hældes i vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten tørres (MgSO^) og koncentreres. Remanensen blev kugelrohr-de-stilleres ved 0,5 torr til dannelse af 2,26 g af en olie, der rekrystalliseres fra hexan ved lav temperatur til 30 dannelse af 1,11 g af det ønskede produkt som et fast stof, smp. 40-41 °C.
Analyse beregnet for C14H13F5N2°2: C 50,01, H 3,90, N 8,33 35 Fundet: C 49,75, H 3,98, N 8,21 EKSEMPEL 94
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-(1-me- thyl-3-butenyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5
DK 162887B
92
En trehalset 250 ml beholder tørres og skylles med argon.
Ca. 45 ml tørret tetrahydrofuran indsprøjtes i beholderen via en injektionssprøjte. Beholderen afkøles til -78 °C, og til beholderen tilføres der 14 ml (0,0227 mol) 1,6 M 10 n-butyllithium fulgt af 2,96 ml (0,0227 mol) 1,6 M n-bu-tyllithium fulgt af 2,96 ml (0,0227 mol) diisopropylamin.
Efter omrøring i 5 minutter fortyndes 8,8 g (0,0227 mol) af produktet fra eksempel 1 med 10 ml tørret tetrahydrofuran og indsprøjtes i beholderen. Blandingen omrøres i 1 15 time. Til denne blanding tilsættes der 4,23 g (0,035 mol) allylbromid, og blandingen omrøres i 90 minutter ved stuetemperatur.
Blandingen fortyndes med ethylether og vaskes successivt 20 med vand og 10% vandig HC1. De organiske stoffer tørres over MgSO^ og koncentreres. Ved kromatografi i 5% ethyl-acetat/cyclohexan fremkommer der 1,4 g (14,4%) af det ønskede produkt, n 25/D 1,4410.
25 Analyse beregnet for cigHig°4NiF6: C 50,58, H 4,44, N 3,27 Fundet: C 50,69, H 4,47, N 3,30 EKSEMPEL 95 30
Fremstilling af diethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-4-(3-bu-tenyl)-3,5-pyridindicarboxylat
En trehalset 250 ml beholder opvarmes, tørres og skylles 35 med argon. Man indsprøjter tetrahydrofuran (50 ml) via en injektionssprøjte, og beholderen afkøles til -78 °C. Til beholderen tilfører man 8,33 ml (0,0133 mol) 1,6 M n-bu- 93
DK 162887 B
tyllithium via injektionssprøjte fulgt af 2 ml (0,0133 mol) diisopropylamin. Til 10 ml tørret tetrahydrofuran tilsættes 5 g (0,0133 mol) af produktet fra eksempel 2, og opløsningen indsprøjtes i reaktionsblandingen. Blan-5 dingen omrøres i 1 time. Man indsprøjter allylbromid, 2,4 g (0,02 mol) i beholderen, og blandingen omrøres i 90 minutter ved stuetemperatur.
Blandingen fortyndes med ethylether og vaskes successivt Ί0 med vand og 10% HC1. De organiske stoffer tørres, koncentreres og kromatograferes med 5% ethylacetat i cyclohexan til dannelse af 0,7 g (29,26%) produkt; n 25/D 1,4365.
Analyse beregnet for : -15 C 49,39, H 4,11, N 3,39
Fundet: C 49,54, H 4,14, N 3,36 EKSEMPEL 96 20 Fremstilling af ethyl-6-(difluormethyl)-4-ethyl-5-hydr- oxymethyl-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarboxylat
Til en tør 500 ml firehalset beholder tilføres der 30,6 g (0,09 mol) af produktet fra eksempel 28 og 40 ml tetrahy-25 drofuran under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøles til 10 °C med et bad af isvand. Til den før angivne opløsning tilføres via en injektionssprøjte 180 ml (0,18 mol) 1 M boran i tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 160 timer og hældes i vand. De organiske stoffer ekstra-30 heres i 300 ml ether, og etherekstrakten vaskes med 200 ml mættet natriumbicarbonat, tørres (MgSO^) og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra petroleumether til dannelse af 25 g (84,9%) af det ønskede produkt, smp.
59,5-60,5 °C.
35
DK 162887B
Analyse beregnet for ci3Hi4F5Nx°3; C 47,71, H 4,31, N 4,28
Fundet: C 47,72, H 4,31, N 4,25 94 5 EKSEMPEL 97
Fremstilling af ethyl-6-(difluormethyl)-4-ethyl-5-formyl-2- (trif luormethyl) -3-pyridincarboxylat 10 En blanding af 4,74 g (0,0145 mol) af produktet fra eksempel 96, 8,6 g (0,0336 mol) pyridinium-chlorchromat og 70 ml CH2C12 holdes ved stuetemperatur i 18 timer. CH2Cl2-opløsningen dekanteres og kromatograferes på sili-cagel med CH2C12 som eluent. De første 2 liter eluat 15 giver anledning til dannelse af 3,93 g (83,4%) af det ønskede produkt som et hvidt, fast stof, smp. 63,5-65 °C.
Analyse beregnet for C. «Η. ?FI.N.I O«: C 48,01, H 3,72, N 4,31 20 Fundet: C 48,02, H 3,74, N 4,28 EKSEMPEL 98
Fremstilling af diethyl-2-(difluormethyl-4-(2-methylsul-25 f onylethyl )-6-( trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat
Til opløsning af 12,0 g (0,0289 mol) af produktet fra eksempel 23 i 200 ml methylenchlorid tilsættes der 13,0 g (0,064 mol) m-chlorperbenzoesyre. Reaktionsblandingen om-30 røres i 24 timer og hældes i en blanding af 25 ml 10% natriumhydroxid og 400 ml vand. Methylenchloridlaget separeres og vaskes successivt med fortyndet natriumbicarbo-nat, natriumthiosulfat, mættet natriumchlorid, tørres og koncentreres til dannelse af 12,9 g af et fast stof. En 35 del (5,0 g) af dette faste stof renses ved HPLC med 33% ethylacetat/cyclohexan som eluent til dannelse af 3,6 g af det ønskede produkt, smp. 98-101 °C.
Analyse beregnet for C16H18F5N16S: C 42,96, H 4,06, N 3,13
Fundet: C 42,80, H 4,06, N 3,12 95
DK 162887 B
5 EKSEMPEL 99
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-6-(difluormethyl)-4-vi-nyl-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 10 En blanding af 17,31 g (0,0387 mol) af produktet fra eksempel 98, 2,16 g (0,054 mol) natriumhydroxid, 125 ml vand og 60 ml ethanol omrøres i 24 timer og koncentreres. Remanensen omrøres med ether og 600 ml 1,5 N natriumhydroxid. Det vandige lag gøres surt med koncentreret saltsy-15 re. De organiske stoffer ekstraheres i methylenchlorid (2 x 400 ml). Methylenchlorid-ekstrakterne blev tørret og koncentreret til dannelse af 11,67 g af en remanens. En blanding af den før angivne remanens, 14,70 g (0,104 ml) methyliodid, 14,3 g (0,104 mol) kaliumcarbonat og 300 ml 20 acetone tilbagesvales i 18 timer og koncentreres. Remanensen omrøres med 500 ml vand og 500 ml ether. Etherla-get tørres og koncentreres. Remanensen (11,34 g) kugel-rohr-destilieres ved 0,3 torr til dannelse af 7,50 g (62%) af det ønskede produkt, n 25/D 1,4567.
25
Analyse beregnet for ci4Hi2F5Ni°4: C 47,60, H 3,42, N 3,97 Fundet: C 47,46, H 3,55, N 3,85 30 EKSEMPEL 100
Fremstilling af diethyl-4-[2-(methylsulfinyl)-ethyl]-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin-3,5-dicarboxy-lat 35
Til en omrørt opløsning af 20,09 g (0,048 mol) produkt fra eksempel 23 i 50 ml methylenchlorid afkølet i et is-
DK 162887 B
96 bad tilsættes en opløsning af 10,3 g (0,050 mol) m-chlor-perbenzoesyre i 100 ml methylenchlorid, hvorved reaktionstemperaturen holdes under 10 °C. Omrøring og afkøling med et isbad fortsættes i 1 time efter, at tilsæt-5 ningen er afsluttet.
Den resulterende opslæmning hældes i en opløsning, der er fremstillet ud fra 25 ml 10% natriumhydroxid og 600 ml vand. Efter en god blanding bliver faserne separeret. Den 10 vandige fase ekstraheres med 50 ml methylenchlorid. Methylenchlorid- faserne kombineres, vaskes successivt med 600 ml opløsning af 0,5% natriumbicarbonat, 0,5% natrium-chlorid-opløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og destilleres til dannelse af 20,5 g af et lysegult, 15 fast stof.
Produktet oprenses ved rekrystallisation to gange fra he-xan/ether til dannelse af 12,5 g hvidt, fast stof, smp.
90,5-91,5 °C, 60% udbytte.
20
Analyse beregnet for C^6H18F5N1®5^1: C 44,55, H 4,21, N 3,25 Fundet: C 44,45, H 4,22, N 3,20 25 EKSEMPEL 101
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-6-(difluormethyl)-4-(me-thylthiomethyl)-2-(trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxy-lat 30
En blanding af 32,8 g (0,081 mol) af det rå produkt fra eksempel 25, 37 g 10% natriumhydroxid, 35 ml vand og 125 ml ethanol omrøres i en 1 time og koncentreres. Remanensen omrøres med 700 ml vand og 200 ml methylenchlorid.
35 Det vandige lag gøres surt, og bundfaldet ekstraheres i methylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakten tørres og koncentreres til dannelse af 19,9 g af en syre, smp. 81-
DK 162887 B
97 85 °C. En del (10,6 g, 0,01078 mol) af denne syre, 5,2 ml (0,085 mol) methyliodid, 11,8 g (0,085 mol) kaliumcarbo-nat og 150 ml acetone blandes og holdes under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreres, og re-5 manensen omrøres med 150 ml methylenchlorid og 200 ml vand. Methylenchloridlaget tørres og koncentreres. Remanensen kugelrohr-destilleres ved 0,25 torr (kedeltemperatur 135-170 °C) til dannelse af 7,16 g af et destillat.
Dette destillat renses ved HPLC med 7% ethylacetat/cyclo-10 hexan som eluent.
Den første fraktion (retentionstid 4-6 minutter) giver anledning til dannelse af 4,75 g af et tørstof, som re-krystalliseres to gange fra hexan/ether til dannelse af 15 2,78 g af det ønskede produkt, smp. 67-68,5 °C.
Analyse beregnet for ci4Hi4F5Ni°4Si C 43,41, H 3,64, N 3,62 Fundet: C 43,13, H 3,61, N 3,55 20 EKSEMPEL 102
Fremstilling af diethyl-6-(difluormethyl)-2-(trifluorme-thyl)-4-vinyl-3,5-pyridindicarboxylat 25
En blanding af 3,7 g produkt fra eksempel 99, 13,75 g 10% natriumhydroxid og 10 ml vand omrøres i 24 timer og koncentreres. Remanensen omrøres med 300 ml vand og 50 ml methylenchlorid. Det vandige lag gøres surt med koncen-30 treret saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. Me-thylenchlorid-ekstrakten tørres og koncentreres til dannelse af 2,99 g af et gult, fast stof, som rekrystallise-res fra petroleumether til dannelse af 2,01 g af et hvidt, fast stof. En blanding af dette faste stof, 1 ml 35 ethyliodid, 10 ml DMF og 2,09 g kaliumcarbonat omrøres i 24 timer og hældes i 300 ml vand. Reaktionsblandingen ekstraheres med methylenchlorid og methylenchlorid-eks- 98
DK 162887 B
trakten tørres og koncentreres. Remanensen kugelrohr-de-stilleres ved 0,1 torr til dannelse af 1,41 g af det ønskede produkt, n 25/D 1,4529.
5 Analyse beregnet for ci5Hi4F5Ni°4: C 49,05, H 3,84, N 3,81 Fundet: C 49,09, H 3,84, N 3,81 EKSEMPEL 103 10
Fremstilling af diethyl-4-[(1-ethoxy)methoxymethyl]-2-(dif luormethyl )-6-( trif luormethyl) -pyridin-3,5-dicarboxy-lat 15 Til en omrørt opløsning af 4,0 g (0,010 mol) af produktet fra eksempel 24 i 30 ml carbontetrachlorid tilsættes 2,5 g (0,015 mol) brom. Opløsningen afkøles til 10 °C, en strøm af tørt nitrogen føres over reaktionsblandingen (for at rense hydrogenbromid), og reaktionen belyses med 20 en 150 Watt projektør. Reaktionstemperaturen holdes på 10-15 °C i 6 timer. Lyset fjernes, og nitrogenstrømmen standses.
En opløsning af 1,41 g (0,013 mol) 2,6-lutidin i 5 ml ab-25 solut ethanol tilsættes til reaktionsblandingen, og denne resulterende reaktionsblanding omrøres i 18 timer ved omgivelsernes temperatur.
Reaktionsblandingen hældes i 100 ml vand og med 50 ml me-30 thylenchlorid. Efter god blanding bliver den organiske fase separeret, vasket med 100 ml 0,50% saltsyreopløsning, 100 ml 1% natriumbicarbonat, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og destilleret til dannelse af 4,29 g gul olie.
Produktet renses ved HPLC på silicagel med 10% ethylace-tat i cyclohexan som solvent til dannelse af 2,18 g lyse- 35 99
DK 162887 B
gul olie med udbytte 48%, n 25/D 1,4446.
Analyse beregnet for ci7H20F5Nl°6: C 47,56, H 4,70, N 3,26 5 Fundet: C 47,55, H 4,71, N 3,26 På en måde, der ligner metoden fra eksempel 103, bromeres produktet fra eksempel 24, og det resulterende produkt omsættes med en passende alkohol eller alkylthiol, som 10 angivet i de følgende eksempler, jævnfør tabel 15, til tilvejebringelse af det anførte produkt.
15 20 25 1 35
DK 162887 B
ιηιί I η h m vo oo <r
Ajj r^oo-d- o Ό co S m s *v ρω ·ί (O m co co co 'HTj vi h
°P ΟΝ α NVOVD
9d,., ΟΌΊ H CO N
tQ S -P κ *v *v «v t> <D Φ <r >i co cococo Η P S ^ ^
tO
SI
<! τ3 S tp 30 US^ o S 55
S-P
bo ra co r-~ cn m <f >i ιή «o- vi N Q o o C r-C 1-1
CO CO
O 03
—i O
M S3 S3 m 10 w ® . fe P) •Η H co co S (D ** j* •H g K S3 ^ ftS S 2 H S O o . ej »" Λ
m I i to® I Λ 1 *H
53 i |<M |p| ι<ΓομΌ *=ί \£) ^ 1 —v. S. vo I ·η o ΰ
EH T I ^-v-17 F? , 3 -H
iH^rH'T'S ri
>>H >» rO O Ή -H
I ·>' -C ·>, .ΰ ,S »Φ .c! ίό *ri j^i ti -U J?P +J S Oilx n Sn •5 (Ufi in ® S oj+o+J+ift S E+’gdS £ in i)'-3 i XJ ι Φ fo § ^ i £ g i m +> n in £ X li Ή ιΠ“ 'v-/ co ·> (0 y i S O O X) I 41 >i I CO r-t ^ A ΟΛ 3 C rH O X f—’ I >.
CM >1 3 O ri Ή ϊ>> 3 O ri H X
44 rH <U 4H TO 43 rH 43 >» S* O
JJCHS'rl'rl +)Ή UJ3JJ32 4) ·Η ·Η H SH ej «ri β) 4J *j Μ I 3 fl O >1 I Ό g O II 8
CO^''—CO^-"—> E E U
H
£ 5 § r £ +5 O ~ T, c a -¾ a a ® 44 43
φ 4J 4J
Qj V <U
E E
CO H H
&0 t>- O- S i ω CO Φ H · · bD-P £0 W to τ3 (ΰ·Η Ad A4 D S M Φ Φ rn -i in to ·. o o
jy S rH rH
H S
101
DK 162887 B
På en måde, der ligner den i eksempel 39 angivne, fremstiller man yderligere pyridincarboxylsyrer ifølge opfindelsen, som angivet i tabel 16.
5 10 15 20 25 30 35
DK 162887B
102 I,, ri η ej co Ί cm cm vo EU-1 n co co cn crs cm in cm j3 φ *v -% *\ -> *"> -, ·! Λ *\ ¢(-)¾ in co co r- co co mt <m -3- «i »i -i b0 φ Ό -} O M3 CO <1" Pi a ri
φ -P MT) ri ri O Cl CO MT CO
m ni ni o o^n o Ϊ h in co sf i mt co <r cm <fr > m S <- <r mt
H
etf d .
< ' Ό d *H ϋ K iz; O W :¾ utqiz;
3 0 ^"N
S4-P
bDCQ 14 Φ d m w . in* en <r * CM <t M3
Ph o CM CM CM
B o 1 1 1
CO CM C- O
cm <r \o
CM CM CM
VD
H
id
H
m m * m· m·
S m O O O
< W iz Jz; «η
Em ·Η γΗ ιβ w t3 P Φ w H g d m* fn 2, g JT JT *? σ S te te te S o to η· cm
H i-l »ri H
ru u o CD I i—1' w ,ai vo t>- O-
60-H CM OJ H
d 14
CD CD
bO-P CQ CQ CQ
d ctf| 14 14 14
i=) Sl| CD CD CD
I , ^ I i 1 I
'''A1-1 ^ u ·5 ^ i H r-ri A Η o ό H /-n >0 to Λ rO I 3 -ri ι>) I ri CD rd ft-P I Iri f >1 1 tQ -PgCD-H ·Ρ >Έη -P ' ,d Ή H Φ Ti Φ Φ ΐΓ£ F !>> Φ >,-P -ΰ Φ Φ S .π p e j4 S o *Jm 10 S α,Φ c ^ IT) ^ 3. C Ή 1>1 5-1 ε I -rri Sri O S -ri Po
rriH O 1 3Ό Μ O -ri M3 CO to O Sri Sri Ό CQ
□ 3 +) H -ri H 3)031 IX 3 ft O ·Η H
’3 rri OJ 4ri Sri ►» rri I O r—I O 3) Sri to
£i W g ·Η >, X IHNHHÆ IWi-rirritoX
p ·Η I Sri p, O ·Η - to to Sri ·Η U <riri p, O
O Oriri+Jl^j OCMPiX!« fl 3>-ri I ^ r '—'v-' m p o 4-) u v—^ u p m s-i w iii ·>£3 i i Sri ai ·ι-ι 1 1 +J ·> <0
CMO-VOCOU N -J a E T) NMMri(0 U
w · 14 Sri VD 1— 00 H d o o o i—l r-1 r“i 103
DK 162887 B
På en måde, der ligner den i eksempel 69 angivne fremgangsmåde, fremstiller man andre pyridindicarboxylater, med undtagelse af, at reaktionerne gennemføres ved stuetemperatur. Der er tilvejebragt yderligere eksempler, som 5 vist i tabel 17, idet der er taget tilbørligt hensyn til ændrede udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser, der er velegnet til de anvendte reaktanter, som angivet i det foregående i forbindelse med tabel 10.
10 15 20 25 1 35 4 104
DK 162887 B
M o o o 3 ¾ *5, %
•Η H ft) fa 1¾ iC
Pi CD f W ® i—! •H B « _? tri & q,l W Pi *rn g σϊ οι ω ^ 0 B O th w ή i i) H *H o u cj Pi
1-4 fC
>i O
I Xt -i-l i—1 4-’ Ti
,, i +J >,i WC
•Pi i in to i M * m », S -H
M <N |VOi - M N : I (J I J * I. 4 <N 1 * I T; 3 I I 4 I S-l CO [ >> I -J 0) \0 4 CO to | Χ>Ϊγ-Ι\ΟΡ).Η ,3 J ft T μ o i - X Η [) I El o I -d H TI h! 1 bi s b p ft 3h 4J Η Η ·Η 43 JQ 3 Η fl Η Η Η Ή K •CJSi-t-U.-lr-lQ,
Pi O ri 3 Ή >ifl 4 4J M >. I >» 4-1 >> Ό O 4J Η >i JJ >iiH I
fL) ft fa .C -P ·Η -d ·Η CU « Ή Ji M Perl Ji ·Η Λ = ^ '‘ΐ ? S1'^ 10
Pcrij O 4 4J 4 U g -H +J *> O ft fa ft ft S fa fa I OPj » fa Ό CD U P li >>'4 ·ΗΌ1)«4Ρ#>ιβ fa Ό ¢) M ft fa ΓΟ flug •H'-'E Pi Ό Pi'—' S ft P Ό w g w CU—'
II
t>- -ρω H S ko i <0 ta pi Q) μΐ t> cq-h ra [xJrHPi-Prlfij fa fe CO O O CD CD g S g «djcofatrObda o α E4
JJ M
-P ci
Pi s« c« o , ,
Tj «as w jp -¾ O O Om o m CO o« O o o «
CD N« NB **K
Di wu « ft* I O- 40 cq . ro o o
bO <Γ Η H
Pi « Q) CO <D H * · bO-P co ta ra ra
Ti CO ·Η M -¾
Id g Pi cd cd ® σ> o p\ οι · o m fa ^1 P Μ μ μ W β
DK 162887 B
105
. M ino vOCTirH o Gi N
i i, vd\ocm O'ivo cn cn r~.
Μ Ή ·> ·^ *3 *\ «s ^ K ^ 3<1) cn m on o <r co oo-tfm tw 'Η m tn <f
d) bO
to <1> U1 GO1 CO CO in cnr~.cn J>jL|4J vdvocj h mo r~. co r~- ^ n r! onmtn o si· co co sr co ™ ^ P m m sr ^ <i I -p ·ϋ $ u x :s o 33¾ u κ 2;
-P S-P
U b0 w
O
w 00 n Γ*- Γ"* H · * „ p. ·" h3 So r~- W tO o i" m c
EH
m η γη r~- in sr sr w sr OJ Q ·** i*·* β ΓΗ S ' cn o
Js p O I—l r-l Η β ^ r-l ri 106
DK 162887 B
jsj tf M1 ra o o .IT _1 1¾ . s ri r~l to tn ^ ® h· P=t ft ^ so® w ϋ<Η 2 2 α o O li 1 * +2 || 1 +3 ri * VO i LO CO rH ' 1,10»
(tf +3 >, P I I ! - i-l >i H I β ' »j 4J
tn vj oo o <1- r-n p co >1 ooo<f i nn^ e
4J wSm;3|>i01|, XPPIf-IOi'QtH
r -5 nj ri /*v P, p ✓—> p O cjHri>tdAf| >i
H TJ ftWH Orlri-Η,Ο Ρ,ΉΗ Ρ,ΗΗΉ X
O O O-j-li^pCHt^OP O *rl ϊ>ι O Mi ί>»Ό O
Sh h fl Λ Λ·Η Λ Ή B Sm Ό 42 5-1 -ri 42 -Η ,Ο
—Ο, Pt'-' +J o P +J Si U ftw 4J H H
” ri i <d w -p <u >>·η ·ηι CJ I -M OJ >» CO
^ Ό CM E -H ' ε ftO Ό CM 6 P 6 ft O
rH
pq i m & i c g w
Eh ή 50 I
Ch s ri φ Η'βίί^Η b ty
Ord O <D <1> g S
Og<H,OiH) o o 5-i li jj M «
-H CM N
& w w
Ctf O O
40 I I II
T, n o co cj
* O III O III
Ctf CJ CJ CJ o
<D Μ 1 NI
(Z m tn «m ω H cn S i ® ^ ^
c« Φ H
&0-P ώ m m
a ks-h ® S
» S u -¾ X
“ · N en
r^{ £-H rH rH
HA H rH
DK 162887 B
107 O <N f) ^ <J· <)· I vo m -o- i'» m >ί rJ-P n ·> -s 3Φ en en en en en en ¢) -d >n ^ • ox Φ bO 1 mm r-t O Γ-» r-ι o i'- ί>Ρ-Ρ Ό ifl *f vOinO- H <D Φ ro ro ro cococo CO £! S m ΙΛ fi
^ <aj i •P TJ
Φ d'H 0¾¾ ra 30
P PP
P bo 01 o <H v—' b-
H
Pi P So H CO o #) od cn CTl r-f \o r-~ w <r <f «0 ^ -¾ C r-t r-l • Μ ·| « cn w fi| ^ ^
DK 162887 B
108 rt< «·
Vj o o o ri* ι-l H 1-1 5 , S 53 55 •H [—1 w in in U ro fe fe fe
Hg N N o nr. η h n &n w w a «,u n* co oo
H W iH iH
0 o o
I I
i—i ι-H I
>. I I >1 I Csi I
p, I mi f-* fe i m I - « i , . m . .
—„ _P I o Μ I I Λ,_ι 4J feOS-lll -.H +J Sf· r-t 1 I -1.+3 n v H ΟΌ HWJ S COMOiOHCOrH« , I >i H Ό I cn « *L -3 THPiSIOI^Jr-l S^PdlOlSrH 1 r—! X O 1 l-J I P >-4 ro P >»Oi—>ΰ>ι a oh^ 3<-. c >> ri!>ia3/^o^B>>
Μ Ό ^γΙΉΗΗΗτΙΜ Β,γΙΉΗΗΗτΙΧ >.Λ ί Η Η 3 Η ·Η X
-ρ Ο +JU-H>itHfe'aO OCJ-rlp-iMfeOO J3 U Ο Ή >.1-1 ο C. £. a >ιΆ Λ 'ri Λ ·Η il S-1 >. Ό J3 ri XJ ‘Η Ρ *)
Ρ . η SO'-'+JpjJMM au^4->U4-)UM ØSOUP'HJJPH
Λ3 *-*+ ή i i a a >. a ·η ι ι <u ++ <u >» tc i i >. jj ti m >. s
Ή , TJ-tfNS'-'gftU Ό-iCM E'-'S PlU (OinU^S^éftO
Γ Η
I I
PJ -P ro pq S &Q i pq ro ta p ro <5 }> ra-H ro
EH Η P-PH
o o ro ro fe fe fe
1 i I
-P n ti * crt «
Si i W i -H „ «o n
^3 O ι-i O O O M
ro O « O 111 O «0
ø <mW NO nW
(2 « o fe X fe υ ro ω co taO O O 1>
p i ro H H fO
ro ro h tao-p ro · · •TO ro ·ρ ro -ro ro
P S u M x M
ø ro ro ro · vj- lo \o U «-· ^ Π W S 1-4' ^ ^
DK 162887 B
109 i -s- Ί cm vor-m oo oo o
Η n CO <T Oc Mf CM -i (— Oc CO
ΰΙΠ ----0 *\ *c *c s
Jj ® »" OO OO OO OO OO M <r CO
Ήό ί m in
^ I
h0
Φ G) o N N Γ-. r-H ON H N N
Μ P -P VO<fCTi ΟΟΟΊ CO CTi MT
*>. φ o ·» ·% η *> «ί *\ n
j n ri ΜΟΠ CO (O to M <f CO
'nj ^ Mt- uo m
^ S
•p <; i cq "cIch u S K u p; la o iz;
-P S O
S P-P
o M m
<H
ts H ^ iJ ft„ i
g I" R
S
oo <f oo uo
O' CO
m <j- vt NQ 0 Λ C3 r~t r~i to ·,
Uf cf uo vO
H <“· r-c “· W β| M rH l—l EKSEMPEL 117 110
DK 162887 B
Fremstilling af 3-methyl-5-propargyl-2-(difluormethyl)-4-n-propyl-6-(trifluormethyl)-3/5-pyridindicarboxylat 5
En blanding af 5,06 g (0,0125 mol) af produktet fra eksempel 113, 1,24 g (0,0188 mol) 85% kaliumhydroxid, 65 ml ethanol og 50 ml vand omrøres i 48 timer og bliver derpå ekstraheret med ether. Det vandige lag gøres surt med 30 10 ml koncentreret saltsyre. Det olieagtige bundfald ekstra-heres i 100 ml ether. Etherekstrakten tørres (MgSO^) og koncentreres til dannelse af 3,99 g af et fast stof, snip.
91-94 °C.
15 En del (2,14 g, 0,0058 mol) af det før angivne faste stof, 0,80 g (0,0058 mol) kaliumcarbonat, 0,99 g (0,007 mol) methyliodid og 60 ml DMF omrøres i 72 timer og hældes i 200 ml vand. Det olieagtige bundfald ekstraheres to gange med 100 ml ether. De kombinerede ekstrakter blev 20 tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Remanensen kugelrohr-destilleres til dannelse af 1,21 g (55,3%) af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4556.
Analyse beregnet for ci6H14F5N04: 25 C 50,67, H 3,72, N 3,67
Fundet: C 50,32, H 3,73, N 3,67 På lignende måde som i eksempel 28, 29 og 30 fremstiller man andre 2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyri-30 dindicarboxylsyre 5-monoestere ifølge opfindelsen.
Under skyldig hensyntagen til ændrede udgangsmaterialer og de reaktionsbetingelser, der er velegnet til den anvendte reaktant, er der tilvejebragt yderligere eksemp-35 ler, jævnfør tabel 18.
DK 162887 B
111 IJ, co m cn srcoo ^5^2 d -P own ΟΓ'Ό co co Γ" cOlo^ j <D ^ ^ ^ chtJ σι co co osrco co-jj-co inco<r <r in <r <r ω bo · old) μ η n co co m en r··· σ\ νο·θ·ο k»£j-P CO CO CO r-)r>.vD Γ-~ CO I r^LO1-* ΗΦΦ cncoo? o <r CO «ο-co m co <r tu i fi tO <Γ «θ α ''ti g_Q u K ^ usiz; us» ows
bO CO
in m *-> o .-Η in Mi
eg rH 00 r-H
• 0\ rHI I ^ ft 1 1 LO ' BO σν O 1 'j ,S O OO Γ-H CO r-\.
U1 O0 T-*
Tj< , O o o o M Z 2 *5 * CQ in w m w JJ ti pLi H4
TI m N w ® N
Ll B ” JT ,r
•P ε K M W K
{i U lii CO Λ
m S Ο W 1-1 , *“< I H I
Η H'HO ο'ο,φΟφ I I IS I LT\ ίπ I ΪΗ t-7 -3" £ 4 I I X t, <f ~ S -J" r>> S i O i |AAo® -I rn, CQ ι i ra
s Λ^η,Ω-P ov' IH — IAH
EH S 1 m hoi ΠίΦ Η X >>.r-i t<\ X
r^l ij u ^ "o .Cj ^ -P O pH ri O ri ί-j ϊ O £* P -P ·Ρ >> d m -P ft <D ·Η S •Ppr'rEJt^fg -P Pi X CD^asS O'iS'dÆ ω ft-P u Ο) ωγ Η d Ρ d s · «ο ® s £ 2 s ρ S2CDC0+3 s ιί> ν co ω ΰ ΐ -Η >, d 4-> Ο ·Η Φ £ ^ 2 ^ £ Λ +3 2 Ρ Or-lCO>>00 Ο 0J 3 Ό I S'ZL^Zj^ 2 Ύ m Υ Ύ d 3 >> ι κ u 3 = r1 τ' ιη ^ ^ 2 ^ Η 2 b Π. r-i Ο, /—s Ο C3 Η Ή 'Ή ^ ι r-Ι Λ d C κΐ ^ S R Λ ^ Llj Ο r—I _Q Qj M-J TJ »r-4 >> ^ lW JJ Η Ή Jh ‘-Η O . Ή p
OftXiR}^ fl N U I ^ Ό Ξ -H -H -F 'O &* 2 Ti S
v^· Q u o a 1—' «win ik '—' i s-i s-ι Q) *— o 3 6 i u u ή i icgi ~ο] i t-< j-> s j J i 2 ull ηϊ * M .ri E fl id CM '-WVO CO N'WW CM-HM-t a^
I I I I
ι ω φ ^ 5 §· i 5¾ 5¾ -3¾ is. ·*3 Λ“Ι Λ ^
m QJ S d (D o ·* 2 0-2 O·^ o V* 5J
8S «ΗΜ 3-dcu ΰ-d ^ S *2 S, ΤΐΏ^-PH 2d& 2d& 2 2 1* (§*·§ o o) <D 5c3§ 5^0
ot5. «H,Qbqt5!>S ω>2 <υ>^-> 01>AJ
I CM
CQ i—i [.— CD CM
bO H CM ^ C^- β I Φ CS ΦΗ · · *
bO-P CO W cd CQ CQ
ti Birl ϋ WJ
tD S U ω φ ω 0) CQ · co σ> o -£j Z 2 2 H d M ^ 112
DK 162887 B
På lignende måde som i eksempel 69 fremstiller man andre pyridindicarboxylater ifølge opfindelsen ud fra de passende monosyrer. Under skyldig hensyntagen til ændrede udgangsmaterialer og passende reaktionsbetingelser, der 5 er velegnet til de anvendte reaktanter, er der tilvejebragt yderligere eksempler, jævnfør tabel 19.
10 15 20 25 30 35
DK 162887 B
113 tf o ^ ϋ o ^ g 2 ω sz w w ^ •HH, « " fe fe fc g- ^ ¾ 1 H S TH rH « J? IS *. =s “ 1> ΜΉ J o o ^ u ^ i I CO I Φ
ril | ^ I Iri il , IH
i*'-' I ' H ^ LTl i>5 gV-> ·Η ^
PfH — ihC?>i ih «Κ CTH d -K
£ In η ,-ι^^,,ΰ »—i n i ro o η p,,G' l>> >,,cj a+3 i >>,£ --li i ,ω £<,G Y i ,q O-P ,G J, i+3 P ffirl -g -P £* 'i ^ ^ S··0 VD^ ^
-P > ^gti uCd5£hcO ^CD'fHcO
* iS|i^o t§^b2
5 im>>o-h+j i J; E i ÆH H
'd I C o in Οί 3Ό B ino-HCM+s-d 1° g*-P Τ3
O H d ft O ri H I d 4J Η Ή ri | 3 Ό t φ - Ti J S ^ H
C. >> r-H O 3 w >1 HH ¢)^ ^ >1 Η Η I y—v p ri ^ ^ C 5
λ r? U-t U f—i bv li fe 144 C ·Η >* X i>> 4-4 CG r-l £B ·Η Xi *44 >? *H
^ ££ft£ftO Λ-ΗΙ^ΛΟ Λ·Η ~t»S4O
(U Ό I ·Η I Æ 4J Ό r-l 4J I X3 4-> Ό CG Pi O -H 2 S ί5 2 Ti tz w C' J-ι L/n J-l GJ Vw/ ^—/ v—' m 03 ''—' O P l-ι ε — Ή 3 ϊ-4 I I I 4-1 *· CO III* r B llli-li—!t>i I I I f1 >> i/ι (M <f w cn u n\o <f n m u cn so ό· p< m pi οο co Ό· c*4 p, H-PW Φ 3 Φ P φ 3 §5 £ g? i« 3¾ ?? 3» |s $ > to ·η ra to £ M S w<u <! rl G-PH ._ p, ·- p< ·* g· .**' &
ΕΗΟΟΦΦ ^ε fe S fe E fa I
CQCH^W) S« |«j §5 §S
G m -P · a · · *pj
S oo om o^ OM
CO 8 HI U CO O cp 2,ri? Φ NO NK «S -? ft ai « « wo wo wo I o cn 00
CO tS CM H H
bO IN Η Η π G I Φ cO Φ H · * * &0-P co a ω ra ω •d cO H .id ii -¾ ^ |D g U Φ Φ φ φ X U 2 ί! MG ^
DK 162887 B
114 <rc\rH o co cn Mt r-- co co in I ιηη-Ό σ\η-ιη co o m -er n~ o
Cj -JO <1 Λ »V ·Ν η Λ ·\ 3 (D o n cn σ\ <f co r-ι m co ococo
Cj_j rj-j m <f m in
^ bO
m r- cm σι en co m σ\ r-^ co r-» cm σι m lo ό t"2 η mo n o in vor^vo »λ λ\ Τ» Λ ^ Λ ·> ·%·>*> *\ *"» **\ pj Qj Qj o co ίθ o ^ co h m co ococo ^ ,ο C m t n m t n
H
Ctf
β I
O < *2, u S 12 u S 2; o X se cj χ ;s
P β 'H
£0 2 O
CQ β-Ρ
+3 fctO TO
β O «Η cn
H
j cm o co σι H co o co oo £} ta m in m m PQ nq <r <r mt <r <i K »v " ^ ·*
g^ i—I i—l r-l i I
’cm co mi· m
°J · CM CM CM CM
,2 β ι-H H r-l I—i Η β EKSEMPEL 126 115
DK 162887 B
Fremstilling af diethyl-2-(dlfluormethyl)-4-(4-pyridyl)- 6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5 På en måde, der ligner den i eksempel 13 beskrevne fremgangsmåde, omsættes produktet fra eksempel ss i tabel 3 med l,8-diaza-bicyclo-[5,4,0]-undec-5-en til dannelse af det ønskede produkt som et fast stof, smp. 43-45 °C.
10
Analyse beregnet for cigHi5F5N2®4: C 51,68, H 3,61, N 6,70 Fundet: C 51,51, H 3,63, N 6,66 15 EKSEMPEL 127
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-6-(difluormethyl)-4-(2-oxiranyl)-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 20 En omrørt blanding af 14,0 (0,039 mol) produkt fra eksempel 99, 105 ml ethanol, 70 ml (0,60 mol) 30% hydrogenper-oxid og 2,9 g (0,033 mol) natriumbicarbonat opvarmes til 70 °C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og koncentreres i vakuum til ca. 30 ml og ekstraheres derpå med 75 25 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes med 300 ml vand. Det vandige lag ekstraheres to gange med 75 ml methylenchlorid. De kombinerede methylenchlorideks-trakter blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Remanensen renses ved HPLC med 8% ethylacetat/cyclohexan 30 som eluent til dannelse af et gult, fast stof, som efter rekrystallisation fra hexan/ether gav anledning til dannelsen af 2,32 g af det ønskede produkt som et hvidt, fast stof, smp. 57,5-59 °C.
35 Analyse beregnet for ci4Hi2F5N05: C 45,54, H 3,28, N 3,79 Fundet: C 45,63, H 3,28, N 3,77 EKSEMPEL 128 116
DK 162887 B
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-4-(1,2-dibromethyl) - 6 -(difluormethyl)-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxy-5 lat
En opløsning af 3,0 g (0,083 mol) produkt fra eksempel 99 og 1,49 g (0,091 mol) brom i 30 ml carbontetrachlorid omrøres i 3 dage og koncentreres. Remanensen kugelrohr-de- 10 stilleres ved 0,1 torr (kedeltemperatur 140-150 °C) til dannelse af 3,45 g (80%) af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4950.
Analyse beregnet for ci4Hi2Br2F5N04: 15 C 32,77, H 2,36, N 2,73
Fundet: C 33,00, H 2,39, N 2,93 EKSEMPEL 129 20 Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-4-( 1-bromethenyl )-6-(di- f luormethyl )-2-( trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat
Til en omrørt blanding af 0,49 g (0,012 mol) 60% natrium-hydrid i oliedispersion og 4 ml vandfrit THF tilsættes 10 25 ml methanol under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøles med et isbad til 5 “C og behandles derpå langsomt med en opløsning af 3,0 g (0,0058 mol) produkt fra eksempel 128 i 2 ml vandfrit THF, mens reaktionsblandingen holdes under 15 °C. Blandingen omrøres ved 0 °C i 2 timer og hæl-30 des i 180 ml 1% saltsyre og bliver derpå ekstraheret tre gange med 50 ml methylenchlorid. De kombinerede methylen-chlorid-ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen renses ved radialt accelereret, præparativt TLC med 10% ethylacetat/cyclohexan som eluent til 35 dannelse af 0,85 g (33%) af det ønskede produkt som en lysegul olie, n 25/D 1,4734.
DK 162887 B
117
Analyse beregnet for C^H^BrFj-NO^: C 38,91, H 2,57, N 3,29 Fundet: C 39,00, H 2,64, N 3,37 5 EKSEMPEL 130
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-6-( dif luormethyl )-4-me-thylsulf onylmethyl-2- (trif luormethyl) -3,5-pyridindicar-boxylat 10
Til en kold (15 °C) omrørt opløsning af 0,5 g (0,0012 mol) af produkt fra eksempel 101 i 20 ml methylenchlorid tilsættes 0,55 g m-chlorperbenzoesyre i portioner. Reaktionsblandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 16 15 timer og hældes i 150 ml 1% vandigt natriumhydroxid. Me-thylenchloridlaget separeres, vaskes med 100 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres i vakuum til dannelse af et hvidt, fast stof. Ved rekrystallisation fra ether/hexan fremkommer der 0,46 g af det ønskede pro-20 dukt som et hvidt, fast stof, smp. 110,5-111,5 °C.
Analyse beregnet for C^H^FgNOgS
C 40,10, H 3,37, N 3,34 Fundet: C 39,97, H 3,37, N 3,33 25 EKSEMPEL 131
Fremstilling af dimethyl-2-(dif luormethyl )-4-methylthio-methyl-6- (trif luormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 30
En blanding af 25,0 g (0,062 mol) produkt fra eksempel 25, 100 ml 10% vandigt natriumhydroxid, 40 ml ethanol og 150 ml vand holdes under tilbagesvaling i 48 timer og koncentreres til ca. 150 ml. Den residuale opløsning for-35 tyndes med 1 liter vand og gøres sur til pH 1-2 med koncentreres saltsyre. Den vandige blanding ekstraheres tre gange med 300 ml ether. De kombinerede etherekstrakter
DK 162887 B
118 tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til dannelse af 11,7 g (55%) af et fast stof, smp. 209-210 °C.
En blanding af 7,08 g (0,0226 mol) af de før angivne tør-5 stoffer, 3,0 ml (0,0475 mol) methyliodid, 3,45 g (0,025 mol) kaliumcarbonat og 35 ml DMF omrøres i 16 timer. Reaktionsblandingen hældes i 300 ml 1% saltsyre og ekstra-heres med 100 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen vaskes successivt med 200 ml vand og 200 ml 1% na-Ί0 triumbicarbonat, tørres over magnesiumsulfat og koncen treres. Remanensen kugelrohr-destilleres ved 0,15 torr (kedeltemperatur 120-125 °C) til dannelse af et hvidt, fast stof som rekrystalliseres fra ether/hexan til dannelse af 3,0 g (36%) af det ønskede produkt, smp. 50,5- 15 51,5 °C.
Analyse beregnet for C 41,83, H 3,24, N 3,75 Fundet: C 41,84, H 3,25, N 3,75 20 EKSEMPEL 132
Fremstilling af dimethyl-2-(difluormethyl)-4-iodmethyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 25
En blanding af 10,43 g (0,033 mol) af det faste stof (smp. 209-210 °C) beskrevet i eksempel 131, 8,2 ml (0,132 mol) methyliodid, 20,2 g (0,146 mol) kaliumcarbonat og 45 ml DMF omrøres ved omgivelsernes temperatur i 5 dage. Re-30 aktionsblandingen hældes i 550 ml 1% vandig saltsyre og ekstraheres tre gange med 100 ml methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter blev vasket successivt med 1% saltsyre, 1% natriumbicarbonat og 10% natriumchlorid, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret. Den resterende 35 mængde renses ved HPLC med 15% ethylacetat/cyclohexan som eluent til dannelse af en gul olie, som krystalliserer efter henstand. Ved rekrystallisation to gange fra
DK 162887 B
119 ether/hexan fremkommer der 2,27 g (15%) af det ønskede produkt som et hvidt, fast stof, smp. 78-79 °C.
Analyse beregnet for C12H9F5IN04i 5 C 31,81, H 2,00, N 3,09
Fundet: C 31,95, H 1,90, N 3,07 EKSEMPEL 133 10 Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-2- (difluormethyl) -4-me-thylthiomethyl-6- (trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat
En blanding af 2,8 g (0,0077 mol) produkt fra eksempel 131, 3,7 g (0,0092 mol) 10% natriumhydroxid, 3 ml vand og 15 20 ml ethanol omrøres ved omgivelsernes temperatur i 5,5 timer og koncentreres. Remanensen opløses i 150 ml vand og ekstraheres to gange med 50 ml methylenchlorid. Det vandige lag gøres surt til pH 1-2 med koncentreret saltsyre og ekstraheres tre gange med methylenchlorid. De 20 kombinerede methylenchloridekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til dannelse af 2,6 g af et fast stof.
En blanding af 2,47 g (0,0066 mol) af det før angivne, 25 faste stof, 1,28 g (0,0082 mol) ethyliodid, 0,71 g (0,051 mol) kaliumcarbonat og 20 ml DMF omrøres i 48 timer og hældes i 200 ml 1% saltsyre. Blandingen ekstraheres tre gange med 50 ml methylenchlorid. De kombinerede methylenchloridekstrakter vaskes successivt med 150 ml 1% natri-30 umchlorid og 150 ml 1% natriumbicarbonat, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen kugelrohr-de-stilleres ved 0,3 torr. Destillatet (opsamlet ved kedeltemperatur 120-130 °C) renses yderligere ved radialt accelereret præparativ TLC med 10% ethylenacetat/cyclohexan 35 til dannelse af en olie. Ved kugelrohr-destillation af denne olie ved 0,15 torr (opsamlet ved kedel temperatur 125-130 °C) fremkommer det ønskede produkt som en lysegul
DK 162887 B
120 olie, n 25/D 1,4750.
Analyse beregnet for C]_4H]_4F5N04S
C 43,41, H 3,64, N 3,62 5 Fundet: C 43,42, H 3,65, N 3,62 EKSEMPEL 134
Fremstilling af 3-ethyl-5-methyl-6-(difluormethyl)-4-me-10 thyl-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat
Dette produkt isoleres som biprodukt ved fremstillingen af produktet i eksempel 101. Det rå materiale renses ved HPLC, som angivet i eksempel 101. Efter fjernelse af pro-15 duktet fra eksempel 101 giver den sidste fraktion anledning til dannelsen af 1,42 g af en gul olie, der kugel-rohr-destilleres ved 0,5 torr (kedeltemperatur 125-135 °C) til dannelse af 1,35 g af det ønskede produkt, n 25/D 1,4483.
20
Analyse beregnet for ci3Hi2F5N04: C 45,76, H 3,54, N 4,10 Fundet: C 45,76, H 3,52, N 4,08 25 EKSEMPEL 135
Fremstilling af [3-carbomethoxy-5-carbethoxy-2-(difluormethyl )-6-(trifluormethyl)]-4-pyridylmethyl-dimethylsul-fonium-tetrafluorborat 30
Til en opløsning af 19,9 g (0,0513 mol) af produktet fra eksempel 101 i 150 ml acetonitril under nitrogen tilsættes 10,0 g (0,051 mol) sølvtetrafluorborat øjeblikkeligt fulgt af 4,6 ml (0,075 mol) methyliodid. Reaktionsblan-35 dingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 16 timer, og temperaturen holdes på 45° i 24 timer. Det grå bundfald filtreres. Filtratet koncentreres til en lysebrun
DK 162887 B
121 olie, som krystalliserer ved henstand. Ved rekrystallisa-tion fra ether-tetrahydrofuran fremkommer 21,6 g (86% udbytte) af det ønskede produkt som et hvidt, fast stof, smp. 119,5-121 °C.
5
Analyse beregnet for c15H17BFgN04S
C 36,83, H 3,50, N 2,86 Fundet: C 36,86, H 3,46, N 2,76 10 EKSEMPEL 136
Fremstilling af 5-ethyl-3-methyl-2-(difluormethyl)-4-(N, N-dimethylaminomethyl) -6- (trif luormethyl) -3,5-pyridin-dicarboxylat 15
Til en omrørt opløsning af 3,0 g (0,0061 mol) af produkt fra eksempel 135 i 15 ml Ν,Ν-dimethylformamid under nitrogen tilsættes 1,4 g (0,0093 mol) natriumiodid. Reaktionsblandingen omrøres ved 25° i 1/2 time og behandles 20 derpå med 2,3 g (0,0091 mol) af en 18% opløsning af dime-thylamin i ether. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 1/2 time hældes reaktionsblandingen i en blanding af 500 ml vand og 100 ml mættet natriumchloridopløsning.
Det organiske stof ekstraheres i ether (4 x 75 ml).
25 Etherekstrakterne kombineres og vaskes med 200 ml 10% natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen renses ved HPLC med 5% ethylace-tat i cyclohexan som eluent. Den ønskede fraktion koncentreres. Remanensen kugelrohr-destilleres ved 0,1 torr 30 (kedel temperatur 120-130 °C) til dannelse af 1,98 g (84% udbytte) af en vandhvid olie, n 25/D 1,4518.
Analyse beregnet for C-CH-„FcNo0.: C 46,88, H 4,46, N 7,29 35 Fundet: C 46,70, H 4,45, N 7,23
DK 162887 B
122 EKSEMPEL 137
Fremstilling af 5-ethyl-3-methyl-2-(difluormethyl)-4-(N-ethyl-N-methylaminomethyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyri-5 dindicarboxylat
Til en omrørt opløsning af 4,0 g (0,0081 mol) af produkt fra eksempel 135 i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid afkølet til 5 °C med et isbad tilsættes 1,84 g (0,012 mol) natrium-10 iodid. Reaktionsblandingen omrøres ved 0-5 °C i 1 time, og man lader den derpå opvarme til omgivelsernes temperatur. N-ethyl-N-methylamin (1,05 g, 0,017 mol) tilsættes til reaktionsblandingen, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved omgivelsernes temperatur, og den hældes derpå 15 i en blanding af 300 ml vand og 100 ml mættet natrium-chloridopløsning. De organiske stoffer ekstraheres i ether (4 x 100 ml), og de kombinerede etherekstrakter vaskes med 200 ml 10% natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Den residuale olie 20 renses ved radialt accelereret præparativ TLC fulgt af kugelrohr-destillation ved 0,15 torr (kedeltemperatur 120-130 °C) til dannelse af 2,49 g (77% udbytte) af det ønskede produkt som en gul olie, n 25/D 1,4534.
25 Analyse beregnet for C 48,24, H 4,81, N 7,03 Fundet: C 48,10, H 4,83, N 6,99
Forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra 30 tilsvarende forbindelser, hvori R^- eller R2-gruppen indeholder et antal fluoratomer, der er 1 større end den som produkt tjenende forbindelse gør. Dette reaktionsskema, som har været diskuteret tidligere, involverer en eller flere yderligere sekvenser af natriumborhydrid-reduk-35 tion til den tilsvarende 1,2-dihydropyridin fulgt af de-hydrofluorering i nærværelse af en ikke vandig organisk baser, såsom DBU eller 2,6-lutidin. Dette reaktionsmøns-
DK 162887 B
123 ter kan skematisk vises som følger: R1 CF3 CF3 CF3 CF3 5 -> -> -> r2 cf3 cf2h cfh2 ch3 eller 10 Rx cf3 cf2h cfh2 ch3 r2 cf3 CF3 CP3 cf3
Denne fremgangsmåde er dog ikke begrænset til den situa-15 tion, hvori et af radikalerne R1 og R2 er CFg. Reaktionen gælder også f.eks., når R2 er CF2H, CFH2 eller lavere alkyl, og skal dehydrofluoreres. De følgende eksempler 138 og 139 viser fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen, hvorved et af radikalerne R1 og R2 er CF3, 20 og det andet radikal er CFH2 eller CH3· EKSEMPEL 138
Fremstilling af dimethyl-2-(fluormethyl)-4-isobutyl-6-25 (trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat
Til en opløsning af 50,3 g (0,136 mol) produkt fra eksempel 14 i 200 ml DMF tilsættes 21,3 g (0,563 mol) natrium-borhydrid. Reaktionsblandingen bliver exotherm, og tempe-30 raturen af reaktionsblandingen stiger til 65 °C og falder til 40 °C efter 40 minutters omrøring. Til reaktionsblandingen tilsættes 15 ml vand. Den exotherme reaktionsblanding afkøles til 40 °C af et bas af is og vand. Kølebadet fjernes, og reaktionsblandingen omrøres i 20 minutter, 35 før den hældes i 1 liter vand. Det organiske stof ekstra-heres i 500 ml methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Den residua-
DK 162887 B
124 le olie (44,5 g) renses ved HPLC med 5% ethylacetat i cy-clohexan som eluent. De første 2,8 liter eluat giver anledning til dannelse af 7,6 g af en olie, der indeholder 56% af det ønskede produkt, 22% af udgangsmaterialet og 5 22% af et uidentificeret materiale. De næste 2,5 liter eluat giver anledning til dannelse af 24,6 g af en olie, der indeholder en blanding af dimethyl-2-(difluormethyl)- 1,2-dihydro-4-isobutyl-6- (trif luormethyl) -3,5-pyridindi-carboxylat (E) og dimethyl-6-(difluormethyl)-l,2-dihydro-1 o 4-isobutyl-2- (trif luormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat (F) og andre uidentificerede produkter. Denne olie krystalliseres fra ether-hexan til dannelse af 7,4 g (15%) af et fast stof, smp. 82-85 °C, der er en 4,6:1 blanding af de før angivne komponenter (E) og (F). Moder luden koncentre-15 res til en olie (15,6 g), som indeholder (E), (F) og andre uidentificerede produkter. En opløsning af den før angivne olie, 9,0 g (0,0568 mol) DBU og 100 ml ether omrøres i 18 timer og vaskes med 100 ml 3N saltsyre. Ether-opløsningen tørres over magnesiumsulfat og koncentreres.
20 Den residuale olie (14,5 g) renses ved HPLC med 5% ethylacetat i cyclohexan som eluent. De første 2,0 liter eluat giver anledning til dannelse af 8,8 g (19%9 af det ønskede produkt som olie, n 25/D 1,4567.
25 Analyse beregnet for ci5Hi7F4N04: C 51,28, H 4,88, N 3,99 Fundet: C 51,39, H 4,76, N 3,85 EKSEMPEL 139 30
Fremstilling af dimethyl-4-isobutyl-2-methyl-6-(trifluormethyl ) -3,5-pyridindicarboxylat
Til en opløsning af 8,8 g (0,025 mol) produkt fra eksem-35 pel 138 i 100 ml DMF tilsættes der 6,0 g (0,16 mol) na-triumborhydrid. Efter 10 minutters omrøring bliver reaktionsblandingen opvarmet til 65 °C i 20 minutter og holdt
DK 162887 B
125 på 65 °C i 1 1/2 time, før den hældes i 500 ml vand. De organiske stoffer ekstraheres i 500 ml methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til dannelse af 9,9 g af en olie, som renses 5 ved HPLC med 10% ethylacetat i cyclohexan som eluent. De første 2,1 liter eluat giver anledning til dannelsen af en olie, der ikke identificeres yderligere. De næste 1,5 liter eluat giver anledning til dannelsen af 2,9 g af en olie, som omrøres med 2,0 DBU og 50 ml ether i 4 timer.
10 Etheropløsningen vaskes successivt med 60 ml 3N saltsyre og 60 ral vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. De resterende 2,2 g af en olie renses ved radialt accelereret præparativ TLC med 5% ethylacetat i cyclohexan som eluent. Den første fraktion giver anledning til 15 dannelse af en olie (1,2 g), som kugelrohr-destilleres ved 1 torr (kedeltemperatur 140 °C) til dannelse af 1,1 g (13% udbytte) af det ønskede produkt som en olie, n 25/D 1,4606.
20 Analyse beregnet for C^gH^gF^NO^: C 54,05, H 5,44, N 4,20 Fundet: C 54,06, H 5,45, N 4,20 EKSEMPEL 140 25
Ethyl-6-(difluormethyl)-5-[[(1-methylethyl)thio]carbonyl ] -4-isobutyl-2- (trif luormethyl) -3-pyridincarboxylat
Til en 1 liter beholder tilførte man 32 g (0,08 mol) pro-30 dukt fra eksempel 16 og 150 ml ethanol. I en separat beholder omrørtes 15,84 g (0,24 mol) kaliumhydroxid (85%) og 75 ml vand. Den vandige opløsning blev tilsat til det organiske lag, og omrøringen blev opretholdt i 48 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev koncentre-35 res, fortyndet med vand og ekstraheret med ethylether.
Det vandige lag blev gjort surt med koncentreret HC1, afkølet og ekstraheret med ethylether. Produktlaget blev
DK 162887 B
126 tørret over vandfrit MgSO^, filtreret, koncentreret og tørres under vakuum til dannelse af 24,5 g (82,93%) syre.
Syren blev omrørt med 150-200 ml thionylchlorid og opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen 5 blev koncentreret til dannelse af syrechloridet i et udbytte af 84,97%.
Til en 250 ml rundbundet beholder tilførte man 6,25 g (0,016 mol) af syrechloridet, 1,52 g (0,02 mol) propan-10 thiol og 75-100 ml tetrahydrofuran. Til den magnetisk omrørte blanding tilsattes 2,44 g (0,02 mol) kalium-tert.-butoxid. Reaktionsblandingen begyndte at udvikle varme, og den blev holdt under omrøring i 30 minutter. Blandingen blev derpå hældt i isvand og ekstraheret med methy-15 lenchlorid. De organiske stoffer blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret. Det rå produkt blev kugelrohr-destilleret til dannelse af 1,95 g (28,55%). n 25/D 1,4704.
20 Analyse beregnet for C18H22F5N1°3S1 C 50,58, H 5,19
Fundet: C 50,73, H 5,22, N 3,24, S 7,42 EKSEMPEL 141 25 S,S-diethyl-2-(difluormethyl)-4-isobutyl-6-(trifluorme-thyl)-3,5-pyridindicarbothioat
Til en 1 liter beholder tilførte man 70,91 g (0,1784 mol) 30 produkt fra eksempel 16 og 300 ml methanol. I en separat beholder kombineres 93,73 g (1,42 mol) 85% kaliumhydroxid og 150 ml vand. De vandige og organiske lag blev kombineret, og man lod dem tilbagesvale i 48 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret, fortyndet med vand og eks-35 traheret med ethylether. Etherlaget blev kasseret. Det vandige lag blev gjort surt med koncentreret HC1, og oliebundfaldet blev ekstraheret med ether. Ekstrakten 127
DK 162887 B
blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til dannelse af en viskos væske (som senere krystalliserede) i en mængde af 53,7 g (88,22%). Til denne syre tilsattes 250-300 ml thionylchlorid. Reaktions-5 blandingen blev tilbagesvalet i 24 timer og blev koncentreret til dannelse af 51,7 g (86,93%) syrechlorid.
Til en 250 ml beholder tilførte man 5,66 g (0,0149 mol) af syrechloridet, 75-100 ml vandfrit tetrahydrofuran og 10 5,57 g (0,0898 mol) ethanthiol. Til den magnetisk omrørte blanding tilsatte man 3,34 g (0,0298 mol) kalium-tert.-butoxid. Blandingen udviklede varme og blev holdt under omrøring i 45 minutter. Reaktionsblandingen blev hældt på isvand og holdt under omrøring. De organiske stoffer eks-15 traheredes to gange med methylenchlorid, vaskedes med isvand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, koncentreredes og kugelrohr-destilleredes. Blandingen blev kroma-tograferet med 3% ethylacetat i cyclohexan og koncentreret til dannelse af 1,1 g (17,21%) olie, n 25/D 1,5256.
20
Analyse beregnet for C'1yH2QFgN102S2 C 47,54, H 4,69, N 3,26, S 14,93 Fundet: C 47,40, H 4,88, N 3,21, S 14,77 25 Under anvendelse af fremgangsmåder af lignende art som dem i eksempel 140 og 141 fremstillede man andre thio-estere og dithioestere. Disse forbindelser er vist i den følgende tabel 20. 1 35 128
DK 162887 B
I co <f co oo oo co <r in co co σι n- <n co rJJJ οί vo co r— -J en ci es -er cm es co O' co o~ m H “i oo nJ· n n m <t n s o m co co <r co r~- (!) ΉΌ, -j· m -<f to
> I iH taD
2 !P σ> ¢0 cnO ςτιοοσινο co cn co N 't η n R R -P co oo co r> co co co r-' m η m r-t m in o Φ d) Λ ^ i) Cl A ^ *1 »v C\ k ocj oi ^ co n σι-ί co > o m co οο Ό co co < <f »a- m <r usgm u W Z to o W 55 uBZto -cf co co co in <m --i co ΙΛ t-~ h- C^_p <!· Sf >ί >ί
rH rH . i—I rH
I II
H R H
!>> i ·Η ·>
Pi Η Ό H
0 v_/ ·Η v—x O Ri—i R i—i jb C\J Pi I-1 rO '-' I I >>
1 I I Pi I -d· ΙΛΛ I
j p in, i iA · i i p mi H 1 zj I Λ ^ ^B 1 pq c ' ^ ^ ' 1 1 T1 I ^7
Eh h ' R {=0--1 H bSd -P'"' Æ'-’fs, £><!>> ,R ° ί>> -P i ί
-P £ ft Pgi! P -P
g' & i pJo-p © S-p s Λ ω
ø S o M g ft 0 S u P hH S
in R λ i r λ S R'—,S+5 O 5>ι >ι P
h 2 o u * o o j; ns ? c g ns HUbi< JEi ° ^ ^ Λ 3 'Ti {“] ,£> rH ^ Ό i j .—k i>li —I ·|-Ϊ I—i P4Jr-,K) 'P ^ ·Η r?
rj ‘Ho^h «ΗχΙΊ-ι *Ν ^ <w Μ ·γ1 a ·ρΐ X
Η ·Η ·Η +5 ·Η 4J ·Η ρ Η ·Η ο Ij u H Ο £ S5§ Såi·? ν?“·£ S 1¾¾¾ Ύ.&ΥΪ ι·ΪΥ3 ώ3Λίί Πει U) ft Ο Η IT) -Ρ CM rH U)HN Ο 1 +-> I Ο 1 ο 3 >» ι<υι>> ipsid ηηοι ΰ Ι-| !ι Η X _ι ri rJ X -J Λ Η Ή S. ·Η >>, Α4-1 Ο V>»>>0 ;? -Ρ >. Ό Ρί,β >>Ό 5?w -rifl gixian Q ω &·η -joj -υ α·η ι5-ΐιΐι idod ijEOli Pliod
PiPn) -j-3 tu i-< c3 -P ·η ft >» pk-'P5n
Pm^u øSftu PB ftft g >—- ft ft * cm co <r m P sf -d- kt
|>s<[ »—< t—l i—I rH
H
DK 162887 B
129
-vCOr-CTN N o> <f \0 O ro O CO O' o\ N N
bt; «ί rtsf O' CM I— CM O CO CM <1* CO CM C7\ CM 00 3 d> - - - - - - - - m <r co lo cococouo i-tcocom <r co co <r
-3· --I'd· Γ-Ι-ΐ 1-t-i rH
Φ
CO I bO
ΗΦ co cm σ 00 o o 't cn 00 co \o CM vr m co σι crtti-P co o M tu \o co cm «4- cm <r eo co cn cm r-·.
H ni m - — - v, ----, *>">- H - b r “2 -tfMrcom cm co co 10 hcocoio <rcoco<r <! -Q S 3· r-ί ST rH .tf t—* -T i-h uxzrn υ χ X co u X X co o x x co o o o 0 O o vo 00 σι /—n 00 VD θ' Ό -p 00 1 i ! crt w r- co vo vo m NQ MT M3 σ M3 _U) C3 «s Ή r-1 * · · k ft & & ,° g s s
'H tø tø CQ
« Λ I S, o li cl
·ΡΗ·Ρ H rHX 3 X
674 Φ t>> (tf HH U4 ·ι-Ι rH ·Η ΰ rH Q ·Η *H l-l ^ ^ B 7ί b I JJ> H >1 'f* >» χ §®λ i "ίο i?· a ? m ,π S -P μ oi O wtn '-'in m n O ή 1 ·Η ·η - “ ** H τι Οΰ ί Ηί| -ο co ·η co Φ ό 3 ΐ ι >> _ο ιι X ι d rH w νβ -Ρ vOrH lr-1 fH I L_J CD ·. Jj O r> ^ V£) H CM-hO Nflfl CM ft
π I n ·Η lo?H I P
i3 rH+Jrri Η Μ (I) rHS-in) I H O
>» I S rO ·Η q ^ p< 3 ’’iP'S
o jsio ή -c 1 x i ·£ ‘ *d te, +j ι ό -p <r ri +j<rx λμ· j: m OJ rH -H Oil'd ωΐ+J -P « +3 ε >1 h Eo c £ ^ o " c? 2
-Η .p ί>% Ή 1—I *H 'ri H a *H rH X
Ό 3 ft Ό >>O Χ r*· P "3 >> H
I XI I IX ·Η ΐχη) ι Λ 3 CO O ιn (0 -P P C/34JU CO ·Ρ O
* φ 0* #*(!)>> »· C) t! ·* ft) ·*! CO Ή CO CO H ft CO £ X K gt)
• vO H- CO
m <t < ^ -a-
r-1 rH rH rH
w
DK 162887 B
130 EKSEMPEL 150 3-ethyl-5-methyl-4-methyl-2-isobutyl-6- (trifluormethyl) - 3,5-pyridincarboxylat 5
Man fremstillede 52,7 g ethyl-3-amino-4-methyl-2-penteno-at ud fra 98 g ethyl-(2-methylpropionyl)-acetat under anvendelse af metoden fra Aberhart og Liv, JOC 1981, 3749. Enamino-esteren havde n25/D = 1,4914, kp. 92°/6 mm. Den 10 før angivne enamin (20 g) blev i 100 ml THF blandet med 21,6 g methyl-2,2,2-trifluoracetoacetat og 6 g acetalde-hyd. Ved tilsætning af et par dråber piperidin iagttog man en spontan isotherm til 60°. Blandingen blev derpå under omrøring opvarmet til ca. .70° (netop før tilbage- 19 15 svaling) i 1,5 timer. Mens man kontrollerede med F NMR, blev blandingen tilbagesvalet i 5 timer, og derpå lod man den henstå ved stuetemperatur natten over. Man befriede blandingen for THF ved destillation til dannelse af 46,1 g udbytte af råt produkt, hvoraf 40 g blev dehydratiseret 20 med 25 ml trifluoreddikesyreanhydrid og ca. 100 ml CH2CI2. En exotherm til 40° iagttoges, og materialet blev tilbagesvalet i ca. 1 time og derpå destilleret til dannelse af råt produkt, som blev kugelrohr-destilleret (110-160°/0,15 mm).
25 4,5 g af dette rå intermediat (0,013 mol) blev indført i 0Η2012 og 3,4 g 2,3-dichlor-5,6-dicyano-benzoquinon (DDQ) blev tilsat. Reaktionen var exotherm. Blandingen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. GLC viste en hovedtop 30 ved den samme retentionstid som udgangsmaterialet. Produktet blev vasket med NaOH/NaHSOg for at reducere overskud af DDQ. Materialet blev befriet for opløsningsmiddel ved destillation, derpå kugelrohr-destilleret til dannelse af 3,5 g råt produkt, som blev yderligere renset ved 35 HPLC med 3% ethylacetat, 98% cyclohexan til dannelse af en renset fraktion, som derpå blev kugelrohr-destilleret (kp. 140-150° ved 0,15 mm) til dannelse af det ønskede
DK 162887 B
131 I
produkt: n25/D 1,4557, 1 g udbytte.
Analyse beregnet for CisH24F3N04: C 54,05, H 5,44, N 4,20 5 Fundet: C 53,98, H 5,48, N 4,20.
EKSEMPEL 151 3-ethyl-5-methyl-2-ethyl-4-isobutyl-6-(trifluormethyl)-10 3,5-pyridincarboxylat
En omrørt blanding af 18,0 g (0,20 mol) isovaleraldehyd, 30,8 g (0,20 mol) methyl-trifluoracetoacetat, 28,6 g (0,20 mol) ethyl - 3 - amino-2 -pentenoat, 60 ml tetrahydrofu-15 ran og 3 dråber piperidin opvarmes og holdes under tilbagesvaling i 18 timer. Den afkølede reaktionsblanding koncentreres, og remanensen bliver partielt krystalliseret ved henstand ved omgivelsernes temperatur. De fleste stoffer filtreres fra en 8,0 g prøve, vaskes med hexan og 20 rekrystalliseres fra tetrahydrofuran/hexan til dannelse af 1,72 g (22%) hvidt, fast stof, smp. 148-150 °C.
En omrørt blanding af 72 g (0,18 mol) råt, fast stof, fremstillet som før angivet, 30 ml (0,21 mol) trifluored-25 dikesyreanhydrid og 150 ml methylenchlorid opvarmes og holdes under tilbagesvaling i 2 timer. Den vaskede reaktionsblanding koncentreres til dannelse af 88,0 g olie.
Til en under omrøring stående opløsning af 43 g (0,09 mol) olie i 200 ml methylenchlorid afkølet med et vandbad 30 tilsætter man i portioner 17,5 g (0,077 mol) 2,3-dichlor- 5,6-dicyano-l,4-benzoquinon. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time og filtreres. Filtratet vaskes to gange med 200 ml 20% natriumhydroxidopløsning og derpå med 200 ml 1% saltsyre, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og kon-35 centreres til dannelse af 28,2 g olie. Ved rensning med silicagel HPLC af en 10 g prøve fremkommer der efter ku-gelrohr-destillation 3,07 g (26%) lysegul olie, kp. 105- 132
DK 162887 B
110 °C/1 mm, n25/D 1.4582.
Analyse beregnet for ci7H22NF3^4: C 56,50, H 6,14, N 3,88 5 Fundet: C 56,51, H 6,17, N 3,84.
EKSEMPEL 152
Methyl-2-(difluormethyl)-4-isobutyl-6-(trifluormethyl)-5-10 carbethoxy-3-pyridin-N-butylimidat
En blanding af ethyl-3-butylcarbamyl-2-(difluormethyl)-4-isobutyl-6-(trifluormethyl)-5-pyridincarboxylat fremstillet på samme måde som produktet fra eksempel 89 i thio-15 nylchlorid blev tilbagesvalet natten over. Overskuddet af thionylchlorid blev fjernet, og den residuale olie blev kugelrohr-destilleret ved 140 °C/0,5 mm til dannelse af 4,7 g lysegul væske (91% udbytte); n25/D 1,4668.
20 I en flammetørret 100 ml rundbundet beholder indførte man 30 ml absolut methanol. Den blev forsynet med et tæppe omfattende en nitrogenatmosfære. Hertil blev der tilført 0,63 g (0,0056 mol) kalium-tert.-butoxid, og den blev afkølet til 0 °C. Hertil satte man en opløsning af en gul 25 væske fremstillet som før angivet (2,5 g, 0,0056 mol) i vandfrit ether (20 ml) på en gang gennem en nål med dobbelt spids. Blandingen blev Øjeblikkeligt hvid og uklar.
Den omrørtes ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet, og remanensen blev ekstraheret med 30 ether. Etherlaget blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og koncentreret til dannelse af 2,49 g af en lysegul olie.
Den blev renset ved kromatografi med 30% i benzen som eluent til dannelse af 1,8 g af en lysegul olie (72% udbytte); n25/D 1,4546.
Man fremstillede yderligere forbindelser ifølge opfindelsen under anvendelse af de forskellige teknikker, der er 35 133
DK 162887 B
angivet i de foregående eksempler, undertiden i forbindelse med andre præparative trin, der er kendt på området. Disse forbindelser er vist i den følgende tabel A sammen med visse af deres fysiske egenskaber, hvor disse 5 er tilgængelige. I tabel A anvender man følgende forkortelser ved repræsentationen af de forskellige funktionelle grupper, der er substitueret på pyridinringen:
Me methyl 10
Et ethyl
Pr propyl 15 S( Thiol) j7—\
Q
20 Cycpr cyclopropyl 25 1-Aziridin 1,3-Dithiolan \ 30 \ " 35
DK 162887 B
134 00 in Γ'- «ρ σ\ ·—. χχ, i—i m 0
. (—I
o u O O 5-1 • vo m γη o vo n <1· *—i +j S 1 1 . i rn ^ 00 η --1 in xf sr Pi ~ ι-χ
T-t ^£j O
N N 01 01 <M
« k i i S s CJ U CJ u o
CN
00
« K
S u W n <> a v
o cu i s S
οι >-i O W —' O O
ix pS /—\ <—i o <"· ΧΊ
aO O ϋ O O
XX XX . XX XX
CJ CJ u CJ O
E-i X PS
<D
N <N S
sjj <D ^-\
SS W O
ps s-ι 3 3 w · ^
O, O O O OT
U N oa II N
to fS SEJ w W
O O O CJ . O
CO
fq
O
CO
trj q <u <U oj x o p^ s s w
O OT O O O
xn x x xv /—v O O O o o
w '—' XX XX XX
o ο ο a o
X CO CO CO CO CO
PS fq fq fq Pq Fq o CJ cj o o
U
β Γή oo -i in vo ix.
~ m m m m in
rH r*H r—ί rH τ—I
H
135
DK 162887 B
CO 05 O' CO r-/ ^ ^ ij m er. o· c> r~~ 05 n<rco cip σ* r~- r— O m e ^ <2 L2 ςΡ O' O O' U1 O' S 'ί'ί'ί ^ S3 *>**»
i—( I—I i—li—· i—· t—IrHi-H
m
H O
co * ^
ΓΗ O OO O
. CO O I CO M r-i
Q OO <f I/O p r* V
e I I — . < 1 *
-¾ oo oO . lO iO CO
^ OO 00 CN ΒόΊ ®2 2 ri ^ ri Π ri CM N N N N d CJ CM 01 01 01 /S'asssssEti’S s a a s » ooouooooo ooooo <u <u
+J O « 4) 4-J u +J
xwxsxgwsw gwssw
><000000000 ZjzOOO
✓—v /“\ s~\ s~\ r-\ r~\ f—' O' ^ O' O'
•O ooooooooo ° 2. £ -S S
co ooooooouo ooooo
CQ
P
U
o
<H
^ i, CM ^ N
<1 3j r—1 u o o o u ε o o 25¾¾¾ Ι-j P5 a ·Η ·Η ·Η fp X ·Η >. g X W 00 H ΜΛΧΧΜ,αΡ φ □ ^ ω u ^ ffl wv—'Vw/y-/xx>—'Xæ ffi ?? r* 5¾
< UCMCMCMUCJCMOO ft O O O O
E-I
l_)il.U4-)4J4-l+->4-I.U 0) 4-> 4-> -P -P
xwwxxwwwww sxwww ooooooooo ooooo O' -O' O' O' <T“ OOO000000 ooooo οοοοοοοοα ooooo ^co<ocortrt««com cocicoo co *]δ&δδδδδδδ a ^oocTiO'-'CMcnMfinvo r'OO C'O'-i W^^VOVOVOOOVDVD ,£> O VO r-~ r-.
,-,,-1-1,-1.-11-1.-11-/ ,—> I—/ ’—I ^-1 r—1
H
DK 162887B
136 Μ m o co oo co vo co mm
W CTi 03 Γ~ OOOOOO OM
nD m m <r m vo m m +J o (3 <ϊ <t -3 <3 <3 o o
p"4pHr-4 i—< rH i—1 i—I rH lO
·* *S
O O
1 I \ to o o o
•k \0 tM lO
4 VO -3- i—( »1 i—f in o σι r~ o o· ET i i ^ i S m co · o · <r
Ca σι r-' ft oo Qj <f Μ Μ M (MM Cl
M CO cg Es· (S4 Eu CO CO «0 CQ ' ' pu tu pH
cskwHkHwkwkH S S
ouocjcjcjucjcjcj o o ^—v
+3 O+J0)<U<U4->iU+J<UJ-> +J O
Trt. 2W222W2H32W H 2 $ PhOOOOOOOOOO o o P - oooooooooo o o
Cj '-' '_' ·>_✓ '-1 VJ »_/ '-> 3--' o ocjcjcjcjcjucjcju cj cj
U
N
J CO
tri <u N o o H co co 5¾ C 0)22
ffl o) 0) o) CJ *m 2S O
<fi 2SS<nio +jjj£ H '
pH PigSOWrl-MWNWWtr; CJ W
OUO)UIMOO)(UOJCJ II CJ
cm co 2 w « ·η 2 2 2 å II « « stcHwwNØKØStn s w cj cj cj cj o < u o cj cj o o cj iJa)+J+J+J4->4J4J4-)+J -P 0) XW2fc3WHWtdC£IWW W 2 oooooooooo o o /—* /Λ /—s /—\ /*~S /—s v /^v oooooooooo o o W W 'w' 'w' SJ V-/ W v' O W *J (j cjoucjucjcjcjuu o cj
Tjcgcocgcocgcgcocgcoeg cg cg
Pi i-=M P=C ftl ftf f=i ft» ft« f=-t Pm Fm CJCJCJCJOCJOOCJO CJ o t u S3 *evjco<i-invDr^oocr.Oi-i cm jo CQ r^r^r^O'r^r^r^o-oooo cc °° V* i—4 rH t—< r~f r—i i—( r-f r-i r**i r—f i—<
H
in o m tH r-< 137
DK 162887 B
o oo oo π σ*ι co cn w csir-~mo\i n 1,1 2 ? μ q o m -tf i-" in ej ιΠ'ίΊΓ'^· r r Ί ri ri t-ι i-· ·-* rlriri
CO
m * i 1-1 p in 7 g ►« · ro Ό Ch W in Ό 04 01MCJCS101 Ol 01 01 «i s i^fesseiil ^ o u o o o o o o o o
^ G
+> υ I
(S 01 3 01
ra <u jja-oumwcuaj +J
JO s fajOSfeWP-5 y jh g OOOcngoMtowcn
Λ /*> /—% /-N /—\ /-~s /"“N /’"N di O
o 0 οοοοοουοοο Ή S S is ϋ ϋ W ^ >s ^ ^ ^ w o o u o o o oa o o o H m ffl g 5^ 2 ol 01 01 OI 01
Eh q o oj a) CJ cj ω £ § £ o o o o J* J* aæKWKW « w w o o o o o o o O o o
Jj Jj CJ 0 +5 +-* +-* X g §§§§§§ §§§ S' o o O O o o o o o ^ yy \„/ W W ^ v*-/ ^ ^ o aooooo o o o ri 05 0) 05 03 05 05 05 0) 05 05 OS bj fs, ft, fit fi fe fe fe fe fe
K S O O U O O O O U O
Si s J u* lnvor^oocTio i-ioitn “j co co oo oo oo oo <r> <yi05cn r*H r*H r—H r—1 i—! rH i—! i—! i—i i—l (xf U5 2 -
DK 162887 B
138 ιο m tn m cs σι o-j «Ο \Q LO ΟΊ c <r < <t
Η Η H
CJ
o or*.
; O O <N O O rH CO
„i-η σ\ co 0Ί r-' <foo
Bl I I I I II
Si£> co o m co ctio CO o\ oocoovo co co cvi
OJ OJ 01 01 OJ 01 01 OJ 01 OJ
CJ CJ CJ CJ 0-00 o o o s
Z-' O
4J οι
Irf (UOJK-UflJ CJ O
5 s s s o w s s s s ® ·. XOOOOOOO 0300 Ή /*“N /—» S y v r~\ s-\ z—» z·—> k ooooooo _ o o Q S ' V W \ / V ' V ' '—/ Ιζ 1 '' ' O CJ CJ CJ CJ 0.0 CJ o CJ .
ri Μ Μ M
h4 pc^ frj Jrj CP s-t 5-t S-ι oj cj cj o ojjjy <1 ft ft ft CJ O OJ C) CJ ft ft ^ I i CJ O CJ O CJ CJ CJ CJ o u
OIMOIOJOJOIOJ OJ 01 CvJ
WWWWWWS WSS
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ O CJ
s
CJ
OJ
U CJ -P K -J-1 OJ CU OJ
XWSWUWWS SS
ooooooo cn o
Oi /*\ O. /—N /—\ /’""V \ ooooooo _ o o v> \_y s_z v_yZ v-z w "W« Js
CJ O CJ CJ CJ CJ CJ O O CJ
*hMMMMMMM mmm
CJ CJ CJ CJ CJ O CJ CJ U CJ
SP
β • tQ^incDr^ajftio ,-ι cm co
.yO'iOtCriftiO'iCriO o O C
f£j »“~i —il—Il—Il—Ir-HCN] CNJCMCNJ
DK 162887 B
139 o f'' oi in es ·ο· 10 CO <t LT <f in 4 co q r-'OO inr'i^vo cP <f <r <r <r ^ —s ^ Λ 1-» 1» 1"»
rH r-i r—· r-H r—4 r—I
m
CN
CO
cm σ> i <5 P co tn m 'f
Sil ~ ' 02 cn M3 o pr m tn co 00
co co co co co co CO
b 6 6 a S ί = S s 6 B
ooouoouuo o •P SSWWSWWidS g
Ctf >iOOOOOOOOO o 4J ooooooooo o V V v«y ^ w Vw/ W W ^ P ouauuoouu o 5 § /^s C o J o
M CO CO W
m « ei οι 4; « c; y S- 22SSS S il _ EH ^φάωΝΟ o ^ o w „ H Φ 2 φ co co co «ν·γΟμ SaSstewwKWuw 808000000^0
φφφφφ^ο-)ο->1> OJ
X22SSSWWWS g ooooooooo o ooooooooo o S.^ s«/ W v-1 ^ 'S ^ v—^ uoocjocjooa o 04 1- co CO co w n co ^cp fa co « /V1 Γτ I Γτ. Cfci fjU| fi| i-M h5 Pm 5¾ wo888uuooo o • u s m'd'LnvDr-'CoaiOi-HC'j m IJ O O O O O O i—i r—I i—I i—!
piifMrOCMCN CM CN CM On OM OM
H
140 DK 162887 Β
CM
w in
Nfl a <f —*
T~H
O' M3 . CO O CM O r-i 00 * i-4 i-H 00 Γ" O' Q i i i · i
JE; p··. (f) rH \0 CO vO
CO CO O «0 cn vD O' r-l ri CM cq 01 Cl 01 01 01 w Ο g u Suuo ¢4
CJ
41 4) 4) 41 S D ¢1
2 2 2 2 u 2 S
>4 0 0 O C/3 CO Cd C/3 /->, s~\ /’"N ^ ^ o o o o o o o v J w j V-. y N«/ v_/ W V»«/ ο ο α ο a o cj
•H
co
ι-H O CM CM
H /-s <D <D
i S3 o 22 s K § 7¾ a S I £ | 2 aNS 2 2 2 2 §
oSS o CJ O CJ CJ
CJ <11 31 41 41 ¢1 01 X22 s 2S22
oo O Ο O CO CO
/—s r~\ z—N ' /'-i o o O o o o o
O' C. v-> w v-z W
cj ο o u a cj cj 4J *- co « co co co co n (H O'! r- j Γτ. C—4 f—4 >—4 ® wou CJ cj a cj cj μ u o ^ £ rij .Mfin co t'-coa'o
CQrHc-J ι-l i—1 r—1 i—1 CM
j J.CMCM CM CM CM CM CM
W M
CQ
<
Em
DK 162887B
141 r-~ o o w 1/11-1 ιή \o cO o w E3 -si ir) <t -i <f <f *n *> r> ·» i—1 —1 I—I I-Η r-H 1-4 ιΛ ·-* CNj if) o>[ t-π oo i * vo CO CO Γ- LD ^
Pil III
g CO ΟΊ »ί O0 -* <2 03 in oo co vo m 1/1
CJUCJUOOOCJOOgO
04
<U
jjS+jj-f+joj-ucjtuiU+J·*-*
+? W O W O, Cd 2 WSSZWW
aJ >iC/3OC/3WWC0WOOOOO
CO /—\ \ n /—* z-"·» O
+J ooooooo o p ooo g uooaucjouoo o o «Η < j_q M 04 04 01 04 01 ffl 0) O <U S 2
Eh ^^UPyUOCjftUSU ^
Jr· 04 04 04 04 U CJ 04(MN nfe
SiCffiWW >>>>WWKft4^ ouocjucjcjcjooocj jini+JOJ+JOJ <UGJ CJttJ-l-*·»-* !xioi32od2cd22S532tdCd *wo“o“ooooooo t—s , ,—i y—-N /—» .—\ ✓—s /o 03 O C3 oooooooooooo
UUUUUOOOCJOUCJ
fn Py 04 w CO CO CO 03 CO CO CO 04 04 Uj n p
/v> r-, Γν Γ-l fri fri [ij ί P B n H
^bSoSooooooau β I-I Ν Μ ΊΓ ΙΛ VD CO CTi O 1—I 03
• 04 <M CN CN <M CM OJCNC^COCOCO
WCNCMCNCNOJCNICNCNCNCNCMC^
H
142
DK 162887 B
ν3· r-< σι ιλ o in -i o Q σi σ\ co c sr <r st *> #** #·.
*" t-H rH 1—4
04 CO CO CO
« H W W
o cj cj
$ (D <U P
ω saw •p >i o o o c. s~\ /*->. /~\
O O O O
WWW
^ CJ V O
<
tA
H
m
< N
cj <u
171 <U !U S
a a a a
CO CO CJ
CO CO 04 a a a O CJ o
P 0) P
X w s w o o o r—\ /—» ^ o o o '—< '—' >w CJ o o fe CO CO 04 « fe fe a
CJ CJ CJ
ΰ £ ro < ir, . n ro ro B N OJ O)
H
DK 162887 B
143
Som før anført har det vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er effektive som herbicider, især herbicider anvendt før spiringen. Tabellerne 21 og 22 sammenfatter resultaterne af prøver, der er gennemført for at bestemme 5 den herbicide aktivitet før spiringen af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Man gennemfører prøverne før spiringen på følgende måde: 10 En god kvalitet af overfladejord indføres i aluminiumskåle og komprimeres til en dybde af 0,95 til 1,27 cm fra toppen af skålen. På toppen af jorden indfører man et forudbestemt antal frø eller vegetative formeringsorganer af forskellige plantearter. Den mængde jord, der kræves 15 til at fylde skålene op til niveau efter såning eller tilførsel af vegetative formeringsorganer, indvejes i en skål. En kendt mængde af den aktive bestanddel, indført i acetone som opløsningsmiddel, blandes grundigt med jorden, og blandingen af herbicid og jord anvendes som dæk-20 lag til allerede tilberedte skåle. I den følgende tabel 21 svarer mængden af aktiv bestanddel til en påføringsintensitet på 11,2 kg/ha. Efter behandling bliver skålene flyttet til en drivhusbænk, hvor de vandes nedefra efter behov til frembringelse af tilstrækkelig fugtighed til 25 spiring og vækst.
Ca. 10-14 dage (sædvanligvis 11 dage) efter behandling iagttages planterne og resultaterne registreres. I nogle tilfælde gjorde man en yderligere iagttagelse 24-28 dage 30 (sædvanligvis 25 dage) efter behandling, og disse iagttagelser er i tabellerne kendetegnet ved en stjerne (*) efter søjlen med "eksempel". I den følgende tabel 21 er disse resultater sammenstillet. Den herbicide karaktergivning hviler på en fikseret skala, der er baseret på 35 den procentiske beskadigelse af hver planteart. Karaktergivningen er defineret på følgende måde: 144
DK 162887 B
% Inhibering Karakter 0-24 0 24-49 1 5 50-74 2 75-100 3
De plantearter, der er anvendt i et sæt af prøver, hvis data er vist i tabel 21, er identificeret ved et bogstav 10 i henhold til følgende oversigt: * A - Agertidsel E - Hvidmelet gåsefod B - Brodfrø F - "Smartweed" * C - Fløjlsblad G - Gul "nutsedge" * 15 D - Ipomoea H - Fingeraks * I - Durra J - Taghejre K - Hanespore 20 *
Fremdrevet ud fra vegetative formeringsorganer.
25 1 35 TABEL- -21
Eks. nr, __ kq/ha ABCDEFGH_IJK
145
DK 162887 B
6 11, 2 31333303133 6* 11,2 30333303133 7 11,2 - 2233203033 94 11,2 10223313033 95 11,2 10233203033 12 11,2 3233 3 333333 38 11,2 00000000000 32 11,2 3 1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 37 11,2 30333313033 13 11,2 31333333333 39 11,2 00000000000 28 11,2 00000000000 96 11,2 - 0013-00033 19 11,2 - 0000000001 8 11,2 00001100003 46 11,2 00003000003 £1 11,2 31333313133 45 11,2 00000000000 88 11,2 00000-00000 92 11,2 30132-03333 89 11,2 00003-00003 27 11,2 - 0133-03333 59 11,2 -1333-33333 59* 11,2 -1333-3 3 333 60 11,2 - 0013-01133 91 11,2 - 0000-00001 52 11,2 - 3333-33333 - 52* 11,2 - 3333-33333 58 11,2 - 0000000011 62 11,2 - 0233302033 90 11,2 - 0121100033 18 il,2 -1333323333 TABEL 21 (fortsat)
Eks. nr. kg/ha ABCDEFGHI_JK
DK 162887 B
ΙΑβ 40 11,2 - 0000000000 29 11,2 - 0011103023 47 11 j 2 - 0123200023 48 11, 2 - 0000000000 46 11,2 - 0233303333 15 11,2 32333333333 44 11,2 30233301033 31 11,2 31233300033 53 11,2 3233333333 3 16 11,2 32333323333 21 11,2 10023300333 64 . 11,2 30333313233 32 11,2 000000000 01 54 11,2 33333333333 54* 11,2 33333333333 37 11,2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 11,2 30333-0333 3 87 11,2 30333-33333 97 11,2 00111200133 20 11,2 30323-03133 41 11,2 00000-00000 22 11,2 0 0 123-00033 75 11,2 0 0 3 3 3 - 0 3 1* 3 3 14 11,2 33333-33333 30 11,2 00000-00000 23 11,2 00023-00033 35 11,2 10002-00003 3:· 17 - 11,2 32333-23333 34 11,2 11010-00013 50 11,2 00333-00023 55 11,2 32333-33333 55* 11,2 33333-33333
Eks. nr. kg/ha ABCDEFGHI.JK
147
DK 162887 B
TABEL 21 (fortsat) 33 11,2 00000- 00000 49 11,2 000-0-00000 65 11,2 00333-03233 51 11,2 00000000000 68 11,2 00001200033 67 11,2 32333333333 75 11,2 00000000000 77 11,2 00010000000 83 11,2 00000000000 82 11,2 10000000003 84 11,2 31333303333 66 11,2 00100000011 85 11,2 33333333333 86 11,2 31333333333 112 11,2 00323310033 70 11,2 00133-02033 24 11,2 303 3 3- 23033 36 11,2 00000000000 71 11,2 30333303133 103 11,2 10233302033 100 11,2 00000000000 69 11,2 33333-33333 72 11,2 32333-33333 99 11,2 30303301001 81 11,2 30333323333 42 11,2 0 1 0 0 3 0 1 0 0 0 3 74 11,2 30333303033 78 11,2 - 00 000000 .0 0 73 11,2 31333313033 98 11,2 00000000000 10 11,2 30233323133 ( DK 162887 B j ! 148 i TABEL 21 (fortsat)
Ekg. nr. kg/ha ABCDE FGHI_JK
i 101 11,2 33333333133 j 25 11,2 33333333333 1 102 11,2 0-203300011 134 11, 2 3 1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 130 11,2 1 0 3 0 3 3 1 0 0 1 3 128 11,2 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 1 104 11,2 10333313033 127 11,2 00333313033 129 11,2 32333313333 131 11,2 333333333 3. 3 105 11,2 30333323133 133 11,2 33333333333 80 11,2 32333333333 79 11,2 00000000000 26 11,2 30333323333 27 11,2 10223301033 123 11,2 3 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 124 11,2 30333323233 119 11,2 000000000 00 109 11,2 00000000033 43 11,2 000000 0 0000 107 11,2 00000000000 110 11,2 30323323333 111 11,2 31333333333 106 11,2 00000000000 120 11,2 00000000000 122 11,2 31333333333 117 11,2 3 ,3 333333333 118 11,2 00000000000 113 11,2 3 1 223310033
Eks. _ nr. kg/ha ABCDEFGHI_JK
TABEL 21 (fortsat) 149
DK 162887 B
121 11,2 00001000000 125 llj 2 3 1333333333 137 11; 2 30333313133 136 11,2 32333313333 121 11,2 00001000000 125 11,2 31333333333 137 11,2 30333313133 136 11,2 32333313333 135 11,2 100000100 0 3 138 11,2 33333333333 139 11,2 33333333333 140 11,2 20003301033 141 11,2 30323303333 142 11,2 30333303033 143 11,2 00102101033 144 11,2 30100000303 145 11,2 3 3 3 3 3 3 1 3 3 3 3 146 11,2 33333333333 147 11,2 33333333333 148 11,2 33333333333 149 11,2 00003300033 150 11,2 33333333333 151 11,2 N33 33 3333333 152 11,2 0N011302033 153 11,2 00223300133 154 11,2 00000000000 155 11,2 10000000000 156 11,2 03011100001 157 11,2 30123303103 158 11,2 10002010003 159 11,2 01333300133
Eks. nr. kg/ha ABCDEFGHI_JK
150'
DK 162887 B
TABEL 21 (fortsat) 160 11,2 00000000001 161 11,2 3033-3303133 162 11,2 30333302033 163 11 j 2 31333333333 164 11,2 10133300013 165 11,2 00232203333 166 11,2 33333333-33 167 11,2 12223301033 168 11,2 3N333312133 169 11,2 31333313033 170 11,2 3133 3-313333 171 11,2 32333313333 172 11,2 33333333333 173 11,2 323 33333333 174 11,2 30333303133 175 11,2 3 1 3 3 3 3 1 3 0 3 3 176 11,2 0 0 1 1 1 2 0 1 - 1 3 177 11,2 31333303-33 178 11,2 30333313333 179 11,2 3 0 2 2 3 3 0 2 3 3 3 180 11,2 30333313333 181 11,2 00000100013 182 11.2 00200000032 183 11,2 10231203-33 184 11,2 31333300-33 185 n,2 3 N 3 3 3 3 3 3 3 3 3 186 11,2 N 0 0 0 3 2 0 0 N 0 3 187 n,2 31333323-33 188 11,2 00200300-33 TABEL 21 (fortsat)
_ Eks. nr. kq/ha ABCDEFGHj[JK
151
DK 162887 B
189 11,2 11001100N13 190 11,2 03233301333 191 11^2 33333333333 192 11,2 33333333333 193 11,2 33333313033 194 H,2 N0000000-00 195 H/ 2 33333333N33 196 11,2 3 3 3 3 3 3 3 3 N 3 3 197 n,2 11333300-33 198 n,2 31333303333 199 11,2 10000000N00 200’ n,2 31333323333 201Λ n,2 3N211310000 202 n,2 3 N 3 3 3 3 3 3 2 3 3 203 il 2 33333333333 204 n,2 3 3 3 3 3 3 2 3 3 3 3 205 n,2 3333 3323233 206 11,2 333333 3 3333 207 H,2 3 N 3 3 3 3 1 3 1 3 3 208 n,2 3 3 3 3 3 3-3 3 3 3 3 210 H,2 31333303333 2Π 11,2 0 3 1 1 3 1 0 0 0 0 3 212 n,2 0 0 0 0 0 0 0 0 N O 0 214 11,2 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 3 215 11,2 00000000000
Eks. nr. kg/ha ABCDEFGH.IJK
DK 162887 B | TABEL 21 (fortsat) 152
216 11,2 NOOOOOOOOOO
222 11,2 32333323333 223 11,2 3 1 1 3 3 3 0 0 0 2 3 224 11,2 31333300333 225 11,2 30333303133 226 11,2 N1333333033 227 11,2 N2333303333 228 11,2 11333323333 229 11,2 0000320 0103 230 11,2 31333333333 231 ή, 2 21333303133 232 11,2 3 1 333303133 233 11,2 33333333133 234 11,2 N0333333333 235 11,2 N3333320033 153
DK 162887 B
Forbindelserne blev yderligere undersøgt ved at anvende den før angivne metode på følgende plantearter: L - sojabønne R - hamp Sesbania 5 M - sukkerroe E - hvidmelet gåsefod N - Hvede F - "smartweed” 0 - ris C - fløjlsblad P - sorghum J - taghejre B - brodfrø S - Panicum 10 Q - vild boghvede K - hanespore D - Ipomoea T - fingeraks
Resultaterne er sammenstillet i den følgende tabel 22.
15 20 25 1 35 154
DK 162887 B
Hl i i i i i η h to o co o o n o cn co o o o co co o o co o o co o co oo«n
CO I O O O CO CO 00(0 O O CM O CM O O CM CO
t-j| o o o co co σ o co ooco η h oohco
CJl OOCONH O H CO O O O OO OOOrH
|χ<| o ο h cm oj ill il t ii o o o co
wl O O H CM CO OOCO CO O CM O CM O O CM CO
Pil CM O CO CO CO O CO O CO CM H co o o o cm cm
PI O O O CO CO O O CM OOO OO O O r-< CO
J 0*1 OOOrHCO O H CM O r-t O CM O O O O CM
H
W Pi O CO O rH o OOO OOO oo oooo f$
Pj| O O O CO CO OOCO OOO OO OOHfl
Ol O O O CO CO O O CM OOO OO O O CM CO
!z;| o o o co co ooco ooo oo oot-hco
S3I OOiir-iCM OOCO OOi-t OO O O rH CO
PI O O O O CM III III II OOHCO
CO
P VO Ό
in CO CM CO CM CO CM CM in 00 CM
60 O CM HVO CM CM H O CM rH vo r-l \£> O CM HIO
Ji *·»->οο·ν ·ν o ono Oo o "· o o O O ^ ‘O O1-1^ o^10 i-cin o O ^ ^ 3 * CM <J· LO Ον Ή 01
H
DK 162887 B
155
Hl o o ro co o <n m n cn m i-< n σι o o m n txil o o ro co o o cm cm co co oh« ooooo
Wl O O CM CO O O n H (O CO 00(0 O O O CO
>-)i O O O CO O O rH rH CO CO O O M OOOCO
Ul OOOrH O O O O rH rH ΟΟΉ OOOO
fel O O O CM O O H ri CO CO I I CO O O O r-t
fel OOOCO O O H CO (O Ol OHCO O O O rH
10
KJ (Kl OOrin O O O O CO CO OOri OOOrH
*P
Pj Ql OOOCO O O O O CO CO OOO OOOrH
«Η
W 0*100000 O O O O CM O OOO OOOO
ffll OOOrH OOOOOO OOO OOOO
CM
,_q feloorHco o o o o co co o o cm ooor-n
H
PQ Ol O O rH CO O O CO CM CO CO OHM OOOrH
g
ESI OOhhcO O O CO CO CO ro O O CO O O O CM
21 o ο n co o η η h co n ohm o o o i-h
fel OOOCO O O O O CO CO OOO OOOO
ClJ
fe vO vO vO \0
Ή« IT) CO CM LO oo CM m CM LO 03 CM
00 O CM rH LO O CM rH vO O rH LO O CM rH LO
*}*>·«* *<| *·* *\ ** ****** **J*iN*>«-» O O ^ lO O O ^ LO QrHtn Q Q »-H U"> • in c • lo r-~ in ¢3 o c\ 4«! w
DK 162887B
156
Hl o co co co co co co cioirtnmiONH η η η η π o
Ml o co co eo co co co cocococococococm η π η n n o col o n to co co (η n cocococococoho co eo i-< o o o
Hl OHHCOCOCOCO (OCOCOCOCOWnO (O CO Η H. O O
ol O Η O N CO CO CO COCOCOCOHNHO CM>-lOOOO
Hl O O CO N N CO CO COCOCOCOCOCOHO CO CO H o o o
Wl O O H CO CO CO CO COCOCOCOCOCOHO CO CO rH r-l O O
-p Ml ©©©«-< o co co (ocococohooo cm ή μ o o o cff « Bl O H O CO CO CO CO COCOCOCOHHOO CO CM o o o o in O 0*1 O CO O CO CO CO eo COCOCOriCOOOO CO CM CM o o o
<H
W P9I OOOOOCMrH THiHOOOOOO r-l O O O O O
CM
CM CUl O CO CO (O CO CO CO COCOCOCOCOCOOO CO CO o o o o
Ol O O O CM CM CO CO COCOCOCOCMHHO CO CO o o o o
PQ
<J Ml O O O CO H COCO COCOCOCOCMtHOO cocooooo
Eh S3I o cm co co co co co cocococococoho (o co co N eo h
Bl O O O H ri CO CO COCOCOCOOHOO rHrHOOCO
.2 VO oo VO
m co cm cm cc m cm co m
OCOcMfHvo vo i—* CM O VDI-ICMO
. η n r» *>·>» *% *% p ^ O o h -m mrHoO m ή o o Ϊ • u s * cm co f~ CQ ih \o m Λ
H
DK 162887 B
157
Hl oortrtwnmn o o cm oo cn cm pinoortPirtn
Kl oonnoirtcin oon oo enen cncnooeneocncn cnl oocococococnco o ο n oo cn o cncnoocMcncncn O! oocneocMncncn ooo oo cn o cncnoocMcMcncn o| ooooor-tcncn ooo oo oo cncnooooon
ful oooocococncn iii oo >-io cncnoonocncM
wl oooownnn ooo oo <n o ηηοοπΜηπ rø pil ooHONPjtnpi o o n oo ι-<ο ηηοοποΝΝ
•P
ίπ oi oococncMcncn ooo oo cm o nncooow«
O
Cl_I
ΟΊ oOHOflMton ooo oo no ηηοο-ΌΜπ c\l Ρ3| ΟΟΟΟΟΟι-ηΟ OOO OO n O oooooooo
CM
ful oococncncMcncn ooo oo eno cnnoocstsnn
H
P-l ol οΟΗΟΜπηη ooo oo eno tnenoonoejoi g
Kl oooocMncocn ooo oo η o enenoooooo
Si oocMoenencnen oorn oo eno nnoonnein
Kl oooonncneo ooo oo cm o cncnoooono CO cm cm
JS ri VD n vO
ri IT) 00 CM 00 CM CM CM ri 1/1 00 CM
0(’ OOM η O CM n vO von von vO Ο O CM n V O W. ·- ·*Ί V-* *· V". *-» *1 ·> OOO to o ^ lo mrH to*-1 m OOO 1-4 • il s . tn \o eo vo n røn σ\ vr vo
H
DK 162887 B
1.5R
E-i| co o o o rncvi o o co co cocococo co o co o o fiSl CO I-I o O H H O O CO CO CO CO CO CO CO O CO o o C/DI CO O O O O O O O CO CO CO CO CO CO CO O CO o o ►ol CO O O O OO OOI-ICO CO CO CO CO CO o ·-< o o ol r-ιo o o oo oocnjcm n n o ro co o ooo
pH I fill II O O 1-1 CO ' I I I I I I III
---s
+5 Wl CO CM O O 1-Hr—i O O M CO CO CO O CO CO O i i O O
to
® Pil CM O O O OO O O O N N N O CO CO O rHOO
fc. i
O Ql 1-c O O O OO O O O CO CO CO O CO CO O OOO
«Η . ; W Cl rH O O O OO OOHCI CO O O CO CO O OOO j cm ! c\i mi .η o o o oo o i o i—1 ο o o >-< i-i o ooo i
0)1 COOOO OO OOCOCO CO CO N CO CO O OOO I
fP '
Ol COOOO OO O O H (O CO CO Cl CO CO O OOO j
H
SI COOOO OO O O CM CO CO CO O CO CO O CO o o SI CO -< O O OO O O H CO CO CO CM CO CO O 1-100 i μι I 1-1 1-1 O O OO O O O CM CO CO O CO CO o ooo j? VO o vo cm ιο oo cm m co cm cm oo m cm co 6C vO T-i O CM vO t-< O CM tH vo ΓΗ cm vo O vo γη cm ·> n i« ^ ·> η ·*-·*·% *s ^ lOH O O in Η o O H m r-l o m o m *-» o • u β
. CM ΟΊ O CTv O
M o oo <f· m vo .¾ ί w ! ! i l i i i i !
DK 162887 B
159
Hl ocomnmoitncnnMnncn ' o cm cm cm om« o cm cm ο o ¢41 oncncnMrtMMtnNtnnm o o cm cm o o cm o cm cm o o col ocnntonwrtoimmnfnm ο o o cm o o cm o cm cm o o
Hl OCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM O O O O O O π O CM CM O O
Ol OHHCMcMCONCMnHCMNM O O O CM O O π O O CM O O
ful Oi-iCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM O O Η n O O O O CM CM O O
«*—\
-P wl OCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM OOCMCM O O CM O CM CM O O
Cti
_p P4| OOOCMCMCMCMCMCMricMCMCM OOOCM OOO O CM CM O O
U
O Pil O π o CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM OOOCM OOO O CM CM O O
«Η
w Ol ©nOCMnCMCMCMCMncMCMCM OOOCM OOO O O CM O O
OJ
CNJ PQl OOOOOOOOOOCMCMr-i OOO^ OOO OOOOO
^ Hl OCMCMCMCMCMCMCMCM*—'CMCMCM OOOCM O O π O CM CM O O
W
<J Ol Or-COCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM OOOCM OOO O CM CM O O
Em
i5| OnoCMCMCMCMCMOMncMcMCM OOOCM OOO O Η (M O O
S! OCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM OOOCM OOO O CM CM O O
Hl OOOCMnCMCMCMCMOCMCMn O O © n OOO O π CM O O
Cti CM CM
£ ri \fl VO O Ό i-η S H in OD CM m CM CO LO OO CM CO CM CO CM l/M Π
W OO CM ri VO o VO Μ ΟΙ O N H \B N nvC CM ri o o O
, Sej r\ «-» n »M ^ ^ Λ Λ »i, ^ n ·*>·>*> ^ 'μ O Λ
OO O ri UM omno O O H ^ O'-110 O 1-1 1/1 O O
Sh’ ΰ CM CM O 00 ^ UM \0 O n
M
DK 162887 B
lfiO
Hi co o co o o o o η n h nnnoo η n co ro
Wl no co n o o o co μ o cococooo oocofl CO I CO O CO n O O OCOCMO (O CO H O O 0 0(0(0 •ol no ro o o o o co o o co co o o o o o n co
CJl OO Μ Η O O O N H o COtMOOO O O O CM
PhI i—* o ro o o o otorid (oioHoo homco
Wl CM o CO O o O OCOHH (OfOHOO CM o M CO
«I H O CM Ο O Ο O CM O O COCMHOO o O CM CO
ctf
CQ Ql O O CM O O O O CO O O CO CM O O O O O O CM
-P
ΟΙ HO cm η o o O n O O COCMOOO O O n CM
ml OO OOOO O CM O O O O O O O O O O o
ml CO O CO O O O O CO O O CO CO O O O O O CO CO
J Ol no CO O O O O CO O O (0(0000 O O n <o m
Pø S I CM O CO O O O O CO O O COCMOOO O O O CO
SI CM O CO n O O O CO n T-< COCOnoO OOncO
nli OO ηοοο o η o o co o o ο O o o o n S vo vo n vo vo
V CM CM CO LO CO CM LO CM CO n uO UO CO CM
OO von vo n cM O CM Ό n o vOncMOO O CM hvo ^ ·% n r» ·» »^ λ ^ ^ ^ η ^ Λ λ ΙΛ H LO Η Ο Ο 0 LO t-i ο I/) η Ο Ο Ο Ο 0 ^ 1.0 » β β σν οο ιη -ί ^ (Μ Mf σν η <f Η
DK 162887B
m
Hl m --i w o tontonmntnnnr) co co co co o
Nil CO O CM O COCOCOCOCOCOCOCOCMCM co co co cM i-< COl CO O r-< O COCOCOCOCOCOCOCOCMrH CO OO 00 o o ΌΙ 00 O CM o oooooooooooocooo oocooooo
Ul O O O O OOCOCOCONNNrtNO ONnOO
Hl rHOOO OOOOOOCOCOOMOOOOCMO 00 CO CM o o 4J wl oo o cm o oocococococococoooo ro ro cm o t-h
cO
Pil CM O O O COCOCOCOCO'-'COCMCMO 00 OO CM O O
O Ql CM O O O COCOCOCOCM-tcocMriO COCOCMOr-H
<H
ΟΊ CM O O O COCMCOCOCMO*—*OCMO CO 00 r-ι O O
<M
OJ Hl O O O O f-ioCOCMOOOOOO CO CM O O o
Hl co o o o coocomconnoHo cooocmoo s co
01 r-1 O O O COCOCOCOCOCOCOCOCMi-i COOOCMOO
EH
5z;| oooo cocococococococMoo co co o o o 21 cm o cm o cocococococococorocM CO OO H o o
Hl oooo COCOCOCOOOMHOO CO cm o o o
rrt CM CM
2 M3 \D r-i Ό H
x co cm uo cm co lo r-ι cm oo m h
t>C M) CM H O ι-t \D CM Ο O ΙΟ Η (M O O
, M »i o ^ n *-> ·-» *i ·> *> ^ ·> 'i m o H O ^ uo O o o 1/1 ^ o o o s 1-1 CO M3
w· 00 lO
w
DK 162887 B
162
Hl co cm o o π co co cm π co co co co co co co ο o tscJI CO CM O O O CO CO CNJ rt CO CO CO CO CO CO CM ri o OTl CO O O O O CO CO es OCOCOCOCO CO CO CM o o ►ol CO O O O O'CO CO O OCOCOCOCO CO CO o o o CJl CM O O O O CO CM O O CO O CO CM CO CO n o o
PhI COCMOO O CO CO O I I I I I I I I I 1 fsli COCMOO O CO CO O O CO CM CO CO CO CO n o o /—\
JJ
Pil CM O O O O CO CO O O CO ri CO CM CO CO n o O CO
•P Ql n o O O O CO CO O O CO O CO CO CO CO O o o fe
ΟΊ OOOO O CO CO o O CO O CO CO COCOrlOO
CQ I OOOO OOOO O CO o o o ooooo
CM
^ lOll ri O O O O CO CO O O CO CM CO CO CO CO n o o 1-3 ptj ol Π O O O O CO CM O O CO CM CO CO cococooo m j?* Si ri O O O O CO O O O CO O CO CO CO ri o O o SI CM O O O O CO CO O O CO CM CO CO CO CO CM o o
Pil OOOO O CM n o O CO CM CO CM CM π o O O
Cri CM CM
ri \Q Ό ri Ό vO π CM 03 in UO CM CO rt LO CM 00 CM CO UO ri
M VO ri cm O OvOricM O vO O ri CM vO n CM O O
n i i ^ o i Λ i i
ι/l h O O O in ri o O in O n O lo n O O O
«I
u ^ ri n ‘ ^ CM v£> LO ri to’
DK 162887 B
163
Hl nrtoon to o h (onoo co n o n n <o to π to o - to co o n to 1 o o to N o to n to to
CO I (OtOOOtO COO H 00 O O O to Oi O Π O Γ0 CM
►o! (O (O o o - OOO CO o o O to h o to o to to CJl (OOIOOH OOO NrtOO N O O ri O ό r-r
pq| I i I I I r—t O O (III III I I I I
-P Wl (0(0000 CM O π (OiiOO to O O N O to CO
ctf
tQ
_P *Oil tONOOO CM O H C\| O O O 0)00 π O CO r- u O Ql (0(0000 OOO CO O O O CM O O tMOtOr.
<fM
W 0*1 CO CO O O r-1 OOO CM O O O CO O O CO O CO CM
CM
CM (Q| O O O O O OOO O O O O r-1 O O O O —i ©
jy Oli CO CO O O CO OOO CO O O O (OOO r< o CO CO
PQ
< ol (0(0000 OOO r-1 o O O ri O O CM CM CO CM
EH
Ssl CO CM O O O OOO CO O O O n O O ri O (O CM
SI CO CO O O CM CO O O CO O O O CM O O CM CM CO CM
Hl CO CM O O ri 1-100 n OOO OOO OnOO
CO CM
Xj ri \0 M3 \0
V CM rt If) ω O0 CM CM CO uO CM OO OOtD CM
Μ M3 ri o O CM M3 CM ri Μ) η CM O M3 n CM N O VD H
-Sd *S *«! V *1 »O fc. *». «-Ν ·*> «V *\ «-.» *Ί*>·^**> ΙΛΗ O O O ιπΌη m i-h'O O ΙΛΗΟ ΟΟιπη
Pi β . r- c- o cm m w CO CTi CM CM O-
H
DK 162887B
164 E—i) cm co co co co oho oo cocoococo cm o
}*4| O CO CO CO CO CM O O OO COCOOCMCO O i-H
col O CO CO CO CO i-H O O OO COCOOCMCO oo 'll O CO CO CO CO CM rt O OO CO CO O CM CM o i-h
Ol O CO CO r-i CO 1-100 OO (0(0000 oo .μ ΡηI i i i i i ill ι ι ι ι ι ι ι i i ctf W Wl O CO CO CM CO CO O O OO CO CO o o o oo
-P
^ oil O CO CO 1-1 CO OOO OO CO CO Ο Ο o oo w Q| O CO CO H n CM O O OO CO CO Ο O CM oo O’! O CO CO CO Cl i—( Ο O OO (0(0000 oo ,-3 pq| Ο ι-H CM O i—c OOO OO COCMOOO oo
H
AhI O CO CO CO CO 1-H O O OO COCOOOCM oo
EH
Ol O CO Cl CM CO OOO OO CO CO o o o oo 21. O CO CO CM CO OOO OO CO CO o o o o o 21 O CO CO CM CO CM Ο O OO COCOOOi-i oo 1-31 O CO CO O CM i-h Ο O OO CO CO Ο Ο o oo
CB CM CM
J3 t-t VD rH vD
vn γ-i m moo cm ca cm (Μ η inco cm
M OrHVOOCM VO 1—ι CM SO r-H VOi-HOOCM VO 1-H
M -. Ο *\ "N -- — -N -- O' -.»V
Ο η-* m O O m i-1 O m -h mi-· OOO mi-* u £ .· mt co m r- <f
JQ 1-H CM CO 1-H CO
& w
DK 162887 B
165
Hl co in rn co co co co cm cm <n co co o o co co co co cm or
Ml co h o co co λ η o N n co co o o m con CO Π π col CO O O CO CO CO CO O CM *n CO CO O O m co CO CO η o ΌΙ ojoo co co co η o η o co co o o co nnnno
U| OOO CO CO OJ 04 O 00040 OOO (O N Ή O O
Ml III I I I I I Il il OOO CO CO CO O O
-P wf· co h i co co co co o o o co o4 ooo nnnno ctf .p Pil 04 O O CO CO CO 04 O O O CO i—i OOO CO CO 04 o o i-.
O Q| 04 tn O CO CO CO 04 O O O CO O 0004 (O CO 04 n o ^ 0*1 CO O O CO CO CO 04 O O O CO CO OOO CO CO CO 04 o
CM
<M cal ooo t—* o o o o 0000 ooo cooiooo pjq Ml CO O O CO CO CO CO O H O O CO O O m CO CO CO CO o w <J ol 0400 co co co t-ι o o o co o4 ooo n co co o o
EH
Ml OOO CO CO 04 o o o o CO CO ooo CO CO co o o SI P4 H o CO CO OO 04 O O O CO t—t ooo CO CO CO o o 1-51 OOO CO CO 04 O O O O m O OOO CO CO t—i ό o CO 04 04
,ri \ø rn vO VO H
V 04 CO CM OD m tn CO UO CM OD CM 04 00 ΙΠ m
bC MD 1-1 CM ND in CM O O ΡΙΟΌ H CM tn NO NO m CM O O
ilj *1 IN 1> 1¾ 1¾ »V -i \ *1 ·ΐι 1¾ “) Ί D
UO nO inn Ό OO O O in tn O m m m m O O O
• i-l s o m uo oo rn . m m no no no
CG
J* w
DK 162887B
166
Hl no co co cm © to η N μ o co co co co >-h cm co
Ml CM O CO CO O O CO CO CM H O CO CO CO CM O CM CO
CO I r-H O CO CO O O CO CO CM H O CO CO CO CM O CM CO
ni rH O CO CO O O CO CO CM O O CO CO CO CM O CM CO
U| rH o CM O O O CO CM O O O CO CO rH O O CM CM
P=hI rH O CO o o O CO CO H O o CO CO cm H O Η CO
-P Ml rH O CO O O O CO CO CM O O CO CO CM CM O rH CO
ni m
,ρ Ml OO COt-HOO CO CM o o O CO CO CM rH O rH CO
u
O Oli rH o CO CM O O CO CM CM O O CO CO ri O O H (O
'H
1 0*1 O O CO CM O O CO Cl H O O CO CO CO CM O CM CO
C\l
<M PQ i O O rH O O O CM O O O O O O O O O O CO
S Ml 00 O CO CO O O CO CO rH o O CO CO CO CO O CO CO
ffl
<J ol O O CO CM O O CO CO H o O CO CO CO H O O CM
EM
SI O O CO O O O CO CO O O O CO CO CO O O rH CO
SI O O CO CM O O CO CO CM O O CO CO CM CM O CM CO
>-3| OO rH o O O CO rH o O O CO CM rH O OOO
CO CM
Xt vo \D rH VO
-v. CM CM CO LO CM CO LO rH CM OO LO OO CM
M VO rH NO ri CM O O ri CM O O O H CM O CMrHvO
Λ *\ O ·>·>_*»_·> _*> *» s _H -V Η H r,
LO f-H LO Η O O ΙΟ H O O O in H O O O rH lO
Sh’ g
M CM -tf LO O CM
CO CO CO CO rH
• rH
CQ
X
DK 162887B
167
Hl nooo η η m pi o pi m o o co ^ co co co cm co «I pi o N o pm h nonM o o co pi pi ro n p^
CO t CO O r-ι O CO Pi O PiO Pi N OOP1 Pi Pi (O rt PI
Hl CO O O O Pi Pi O Pi O N O OOP! Pi Pi PI O PI
α| 1-IOOO N Pi O PiO M O OOr-t P) i—li—i O CO
___ Pul I I I I PI Pi O Pi O PI O OOP! I I I I I
-P
CO Hl co o o o pi pi o piopio o o co pi co o o n CQ -p ^ Hl οι o o o pi pi o piopio o o --i pi η o o pi
O
'Η (ΟΙ CM Ο O O PI Pi O PiONO o o co copihopi fXj ΟΊ ΜΟΟΟ N Pi O PIOPIO O O CO Pi Pi Pi o Pi
OJ
ml OOOO O O O OOOO O O O O O O O CM
l-J
^ Pul CM O O O CM CO O PIOPIH O O CO CO CO CM O CO
<i
E-i Ol CM O O O CM CO O CO O CM O O O CM CO CO O O CO
Hl CM O O O CO CO O CO O CO O O O CO CO CO O O CO
21 CM O t—* O CO (O O CO O CM 1-1 O O CM CO CO O O CO
mi oooo o co o co o i-i o o o i-< cooooco CO cm J3 vo vo vo 1-1
V CO CM LO CM 03 in CM CO CO CM CM CO 1/i H
M vo CM 1-1 O 1-HVOCM VO O i—i CM CM t-Ι VO ri CM O O vO
O 1> *» ·> H ‘i _*l ·>·> ·*_·> _Ί O *> ** "V O S
tn O »i O h m O m O i—i O O '—'in *—i o O O in £
O n CO OV
pi cm o- o vo CQ ^ irf Ή 168
DK 162887B
Hl co ro ro cm o i-h o cococmo oo o i-i co co fel cococor-io oo cocooo oo oocoro
CO I CO CO CO o o oo COCOOO OO O O CO CO
*"01 tOCOHOO OO CO i-t O O OO OOf-ICO
Ol COCMrHOO OO COHOO OO O O O CM
fel I I I 1 I r-ι O COCOOO OO O O CM CO
r-x fel CO CO CO O O 1-10 COCOOO OO O O Cl o
-P
® OSI CO to Cl O O OO COI-IOO OO OOrtM
-P
fn Ql CO CO CO O O OO CO ri O O OO OOCMCO
o
^ Ol CO CO CO O O O O CO CM O O O O O O O CO
CM fel OOOOO OO CM O O O O O O O I o
CM
J fe| CO CO CO O O OO COCOOO OO O O CO CO
fx) pq ol co co cl o o oo co r-ι o o o o- oohco
^ »I CO CO CO o o o o CO o o o o o O O O CO
SI CO CO I-H O O OO COCOOO OO O O CO CO
fel CO CM O O O OO CM O O O i-ii-i OOOrH
mi cm
Λ VO H VQ vO
x d co to h cm cm co in cm m oq cm
M VO rH CM O O Ό i—t VO i—l CM O H vo OCMrHvO
^ s ·>·%·» s "i —i x ·>» —». n ·* Ί ·> s in i-ι O O O in'-· m η o o <-* m o O 1-1 1/1 ΰ ^ cm σ\ τη cm <f r-. cn co ix ra'
H
DK 162887B
169
Hl co co co cm o o co co o η η λ n X1 CO CO CM O O O CM CO COCOCOCOCOi-cCOCO ocooococo
OTI CO CO O O O O CM CO COCOCOCOCOr-<COCM OCOCOCOcM
•ol (0(000 O O H CO CMCOCOCOCMOCOi-h O CO CO n H
Ul CO CM O O OOO'-Ι OfOCnelHONM OCOCOCOO
Hl CO CO O O O O H (O CMCOCOCOCMOCOO OCOCOCOO
wl O CO H o OOHCO COOOCOCOCOOCOO OCOCOCOO
cff
W P5I CO CM O O O O O CO i—CCOCOCOCMOCOO O CO CO N O
-p
Ol COrHOO OOr-fCO OCMCOCOCMOi-lO O CO CO — O
<H
— Ol (0(000 O O CM CO CSCOCOCOCMOCOi-h OCOCOCOO
M| CM Ο O O OOOO OOCOCOr-iOr-iO O CO CM o o
J PWl (O (O CM O O O r-i CO COCOCOCOCOOCOCO O 00 (O CO H
H
^ Ol CO CM rH o OOHCO OOr-CCMOOO© o CO CO CM O
E-i
al CO (S H o O O O CO OCMCOCOOOCMO O CO CO n H
SI CO CO H o O O CM CO CMCOCOCOr—tOCOcM OCOCOCOCM
Hl CM CM O O O O O -· OOr-iCOOOr-iO O CO CO c o
(O CM CM
,VO VO VD vO η O «—· VD
-*. CM OO UO 00 lO CM LO OO CM LOrHCOlO ·“· CM CO ιΠ
M CO H CM O CM O H o OMHcOOOCMO O M3 r-c CM O
* ^dO" οΌ-hV d,o^in",d4o‘o’o* o\n ~Vo' u
S CO O t-c i/O
I'. ΓΗ O CM
•I H"*
CO
H
170
DK 162887B
Hl (ΟΝΟ (O CO Ol O O CO CM rH H CO M O H CO
Ml r-l o O (OCOOOO rH O rH O (O N O N (O
COl 1—10 0 (0(0000 T-H O O O CO N O r-l CO
Hl rH O O (OCOOOO OOO O CO CM O O CM
Ui r-l O O CO I—c O O O OOO O CO ri 00(0
hl NOO (OOIOOO CO O O O CO r-1 O O CM
+3 m OOO (ONOOO (OHO r-1 (O CM 00(0 ctf
CQ
_p hl OOO CO CM O O O r-l o O O CO 1-1 O O CM
k
O Q| OOO CO CM O O O r-l O O O CO CM OOcM
'H
0*1 OOO CO CM O O O CM O O O CO CM ©Or-
CM
CM pol OOO CO CM O I O OOO O *—i O OOO
^ hl OOO CO CO ι-H O O CO O O CM CO CO O O CO
PP
<i Ol OOO CO CM O O O CO O O O CO H O O I-Η
Eh
Ml OOO CO CM O O O OOO 0(00 O O T-H
si CM O O CO CM O O O OOO O CO N O rH CO
H?l r—I O O CO T-H 1-1 O O OOO O rH O OOO
Cff CM
Λ rH O
M CM 00 CM CO rH uo CM OQ 00 CM OOCM
OC SO r-H CM SO rH CM O O VOrHCM CMvOrH CM rH sO
J4 -s V H -S Ή Η Η H «,»r r> »S r, ^ H r, »·,
Kl H O L.O rH O O O in rH O O Kl Η O H Kl ΰ ΰ cm ό- ο <r r--
. Ο CO CO Ο CM
τ—< r-l rH rH rH
1¾ 171
DK 162887 B
Hl PIO COH CO CO CO C") O CO CO CO CO CM CM CO CO CO CO
fel COOOIH CO CO CO CO O CO CO OO CO i-h O CO rH co CO
COl CO O CO O CO CO CO CO O CO CO CO CO O O CO rH CO CO
ΌΙ CO O I—I O O CO CO CO O COCOrtHO O CO O CO CO
CJl CO O CO O rH CO CO CO O CO CO CO CM O O CO O N CO
fel coocoo cm nto pi o cococoho o co η η n
-P
tQ fel COOCOO CM CO CO CO O CO CO CO r-H O O CO CM CO CO
CQ
+5 pil CO O CM O O CO CO CO O CO CO CO rH O O CO O CO CO
rH
o
fej al CO O O O O CO CO CO O CO CO CO H O O CO O CO CO
<y\ CO O O O O CO CO CO O COCOCONO ocoococo
C\J
<M
PPI O O I O O r-< I O t COOr-OO O CM O CO CO
H fel CO O CO H CO CO CO CO O CO CO CO CO O O n CM CO CO
PQ
fZJ Ol CO O CM O O CO O O O CO CM O O O OCOOCOCO
fe1 CM O O O O CO CO ri O CO CO O O O OCOOCOCO
21 co o cm o o co co co o co co <o cm o o η η η n
al CM O O O O CO CM O O CO CM CM O O O CO O rH CM
m CM CM CM
JHVD VO rH VO !—l i—I \D
Ή. n CM CO UO CM CO rH CM OD in H rH m 03 CM
W vOOrHCM O O rH CM O ID H CM O O OOOCMth
fe Η Η Η ^ Η Η Η Η Ί Η Η O r S Η Η Η N
Λ o H O o^^oo 10 1-1 o o o o 1/1 o o 1-1 • s σι rH CO o • CM CO CO 00
CQ. rH rH rH
Λ Ά 172
DK 162887B
Hl ro co i-ι o co co o oocococo co π co co oco
Mi CO CO CO O CO N O OOCOCOCO CO O CO ro O CM
CO| CO CO N O CO r-i O OOCOCOCO cg O CO CO O N
>-ol co co cg o co cg o oocococo o o coco o r-t
Ol CO ri O © ι-l il © O O CO 1-1 CO OOt-iCO OO
Pul CO O O O CM O O OOCOHCO OOI-ICO oo "ti Wl CO 1-1 O O CO r-l o o o CO CM CO O O CM CO o o ctf
tQ
.p Oil CO 1-1 O O CM O O O O CM r-l CO O o CM CM o o u
o Ql CO CM O O r-l O O O O r-l O CO O O CM CM OO
Ή O'! CO CO O O CO 1-1 O O O CO CM CO O O CM CO CO r-l
OJ
P3| oooo ooo oiooco' OIOO O I
f£| Hl (0(000 CO CO O OOCOCOCO O O CO CO OO
pq
Ol CO CM O O CO O O 00(00(0 O O CM (O OO
EH
Ml CO CM O O CO O O O O CO 1-1 CO O O CO CO o o
21 CO CM CM O CO Ο Ο Ο O CO CM CO OOHCM OO
Hl CO i—i O O CM 1-1 O O O O O CO O O O i-l o o
tC cM
Si VQ VO r-l \Q
— CM CO LO CM CO uo 1-1 CM OO CO LO CM CM
OC VD r-l CM O O ri CM o O 1—1 CM N O HVO ri \D
S6 -,*>11 Ί 11 jv 1 1 ^ .ΟΛ ' Λ 1 *\ UO t—1 O O LO i—1 O O O i—l O UO O O 1—1 UO ri IT) £ \o co mt cn
. CM CM CM CM O
ri i-l 1-1 .¾ w 173
DK 162887 B
Hl nnno CO m M M O CO O CO 00 O O CO CO CO CO
Ml h nno co co ro o o coococmo ococococo
Wl CMCOCOO CO CO CO O O COOCOCMO ococococo
Hl COCOCOO CO CO CO O O COOCOCMO OCOCOCOCO
Ol O O CO O CO ri CO O O COOCOHO O CO CO CM o tul O CM CO O CO n co O O CO O CO r o OCOCOCOn -P wl n co co o co π co o o nonno ocococon to _μ Ml O ri CO O CO n co O O CO O CM o o ocococon p O Ql O O CO O CO O CO O O CO O CM O O O CO CO CM o «Η ol ri CO CO O CO CM CO O O CO O CO r< o ococococo CM Ml OOOO O O CO O I ri O O O O O CO o o o rf Ml CMCOCOO CO CO CO O O COOCOCMn ococococo w
PQ
<jj ol o CO CO O CO CO CO O O CO O CM O O O CO CO CO o E-l
Kl o CM CO O CO 00 CO o o CO O CM o o o CO CO CM o
Hl ri CO co o CO CM CO O O COOCOCMO O CO CO CO CM
Ml OOOO Π ri CO H O CO O ri O O O CO CO ri O
(tf CM CM CM
J3 M3 vi) ri i—i vO ri VO
M 03 CM in CM 03 li) H n CM 00 U0 n CM 00 Λ
60 CM rHO O 1-fMvfi O O O O ri CM O O O n CM O
Κ ·! o o o o ·* ·% *3 O O -> -¾ O ·-, n ^
O Π Ifl o ri o LO o O in o ri o O o “"> π q O
• _ u fi o rH (N Γ-*
• rH rH CsJ rH
CQ rH rH rH rH
Λ
H
DK 162887B
174
Hl o N fO η o o η n to co co o cn o o co cm η n n fcijl o η η n o o co co co co co o co o o η h pi π h col o Η?)« o o co co cn m n o cm o o oo cm n o ΌΙ o o ro co " o o co co co cojsjjs; i-h o o oo ooo ΟI O O CM CO O O CO CM H OOO Ι-ΙΟΟ oo ooo
frtl O O CO CO O O CO CO CM CM O O CM O O CM CM CO CO CM
Wi O O COCO O O CO CO CM CM O O CM O O CM CM CO CO CO
-μ
Φ PS i O O CM CO O O CO CO rH i-H O O r-COO H CM O CM O
CQ
+5 o I O O f-c CO O O CO CO O OOO i—< O O i-h © θ’-to
H
O
C|_) oi O O CO CO O O CO CO CM OOO r-COO OO OOO
, P3| OOOO O O O CM O OOO OOO OO OOO
CM CM
Ocl O O CO CO O O CO CO CO CO O O T-H o O OO OOO
W ol O O O CO O O CO CO O CM O O OOO OO 0/5 0 m <É
55l O O CM CO O O CO CM O OOO r-tOO OO OOO
SI O O CO CO O O CO CM CM CM O O CM O O CM H CM CO CM
l_q| OOOO O O CO O O 1-10 0 OOO HH OOO
ctf CM
MO VQ rH
in CO CM m 1-H CM 03 CM OO CM CO CM CM CO
eq O CM 1-H O O O VO i—* CM VO H CM \D H cm vo 1-h VO h cm
OOrHUO O O in H O up 1-H o uO 1-H o UO 1-H uo 1-H O
• h β co uo cm co vo t'-
. rH CM UO U0 uo UO
jq. I-H rH rH 1-H rH rH
Λ w 175
DK 162887 B
Hl OO CO CO CO CO CO CO O COCOOO fO n N H o cooo
Wl OO CO CO O CO CO CO O COCOOO iOOHHO COOO
Cfll OO CO CO O CO CO ri O CO CO OO (OCOHOO NMO
Hl OO CO CO O CO CO H O COCOOO CO CO O O O CO o
Ol OO COOO CO CO r-i o CO r-π O O (OCOHOO CO CO O
Ίρ hl OO COOO CO CO I-Η O COCOOO (OCOHOO CO CO o ctf CQ Wl OO COOO C1C0HO COCOOO CO CO 1-1 O O CO CO o
-P
p Pil OO COOO CO CO 1-1 O CO 1-1 O O CO CO O O O COOO
w QlOO N H O COCOOO COCOOO CO HH o O O COOO
ΟΊ OO CO CO O COCOOO COCOOO CO CO O O O COOO
PO1 OO O O O O O O O O 1-H O C OOOOO rHOO
M
W hl OO CO CO O COCOOO COCOOO CO CO l-ι O O COOO
c
Eo
Ol OO CO ι-H O CO 1-1 O O COCOOO COr-iOOO o o o SI OO COOO OOOOO CO O O O CO CO CO O o i-1 o o SI OO CO CO O COCOOO COCOOO CO CO O O O CO CO o
Hl OO OOO Oi-HOO 1-ΙΟΟΟ CO O O O O O 1-1 o ,0 VO 05 VO ^ •v, co coco co oo lo cooom cooomi-1 coco
M VO H VO I—i CO Ό '—1 CO O O H (O O . O h oj O O vO ri CO
·«» »s »s ^ Λ N ^ Ή *\,
in rH m H o LO r-ί O Q LO *-< O Q iO ^ O Q O LO ^ O
u
G
co cr> i-π co co or
• LO to O vo vO vO
Μ I—1 t—L I—I 1—I i—t ri
X
H
176
DK 162887 B
Hl co cm o o n co co co o ro cm o ro oo o o o co co co n o
Ml co η o o oo oo oo ro o co h o cocoooo oo oo oo o o CO I CO 0Ί O O CO 00 CO N O (OHO COCOOOO co cm cm o o
Hl OOOO 00 CO CO o o 00¾¾ COCOOOO COCOHOO
Ol rH O O O CO CO CM O O NHO CO O O O O COCOHOO
Ml OOOO 00 CO CO O O CO H O CO CM O O O COCOHOO
/-s
Ml OOOO CO CO CO O O CO Ol O CO CM O O O CO CO CM o o ra
+5 Pil OOOO CO CO CM O O CO CM O CO OOOO COrHOOO
u
^ Ol r-H O O O CO CO CM O O (OHO CM t-1 O O O ' CO C O O O
v_/
0*1 OOOO CO CO CO O O CM CM O t-1 CM O O O CO CM O O O
c\i ^ pal oooo ooooo οοο ooooo ooooo tA , ptj Am| CM O O O CO CO CO O O CO H o COCOOOO CO CM CM o o m ol OOOO CO CO CM o O CO H o CO o o o o CO CM o o o
H
¾l oooo CO CO CM O O CM o o co o o o o cocoooo 21 oooo CO CO CM O o CM O O CO CM o o o cocoooo
Hl oooo cocoooo ooo OOOOO CM o o o o
fij CM CM CM
ja VO VS H VS H tS H
CM 00 uo CM CO in H CM CO CM 00 Λ H CM 00 LO 1-1
OOj VO 1—1 CM O \Ol-ICMOO VO iH CM LO r-ι CM O O VOt-HCMOO
Jå η Λ Λ —I PS *> O ·ν O *Ί "ΐ O ^ Ί o r- ·*> »> *1 Λ> Ί
UOi-IOO in η o O O in η o UOrHOOO LO r-< O O O
• u ΰ
uo Ό Γ" cn O
• vO VO Ό vO f-~
CQ. rH i—l i—i rH pH
X
w 177
DK 162887 B
Hl co co ro o o co co co co o cocococo© cocooo cocooo
Nil CO CO CO CM O CO CO CO CO r-H CO CO CO CO O COCOOO cocooo
Wi CO CO CO -c O COCOCOCOO CO CO CO τ—i o CO CM O O CO CM o o
ΌΙ CO CO CO O O CO CO CO O O CO CO CO O O CO ri O O COCOOO
CJ| CO CO O O O CO CO CM O O (0(0000 CO O O O CM o o o pC41 CO CO O O O CO CO CO O O CO CO t-ι o O CO O O O CM o o o
P
Wl CO CO O O O COCOCOOO COCOHOO CO o o o CO CM o o -p ^ Pil CO CO O O O COCOOOO COCOOOO CO O O O r-< O o o o ^ Ql COCOHOO CO CO CM O O COCOOOO CO O O O CO o o o CM 0*1 COCOOOO CO CO H O O CO CO CM O O CO O O O CO CM o o
CM
- cpl ooooo ooooo ooooo oooo oooo l-i w
pq P-il (O CO (O H o CO CO CO n |H CO CO CO o o CO CO O O COHOO
<!
E-1 Ol CO CM O O O COCOCOOO COCOOOO CO O O O -H © O O
g;! COCOOOO CO CO CO H o (O (O H o O CO O O O CM o o o
Bl co co μ h o co n co h o co co cm o o co o o o co cm o o
Hl CO O O O O COCOOOO CO CM O O o !~c o o o oooo
CO CM CM CM
XI \o i—i IC H \Oi-c vO vO
\ CM CO UO 1—1 (M CO in H CM co in O CM CO in CM 00 in
M IB H PI Ο o VO H CM Ο O vO r-π CM O O CO H CM O lO H PI O
M OOOOO O o o, o O —OOOO OOOO O —. οι/*) Γ-t o O O UOr-toOO uo Γ-4 o O O UO-HOO Λ H O O
s .-I CM CO in
• fo ΪΟ fo fo (O
ΰ) r* i—I r-H T-l H
DK 162887B
178
Hl η η o cn cm η ο ο η η m ο co co ο co co co ο
Ml co co o pi cm η ο o co co co o co cn o cn on cn o col co co o ncMooo cn co cm o co co o cn cn η o >-}! co ο o co cm ο ο o cn cn h o cn co o cn cn cm o
Ol CM Ο O CMi-IOOO CO CM O Q CM Ο O COi-It-hO
Ml CO Ο O CO T—i t—C O O CO CM O O CO O O CO CM o o /—\ +3 Ml co ο o cn cm cm ο o cncnno co ο a co cm cm o
aJ
pcj| r-i ο o cooooo cn cm η o cm ο o cn CM H O
u o Ql CO Ο O COOOOO CO CM Ο O rHOO co o o o w O'! co ο o cooooo co cn h o co co o co co ο o
Ol CM ml OOO OOOOO ι-( Ο Ο O ooo oooo H cul cn co o co oooo cn cn cn o co cm o co co cm o pq
<jJ ol OOO COrHOOO CO CM η o CM Ο O CO CM Ο O
SI CO σ O COr-IOOO cocnno OOOO CO rH © O
SI co r-c o cot-(>-(Oo co cn cm o co ο o pi cn η o
Ml ooo r-(oooo cnnoo ooo cmooo
$ VO 2 M3 VO
— CM 00 N CO in H CM 00 IT) CM 00 CM CO If)
M MO ι-H CM vO i—* CM Ο Ο « H CM i vOr-ICM VOrHCMO
*ν<-ν·ν “v ·ν *v «ν ->0 -> ~> *\ if) >-( O If) i-ι Ο o ° if) i—( O if) i—( Ο Π H O q fl ο t— oo σν o r- r- o- co ·< t—( f-( i—( 1—1 r—(
CQ
,¾
H
DK 162887B
179
Hl CM O OO (OfOHO CO CO CM O coco
Ml no OO CO CM O CO CM CM O CO CM
cnloo oo cohoo ncgno ¢01-1 fol O O O O CO O O O CO O CM O CO o
ol O O O O (OHO O CO '-H CM O CM O
hl O O O O CO CM O O CO hh O i-η CO o
-P
© Ml O O O O CO CM O O CO CM O H CO H
CQ
«loo HHO CM O O O CM O O O CM O
o
<H Ql OO OO CM O O O CM O O O HHO
^ Ol O O O O CO O O O CM Ο H O CO O
CM
Ml OO OO hH o O O HHOZO OO
Hi W Μ HO OO CO O O O CO O O O CO o <!
Eh OlOO OO hh o O O CM O O O HHO
SI O O O O CO HH o O CO O O O CO o SI OO OO coooo O CM H o CM o
Ml OO OO ΓΗ O O O t-H O O O HHO
j5 vo vo
N. CM CM CM 00 m CM OD un CM
OO ΙΟ H VO hH vOhHCMO vOhhCMO ΙΟ H
Jxi ^ ^ ·> -\ ·“»*"» N V* ·**>
ΙΟ ΙΟ Η 10 H o O 1/1 H O O LO rH
• β β
I-H CM CO VD
• 00 CO 00 CO 00
tQ i rH t-η r—( r-H i-H
H
180
DK 162887 B
HI CO CO CO CM O CO ro O COO COCOCOCOCOCOCMCM
«I CO CO CO O O COCMO COO COCOCOCOCOCMr-im
col CO CO CO 1-1 o CO m O m O COCOMcOCONOO
^1 COCOHHO N Η O OO COCOCOCOCOrHOO
ol COHrlHO Cvljzio OO COtOCONNNHH
pH I CO CM CM CM O COCMO OO O CO CO N Cl Η O H
-P
Ctf Ml CO CO CM CM O COCMO OO COCOCOCOCOcMOm
Ui +5
^ Ml CO CM CM O O CM CM O OO COiOCOCONHOO
O
'P Q| CO CM CM O O O m O OO COCOCOCOCMOOO
v—'
fvj 0*1 CO CM CM O O 1-100 OO COtOCOCOCOOHO
CM
Ml eooooo o«o ¢0000550¾¾
I—I
pq Ml CO CO Η O O CM O O OO COCOCOCOCOHHO
<!
EM Ol CO 1-1 ΓΗ O O m Ο O OO COCOCOCOCOOOO
¾| CO CO CO Ο O 1-10 0 OO COCOCOCMCMOOO
21 co M co η ο N no mo cocococMcoooo
Ml co cm cm ο o · ο m o oo cococomoooo
CO CM CM CM VO
jz* vO T-i VO VO Η H IT)
— CM CO LD m CM CO CM CM OO u") to m m O
oo vomcMOO vo m cm \om vomcMOOOOO
^ *~i o -i ·» «i χ, «ί ·% *> Λ m m o O o m m σ mm mmoOOooo pi
PI
• oo σι m to 00 co oo σ ' * m i—i i—i m 181
DK 162887 B
Hl cococococococn·-! co co co o co co co co o ίχίΙ ΜηηηηηΝτπ co <o cn o co co co cn o wl nnncnnnoo n N o nnono i—>1 ηηηηηηπο tn η π o m n m z 2 υΐ cnncof-i'-'r-Hoo co r-i o o nnnoo ful nnnMroooo totono co n o •P wi nnntntnooo co co r-< o co co o o ro ω .p wl nnnwciooo co cn σ o co <n o o o β O q| rtrtn«Nooo mnoo co ro o o o
P
ΟΙ tnMClMMHMO η Λ H O CO CO o o o
C\J
CM Ml 01000150¾¾ O 5¾ o o o o o o o
J
P£J Oli COCOCOCOCOCOCMO CO o o o cococooo pq <1 Ol OCOCOMOIHCO r-iooo CO CO H O o
EH
fz\ noiiOiHHrioo oi o o o co co o o o
SI COCOCOCMCOOOO CO CN CN O COCOHOO
Ml COCOCNHOOOO CN O O O C0t-<000
CtJ CN CN VO CN
X! VO Ό H H |p VO VO r-i v oi co m λ η h o cn oo m n « in h
M vOi—ιςΝΟΟΟΟΟ « Η ΟΙ Ο Ό n !N O O
Jd ··,«>*·» «V »1 *\ <1 ·\ « O *> ·% -I
lOr-loOOooO li)rl O O ' LO i-1 O O O
• h β
W' 'Ό I CO
Kfi CTi o-, o pq '1 i-ι cn 182
DK 162887 B
Hl f*)(0 OO (M O Ml nnn h o col nnnno >-j| co co ro κ s u| co cm o o o , Kl co co o o o
+3 WI CO CO O O O
<XS
_J5 K| CO CO o o o
Sh o Ql CO CO o o o
<H
s“" οι CO CO o o o
CVI
OJ «I o o o o o jgj K! co co co o o w
Ol CO CO H o O
Eh
»I CO CO o o o SI CO CO rH O O
►al co o o o o
S
\ N CO Λ H
00 ΌΗΜΟΟ o ·> -> -\ in rH O O o • u s « o H " 183
DK 162887 B
Den herbicide aktivitet af nogle af de forskellige forbindelser ifølge opfindelsen blev påvist ved drivhusforsøg på følgende måde. En god kvalitet af overfladejord indføres i aluminiumskåle med huller i bunden og kompri-5 meres til en dybde af 0,95 til 1,27 cm fra toppen af skålen. Et forudbestemt antal frø af hver af adskillige di-cotyledone og monocotyledone etårige plantearter og/eller vegetative formeringsorganer for de flerårige plantearter blev indført i jorden og presset ned i jordoverfladen.
10 Frøene og/eller de vegetative formeringsorganer dækkes med jord og nivelieres. Skålene placeres derpå på en sandbænk i drivhuset og vandes nedefra efter behov. Efter at planterne har nået den ønskede alder (2 til 3 uger), transporterer man individuelt hver skål, med undtagelse 15 af kontrolskålene, til et sprøjtekammer, hvor der sprøjtes med den angivne hastighed ved hjælp af en forstøver.
I sprøjtevæsken foreligger der en mængde af en blanding med emulgeringsmiddel til dannelse af en sprøjteopløsning eller -suspension, der indeholder ca. 0,4 vægt-% emulge- 20 ringsmiddel. Sprøjteopløsningen eller -suspensionen indeholder en mængde af det undersøgte kemikalium, der er tilstrækkelig til at frembringe påføringsintensiteter, der svarer til dem, der er angivet i tabellerne. Skålene føres tilbage til drivhuset og vandes som før, og beska- 25 digelsen af planterne i sammenligning med kontrollen iagttages ca. 10-14 dage efter sprøjtning (sædvanligvis II dage), og i visse tilfælde iagttages den igen 24-28 dage (sædvanligvis 25 dage) efter sprøjtning. 1 35
Det herbicide aktivitetsindeks efter-spiring, som anvendes i tabel 23, er som følger: 184
DK 162887 B
Planterespons Indeks 0-2% inhibering 0 25-49% inhibering 1 5 50-74% inhibering 2 75-99% inhibering 3 100% inhibering 4
De med bogstaver identificerede planter, der anvendes i 10 de følgende forsøg, er identiske med dem, der anvendtes til tilsvarende forsøg ved prøverne før spiring i den foregående tabel 21.
15 20 25 1 35 - - - TABEL 23 185
DK 162887 B
Eks.
nr. kq/ha ABCDEFGHI^JK
6 il j 2 00000000000 7 11,2 -0000000000 94 11,2 -0000000000 95 11, 2 -0000000001 12 11,2 00110000002 38 11,2 00000000 000 32 11,2 20000000000 37 11,2 00010000000 13 11,2 01020000002 39 11,2 00000000000 28 11,2 010000 00000 96 11,2 00000-00000 19 11,2 -0000000000 8 11,2 00000000000 46 11,2 00000000000 61 n 2 00000000000 45 11,2 00000000000 88 11,2 00000-00000 92 11,2 00000-00000 89 11,2 00000-00000 27 11,2 30000-00000 59 il 2 -0000-00000 60 11,2 00000-00000 91 n,2 -000 0 - - 00000 52 u 2 -0000-00000 58 11,2 -0000-00000 62 11,2 -0100-00000 90 il, 2 -0000-00000 18 - 11,2 -0000-0 0 0 00 DK 162887 B j
Eks.
TABEL 23 (fortsat) 186
Vi
nr. kq/ha ABCDEFGH^JK
40 11, 2 -1000000000 29 11,2 -1010000000 47 11,2 -1010-00000 48 11,2 -0000000000 46 11 , 2 -'0 000000000 15 11,2 01110 0 00000 44 11,2 00010000000 31 11,2 00000000000 53 11, 2 01010000001 16 11,2 01111000001 21 11,2 01120000000 64 11,2 01120000000 32 11,2 00011000000 54 11,2 01120100002 37 11,2 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 11,2 00010 - 00000 87 11,2 0 1 0 1 0 - 0 0 0 0 0 97 11,2 0000-000000 20 11,2 -1010-00 0 00 41 11,2 -0000-00000 22 11,2 00000-00000 75 11,2 00100-00000 14 11,2 00000-00000 30 11,2 0000. a. 00000 23 11,2 00000-00000 35 11,2 00000-00000 17 11,2 0-120000102 34 11,2 00000000-00 TABEL 23 (fortsat)
DK 162887B
Eks.
187
nr. kq/ha ABCDEFGHI_JK
50 11; 2 000 0 0-00000 55 11,2 02122-20012 551 11,2 02223-21022 33 11,2 01011-00000 * 49 llj 2 00010-00000 55 11,2 00000-00000 51 11,2 00000000000 68 11,2 00000000000 67 11,2 00000000001 76 11, 2 01012010101 77 11,2 01111100 0 00 83 11,2 001000 0 0000 82 llr2 00110000000 84 11,2 00000000000 66 11,2 00000000000 85 11,2 10000020002 86 11,2 00000000000 112 11,2 2-110000000 70 11,2 00000-00000 24 11,2 00000- 0 0000 36 11,2 00000000000 71 il 2 00000000000 103 11,2 00000000000 100 11,2 0000-0- 000000 69 11,2 01000-00001 72 Ilj2 00000-00000 99 n,2 0-000000000 81 11 2 00010000000
Observation efter 4 uger i
DK 162887 B
j 188 TABEL 25 (fortsat)
Eks.
nr. kg/ha ABCDEFGH^JK
42 11,2 -000000. 0000 74 11,2 01010000001 78 11,2 -0000000001 73 11,2 01110000000 98 11,2 0000000-000 10 11,2 0-000 θ’ 00000 101 11,2 -0000100002 25 11,2 00010000000 102 11,2 00000000000 134 11,2 00000000000 130 11,2 00000000000 128 11,2 · 00000000000 104 11,2 00002000000 127 11,2 00010000 0 00 129 11,2 01123000000 131 11,2 01010000002 105 11,2 00110000001 133 11,2 01111100002 80 11,2 01111000001 79 11,2 -0000 0 00000 26 11.2 -0000000000 27 11,2 -0000000000 123 11,2 00010000000 124 11,2 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 119 11,2 0100' σ_Ό 00000 109 11,2 00010000000 43 11,2 00000000000 107 11,2 0-000000000 110 11,2 000100000 0 1
Eks TABEL 25 (fortsat) 189
DK 162887 B
nr/ kg/ha ABCDEFGHI_JK
111 11,2 0-120000001 106 11,2 0-000000000 120 11,2 0-010000000 122 11,2 011100000 Ό 0 117 11,2 01121000000 118 11,2 00000000000 113 11,2 01120000000 121 11,2 00010000000 125 11; 2 1 1 0 1 1 0 0 0 0 0 1 137 11,2 00000000000 136 11,2 01121000000 135 11,2 00000 000000 138 11,2 00110010 1 12 138 11,2 01110000001 139 11,2 01010000000 140 11,2 00000000000
141 11,2 OOIIOIOONOO
142 11,2 000000000 0 0 143 11,2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 144 11,2 00000000000 146 11,2 10212100N00 147 11,2 01 1 11000N00 148 11,2 11112000001 149 11,2 NOll O' 0 00000 150 11,2 000000000 0 0
152 11,2 OOOOIOOONOO
; 153 11,2 010000000 0 0 154 11,2 00000000-00 155 11,2 00000000000 TABEL 25 (fortsat) 190
DK 162887 B
Eks.
nr. kq/faa ABCDEFGHI_JK
156 11.2 00000000000 157 11,2 02 12000 0 0 01 158 11.2 0 0000000000 159 11,2 00010000000 160 11.2 00000000000 161 11,2 00·0 10000000 162 11.2 00010000000 163 11.2 0 0000000000 164 11,2 00000000000 165 11,2 00011000000 166 11,2 00000000000 - 167 11,2 = 010100000.00 170 11.2 01110010000 i 171 11; 2 11110000 0 00 172 11.2 00010000000
J
173 11,2 010100000 00 174 11,2 000.00000000 175 11,2 001100 0 0 0 00 176 11,2 01000000000 177 11,2 00000000000 178 11,2 00000000000 179 11,2 00000000000 180 11,2 0 0 0 0 0 --0 0 0 0 0 0 181 11,2 00000000000 182 11,2 00000000000 183 11,2 N 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Eks.
TABEL 25 (fortsat) 191
DK 162887 B
nr. kq/ha ABCDEFGHI.JK
184 11.2 01000000-00 186 1132 0110000 0N00 187 11^2 00000000-00 188 11 j 2 N0110000-00 189 na2 00000000-00
190 11}2 NOIOOOOONOO
191 il; 2 01010000N00 192 11^2 01110000N00
193 11.2 OlllOOOONOO
J
194 il 2 00000000N00
195 ii 2 OOOIOOOONOO
196 11,2 0 0 0 0 0000 N 00 197 n 2 0 1 0 1 1 0 0 0 - 0 0 198 il 2 1 0 0 0 0 0 0 N N 0 1 199 ii 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
200 1112 OOOOOOOONOO
204 ii 2 0 0 1 0 1 0 O 0 N 0 O
205 11,2 OOOIOOOONOO
208 il 2 000 1 0 0 OONOl 210 11^2 N O O 1 3 O O O O O 1 211 ii 2 0000000000 0
212 11 j2 OOOOO OOONOO
214 llf2 NOOOOOOOOOO
215 11.2 00000000000 7
DK 162887 B
- . i
J
192 ! i ] • -TABEL 23~ (fortsat) j
Éks. I
nr.. kg/ha ABCDEFGHI_JK | i 216 11,2 NOOOOOOO. 000 j 222 11,2 N 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 j 223 11 2 N0110000000 J i 224 11,2 00110000000 225 11,2 000100 00000 226 11,2 N 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 227 11,2 N1110100001 229 11, 2 2 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 230 11,2 N000 0 000000 231 11,2 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 .232 11,2 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 233 11,2 0 1 1 1 0 0 0 0 - 0 0 234 11,2 00111000001 235 11,2 N 0 1 2 1 0 0 0 0 0 0 i TABEL. 23 (fortsat) 193
DK 162887 B
Eks. nr. . kg/ha LMNOPB£DREFCJSKT
5 1,12 0000000003-00000 5,6 0100000000-00000 16 11,2 2030120112121112 0.056 0000000000000000
J
0,28 1000000000000000 1,12 0000010002-20000 5,6 2121120002-20111 194
DK 162887 B
Det har vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er yderst effektive som herbicider i forskellige afgrøder, herunder bomuld, ris, sukker, solsikke, jordnødder, hvede, byg, kaffe og citrus. Nogle af forbindelserne 5 ifølge opfindelsen er også særligt anvendelige i ris. Den følgende tabel 24 præsenterer data, der viser virkningen af forskellige forbindelser ifølge opfindelsen på ukrudtsarter i nærværelse af de før angivne afgrøder.
10 De plantearter, der er identificeret ved forkortelser i tabel 24, er som følger:
Sobe - sojabønne Reri - rødris
Cotz - bomuld Wipm - vild 15 prossohirse
Rrpw - rødrodet kvinoa Bygr - hanespore
Shea - "Shattercane" Yens - gul "nutsedge"
Sejg - durra-kimplante 20 Den anvendte metode er den, der er beskrevet i det foregående i relation til tabellerne 21 og 22. Man gjorde iagttagelserne ca. 3 uger efter plantning. Under hver planteartsbetegnelse i tabel 24 er den iagttagne procen-tiske inhibering af væksten angivet. Som før betyder 100 25 fuldstændig kontrol og 0 betyder ingen kontrol. 1 35 195
DK 162887 B
m O O O O O LO O O O O O CO 03OOO o o o o o o o o “i ooom o cn Ό -er ooocn o o cn σ\ m cn lo co ' ι-H i—l r—* rH rH i—l τ—t & M o o o o o o o o oooo cd cd cd o o o o o o o o σ C ςη 03 <u >< ί-ι o o o o o lo o o oooo m m o o oo lo o o oooo oo oooo o cn o m oooo ounco n cn oo r~- cm w ^ r-< t-H rH »—f 1—I I—I 1—i ?—i « £ OOOO LO O O O O O O to oooo cnooo oooo & O O oo r~- cn cn \0 -er οοοσν cn o m cr\ oo c oo lo
•W fH 1—4 t—l r-H
S
H 030000 03 O O O O CD CO O OOOO O O CD O OOOO
J-ι cn cn ιή o r~~ o o cn oo con -er QJ t-H ?—<
Pi 601 Ο o LO O O LO o O O O O CO COtOOO CO o o o mooo ·ο ooom o o cn n- oooo σ\ en co n cn cn co m cn co <r -vT QJ Η H r-H I—· r-< t—» OJ 03 t-3 w PQ es OOtOO O CO O O OOOO 00 in OO CO o o o mooo <: υ o o o o o cn cn oo oooo cn cn co cM cn cn oo en co co
PH ,X3 rH rH rH T—IrHT—i?-H
CO
S oooo oooo mooo oooo oooo oooo p. o -tf cm enes ouoinN mm ό -er
SH rH
eS
N oooo oooo mooo oooo oooo oooo +J i—t o υ <u oooo oooo mooo oooo oooo oooo m vo <r om en oia ^ o V3 (0 Λ o oo <r r-- \o oo -f r- tø co ef n iø te -j n iøco-ί η όοο-ϊν \ mcsi-io mcsi-no m cm i-h o mN no m <n rn o m cm rn o 00 η η η n *> *n *\ ·» s S n r* 0 -Ί H -> H "n ·· *>> *s
M oooo oooo OOOO O 0-0 o oooo OOOO
<D
ra
H
di O- m O
Ti in CM »er m r-t VO
g ^ I-. rH rH ri CM
fQ *··«·· h ta m m to to ra o ^ x x x x x fod) Φ 0) CD Φ Φ
DK 162887 B
j i
196 I
i i co o o o o m lo o o co o o ommo ooc^o coooo \
M cr» co co o o\ c\ ό o (Μη co o cn o o σ> vo σ> co <n I
Γ-J i—I i-H r-H rH «“+ / « i ( ! i M © ο ο o oooo o o o o oooo o o o as oooo ! c tu i« ooom oooo oooo ooom o o o co ommo oc oocrico oooo oooor-' o o o co oooo o o co co rt H pH Η Η Η Η 1—Il—! rH Η Η H r-t ] «Ί i t j ε| o co o o oomo o co o o o o co o ooom mmoo i pj o o o co o o o co ooeom oooo o o O o ooo i •HjtH Η H r-i Η ri Η Η H i i s
•H OOOO oooo oooo rnooo OOOO OOOO I
Vi co o ot co\o or-'i o ci <KS « ol ! at p-ι ! K i i eq o co m o o o co o coooo ooeom oooo commo i M-3 o σ> h- ooo^o\ cri o r- ooooo o o o ^ o\ & oo <t } 40 QJrH Η H r-1 H rf Η H ri j c« “ ‘ ' i w , ;
-P I
su i O w oomo oooo oomo ooodo ooom ommo !
Clj CJ O o Cl CO OOOO OOMM oooo oooo oooo j pCjrHr—l Η Η Η Η Η H ri r-i r-4 rH r-i ; w ! <1· i oj i , s oooo mooo oooo omoo mooo oooo ί α O CM O CM CM OO OOVO Oi f- CM i fe 5-1 p-t p-t 1
PQ P5 I
eh I
N OOOO OOOO OOOO OOOO oooo 0000 I
+J i o t 0 i i ω oooo oooo oooo oooo oooo oooo !
,Ο'ί S PI H OOH Cl 00 <f CTi CTi VO
o ! co i nj xj »c co -i i— o oo r- vo co <t r- Ό co <i- r~ vo oo s co « <f s v m οι h o mesr-to m pi h o 10 pi h o i/inho m pi h o.
CC p Pi Λ Λ *i O *1 *i Ί ·Ϊ H ^ Pi P S ^ *i Λ *i Λ oooo oooo oooo oooo oooo oooo
•<D
ra ω co xi m <n co m <1· cm ^ cm m m m m p-t
Si •j—J · · · · · · -χι xa ra ta to ra ra S* ^sj- Id ja a x &
o CD CD CD CD CD CD
fe
DK 162887 B
TQ7 td o o o o o o 10 o eonoo o o oo o co m ο o
a-ϊ CM CM ri ri (MJi <o n o o σ> σι σι Ol VD N
co o o o o o o o o o o o σ o o σ o o o o o
C CM
o >4 U O O O O O O O LO O lono O O O O O O CO o cd lt oo οοοσ> ο ο σ\ oo ooom o o o o i—I i-H i—I t-η i—1 rH i—I rH r—1 ml S OOOO OOOO OOOO OOOO O O LO o o, ovr- ο ο ol t'-· oou\t) oooo oow« •r-1 1—1 rH i—I |—i 1—I i—i i—1 τ—1 !—1 s
•H OOOO OOOO OOOO O OO O O OOOO
JM CM Γ'-CM O Ot f'' CM f- CO
4) 1-4 « ✓—s cq oooo oomin ο μ in o 0000 oomo jj ·ι-ϊ ri oo Mf o O ot o o ot at ri· o o o co O O ot r- —{ 4) rH i—l 1—1 i—1 1—l i—l l—l 1—1 ra w -p Ih
(2 co in O O O OOOtO OOtOO OOOO O O CO O
^ u oococm oooo o o a\ oo oo o en o o o co '---- ^ r—1 i—I i—1 l—l i—i r-H i—I I—I 1—1 1—1 m
CM
1-3 S OOOO LO o o o oooo oooo oooo fxj a Ot \0 Hf O O o CO OOCTi PQ $-3 rH t—( T-H r-* c *
H
N OOOO oooo OOOO OOOO OOOO
4J
o u <U OOOO OOOO OOOO OOOO oooo m lo CO oo cncocM -S-r-i o
CO
« jC v£>oo<fr>. μοοομτγ- \o m -c n iaco<f h o co <t r-
\ LO CM l-ι O LO CM i-1 O to CM rH O LO CM rH o lOCMthO
C£ — —1 —1 11-)1 1 1 1 Ί Ί 1 1 1 Η 1 1 1
Jsi OOOO OOOO OOOO OOOO oooo
<D
in
Ό CM O VO OL O
_£j >-l ΤΗ 00 O CO
•H
| O 1 I 1 · I
}h w cn to cn w
O ^1 Μ X
fod) 0) 0) 0) 0) 198
DK 162887 B
Den herbicide aktivitet før spiringen af dimethyl-2- (di-f luormethyl) -6- (trif luormethyl) -4-isobutyl-3,5-pyridindi-carboxylat i relation til forskellige afgrødearter er angivet i den følgende tabel 25. Under anvendelse af den samme metode som beskrevet i relation til tabellerne 21 og 22 iagttog man den herbicide virkning på de afgrøder, der er angivet i tabel 25, ved forskellige påføringsintensiteter. De i tabel 24 angivne data viser, at bomuld har en høj tolerance for denne forbindelse, og at jordnød og solsikke har en vis tolerance for denne forbindelse, i den forstand, at disse afgrøder var relativt upåvirkede af herbicidet. Den herbicide aktivitet anføres som i tabel 25, hvor 100 betyder total kontrol, og 0 betyder ingen kontrol. De afgrøder, der er angivet ved forkortelser, er sojabønne (Sobe), bomuld (Cotz), sukkerroe (Sube), alfalfa (Alfz), solsikke (Sifl) og jordnød (Penu).
199
DK 162887 B
0 o o o o o
C CO Λ M H
α (li
r—I o O O O O
<w ιη m S co
N O O O O ID
Vi o o o o cn i—i <—i *—i rH i—i < X o o o o o cj o o o o σ
r-1 i—1 r—< t—I r—I
4) O O O O O
a o o o o σ
LT\ W pH ι-l l-1 r-H
CM (A
ίτ-j <u o o o m o W o o o σ σ
PQ rn !—i rH
<J W
EH
N
4J o o o o o
O ιΛ CM
CJ
0)
,Ω O0 O O O O
o σ σ σ σ m
Vi I -P W Φ bo-p m
β ·Η ctf -J N ιΟ ΙΑ H
•H CG ,β
β β \ CMHOOO
t a 0) b£ «Η-P X «Λ β Οι·Η 200
DK 162887 B
De før angivne tabeller illustrerer et aspekt ved opfindelsen, dvs. anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen til at dræbe eller beskadige uønskede planter, f.eks. ukrudt.
5
Som det fremgår af de før angivne data synes nogle af forbindelserne at være helt sikre på mange afgrøder, såsom bomuld, og de kan således anvendes til selektiv kontrol af ukrudt i sådanne afgrøder.
10
De herbicide blandinger ifølge opfindelsen, herunder koncentrater, der kræver fortynding før påføring, indeholder mindst én aktiv 2-(fluormethyl)-pyridin ifølge opfindelsen og et adjuvans i flydende eller fast form. Blandin-15 gerne fremstilles ved at tilblande den aktive bestanddel til et adjuvans, herunder fortyndingsmidler, strækkemid-ler, bærere og konditioneringsmidler, til tilvejebringelse af blandinger i form af findelte, partikelformede tørstoffer, granulater, tabletter, opløsninger, dispersioner 20 eller emulsioner. Det antages således, at den aktive bestanddel kan anvendes med et adjuvans, såsom et findelt, fast stof, en væske af organisk oprindelse, vand, et be-fugtningsmiddel, et dispergeringsmiddel, et emulgeringsmiddel eller enhver passende kombination af disse.
25
Passende befugtningsmidler kan antages at omfatte alkyl-benzen- og alkylnaphthalen-sulfonater, sulfaterede fedtalkoholer, aminer eller sure amider, langkædede syreestere af natrium-isothionat, estere af natriumsulfosuccinat, 30 sulfaterede eller sulfonerede fedtsyreestere, jordolie-sulfonater, sulfonerede vegetabilske olier, ditertiære acetyleniske glycoler, polyoxyethylen-derivater af alkyl-phenoler (især isooctylphenol og nonylphenol) og polyoxyethylen-derivater af de mono-højere fedtsyreestere af he-35 xitol-anhydrider (f.eks. sorbitan) og polyoxyethylen-derivater af ricinusolie. Foretrukne dispergeringsmidler er methyl-cellulose, polyoxyethylen/polyoxypropylen-blokco- 201
DK 162887 B
polymere, polyvinylalkohol, natrium-ligninsulfonater, polymere alkylnaphthalensulfonater, natriumnaphthalensulfo-nat og polymethylen-bisnaphthalensulfonat.
5 Befugtelige pulvere er vand-dispergerbare blandinger, der indeholder en eller flere aktive bestanddele, et indifferent, fast strækkemiddel og et eller flere befugtnings-og dispergeringsmidler. De indifferente, faste strække-midler er sædvanligvis af mineralsk oprindelse, såsom de 10 naturlige lerarter, diatomejord og syntetiske mineraler afledt af silica og lignende. Eksempler på sådanne stræk-kemidler omfatter kaolinitter, bentonit, attapulgitler og syntetisk magnesiumsilicat. De befugtelige pulverblandinger ifølge opfindelsen indeholder sædvanligvis mellem 0,5 15 og 60 dele (fortrinsvis mellem 5 og 20 dele) aktiv bestanddel, fra ca. 0,25 til 25 dele (fortrinsvis 1-15 dele) befugtningsmiddel, fra ca. 0,25 til 25 dele (fortrinsvis 1,0-15 dele) dispergeringsmiddel og mellem 5 og ca. 95 dele (fortrinsvis 5-50 dele) indifferent, fast 20 strækkemiddel, hvorved alle dele er på vægtbasis i forhold til den totale blanding. Om nødvendigt kan fra ca.
0,1 til 2,0 dele af det faste, indifferente strækkemiddel erstattes med korrosionsinhibitor eller et skumdæmpningsmiddel eller begge.
25
Andre former omfatter pudderkoncentrater omfattende fra 0,1 til 60 vægt-% af den aktive bestanddel på et passende strækkemiddel; disse puddere kan være fortyndet med henblik på anvendelse i koncentrationer indenfor området 30 mellem ca. 0,1-10 vægt-%.
Man kan fremstille vandige suspensioner eller emulsioner ved omrøring af en ikke vandig opløsning af en vanduoplø-selig aktiv bestanddel og et emulgeringsmiddel med vand, 35 indtil der fremkommer ensartethed, og ved påfølgende homogenisering til dannelse af en stabil emulsion af meget findelte partikler. Den resulterende koncentrerede vandi- 202
DK 162887 B
ge suspension er karakteriseret ved sin ekstremt lille partikelstørrelse, således at dækningen er meget ensartet, når der fortyndes og sprøjtes. Passende koncentrationer af disse formuleringer indeholder fra ca. 0,1-60%, 5 fortrinsvis 5-50%, vægtbasis af aktiv bestanddel, hvorved den øvre grænse er bestemt ved opløselighedsgrænsen af aktiv bestanddel i opløsningsmidlet.
Koncentrater er sædvanligvis opløsninger af aktiv be-10 standdel i med vand ublandbare eller partielt med vand ublandbare opløsningsmidler, sammen med et overfladeak-tivt middel. Passende opløsningsmidler til den aktive bestanddel ifølge opfindelsen omfatter dimethylformamid, chlorerede opløsningsmidler, dimethylsulfoxid, N-methyl-15 pyrrolidon, hydrider og med vand ublandbare ethere, estere eller ketoner. Man kan imidlertid formulere andre flydende koncentrater med høj styrke ved at opløse den aktive bestanddel i et opløsningsmiddel og ved derpå at fortynde, f.eks. med petroleum, til sprøjtekoncentration.
20
Den her omhandlede koncentratblanding indeholder sædvanligvis mellem ca. 0,1 og 95 dele (fortrinsvis 5-60 dele) aktiv bestanddel, ca. 0,25 til 50 dele (fortrinsvis 1-25 dele) overfladeaktivt middel og om nødvendigt ca. 4 til 25 94 dele opløsningsmiddel, hvorved alle dele er på vægtba sis i forhold til den totale vægt af emulgerbar olie.
Granulater er i fysisk henseende stabile, partikelformede blandinger, der en omfatter aktiv bestanddel, som 30 adhærerer til eller er fordelt gennem en basismatrix af indifferent, findelt, partikelformet strækkemiddel. For at understøtte udludning af den aktive bestanddel fra det partikelformede materiale, kan der i blandingen foreligge et aktivt middel, som dem, der er indført i det forelig-35 gender Naturlige lerarter, pyrophylitter, illit og vermi-culit er eksempler på anvendelige kategorier af partikelformede, mineralske strækkemidler. De foretrukne strække- 203
DK 162887 B
midler er de porøse, absorberende, forud tildannende partikler, såsom forud tildannet og sigtet partikelformet attapulgit eller varmeekspanderet, partikelformet vermi-culit og de findelte lerarter, såsom kaolinler, hydrati-5 seret attapulgit eller beton!tler. Disse strækkemidler sprøjtes eller blandes med den aktive bestanddel til dannelse af de herbicide granulater.
Den granulere blanding ifølge opfindelsen kan indeholde 10 mellem ca. 0,1 og ca. 30 vægtdele aktiv bestanddel pr.
100 vægtdele ler og 0 til ca. 5 vægtdele overfladeaktivt middel per 100 vægtdele partikelformet ler.
Blandingen ifølge opfindelsen kan også indeholde andre 15 additiver, f.eks. gødningsstoffer, andre herbicider, andre pesticider, sikringsmidler og lignende materialer, der anvendes som adjuvanser, eller i kombination med ethvert af de før angivne adjuvanser. Kemikalier, der er anvendelige i kombination med de aktive bestanddele iføl-20 ge opfindelsen, omfatter f.eks. triaziner, urinstoffer, carbamater, acetamider, acetanilider, uraciler, eddikesyre- eller phenolderivater, thiolcarbamater, triazoler, benzoesyrer, nitriler, biphenyl-ethere og lignende, såsom: 25 1 35 204
DK 162887 B
Heterocycliske nitrogen/svovlderivater 2-chlor-4-ethylamino-6-isopropylamino-2-triazin 2- chlor-4,6-bis(isopropylamino)-s-triazin 5 2-chlor-4,6-bis(ethylamino)-s-triazin 3- isopropyl-lH-2,1,3-benzothiadiazin-4-(3H)-on-2,2-dioxid 3-amino-l,2,4-triazol 6,7-dihydrodipyrido(1,2-a:2',1'-o)-pyrazidiiniumsalt 5-brom-3-isopropyl-6-methyluracil 10 1,11-dimethyl-4,4'-bipyridinium 3-methyl-4-amino-6-phenyl-l,2,4-triazin-5-(4H)-on 2- ( 4-chlor-6-ethylamino-l,3,5-sym.-2-triazinylamino)-2-methylpropionitril 3- cyclohexyl-6-dimethylamino-l-methyl-l,3,5-triazin-2,4- 15 (lH,3H)-dion 4- amino-6-(tert.-butyl)-3-methylthio-as-triazin-5(4H)on 5- amino-4-chlor-2-phenyl-3 (IH) -pyridazinon 5-methylamino-4-chlor-2-( , a, a,α-trifluor-m-tolyl)-3(2H)-pyridazinon 20 5-brom-3- ( sek. -butyl) -6-methyluracil
Urinstoffer N- (4-chlorphenoxy) -phenyl-N, N-dimethylurinstof 25 N, N-dimethyl-N' - (3-chlor-4-methylphenyl) -urinstof 3- (3,4-dichlorphenyl) -1,1-dimethylurinstof 1,3-dimethyl-3- (2-benzothiazolyl) -urinstof 3 - (p-chlorphenyl) -1,1-dimethylurinstof 1- butyl-3- (3,4-dichlorphenyl) -1-methylurinstof 30 N- (3-trif luormethylphenyl) -N, N1 -dimethylurinstof 3- (3,4-dichlorphenyl) -1-methoxy-1-methylurinstof 2- chlor-N- ([4-methoxy-6-methyl-l, 3,5-triazin-2-yl)amino] -carbonyl )benzensulfonamid methyl-2-( (([4,6-dimethyl-2-pyrimidyl)amino]carbonyl )-35 amino )rsul f onyl) benzoa t 205
DK 162887 B
Carbamater/thiolcarbamater 2-chlorally1-diethylthiocarbamat S-(4-chlorbenzyl)N,N-diethylthiolcarbamat 5 isopropyl-N-(3-chlorphenyl)-carbamat S-2,3-dichlorallyl-N,N-diisopropylthiolcarbamat S-N,N-dipropylthiolcarbamat S-propyl-N,N-dipropylthiolcarbamat S-2,3,3-trichlorallyl-N,N-diisopropylthiolcarbamat 10 ethyl-dipropylthiolcarbamat
Acetamider/acetanilider/aniliner/amider 2-chlor-N,N-diallylacetamid 15 N,N-dimethyl-2,2-diphenylacetamid N- (2,4-dimethyl-5-[[(trifluormethyl)sulfony1]amino]phenyl] acetamid N-i sopropy1-2-chloracetanilid 2',6'-diethyl-N-methoxy-2-chloracetanilid 20 2 ’ -methyl-6' -ethyl-N- (2-methoxyprop-2-yl) -2-chloracetani lid δ, ύ,δ-trifluor-2,6-dinitro-N,N-dipropyl-p-toluidin N-(1,1-dimethylpropynyl)-3,5-dichlorbenzamid a,a, a-trifluor-2,6-dinitro-N-propyl-N-(2-chlorethyl)-p-25 toluidin 3,5-dinitro-4-dipropylamino-benzensulfonamid N-(1-ethylpropyl)-3,4-dimethyl-2,6-dinitro-benzenamin
Syrer/estere/alkoholer 30 2,2-dichlorpropionsyre 2-methyl-4-chlorphenoxyeddikesyre 2,4-dichlorphenoxyeddikesyre methyl-2-[4-(2,4-dichlorphenoxy)phenoxy]propionat 35 3-amino-2,5-dichlorbenzoesyre 2-methoxy-3,6-dichlorbenzoesyre 2,3,6-trichlorphenyleddikesyre 206
DK 162887 B
N-1-naophthylphthalamidsyre natrium-5-[2-chlor-4-(trifluormethyk)phenoxy]-2-nitroben-zoat 4,6-dinitro-o-sek.-butylphenol 5 N-(phosphonomethyl)-glycin og dens salte kalium-4-amino-3,5,6-trichlorpicolinat 2.3- dihydro-3,3-dimethyl-2-ethoxy-5-benzofuranyl-methan-sulfonat 10 Ethere 2.4- dichlorphenyl-4-nitrophenyl-ether 2-chlor-a,a,a-trifluor-p-tolyl-3-ethoxy-4-nitrodiphenyl-ether 15 2-chlor-1-(3-ethoxy-4-nitrophenoxy)-4-1rifluormethylben- zen
Diverse 20 2,6-dichlorbenzonitril mononatriumsyremethanarsonat dinatrium-methanarsonat Gødningsmidler, der er anvendelige i kombination med de 25 aktive bestanddele, omfatter f.eks. ammoniumnitrat, urin stof, potaske og superphosphat. Andre anvendelige additiver omfatter materialer, i hvilke planteorganismer slår rod og vokser, såsom kompost, dyregødning, humus, sand og lignende.
30
Herbicide formuleringer af den før beskrevne type, hvilke inkluderer forbindelser ifølge opfindelsen, eksemplificeres i adskillige illustrerende udførelsesformer, der er vist i det følgende.
35 207
DK 162887 B
I. Emulgerbare koncentrationer Vægt-% 5 A. Forbindelse fra eks. 14 45,6 raonochlorbenzen 26,6
Cg aromater 17,8 calciumsulfonylbenzensulfonat 5,0 ricinusolie ethoxyleret med 54 mol 5,0 10 - 100,00 B. Forbindelse fra eks. nr. 14 33,7 monochlorbenzen 56,3 15 calciumsulfonylbenzensulfonat 4,3 ricinusolie ethoxyleret med 54 mol 5,7 100,00 20 C. Forbindelse fra eks. nr. 5 11,0 fri syre af kompleks organisk phosphat af aromatisk eller ali-fatisk hydrophob base (f.eks. GAFAC RE-610, registreret varemærke fra 25 GAF Corp.) 5,59 polyoxyethylen/polyoxypropylen-blok-copolymer med butanol (f.eks.
Tergitol XH, registreret varemærke fra Union Carbide Corp.) 1,11 30 Cg aromater 5,34 monochlorbenzen 76,96 100,00 35 208
DK 162887 B
D. Forbindelse fra eks. nr. 16 25,00 fri syre af kompleks organisk phosphat af aromatisk eller ali-fatisk hydrophob base (f.eks. GAFAC 5 RE-610) 5,00 polyoxyethylen/polyoxypropylen-blok-copolymer med butanol (f.eks.
Tergitol XH) 1,60 phenol 4,75 1 o monochlorbenzen 63,65 100,00 II. Flyvedygtige materialer 15 Vægt-% A. Forbindelse fra eks. nr. 6 25,00 methylcellulose 0,3 20 silica-aerogel 1,5 natriumlignosulfonat 3,5 natrium-N-methyl-N-oleyl-taurat 2,0 vand 67,7 25 100,00 B. Forbindelse fra eks. nr. 17 45,0 methylcellulose 0,3 silica-aerogel 1,5 30 natriumlignosulfonat 3,5 natrium-N-methyl-N-oleyl-taurat 2,0 vand 47,7 100,00 35 209
DK 162887 B
III. Befugtelige pulvere
Vaegt-% 5 A. Forbindelse fra eks. nr. 5 25,0 natriumlignosulfonat 3,0 natrium-N-methyl-N-oleyl-taurat 1,0 amorft silica (syntetisk) 71,00 10 100,00 B. Forbindelse fra eks. nr. 21 80,00 natriumdioctyl-sulfosuccinat 1,25 calciumlignosulfonatoleyl-taurat 2,75 15 amorft silica (syntetisk) 16,00 100,00 C. Forbindelse fra eks. nr. 6 10,0 20 natriumlignosulfonat 3,0 natrium-N-methyl-N-oleyl-taurat 1,0 kaolinitler 86,0 100,00 25 IV. Puddere Vægt-% 30 A. Forbindelse fra eks. nr. 2 2,0 attapulgit 98,0 100,00 35 210
DK 162887 B
B. Forbindelse fra eks. nr. 9 60,0 montmorillonit 40,00 100,00 5 C. Forbindelse fra eks. nr. 15 30,0 ethylenglycol 1,0 bentonit 69,0 10 100,00 D. Forbindelse fra eks. nr. 16 1,0 diatomej ord 99,0 15 100,00 V. Granulater Vægt-% 20 A. Forbindelse fra eks. nr. 8 15,0 granulært attapulgit (20/40 mesh) 85,0 100,00 25 B. Forbindelse fra eks. nr. 9 30,0 diatomej ord (20/40) 70,0 100,00 30 C. Forbindelse fra eks. nr. 18 1,0 ethylenglycol 5,0 methylenblåt 0,1 pyrophyllit 93,9 35 - 100,00 211
DK 162887 B
D. Forbindelse fra eks. nr. 19 5,0 pyrophyllit (20/40) 95,0 100,00 5 Når man arbejder i henhold til opfindelsen, påfører man effektive mængder af forbindelserne ifølge opfindelsen på den jord, der indeholder frøene, eller på de vegetative formeringsorganer, eller de kan inkorporeres i jordmediet 10 på enhver passende måde. Påføringen af flydende og partikelformede faste blandinger på jorden kan gennemføres under anvendelse af konventionelle metoder, f.eks. pud-ringsorganer, hvortil der tilføres energi, bomsprøjter og manuelle sprøjter og pudringssprøjter. Blandingerne kan 15 også påføres fra fly som et pudder eller en sprøjtevæske på grund af deres effektivitet ved lave doseringer.
Den nøjagtige mængde af aktiv bestanddel, som skal anvendes, afhænger af forskellige faktorer, herunder plantear-20 ten og dens udviklingsstadium, typen og tilstanden af jorden, omfanget af regnfald og de specifikt anvendte forbindelser. Ved selektiv påføring før spiringen på planterne eller jorden anvender man sædvanligvis en dosering af herbicid på mellem 0,02 og ca. 11,2 kg/ha, for-25 trinsvis mellem ca. 0,1 og ca. 5,60 kg/ha. Man kan i visse tilfælde kræve højere eller lavere påføringsintensiteter. En sagkyndig kan let på basis af denne beskrivelse, herunder de før angivne eksempler, bestemme den optimale påføringsintensitet, der skal anvendes i ethvert konkret 30 tilfælde.
Det er tilsigtet, at betegnelsen "jord" anvendt i sin bredeste betydning skal omfatte alle konventionelle jorder, som defineret i Webster's New international Dictio-35 nary, anden udgave, uafkortet (1961). Betegnelsen dækker således ethvert materiale eller medium, hvori vegetation kan slå rod og gro, og den omfatter ikke blot jord, men 212
DK 162887 B
også kompost, dyregødning, humus, sand og lignende, hvilke materialer er velegnet til understøttelse af plantevækst .
5 10 15 20 25 30 35

Claims (41)

  1. 5 -C \ Z2R3 9. 2-(fluormethyl)-pyridiner ifølge krav 8, kende- tegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylalkyl, lavere alkynyl, cycloalkyl, la vere halogenalkyl, Cg_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxy-alkyl, benzyloxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere al-kylthioalkyl, lavere (l-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkylaminoalkyl. 15 10. 2-( fluormethyl)-pyridiner ifølge krav 7, kendetegnet ved, at et af radikalerne X og Y er 20 ,/° -C \ 0R3 og at det andet er -C=N. 25 11. 2-(f luormethyl)-pyridiner ifølge krav 10, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylalkyl, lavere alkynyl, ^ cycloalkyl, lavere halogenalkyl, Cg_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxy-alkyl, benzyloxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alky lthioalkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkylaminoalkyl. 35 DK 162887 B 12. 2-(fluormethyl)-pyridiner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er t r i f luorme thyl, er methyl, monofluormethyl eller difluormethyl, R er isopropyl, cy-clopropylmethyl, isobutyl eller propyl, og X og Y er 5 0 // -C \ Z2R3 10 hvor Z2 er O eller S, og er méthyl eller ethyl. 13. 2-(fluormethyl)-pyridiner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^j^ er tr if luormethyl, R2 er difluormethyl , R er methylthiomethyl, og X og Y er 15 0 // -c \ 0R~ 20 3 hvor Rg ved hver forekomst uafhængigt er methyl eller ethyl.
  2. 14. Herbicid blanding, kendetegnet ved, at den 25 indeholder et adjuvans og en 2-(fluormethyl)-pyridin ifølge krav 1.
  3. 15. Blanding ifølge krav 14, kendetegnet ved, at et af radikalerne R^ og R2 er et trifluormethyl-radi- 30 kal, og at det andet er et fluoreret methyl-radikal.
  4. 16. Blanding ifølge krav 15, kendetegnet ved, at X og Y er 35 // O -C DK 162887 B \ Z2R3 5
  5. 17. Blanding ifølge krav 16, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylal-kyl, lavere alkynyl, C^_y cycloalkyl, lavere halogenal-kyl, C3_6 cycloalkanylalkyl, lavere alkoxyalkyl, benzyl-oxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthioalkyl, lavere (l-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkyl-aminoalkyl.
  6. 18. Blanding ifølge krav 15, kendetegnet ved, at et af radikalerne X og Y er 15 0 // -c \ OR- 20 og det andet er -C=N.
  7. 19. Blanding ifølge krav 18, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylal- 25 kyl, lavere alkynyl, c^-7 cycloalkyl, lavere halogenal-kyl, Cg_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxyalkyl, benzyl-oxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthioalkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkyl- aminoalkyl. 30
  8. 20. Blanding ifølge krav 14, kendetegnet ved, at et af radikalerne R^ og R2 er et trifluormethyl-radi-kal, og at det andet er et lavere alkyl-radikal. 35 DK 162887 B
  9. 21. Blanding ifølge krav 20, kendetegnet ved, at X og Y er 0 // -C \ Z2R3
  10. 22. Blanding ifølge krav 21, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylal-kyl, lavere alkynyl, C^_7 cycloalkyl, lavere halogenal-kyl, Cg_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxyalkyl, benzyl-oxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthioalkyl, lavere (l-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkyl-aminoalkyl.
  11. 23. Blanding ifølge krav 20, kendetegnet ved, at et af radikalerne X og Y er 0 // -C \ or3 og det andet er -CsN.
  12. 24. Blanding ifølge krav 23, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylal-kyl, lavere alkynyl, C3_7 cycloalkyl, lavere halogenal-kyl, Cg_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxyalkyl, benzyl-oxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthioalkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkyl-aminoalkyl. DK 162887 B
  13. 25. Blanding ifølge krav 14, kendetegnet ved, at R^ er trifluormethyl, R2 er methyl, monofluormethyl eller difluormethyl, R er isopropyl, cyclopropylmethyl, propyl eller isobutyl, og X og Y er 5 0 // -C \ Z2R3 10 hvor Z2 er 0 eller S, og R^ er methyl eller ethyl.
  14. 26. Blanding ifølge krav 14, kendetegnet ved, at R^ er trifluormethyl, R2 er dif luormethyl, R er methyl thiomethyl, og X og Y er 15 0 // -c \ orq 20 hvor Rg ved hver forekomst uafhængigt er methyl eller ethyl.
  15. 27. Herbicid fremgangsmåde, kendetegnet ved, at or den omfatter, at man på plantens voksested påfører en effektiv mængde af en 2-(fluormethyl)-pyridin ifølge krav 1.
  16. 28. Fremgangsmåde ifølge krav 27, kendetegnet ved, at et af radikalerne R^ og R2 er et trifluormethyl-radikal, og det andet er et fluoreret methyl-radikal. 1 2 3 Fremgangsmåde ifølge krav 28, kendetegnet 2 ved, at X og Y er 3 35 -C O // DK 162887 B \ Z2R3 5
  17. 30. Fremgangsmåde Ifølge krav 29, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alke-nylalkyl, lavere alkynyl, cycloalkyl, lavere halo- genalkyl, C^_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxyalkyl, benzyloxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthio-alkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkylaminoalkyl.
  18. 31. Fremgangsmåde ifølge krav 28, kendetegnet ved, at et af radikalerne X og Y er 15 o // -c \ OR- 20 og at det andet er -CsN. 1 2 35 Fremgangsmåde ifølge krav 31, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alke- 25 nylalkyl, lavere alkynyl, C^_y cycloalkyl, lavere halo-genalkyl, C2-6 / lavere alkoxyalkyl, benzyloxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthio-alkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkylaminoalkyl. 30 2 Fremgangsmåde ifølge krav 27, kendetegnet ved, at et af radikalerne Rj og R2 er et trifluormethyl-radikal, og at det andet er et lavere alkyl-radikal. DK 162887 B
  19. 34. Fremgangsmåde ifølge krav 33, kendetegnet ved, at X og Y er 0 s //
  20. 5 -C \ Z2R3
  21. 35. Fremgangsmåde ifølge krav 34, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alke-nylalkyl, lavere alkynyl, C^_7 cycloalkyl, lavere halo-genalkyl, C^_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxyalkyl, benzyloxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthio-alkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkylaminoalkyl.
  22. 36. Fremgangsmåde ifølge krav 33, kendetegnet ved, at et af radikalerne X og Y er O 2° // -C \ 0R3 og at det andet er -csn. 25
  23. 37. Fremgangsmåde ifølge krav 36, kendetegnet ved, at R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alke-nylalkyl, lavere alkynyl, Cg_7 cycloalkyl, lavere halo-genalkyl, C^_g cycloalkanylalkyl, lavere alkoxyalkyl, 30 benzyloxymethyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere alkylthio-alkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl eller lavere dialkylaminoalkyl. 35 DK 162887 B
  24. 38. Fremgangsmåde ifølge krav 27, kendetegnet ved, at R^ er trifluormethyl, er methyl, monofluorme-thyl eller difluormethyl, R er isopropyl, cyclopropylme-thyl, propyl, isobutyl, og X og Y er 5 0 // -C \ Z2R3 10 hvor Z er 0 eller S, og R, er methyl eller ethyl, z o
  25. 39. Fremgangsmåde ifølge krav 27, kendetegnet ved, at R^ er trifluormethyl, R2 er difluormethyl, R er methylthiomethyl, og X og Y er lb 0 // -C \ 0Rq 20 hvor R3 ved hver forekomst uafhængigt er methyl eller ethyl.
  26. 40. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med OC ^ strukturformlen
  27. 30 Ri hvor: 35 DK 162887 B R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylalkyl, lavere halogenalkyl, lavere halogenalkenyl, Cg_^ cycloal-kyl, Cg_g cycloalkanylalkyl, phenyl, lavere alkoxyalkyl, benzyloxymethyl, lavere alkylthioalkyl, lavere dialkoxy-5 alkyl, lavere (1-alkoxy-l-alkylthio)alkyl, lavere dial-kylaminoalkyl, lavere alkylsulfonylalkyl, lavere alkyl-sulfinylalkyl, lavere alkyl substitueret med et lavere dialkylsulfoniumsalt, lavere cyanoalkyl, lavere carbalk-oxyalkyl, lavere carbalkoxyalkenyl, 2-furyl, 2-thienyl, 10 2-oxiranyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, aziridin-l-yl-methyl eller l,3-dithiolanyl-2-methyl, er fluoreret methyl, og R2 er et difluormethyl-, mono-fluormethyl- eller lavere alkyl-radikal; og 15 X og Y uafhængigt af hinanden er et af radikalerne 0 // -C 20 \ or3 hvor Rg ved hver forekomst uafhængigt er alkyl, Cg_^ alkenylalkyl, halogen-C2_^-alkyl eller Cg_^ alkynylalkyl, 25 kendetegnet ved, at man omsætter udgangsforbindelsen med formlen 30 hvor R, R^, X og Y har nævnte betydning, og hvor R'2 er et radikal, der er substitueret med et fluoratom mere end radikalet R2 i slutproduktet, hvorved fremgangsmåden om- DK 162887 B fatter: a. at man kontakter udgangsforbindelsen med et alkalime-tal-borhydrid i nærværelse af et første opløsningsmid-5 del til dannelse af en dihydropyridinforbindelse med formlen R
  28. 10 I 1R'2 H og 15 b. at man kontakter dihydropyridinforbindelsen med en ikke vandig, organisk baseforbindelse, eventuelt i nærværelse af et andet opløsningsmiddel, til dannelse af slutproduktet.
  29. 41. Fremgangsmåde ifølge krav 40, kendetegnet ved, at det første opløsningsmiddel er N, N-dimethylformamid, og at alkalimetal-borhydridet er natrium-borhydrid.
  30. 42. Fremgangsmåde ifølge krav 40, kendetegnet 25 ved, at det andet opløsningsmiddel er diethylether eller tetrahydrofuran, toluen eller methylenchlorid.
  31. 43. Fremgangsmåde ifølge krav 40, kendetegnet ved, at den ikke vandige, organiske base er 1,8-diazabi- 30 cyclo-[5,4,0]-undec-5-en eller trialkylamin, pyridin, mono-, di- eller trisubstitueret pyridin eller 2,6-lutidin,
  32. 44. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med strukturformlen 35 R x Vn-y I I Ri ^ N/^R2 DK 162887 B hvor: R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylalkyl, cycloalkyl, C^_g cycloalkanylalkyl, phenyl, lavere alkoxyalkyl, benzyloxymethyl, lavere alkylthioalkyl, lavere dialkoxyalkyl, lavere (l-alkoxy-l-alkylthio)alkyl, lavere dialkylaminoalkyl, lavere alkylsulfonylalkyl, lavere alkylsulfinylalkyl, 2-furyl, 2-thienyl, 2-oxiranyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, aziridin-l-yl-methyl eller 1,3-di-thiolanyl-2-methyl, R2 er mono- eller difluoreret methyl, og er lavere alkyl eller et fluoreret methyl-radikal; og X og Y er uafhængigt af hinanden et af radikalerne 0 // -C \ 0R3 hvor R^ ved hver forekomst uafhængigt er C^_4 alkyl, alkenylalkyl, C2_4 halogenalkyl eller alkynylalkyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse, der er en 1,4-dihydropyridin med formlen R H x'^r<sV'Y JL J R1 H eller en 3,4-dihydropyridin med formlen R H _ Ri2 DK 162887 B hvor R, R^, X og Y har nævnte betydning, og er et me-thyl-radikal, der er substitueret med et fluoratom mere end radikalet Rj i slutproduktet, og at fremgangsmåden omfatter, at man kontakter dihydropyridinforbindelsen med 5 en ikke vandig, organisk baseforbindelse, der eventuelt foreligger i nærværelse af et opløsningsmiddel ved en forhøjet temperatur til dannelse af slutproduktet.
  33. 45. Fremgangsmåde ifølge krav 44, kendetegnet 10 ved, at opløsningsmidlet er tetrahydrofuran eller toluen.
  34. 46. Fremgangsmåde ifølge krav 44, kendetegnet ved, at den ikke vandige, organiske base er 1,8-diazabi-cyclo-[5,4,0]-undec-5-en, 2,6-lutidin, pyridin eller mo- 15 no-, di- eller trisubstituerede pyridiner.
  35. 47. Fremgangsmåde ifølge krav 44, kendetegnet ved, at den ikke vandige, organiske base er en trialkyl-amin, fortrinsvis tributylamin eller triethylamin. 20
  36. 48. Fremgangsmåde ifølge krav 44, kendetegnet ved, at den ikke vandige, organiske base er en blanding af 2,6-lutidin og en katalytisk mængde af 1,8-diazabicy-clo[5,4,0]-undec-5-en. 25
  37. 49. Fremgangsmåde ifølge krav 44, kendetegnet ved, at den kontaktende reaktion finder sted under tilbagesvalingsbetingelser .
  38. 50. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med strukturformlen R ΧηΑρϊ Ri 35 2 228 i DK 162887 B hvor: R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkenylalkyl, lavere halogenalkyl, lavere halogenalkenyl, Cg_7 cycloal-5 kyl, Cg_g cycloalkanylalkyl, phenyl, lavere alkoxyalkyl, benzyloxymethyl, lavere alkyl thioalkyl, lavere dialko-xyalkyl, lavere (1-alkoxy-1-alkylthio)alkyl, lavere alkylsulfonylalkyl, lavere alkylsulfinylalkyl, alkyl substitueret med et lavere dialkylsulfoniumsalt, lavere cya-10 noalkyl, 2-furyl, 2-thienyl, 2-oxiranyl, 3-pyridyl, 4-py-ridyl, aziridin-l-yl-methyl eller l,3-dithiolanyl-2-me-thyl, i R2 er difluormethyl og R^ er methyl eller trifluormethyl; 15 X er 0 // -C 20 \ 0R3 hvor R^ er alkyl, C3_4 alkenylalkyl, halogen-C2_4“ alkyl eller C3_4 alkynylalkyl; og 25 Y er 0 // -C 30 \h ved hydrolyse af et udgangsmateriale med strukturformlen 35 DK 162887 B txV 5 hvor radikalerne R, R^, Rg og X har ovennævnte betydning, og hvor Y’ har formlen
  39. 10 O // -C \ OR'3 hvor R*g uafhængigt er alkyl, alkenylalkyl, ha- logen-C2_^-alkyl eller alkynylalkyl, kende tegnet ved, at man kontakter udgangsmaterialet med mindst et ækvivalent vand og et ækvivalent af et alkali-metalhydroxid i et opløsningsmiddel. 20
  40. 51. Fremgangsmåde ifølge krav 50, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er en alkohol.
  41. 52. Fremgangsmåde ifølge krav 50, kendetegnet 22 ved, at hydroxidet er kaliumhydroxid eller natriumhydroxid. 1 35
DK385884A 1983-08-11 1984-08-10 2-fluormethyl)-pyridiner, deres fremstilling og anvendelse, samt herbicide blandinger indeholdende dem DK162887C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52243083A 1983-08-11 1983-08-11
US52243083 1983-08-11
US06/602,021 US4692184A (en) 1984-04-24 1984-04-24 2,6-substituted pyridine compounds
US60202184 1984-04-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK385884D0 DK385884D0 (da) 1984-08-10
DK385884A DK385884A (da) 1985-02-12
DK162887B true DK162887B (da) 1991-12-23
DK162887C DK162887C (da) 1992-07-06

Family

ID=27060814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK385884A DK162887C (da) 1983-08-11 1984-08-10 2-fluormethyl)-pyridiner, deres fremstilling og anvendelse, samt herbicide blandinger indeholdende dem

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0133612B1 (da)
KR (2) KR890000492B1 (da)
AR (1) AR240452A1 (da)
AU (1) AU564070B2 (da)
BG (1) BG60364B2 (da)
BR (1) BR8404011A (da)
CA (1) CA1272199C (da)
CY (1) CY1459A (da)
DD (1) DD222767A5 (da)
DE (1) DE3484157D1 (da)
DK (1) DK162887C (da)
EG (1) EG17234A (da)
ES (3) ES535014A0 (da)
FI (1) FI87201C (da)
GB (1) GB2145713B (da)
GR (1) GR80080B (da)
HK (1) HK4289A (da)
HU (1) HU196374B (da)
IE (1) IE57473B1 (da)
IL (1) IL72638A (da)
KE (1) KE3834A (da)
MA (1) MA20201A1 (da)
MX (4) MX165160B (da)
NO (1) NO168801C (da)
NZ (1) NZ209181A (da)
OA (1) OA07791A (da)
PL (1) PL142321B1 (da)
PT (1) PT79061B (da)
RO (2) RO89518A (da)
TR (1) TR22859A (da)
YU (1) YU45198B (da)
ZW (1) ZW12884A1 (da)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609399A (en) * 1984-11-06 1986-09-02 Monsanto Company Substituted 4,6-alkoxy pyridinecarboxylate compounds and herbicidal use
EP0245230A1 (en) * 1986-05-09 1987-11-11 Monsanto Company Substituted 2,6-substituted pyridine compounds
US4885026A (en) * 1986-05-12 1989-12-05 Monsanto Company Certain 3-amino-5-carboxy (or thio carboxy) pyridine herbicides
US4789395A (en) * 1986-05-12 1988-12-06 Monsanto Company 5-sulfur substituted pyridine monocarboxylic herbicides
US4826532A (en) * 1987-02-09 1989-05-02 Monsanto Company Substituted 2,6-substituted pyridine compounds
US4988384A (en) * 1987-02-09 1991-01-29 Monsanto Company Penta-substituted pyridine compounds, herbicidal compositions and herbicidal method of use
NZ231949A (en) * 1988-12-27 1993-02-25 Monsanto Co Pesticidal compositions comprising non-polar pesticide and a fatty oil to dissolve same and emulsions of polar and/or nonpolar pesticides containing fatty oil and processes for the preparation of such compositions
US5051512A (en) * 1990-03-19 1991-09-24 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
ATE130607T1 (de) * 1990-03-19 1995-12-15 Rohm & Haas Verfahren zur herstellung von fluoromethyl- substituierten pyridindicarboxylaten.
HU209737B (en) * 1990-03-19 1994-10-28 Monsanto Co Process for preparation of 4-alkyl-2,6 bis (fluoromethyl)-3,4-dihydro-pyridine- dicarboxylic acid-oxyesters and thioesters
US5055583A (en) * 1990-03-19 1991-10-08 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
HU210336B (en) * 1990-03-19 1995-03-28 Monsanto Co Process for preparation of-4(alkyl with 1-4 carbonatoms/-2-/difluormethy/-6-/trifluormethyl/-3,5-pyridine-dicarbothioic-acid-di(alkyl with 1-4 carbonatoms/-ester
US5125956A (en) * 1991-02-25 1992-06-30 Monsanto Company Substituted pyridine compounds
US5169432A (en) * 1991-05-23 1992-12-08 Monsanto Company Substituted 2,6-Substituted Pyridine Herbicides
US5156670A (en) * 1991-06-03 1992-10-20 Monsanto Company Cyclic alkylidene substituted pyridine herbicides
US5206369A (en) * 1992-01-21 1993-04-27 Monsanto Company Process for the dehydration of dihydroxypiperidinedicarboxylates
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US5856584A (en) * 1997-08-06 1999-01-05 The Nutrasweet Company Preparation of 3,3-dimethylbutyraldehyde by oxidation of 3, 3-dimethylbutanol
WO1999041237A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
EP2052612A1 (de) 2007-10-24 2009-04-29 Bayer CropScience AG Herbizid-Kombination
DE102008037629A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag Herbizid-Kombination mit Dimethoxytriazinyl-substituierten Difluormethansulfonylaniliden
EP3412654A1 (en) 2017-06-06 2018-12-12 Solvay Sa Processes for the manufacture of haloalkyl pyrimidyl compounds, and compounds useful in their manufacture
EP3412655A1 (en) 2017-06-06 2018-12-12 Solvay Sa Processes for the manufacture of haloalkyl pyrimidyl compounds, and compounds useful in their manufacture

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1944412A (en) * 1934-01-23 Chelidamic acid derivative
US2516402A (en) * 1945-09-04 1950-07-25 Purdue Research Foundation Fluoromethylpyridines
DE1182896B (de) * 1963-04-02 1964-12-03 Merck Ag E Fungizide Mittel
DE1908947A1 (de) * 1969-02-22 1970-10-01 Merck Patent Gmbh Neue substituierte Pyridinderivate
US3705170A (en) * 1969-03-17 1972-12-05 Dow Chemical Co Polyhalo-(trifluoromethyl)pyridyloxy amides and hydrazides
US3651070A (en) * 1969-07-09 1972-03-21 Diamond Shamrock Corp Polychloro hydroxy derivatives of monocarboxy pyridines
US3637716A (en) * 1969-07-09 1972-01-25 Diamond Shamrock Corp Polychloro derivatives of monocarboxy pyridines
US3748334A (en) * 1972-04-12 1973-07-24 Dow Chemical Co 2,6-bis(trifluoromethyl)-4-pyridinols
GR74919B (da) * 1980-07-16 1984-07-12 Rhone Poulenc Agrochimie
IL68822A (en) * 1982-06-18 1990-07-12 Dow Chemical Co Pyridyl(oxy/thio)phenoxy compounds,herbicidal compositions and methods of using them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0133612A3 (en) 1987-04-29
MA20201A1 (fr) 1985-04-01
MX165160B (es) 1992-10-29
MX159817A (es) 1989-09-06
MX172742B (es) 1994-01-11
AR240452A1 (es) 1990-04-30
AU564070B2 (en) 1987-07-30
FI87201B (fi) 1992-08-31
KE3834A (en) 1988-12-02
FI87201C (fi) 1992-12-10
OA07791A (fr) 1986-11-20
RO89518A (ro) 1986-06-30
IE57473B1 (en) 1993-01-27
ES8506627A1 (es) 1985-08-01
GB2145713B (en) 1987-09-03
BR8404011A (pt) 1985-07-16
ES535014A0 (es) 1985-08-01
RO94161A (ro) 1988-03-30
HUT37122A (en) 1985-11-28
TR22859A (tr) 1988-09-16
EP0133612A2 (en) 1985-02-27
NO168801B (no) 1991-12-30
CY1459A (en) 1989-07-21
ES8701162A1 (es) 1986-11-16
GB2145713A (en) 1985-04-03
GR80080B (en) 1984-12-14
DK162887C (da) 1992-07-06
PT79061A (en) 1984-09-01
NO843205L (no) 1985-02-12
KR870001234B1 (en) 1987-06-26
RO94161B (ro) 1988-03-31
ZW12884A1 (en) 1984-10-17
DK385884D0 (da) 1984-08-10
MX165161B (es) 1992-10-29
HK4289A (en) 1989-01-27
PL249146A1 (en) 1985-10-08
IL72638A0 (en) 1984-11-30
AU3177784A (en) 1985-02-14
ES8601893A1 (es) 1985-11-16
DD222767A5 (de) 1985-05-29
IL72638A (en) 1987-11-30
DE3484157D1 (de) 1991-04-04
ES541024A0 (es) 1986-11-16
FI843169A0 (fi) 1984-08-10
GB8420324D0 (en) 1984-09-12
ES541023A0 (es) 1985-11-16
DK385884A (da) 1985-02-12
PL142321B1 (en) 1987-10-31
YU45198B (en) 1992-05-28
PT79061B (en) 1986-08-12
KR890000492B1 (ko) 1989-03-20
FI843169A7 (fi) 1985-02-12
NO168801C (no) 1992-04-08
EG17234A (en) 1993-08-30
KR850001666A (ko) 1985-04-01
BG60364B2 (bg) 1994-09-30
IE842080L (en) 1985-02-11
CA1272199A (en) 1990-07-31
YU140284A (en) 1987-10-31
HU196374B (en) 1988-11-28
NZ209181A (en) 1988-04-29
EP0133612B1 (en) 1991-02-27
CA1272199C (en) 1990-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI596088B (zh) ４－胺基－６－（經取代的苯基）吡啶甲酸酯及６－胺基－２－（經取代的苯基）－４－嘧啶羧酸酯之芳烷酯以及其等作為除草劑之用途
JP4624990B2 (ja) ６−アルキルまたはアルケニルー４−アミノピコリナート類およびその除草剤としての用途
EP0717743B1 (en) N-ARYL 1,2,4]TRIAZOLO 1,5-a]PYRIDINE-2-SULFONAMIDE HERBICIDES
FI87201C (fi) Substituerade 2,6-substituerade pyridinfoereningar, foerfarande foer deras framstaellning herbicidala kompositioner innehaollande dem och mellanprodukter
US5163995A (en) Herbicidal alkoxy-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine-2-sulfonamides
EP0182769B1 (en) 2,6-substituted pyridine compounds
KR101554404B1 (ko) 제초제로서의 6-아미노-2-치환된-5-비닐실릴피리미딘-4-카르복실산 및 에스테르 및 4-아미노-6-치환된-3-비닐실릴피리딘-2-카르복실산 및 에스테르
JPS60116684A (ja) 新規な置換１，２，４―トリアゾーロ［１，５―ａ］―ピリミジン―２―スルホンアミドおよび組成物ならびに望ましくない植物の抑制方法
PL212932B1 (pl) Pochodne 4-aminopikolinianowe, kompozycja herbicydowa zawierajaca te zwiazki oraz sposób kontrolowania niepozadanej wegetacji
JPH0525137A (ja) 置換ベンゾイミダゾール又はインダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含有する除草剤組成物
DK142933B (da) Insectider og acaricider indeholdende derivater af carbofuran
CN110078673B (zh) 一种芳基尿嘧啶类化合物及其制备方法和农药组合物
FI91867C (fi) Substituoituja 2,6-substituoituja pyridiiniyhdisteitä, niitä sisältäviä herbisidisiä yhdistelmiä ja niiden käyttö
KR20220019763A (ko) 신규한 비코딩 헤테로사이클릭 아미노산(nchaa) 및 그것의 제초제로서의 용도
CS244124B2 (en) Fungicide and plants&#39; grow regulating agent
CZ79088A3 (en) Derivatives of pyridinecarboxylic acid, process of their preparation and herbicidal agent
JPS63122672A (ja) ピラゾ−ル誘導体および選択性除草剤
US5494887A (en) Ring annulated 5-alkoxy-n-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-C]-pyrimidine-2-sulfonamide herbicides
CZ105496A3 (en) N-PYRIDINYL£1,2,4-TRIAZOLO£1,5-c|PYRIMIDINE-2-SULFONAMIDE COMPOUND, HERBICIDAL AGENT CONTAINING SAID COMPOUND AND METHOD OF CONTROLLING UNDESIRABLE VEGETATION
CN108395435A (zh) 三唑并嘧啶磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
KR20220000726A (ko) 6-시클로프로필 퀴나졸리논계 화합물 및 이의 농원예용 해충 방제 용도
EP0227601A2 (en) Novel pyridine compounds and their use as herbicides
WO2026041112A1 (zh) 一种含硫取代的间二酰胺类化合物、其制备方法、组合物和应用
JPH02152964A (ja) ウレイドカーバメート誘導体およびそれを有効成分とする除草剤
NZ622704A (en) Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole