DK163268B - Fremgangsmaade til fremstilling af et 3-isothiazolonholdigt middel, biocidt eller biostatisk middel indeholdende 3-isothiazolon samt anvendelse af det biocide eller biostatiske middel til fremstilling af et kosmetisk eller farmaceutisk praeparat - Google Patents

Description

i

DK 163268 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et 3-isothiazolonholdigt middel, et biocidt eller biostatisk middel indeholdende 3-isothiazolon samt anvendelsen af det biocide eller biostatiske middel til fremstilling af et kosmetisk præparat (herunder toi-5 letartikler) eller et farmaceutisk præparat.

De 3-isothiaZoloner, der anvendes ifølge opfindelsen, er kendte, og de har formlen (I): 10 Rv,_ |4 ^ (I) 15 hvori R og R' er ens eller forskellige og betegner hydrogen, halogen, (fortrinsvis chlor) eller (Cj_4)alkyl, og Y betegner (Cj_g)alkyl, (C3_g)cycloalkyl, aralkyl med indtil 8 carbonatomer (f.eks. benzyl eller phenyl ethyl) eller eventuelt substitueret phenyl. Den eller de eventuelle substituenter kan være halogen, cyano, nitro, (Cj_4)alkyl, 20 (C14)alkoxy, (Cj-4)alkylacylamino, (Cj_4)carbalkoxy eller sulfamyl.

Forbindelserne med formel (I) udviser biocid eller biostatisk aktivitet over for mange skadelige organismer af både animalsk og vegetabilsk oprindelse, såsom svampe, (f.eks. meldug), bakterier, alger, slim og bløddyr (f.eks. rankefødder).

25 Når 3-isothiazolonen med formel (I) er en sådan, hvori Y betegner (C14)alkyl, og mindst én af R og R' betegner halogen (og den anden, sædvanligvis R, hydrogen), er forbindelserne værdifulde industrielle biocider med næsten ubegrænset opløselighed i vand (se US patentskrift 4.105.431). De mindre vandopløselige, højere al kyl substituerede 3-iso-30 thiazoloner er i almindelighed værdifulde som skimmel bekæmpende midler og fungicider i organiske opløsninger og polymeremulsionsprodukter såsom malinger. De højere al kyl-substituerede i sothiazoloner er opløselige i forskellige organiske opløsningsmidler, såsom ethanol, isopropanol og acetone, og sådanne opløsninger kan let fortyndes med vand. Isothiazolo-35 ner kan også anvendes i faste formuleringer, fortrinsvis absorberet på eller i en parti kel formig bærer.

Uheldigvis er opløsninger af 3-isothiazolonerne, navnlig vandige opløsninger eller opløsninger i polære organiske opløsningsmidler såsom

DK 163268 B

2 alkoholer, ustabile, hvilket fører til reduceret biologisk effektivitet.

Dette gør sig navnlig gældende for forbindelser med formel (I), hvori Y betegner (Cj^)al kyl eller (C3_g)cycloalkyl. Denne mangel på stabilitet skyldes en åbning af isothiazolonringen, så der dannes lineære forbind-5 eiser, som ikke har de samme biologiske egenskaber som ringforbindelserne. For at inhibere ringspaltning kan der til i sothiazolonopløsninger sættes nitratsalte (såsom salte af metaller, såsom calcium, kobber, magnesium, mangan, nikkel, zink, natrium, kalium, jern, barium, kobolt eller blandinger af disse). Det er således kommercielt ønskeligt i dag at 10 formulere mange af 3-isothiazolonbiociderne i opløsninger, der indeholder vand eller polære organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf sammen med nitratstabil i seringsmidl er til forebyggelse af dekomponering af 3-isothiazolonen (se US patentskrift 3.870.795).

Den fremgangsmåde, der anvendes til fremstilling af 3-isothiazolo-15 ner, indebærer amidering af et disulfid efterfulgt af halogeneringsring-slutning af di amidproduktet som vist nedenfor.

Amidering 20 f i? X{ fSCHCHCOCH_) _ + YNH- —> $=-(CHCHCNHYi + I 3 2 2 1-3 + biprodukter (A)

Z Z

(disulfid) (amin) (mono(di,tri)sulfiddiainid) 25 Ringsiutnina

Halogenerlngsmiddel + s^hLLy) 2~> 'l f <B> 30 (3-isothiazolon) hvori X og Z (R og R' i den almene formel) bortset fra halogen, der tilknyttes senere under ringslutning, betegner hydrogen eller (Cj_^)alkyl, og Y har den i forbindelse med formel (I) definerede betydning.

35 Ringslutningen udføres ved at bringe diamidet i kontakt med et ha-logeneringsmiddel. Blandt typiske halogeneringsmidler er chlor, brom, sulfurylchlorid, sulfurylbromid, N-chlorsuccinimid, N-bromsuccinimid og lignende. Chlor og sulfurylchlorid er de foretrukne halogeneringsmidler.

DK 163268 B

3

Amideringen af di sulfidmellemproduktet (herefter betegnet "disulfid") frembringer mono(di, tri)sulfiddi amidmellemprodukterne (herefter betegnet "diamid") og til sidst 3-isothiazolonforbindelserne. Når 3-i sothi a-zolonkomponenten (dvs. den aktive ingediens, der herefter forkortes til 5 "AI") fremstilles i henhold til ovenstående reaktioner (A) og (B), er den i almindelighed en blanding, der indeholder to eller flere forskellige 3-isothiazolonforbindelser med formel (I) sammen med forskellige biprodukter, herunder nogle aminer som ikke tidligere er blevet karakteriseret.

10 Vi har nu opdaget, at visse 3-isothiazolonbiocider fremstillet under anvendelse af di sulfidmellemproduktet ifølge den kendte teknik, kan indeholde biprodukturenheder med en sekundær eller tertiær amingruppe, som ved eksponering for nitroseringsbetingelser kan omdannes til nitrosaminer, som i almindelighed mistænkes for at være mulige carcinogener og 15 derfor er uønskede, navnlig i præparater der skal anvendes på en sådan måde, at de kan forventes at komme i kontakt med mennesker eller dyr. Nitrosaminproblemet forværres, når 3-isothiazolonen foreligger i opløsninger, enten vandige opløsninger eller organiske opløsninger eller blandinger deraf, hvori det er nødvendigt som ringstabiliseringsmiddel 20 at inkorporere et nitratsalt, se f.eks. U$ patentskrift 4.067.878, eller hvor et andet nitroseringsmiddel kan være til stede i isothiazolonpræpa-ratet. Når et metalnitratsalt er til stede som stabiliseringsmiddel, vil et eventuelt biprodukt i form af en sekundær eller tertiær aminforbindelse, som er til stede i 3-isothiazolonreaktionsblandingen, kunne nitro-25 seres til en nitrosamin.

Der følger en beskrivelse af fremgangsmåden til fremstilling af 3-isothiazoloner, hvortil der anvendes et disulfidmellemprodukt. I denne beskrivelse og andetsteds i beskrivelsen er mængder på vægtbasis, medmindre andet er anført.

30 Ved fremstilling af industrielle 3-isothiazolonbiocider ved amide-ring af de sædvanlige di sulfidmel1 emprodukter (f.eks. dimethyl-3,3-di-thiodipropionat) findes der typisk nitrosaminprækursorer i mængder mellem ca. 0,5 vægt% (5000 ppm) og ca. 1,1 vægt% (11000 ppm) i diamidpro-duktet. Efter at di amidproduktet er ringsluttet med et halogeneringsmid-35 del, filtreret, neutraliseret, opløst i vand sammen med et metalnitrat-stabili seringsmiddel og varmebehandlet for at fjerne biprodukturenheder, indeholder slutproduktet ca. 6 - 16% nitrosamin (baseret på vægten af den oprindelige prækurser). F.eks. har slutproduktet (se forsøg 1 neden-

DK 163268 B

4 for) vist sig typisk at indeholde 750 ppm nitrosamin ved et oprindeligt prækursorindhold på 5000 ppm. På grund af den høje fortyndingsfaktor ved industrielle anvendelser, er nitrosaminen sjældent til stede i højere koncentrationer end dele pr. milliard under anvendelsesbetingelser.

5 Blandt de mest effektive biocider til inhibering af bakterievækst er sådanne, som indeholder den ene af eller begge de 3-isothiazoloner med formel (I), hvori R betegner hydrogen, R' betegner hydrogen eller chlor, og Y betegner methyl, specielt en 3-isothiazolonblånding hovedsagelig bestående af 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on og 2-methyl-4-10 isothiazolin-3-on (blanding afhænger af chlorerings(ringslutnings)be-tingel ser), mere specielt hvori de chlorerede forbindelser udgør mellem 60 og 90 vægt% af de samlede aktive ingredienser (AI). Fremstillingsmetoden indbefatter følgende: 15 Amidering ^ (toluen) fSCH2CH2COCH3) 2 + 2 CH3NH2-----------------> (disulfid) 20 jj,

Sn*fCH2CH2CNHCH3)2 + 2CH3OH + biprodukter (=5%) (1) (diamid) (n = 1, 2, 3)

Chlorering (ringslutning) 25 O (Optøsningsmiddel) S2Z3-fCH2CH2CNHCH3) 2 + Cl2 (3-6 mol) -------------> 30 ^ I N-CH-.HC1 (CL)H 'S' j ΓΗ as + (Isothiazolon, Ί ' ij Ci + HC1 '2> hydrochlorid

DK 163268 B

5

Neutral isation

Hx_ 5 oplysningsmiddel- (C1)H .N-CH .HCl+MgO --------1----} ^ J vandopslæmning _f 10 (cdh^x /N ~ ch3 + Mgcl2

D

3-1sothiazolon 15 (teknisk kvalitet)

Den første reaktion ovenfor (1) frembringer en blanding, der indeholder ca. 95% mono-, di- og trithiodiamider og methanol. Efter spaltning af disulfidet (under amidering) menes N-methylacrylamid at blive 20 dannet som biprodukt. Konjugeret addition af monomethylamin til dette spaltningsbiprodukt kan føre til dannelse af nitrosaminprækursoren N-methyl-3-(Ν'-methylamino)propionamid ved følgende mulige reaktion: CH3NH2 + CH3NHCOCH=CH2 ~> CH3NHCH2CH2CONHCH3 (4) 25 (nitrosaminprækursor, MMAP) N-methylacrylamid vil også teoretisk addere til MMAP fremstillet ved reaktion (4) ovenfor i henhold til følgende reaktionsskema: 30 ? CH3NHCH2CH2CNHCH3+CH3NHCOCH=CH2—) t5> CH- I 3 35 CH3NHCOCH2CH2NCH2CH2CONHCH3 (nitrosaminprækursor)

DK 163268 B

6

Begge ovenstående nitrosaminprækursorer, især MMAP er blevet identificeret i det amidmellemprodukt, der dannes ved amidering af et di sul -fidudgangsmateriale. Nitrosaminprækursorerne forbliver sammen med den aktive ingrediens under chlorering, neutralisation og formulering af 3- 5 isothiazolonpræparatet, indtil metalnitratsaltet tilsættes, på hvilket tidspunkt nitrosering finder sted, hovedsagelig under varmebehandling (eller som alternativ under opbevaring) til dannelse af en nitrosamin, f.eks.

10 nTT NO

pH 2 3 I (6) CH3NHCH2CH2CONHCH3+NO · X-----CH3NCH2CH2CONHCH3

Amideringsreaktionen (I) gennemføres i et organisk opløsningsmid- 15 del, enten alifatisk eller aromatisk eller blandinger deraf. Illustrerende eksempler på de anvendte opløsningsmidler er methanol, toluen og "Laktane". "Laktane" er et kommercielt carbonhydridopløsningsmiddel med et flammepunkt på -4e (25°F), et kogepunktsinterval på 102-108eC og med følgende sammensætning: 20

Paraffiner 28 vægt/vægt%

Cycloparaffiner 54 vægt/vægt%

Toluen 18 vægt/vægt% 25 Den ved amidering fremkomne di amidreaktionsbi ånding har et højt faststofindhold. Chlorering af den filtrerede di amidbi ånding til dannelse af blandingen (2) af cyklisk 3-i sothiazolon, hydrochlorid udføres med diamidet i en koncentreret opslæmning i et organisk opløsningsmiddel, typisk toluen, perchlorethylen, ethyl- eller tri butyl acetat, idet reak- 30 tionen fortrinsvis omfatter sideløbende fødning af diaminopslæmningen og 2 chlorgassen i det rette mol forhold (3-6, fortrinsvis 5 mol Cl /1 mol amid) til en reaktor.

En vandig opslæmning af magnesiumoxid kan anvendes til at neutralisere den filtrerede 3-isothiazolonhydrochloridreaktionsblanding, til 35 dannelse af produktet i teknisk kvalitet. Metal nitratstabil i seringsforbindelsen sættes derefter til det tekniske produkt før et endeligt varmebehandlingstrin. Varmebehandling er effektiv til fjernelse eller dekomponer! ng af biprodukter.

DK 163268 B

7

Det har nu vist sig, at nitrosaminer i det væsentlige kan elimineres fra 3-isothiazolonprodukter ved, at man (I) fjerner nitrosaminpræ-kursor(er) fra diamidmellemproduktreaktionsblandingen eller (II) inhibe-rer dannelse af nitrosaminprækursor(er) under amideringsreaktionen. Der 5 er udviklet alternative fremgangsmåder til såvel (I) som (II).

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer følgelig en fremgangsmåde til fremstilling af et 3-isothiazolonholdigt middel indeholdende (a) 3-isothiazolon med formlen K_ .0 10 J r (i>

R' N - Y

S ^ hvori R og R' er ens eller forskellige og betegner hydrogen, halogen el-15 ler (Cj_4)alkyl, og Y betegner (Cjg)alkyl, (C36)cycloalkyl, aralkyl med indtil 8 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter i form af halogen, cyano, nitro, (C^Jalkyl, (Cj_4)alkoxy, (C14)alkylacylamino, (Cj_4)carbalkoxy eller sulfamyl, (b) et medium for isothiazolonen, hvilket medium omfatter 20 vand, polært organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf, og (c) en passende mængde nitratsalt som stabiliseringsmiddel for isothiazolonen, hvor isothiazolonen er fremstillet ved ringslutning med et haloge-neringsmiddel, af et mellemprodukt indeholdende et amid, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der for at opnå et indhold af nitrosa-25 minbi produkturenhed plus prækursor(er) derfor i det færdige stabiliserede produkt på under 100 dele (på vægtbasis) pr. 150.000 dele af 3-iso-thiazolonen, (A) som amidmellemprodukt anvendes et di amid med formlen X 0

30 I II

S, -—(CHCHCNHY)« 35 hvori X og Z betegner hydrogen eller (Cj_4)alkyl, og Y har den ovenfor definerede betydning, og nitrosaminprækursor(er) umiddelbart før ringslutning fjernes helt eller delvis fra diamidmellemproduktet ved (i) ionbytning, (ii) omkrystallisation og/eller (iii) ekstraktion med opløs-

DK 163268 B

8 ningsmiddel, eller (B) dannelsen af sådan(ne) prækursor(er) under amide-ringsreaktionen, hvorved amidmellemproduktet dannes, undgås eller reduceres ved (a) (i) fremstilling af 3-isothiazolonen ud fra et mellemprodukt indeholdende et di amid som defineret under (A) ovenfor, og (i i) 5 dannelse af mellemproduktet ved omsætning af et passende di sulfid og en passende amin i nærvær af et nukleofilt uddrivningsmiddel, der er et materiale såsom en alifatisk eller aromatisk mercaptan, som i almindelighed er mere aktiv end en amin ved en Michael-additionsreaktion, men som ikke nedbryder reaktanterne eller reaktionsproduktet, eller (b) ring-10 slutning med et halogeneringsmiddel af et mercaptoamid med formlen HSC(Z)HC(X)HC(0)NHY, hvori X, Y og Z har den ovenfor befinerede betydning.

Opfindelsen angår desuden et biocidt eller biostatisk middel indeholdende (1) 3-isothiazolon med formlen 15

Nt-f (I) r' N - y s ^ 20 hvori R og R' er ens eller forskellige og betegner hydrogen, halogen el-ler (C1_4)alkyl, og Y betegner (C1_8)alkyl, (C3_6)cycloalkyl, aralkyl med indtil 8 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter i form af halogen, cyano, nitro, (Cj^Jalkyl, (Cj_^)alkoxy, (Cj _4) al kyl acyl amino, (C14)carbalkoxy eller 25 sulfamyl, (2) et medium for isothiazolonen, hvilket medium omfatter vand, polært organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf, og (3) en ringstabiliserende mængde af et nitratsalt, der stabiliserer 3-isothiazolonen mod ringspaltning, hvor 3-isothiazolonen er fremstillet ved ringslutning med et halogeneringsmiddel, af et amidmellemprodukt, KENDE-30 TEGNET ved, at et indhold af nitrosamin med formlen NO o ! Il

Y—N—CH2CH2CNHY

35 og prækursor(er) derfor i midlet over et niveau på under 100 dele (på vægtbasis) pr. 150.000 dele 3-isothiazolon med ovennævnte formel er blevet undgået, hvilket indhold kan opnås ved fremgangsmåden ifølge opfind-

DK 163268 B

9 el sen.

Endelig angår opfindelsen anvendelsen af et middel ifølge opfindelsen til fremstilling af et kosmetisk præparat (herunder toiletartikler) eller et farmaceutisk præparat i en biostatisk eller biocid mængde.

5 Stabiliserede 3-isothiazolonmidler i den form, hvori de sælges til fortynding, indeholder sædvanligvis 15% AI. Foretrukne midler ifølge opfindelsen indeholder mindre end 50 ppm og endnu mere foretrukket mindre end 20 ppm prækursorer og nitrosaminer pr. 150.000 dele 3-isothiazolon.

Som det vil blive vist senere, er det endog muligt at fremstille midler, 10 hvori der ikke kan påvises nitrosamin eller prækursorforbindelser.

Hel eller delvis fjernelse af prækursoren eller prækursorerne fra di amidmellemproduktet kan udføres ved adskillelsesteknikker, såsom (a) ionbytning, (b) krystallisation eller omkrystallisation eller (c) opløsningsmiddelekstraktion (filtrering og vask). Disse teknikker kan anvend-15 es i forbindelse med den ud fra et di sulfidmellemprodukt fremstillede diamidreaktionsblanding, selv når reaktionen udføres i nærværelse af et nucleofilt uddrivningsmiddel som beskrevet senere, eller når der som beskrevet senere anvendes en mercaptan som mellemprodukt for at inhibere dannelse af nitrosaminprækursoren. Når 3-isothiazolonproduktet skal være 20 i det væsentlige nitrosaminfrit, kan det være foretrukket at anvende en kombination af fremgangsmåden, hvortil der anvendes en mercaptan, og en eller flere af ovenstående prækursorfjernel sesteknikker.

Omkrystallisation af N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid fra 2-propanol fjerner effektivt nitrosaminprækursoren N-methyl-3-(N'-methyl-25 amino)propionamid fra reaktionsblandingen af disulfidet og methylamin (se eks. 1 nedenfor).

Filtrering og vask af den våde filterkage af N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodiprionamidet med methanol (se eks. 3 nedenfor) reducerer prækur-sor N-methyl-3-(N'-methylamino)propionamidniveauet fra 5000 ppm til 400 30 ppm.

Fjernelse af nitrosaminprækursoren fra diamidet ved selektiv ionbytning af reaktionsblandingen er også effektiv (se eks. 4 og 5 nedenfor). Behandling af en methanolisk opløsning af N,N'-dimethy1-3,3'-di-thi odipropionamid med en sulfonsyrekationbytterharpiks ("Amberlyst® 15") 35 giver god fjernelse af N-methyl-3-(N'-methylamino)propionamidet fra reaktionsblandingen af disulfidet med monomethylamin (se reaktion 1 ovenfor). Harpiksen kan regenereres med methanolisk vandig hydrogenchlorid. Ionbytningsprocessen kan illustreres, som følger:

DK 163268 B

10 ϊ Θ Θ o

KiJ03H + CH3NHCH2CH2CNCH3-~* RS03CH3NH2CH2CH2CNHCH3

Harpiks prækursor 5 Θ Θ jj FS03CH3NH2CH2CH2CNHCH3 + HCl-----------» regenering 10 Θ°Θ RS03H + CH3NH2CH2CH2CNHCH3C1

Det fra det ionbytterbehandlede mellemprodukt fremstillede 3-iso-thiazolonslutprodukt har meget reduceret nitrosaminindhold.

15 Dannelse af nitrosaminprækursorerne kan inhiberes ved anvendelse af et nucleofilt uddrivningsmiddel under amideringsreaktionen eller ved udvælgelse af forskellige mellemprodukter til amideringsreaktionen. Anvendelige nucleofile uddrivningsmidler er materialer, som i almindelighed er (a) mere aktive end en amin ved en Michael additionsreaktion, men 20 (b) ikke nedbryder reaktanterne eller reaktionsproduktet fra amideringen (se eks. 6 nedenfor). De fleste alifatiske og aromatiske mercaptaner er værdifulde uddrivningsmidler i relation til additionsreaktionen til N-alkylacrylamidmellemprodukter, som er de reaktive forbindelser, der er ansvarlige for fremstillingen af de væsentligste nitrosaminprækursorer 25 (se reaktion 4 og 5 ovenfor). Andre Michalel-additionsreaktanter såsom natrium- eller kaliumsalte af alkoholer er i almindelighed ikke så ønskværdige på grund af deres høje reaktivitet med andre udgangsmaterialer.

En højere koncentration af det nucleofile uddrivningsmiddel ved amideringsreaktionen fører til forholdsmæssigt større reduktion af nitrosa-30 minprækursorerne: RSCH2CH2CONHCH3 (R*SH " veO CH2=CHCONHCH3 + j 35 (CH3NH2 ^___ CH3NHCH2CH2CONHCH3 prækursor(MMAP)

DK 163268 B

11 R* = f.eks. methyl, ethyl, propyl, phenyl, og også -CH2CH2COA-(alkyl), hvori A = 0 eller NH.

Den naturlige undgåelse af nitrosaminprækursor, når et mercaptan-5 mellemprodukt vælges i stedet for det normale disulfidmellemprodukt ved amideringsreaktionen, er en vigtig og uventet iagttagelse ved opfindelsen. Et foretrukket mercaptanmellemprodukt har formlen X j> . HSCHCHCOCH-, 10 |-3

Z

hvori X og Z har den ovenfor anførte betydning. Mellemproduktet er stort set halvdelen af den konventionelle di sulfidreaktant (se reaktion A ovenfor), som anvendes ved amideringreaktionen, men giver overraskende 15 et produkt med et lavere indhold af nitrosaminprækursor, formodentlig ved samme mekanisme som postuleret ovenfor for de nucleofile uddrivningsmidler. I forbindelse med den ovenfor (i reaktion 1-3) illustrerede isothiazolonbiocidblanding har mercaptanen, som kan anvendes, formlen HSCHgCHgCOOCHj og omtales som "MMP" (methyl-3-mercaptopropionat). Den 20 bemærkelsesværdige reduktion af nitrosaminprækursorindholdet i amidet ved anvendelse af MMP i stedet for det sædvanlige disulfid illustreres i den efterfølgende tabel: 25 30 35

DK 163268 B

TABEL I

12

Prækursorniveau* (CH3NHCH2CH2CONHCH3)) i mellemprodukt i forhold til MMP-fremgangsmådemel 1 emprodukt 5

Amideret di sulfidmel 1 emprodukt (reaktion 1 ovenfor)

Mellemprodukt Prækursor i amid- 10 portion reaktionsblanding (ppm) 1 5.600 2 4.800 15 3 6.400 4 4.500 5 5.000 6 10.000 7 11.400 20 8 5.700 9 9.400 10 6.700 25

Amideret MPM-mellemprodukt (hsch2ch2conhch3)

Mellemprodukt Prækursor i amid- 30 portion reaktionsblanding (ppm) 1, 2, 3 21, 24, 31 4 43 35 5 37 6 80 7 60

DK 163268 B

13 8 70 9 <30 10 < 30 11 110 5 __

Prækursor* =MMAP (se reaktion 4, ovenfor)

Andre fordele ved anvendelse af et mercaptanmellemprodukt (f.eks.

MMP) kan findes i reaktionsproduktet af mercaptanen og aminen. Når det 10 drejer sig om MMP, er amidet en væske og ikke et fast stof, som det er tilfældet med et disulfidmellemprodukt. De vanskeligheder, man i almindelighed har ved håndtering, omrøring, pumpning og omsætning af en opslæmning undgås således. Endvidere reducerer anvendelsen af mercaptanmel 1 emproduktet mængden af halogen (chlor), som er nødvendig til ring-15 slutning af amidet fra de sædvanlige 3,0-6,0 mol pr. mol mellemprodukt til 2,8 - 3,4 mol, fortrinsvis 3,0 mol, pr. mol mellemprodukt.

Nitrosaminprækursorbiproduktet fra amideringsreaktionen føres med over i slutproduktet, men fortyndingen af den aktive ingrediens i produktet resulterer i en lavere koncentration. Det endelige stabiliserede 20 3-isothiazolonmiddel vil således normalt have en nitrosaminkoncentration på ca. 15% af den prækursorkoncentration, der findes i midlet. Tabel (II) illustrerer de forskellige koncentrationer af den væsentligste ni-trosaminprækursor (MMAP) i amidet i forhold til nitrosaminen (MMNP) i det tilsvarende stabiliserede produkt (tilsat nitrat/varmebehandl et) for 25 en blanding, der (som AI) indeholder 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on og 2-methyl-4-isothiazolin-3-on fremstillet ud fra et MMP-udgangsma-teriale ifølge opfindelsen.

30 35

TABEL II

DK 163268 B

14

Prækursor (MMAP) i amidmellemprodukt i forhold til nitrosamin i stabiliseret produkt 5

Ami dmel1emprodukt Stabl1 i seret

Prøve nr. MMAP(ppm) 3-isothiazolon MMNP* (ppm) 10 1 80 <3 2 <30 2,0 3 60 <1,0 4 70 7,3 5 < 30 ** r 2,3 15 { 3,8 6 <30 1,9 7 110 Λ 10,6 ** S 3,4 l 8,3 20 8 21 ** ( 1,0 1 1,0 9 24 1,0 10 31 ** ( 1,0 t 2,0 25 11 31 10,3 12 43 ( 11,6 ** ' 7,9 „ 3,6 13 37 Γ 6,0 30 ** 5,3 . 5,6 * MMNP = N-methyl-3-(N'-methyl-N'-nitroso)aminopropionamid ** Mellemprodukt opdelt med henblik på flere omdannelser til 35 slutproduktet.

Mekanismen for nitrosaminreduktionen i ovenstående MMP-fremgangsmåde synes at hvile på reduktionen af nitrosaminprækursoren N-methyl-3-

DK 163268 B

15 (Ν'-methyl)arainopropionamid (MMAP) i amidet. Amiddisulfidkilden for det postulerede N-methylacrylamidmellemprodukt (reaktion 4 ovenfor) reduceres til et mindre væsentligt reaktionsbiprodukt. Desuden synes MMP-ud-gangsmaterialet og N-methyl-3-mercaptopropionamid med held at konkurrere 5 med monomethylamin om forbrug af N-methylacrylamid og derved undgå dannelse af MMAP. Disse postulerede alternative reaktionsveje er, som følger: ch3nhcoch=ch2 + hsch2ch2co2ch3.......> 10 ch3nhcoch2ch2sch2ch2co2ch3

CH3NHC0CH=CH2 + HSCH2CH2C0NHCH3 -> (CH3NHC0CH2CH2)2S

15 Nettoresultatet er en reduktion af MMAP-niveau fra ca. 5000-11.000 ppm for di sulfidprocessens vedkommende til ca. <100 ppm i MMP-processen.

Varmebehandlingen, der udføres efter tilsætningen af nitratstabiliseringsmidlet, udføres fortrinsvis i et tidsrum og ved en temperatur og et tryk, som er således, at der fås samme grad af biproduktfjernelse el-20 ler dekomponering, som ville blive opnået ved varmebehandling i 4 timer ved 95*C under atmosfærisk tryk.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende sammenligningsforsøg og eksempler.

25 FORSØG 1 (Sammenligningsforsøg under anvendelse af et di sulfidmellemprodukt)

Trin 1

Fremstilling af ^N'-dimethyl-S^'-dithiodipropionamidmellemprodukt ved 30 amidering

Til en damptæt reaktionsbeholder sattes 45,8 kg (0,424 mol), dime-thyl-3,3'-dithiodipropionat, 59,4 kg "Laktane" og 2,3 kg methanol.

Blandingen køledes til 15-20'C under omrøring. 14,9 kg (1,06 mol) monomethylamin tilsattes under reaktionsblandingens overflade under omrøring 35 ved 15-20*C og 34,5-69,0 kPa (5-10 psi) over 2 timer. Efter afslutning af monomethylaminti Isætningen omrørtes blandingen ved 15-20eC i 10 timer. Der opnåedes en tyk bleggul opslæmning. På dette tidspunkt destilleredes uomsat monomethylamin og methanol biprodukt fra blandingen ved ~

DK 163268 B

16 100 mmHg. Efter destillationsperioden tørredes den gule opslæmning i en vakuumrotationsinddamper og isoleredes uden vask til frembringelse af 45,4 kg råt, tørt N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid (100% udbytte) indeholdende 5000 ppm N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropionamid.

5

Trin 2

Chlorering (ringslutning)

Fremstilling af en blanding af 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on, hydrochlorid og 2-methyl-4-isothiazolin-3-on, hydrochlorid.

10 En opslæmning af det rå N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamidreak-tionsprodukt fra trin 1 fortyndedes med toluen og chloreredes, hvilket gav en opslæmning indeholdende 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on, hydrochlorid og 2-methyl-4-i sothiazolin-3-on,hydrochlorid og moderlud.

15 Trin 3

Filtrering og neutralisation

Den chlorerede opslæmning fra trin 2 filtreredes og neutraliseredes med en magnesiumoxidopslæmning, hvilket gav produktet i teknisk kvalitet.

20

Trin 4

Formulering og varmebehandling (stabilisering)

Det i trin 3 fremstillede tekniske produkt formuleredes ved tilsætning af magnesiumnitrat, hexahydrat og overføring af blandingen til en 25 varmebehandlingsbeholder forsynet med omrører og tilbagesvaler. Produktet varmebehandledes i 4 timer og tillodes derefter at køle til stuetemperatur. Portionen filtreredes for at fjerne lidt suspenderet faststof.

Dette gav et produkt med følgende AI og nitrosaminanalyse: 30 Komponenter 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on 9,8 vægt% 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 6,0 vægt% nitrosamin a 750 ppm 35 _ a N-methyl-3-(N'-methyl-Ν'-nitroso)aminopropionamid (MMNP)

DK 163268 B

17 FORSØG 2 (Yderligere sammenligningsforsøg under anvendelse af et di sulfidmel1 emprodukt) 5 Trin 1 Amidering I en tre liter, 4-halset kolbe forsynet med mekanisk omrører, termometer, gasfordelingsrør og tøriskondensator med nitrogenindgangsadapter anbragtes dimethyl-3,3'-dithiodipropionat (1.062,5 g, 4,46 mol), to-10 luen (535,0 g) og methanol (55,0 g). Apparatet gennemskyl!edes med nitrogen, og blandingen køledes til 10*C. Monomethylamin (346,0 g, 11,14 mol) tilsattes gennem gasfordelingsrøret under omrøring ved 10-20’C over 2 timer. Efter afslutning af monoethylaminti Isætningen omrørtes blandingen ved 20*C i 20 timer for at fuldende reaktionen. Der opnåedes en 15 tyk, bleggul opslæmning. På dette tidspunkt destilleredes den uomsatte monomethylamin og methanol bi produkt fra blandingen ved ~ 100 mmHg. Det rå tørre N,N'-dimethyl-3,3-dithiodipropionamidmenemprodukt (1.022,4 g, 97% udbytte) indeholdt 11.000 ppm N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropion-amid.

20 En portion af mellemproduktopslæmningen filtreredes, vaskedes med toluen og tørredes. Det tørre mellemprodukt indeholdt 8.000 ppm N-me-thyl-3-(Ν'-methyl)ami nopropi onat.

Trin 2 25 Chlorering

Fremstilling af en blanding af 5-ch1or-2-methyl-4-isothiazo1in-_ 3-on, hvdrochlorid og 2-methy1-4-isothiazo1in-3-on, hydrochlorid

En 1-1 iter, 3-halset rundbundet kolbe forsynedes med omrører, føde-ledning (udgang) og kondensator med tørrerør, I denne kolbe anbragtes 30 635,8 g af en opslæmning af N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid (med 8.000 ppm prækursor) i toluen og omrørtes.

En 1-liter, 5-halset harpiksbeholder (dvs. en chloreringsbeholder) forsynedes med omrører, gasfordelingsrør af sintret glas til Cl g tilledning, termometer, kondensator forbundet med skrubber for afgangsgas og 35 en fødeledningsindgang for mellemproduktopslæmning. Beholderen forsynedes med kappe til isvandscirkulation. Kølesystemet holdt chlorerings-chargen på 25-30°C. Chloreringsbeholderen fyldtes med 108 g toluen i bunden, og omrøreren startedes.

DK 163268 B

18

Opslæmningen og Cl g tilførtes sideløbende ved et molært fødeforhold på 5,2. Der tilsattes således 453 g af opslæmningen over et tidsrum på 55 minutter med en hastighed på 8,2 g/min., mens 227 g Cl2 (gas) tilførtes med en hastighed på ca. 4,1 g/min. ved hjælp af et kalibreret flow-5 meter.

Trin 3

Filtrering og neutralisation

Til den omrørte chloreringsopslæmning sattes gradvis 20 g vand.

10 Efter 10 minutters omrøring fik chargen lov til at sætte sig, og moderluden opsugedes med en hævert. Yderligere 45 g vand tilsattes, og yderligere moderlud fjernedes.

Til den hydrochloridvåde kage sattes 116 g vand. Blandingen neutraliseredes til et pH på 4,5 ved gradvis tilsætning af vandig MgO opslæm-15 ning. Det neutraliserede materiale overførtes til en skilletragt, og 469 g vandigt materiale af teknisk kvalitet fraskiltes fra det organiske lag:

Aktive ingredienser vægt% 20 _ 5-chlor-2-methyl-4-i sothi azoli n-3-on 17,1 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 5,5

Trin 4 25 Formulering og varmebehandling (stabilisering) pH-værdien af ovennævnte tekniske materiale indstilledes til 2,9, og 46,5 g magnesiumnitrat, hexahydrat og 7,24 g vand sattes til 100 g af den aktive ingrediens under omrøring, hvilket gav en opløsning med følgende sairanensætning: 30

Komponent Nominel koncentration, vægt%

Total AI 15,2

Mg(N03)2 17,4 35

Det ovenfor formulerede produkt overførtes til en 500 ml, 3-halset rundbundet kolbe forsynet med omrører, vandkølet kondensator og termometer forbundet med et såkaldt "themo-watch" og et pneumatisk beholderele-

DK 163268 B

19 vatorarrangement med en varmekappe. Det formulerede produkt varmebehandles ved 95*C i 4 timer. Produktet, 153,7 g, filtreredes for at fjerne eventuelle spor af faststof og analyseredes.

5 Analyse

Komponenter 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on 10,1 vægt% 10 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 5,0 vægt%

Nitrosamin* 1200 ppm

NO

i 15 * CH3N-CH2CH2C0NHCH3 Eksempel 1

Qmkrystallisation af råt N,N'-dimethyl-3,3-dithiodipropionamid (fjernelse af nitrosaminprækursor) 20 1400 g råt diamidmellemprodukt (disulfid fremstillet som i forsøg 1 ovenfor) opløstes i 1750 g kogende 2-propanol, og opløsningen filtreredes hurtigt gennem en forvarmet Buchner-tragt. Filtratet henstilledes natten over ved 5-10eC i et køleskab. Det krystallinske produkt opsamledes ved filtrering på en Buchner-tragt, vaskedes med en portion kold 25 methanol på 560 g og tørredes i en rotationsinddamper (35eC/20 mm Hg/2 timer), hvilket gav 995 g 99,1% rent mellemprodukt, smp. 113-115*C.

Derefter omkrystalli seredes 789,2 g af det krystalliserede diamin-mellemprodukt fra 2300 g kogende 2-propanol, hvilket gav 685,6 g 99,9+ vægt/vægt% amidmellemprodukt, smp. 113-115eC.

30

Analyse beregnet for CgHlgN2°252; C’ 40’65» 6,82; 11»85; 0, 13,54; S 27,13

Fundet: C, 40,29; H, 6,83, N, 11,61; 0, 13,57; S, 27,38 35

Indholdet af N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropionamid var 0 ppm.

DK 163268 B

20 (b) Nitrosaminfrit produkt ved anvendelse af rent amidmellemprodukt Ved at følge den i forsøg beskrevne chloreringprocedure chloreredes 152,6 g omkrystalli seret rent diamid. Chloreringsopslamningen filtreredes og neutraliseredes, hvilket gav 537,9 g produkt af teknisk kvalitet 5 med et totalt indhold af AI på 21,5%.

En 350 g portion af dette tekniske produkt formuleredes ved opløsning af 145,5 g magnesiumnitrat, hexahydrat i produktet. Det formulerede produkt varmebehandledes ved 95°C i 4 timer, hvilket gav 495 g 3-iso-thiazolonmiddel med følgende ingredienser: 10 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on 10,3 vægt% 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 5,0 vægt%

Nitrosamin ppm 0

Nitrosamin prakursor ingen påvist 15

Eksempel 2

Nitrosaminfri produkter af ren aktiv ingrediens isothiazoloner

Som alternativ kan ren 2-methyl-4-isothiazolin-3-on og ren 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on fås og formuleres som ovenfor til frem-20 bringelse af rent produkt. Dette materiale findes med eller uden varmebehandling ved 95°C i 4 timer at vare frit for nitrosaminer og nitrosa-minprakursorer.

Eksempel 3 25 (Prakursorfjernel se ved ekstraktion med opløsningsmiddel) I en 3-1 iter 4-halset kolbe forsynet med mekanisk omrører, termometer, gasfordelingsrør og tøriskondensator med nitrogenindgangsadaptor anbragtes dimethyl-3,3'-dithiodipropionat (1062,5 g, 4,45 mol) toluen (295,0 g) og methanol (295,0 g). Apparatet gennemskylledes med nitrogen, 30 og blandingen køledes til 10®C. Monomethylamin (304,7 g, 9,81 mol) tilsattes gennem gasfordelingsrøret under omrøring ved 10-20°C over 2 timer. Efter afslutning af monomethyltilsatningen omrørtes ved 20°C i 20 timer for at fuldende reaktionen. Der opnåedes en tyk, bleggul opslam-ning. På dette tidspunkt destilleredes den uomsatte monomethylamin, me-35 thanol og noget toluen fra blandingen ved 100 mmHg over 8 timer. Den resulterende opslamning rotationsinddampedes, hvilket gav råt N,N'-dimethyl -3,3'-dithiodipropionamid (1058,9 g, 100% udbytte), indeholdende 5000 ppm N-methyl-3-(Nf-methyl)aminopropionamid. En portion af det rå

DK 163268B

21 produkt (353,0 g) opslæmmedes i toluen (784,5 g) og vakuumfil treredes gennem en 2000 ml tragt med groft sintret glas, hvorved der opnåedes en toluenvåd kage (419,1 g). Den toluenvåde kage vaskedes med kold (0°C) methanol (352,4 g), hvilket gav en methanolvåd kage (315,2 g). Den me-5 thanolvåde kage tørredes i en vakuum ekssikkator ved omgivelsestemperatur, hvilket gav det vaskede tørre amidmellemprodukt (251,1 g, 71% genvinding) indeholdende 400 ppm N-methyl-3-(Ν'-methyl)aminopropionamid.

Ved at følge de under forsøg 2 ovenfor beskrevne fremgangsmådetrin 2, 3 og 4 omdannedes det tørre N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid, 10 hvilket gav 260 g 3-isothiazolonprodukt (pH 2,1) med følgende sammensætning: 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on 12,0 vægt% 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 2,7 vægt% 15 Nitrosamin 25 ppm

Nitrosamin prækursor ingen påvist

Eksempel 4 (Prækursorfjernel se ved ionbytning) 20 Ufiltreret "Laktane"proces (forsøg 1 ovenfor) N,N'-dimethyl-3,3'- dithiodipropionamid rotationsinddampedes i laboratoriet til konstant vægt. Det tørrede mellemprodukt indeholdt 10.000 ppm N-methyl-3-(Ν'-methyl )-ami nopropi onamid.

Konditioneret "Amberlyst® 15" sulfonsyreionbytterharpiks (22,2 g af 25 45;1% vægt/vægt% materiale i vand, 10,0 g tør harpiks) vaskedes med methanol (25 ml) i en 50 ml burette (1 cm i diameter). Harpiksen skylledes på søjlen med methanol (500 ml), hvilket gav et harpikslejevolumen på 28 ml.

Det tørre mellemprodukt opløstes i methanol til en 19,9 vægt/vægt% 30 opløsning. Denne opløsning ledtes gennem harpikssøjlen ved omgivelsestemperatur og atmosfærisk tryk med en strømningshastighed på 9,21 lejevolumener pr. min. Harpiksen blev mættet med N-methyl-3-(Ν'-methyl)ami -nopropionamid, og gennembrud indtraf efter 34 lejevolumener. Den samlede mængde methanol i sk opløsning, som var behandlet før gennembrudspunktet, 35 var 737,2 g. Rotationsinddampningselueringsmidlet muliggjorde genvinding af det rå N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid (146,5 g, 99,9% genvinding) indeholdende 380 ppm N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropionamid.

Dette rå produkt resulterer, når det omdannes til et nitratstabiliseret

DK 163268 B

22 3-isothiazolonmiddel ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 (b), i et middel ifølge opfindelsen.

Eksempel 5 5 (Prækursorfjernelse ved ionbytning) I en 1-liter 4-halset kolbe forsynet med mekanisk omrører, termometer, gasfordelingsrør og tøriskondensator med nitrogenindgangsadaptor anbragtes dimethyl-3,3'-dithiodipropionat (215,5 g, 0,904 mol) og methanol 118,0 g). Apparatet gennemskylledes med nitrogen, og blandingen kø-10 ledes til omkring 10°C. Monomethylamin (70,0 g, 2,25 mol) tilsattes gennem gasfordelingsrøret under omrøring ved 10-20eC over 2 timer. Efter afslutning af tilsætningen omrørtes blandingen ved 20eC i 20 timer for at fuldende reaktionen. Der opnåedes en tyk, bleggul opslæmning. På dette tidspunkt destilleredes den uomsatte monomethylamin og noget methanol 15 fra blandingen ved - 100 mmHg. Efter destillationen rotationsinddampedes en del af opslæmningen (17,2 g) til konstant vægt (8,0 g), hvilket gav en koncentration af råt produkt i opslæmningen på 47 vægt/vægt%. Denne 47 vægt/vægt% opslæmning udgjorde 436,0 g svarende til 204,9 g råt N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid (96% udbytte). Det tørre, rå produkt 20 indeholdt 9000 ppm N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropionamid.

Konditioneret "Amberlyst® 15" sulfonsyreionbytterharpiks (22,2 g af 45,1 vægt/vægt% materiale i vand, 10,0 g tør harpiks) vaskedes med methanol (25 ml) i en 50 ml burette (1 cm diameter). Harpiksen gennemskylledes på søjlen med methanol (500 ml), hvilket gav et harpiks!ejevolumen 25 på 28 ml.

Denne 47 vægt/vægt% opslæmning i methanol fortyndedes yderligere med methanol til en 20,0 vægt/vægt% opløsning. Denne opløsning ledtes gennem harpikssøjlen ved omgivelsestemperatur og atmosfærisk tryk med en strømningshastighed på 0,21 lejevolumener pr. minut. Harpiksen blev mæt-30 tet med N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropionamid, og gennembrud indtraf efter opsamling af 18 lejevolumener elueringsmiddel. Den totale mængde methanolisk N,N'-dimethyl-3,3'-dithiopropionamidopløsning, der var behandlet før gennembrydningspunktet, var 315,0 g (63,0 af AI). Rotations-inddampning af elueringsmidlet muliggjorde genvinding af det rå N,N-me-35 thyl-3,3'-dithiodipropionamid (63,0 g, 100% genvinding) indeholdende 300 ppm N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropionamid.

Ved at følge den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde chloreredes 73,3 g af ovennævnte mellemprodukt, filtreredes og neutraliseredes,

DK 163268 B

23 hvilket gav 217,5 g produkt af teknisk kvalitet.

En 60 g prøve af dette tekniske produkt formuleredes med 29,4 g Mg(N03)2 . 6H20 og 7,8 g vand. Det formulerede produkt varmebehandledes ved 95eC i 4 timer, afkøledes og filtreredes, hvilket gav ca. 97 g 3-5 isothiazolon med følgende sammensætning: 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on 11,7 vægt% 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 3,5 vægt%

Nitrosamin ppm 33 10 Nitrosamin prækursor ingen påvist

Eksempel 6 (Inhibering af prækursor med nucleofilt uddrivningsmiddel)

Ved at følge fremgangsmåden i forsøg 2, trin 1, omsattes dimethyl -15 3,3'-dithiodipropionat (212,5 g, 0,892 mol), methyl-3-mercaptopropionat (18,4 g, 0,153 mol) og monomethylamin (69,0 g, 2,22 mol). Mellemproduktopslæmningen rotationsinddampedes, hvilket gav råt N,N'-dimethyl-3,3'-dithiodipropionamid (224,1 g, 98% råudbytte), indeholdende 1000 ppm N-methyl-3-(N'-methyl)aminopropionamid. Når ovennævnte trin gentoges under 20 anvendelse af større mængder nukleofilt mercaptouddrivningsmiddel, viste resultaterne en i det væsentlige proportional reduktion af nitrosamin-prækursor, når der anvendtes højere koncentrationer af nucleofilt uddrivningsmiddel. På denne måde frembringes et i det væsentlige nitrosaminfrit og nitrosamin-prækursorfrit 3-isothiazolonmiddel ifølge opfind-25 el sen.

Eksempel 7 (Inhibering af prækursor ad mercaptanreaktantreaktionsvejen) 30 Trin 1

Fremstilling af N-methyl-3-mercaptopropionaroid (MMPA) I en 1 liter 4-halset kolbe forsynet med mekanisk omrører, termometer, gasfordelingsrør og tøriskondensator med nitrogenindgangsadaptor anbragtes methyl-3-mercaptopropionat (MMP, 504,7 g, 4,20 mol). Beholde-35 ren gennemskylledes med nitrogen, og væsken køledes til 10eC. Monomethylamin (163,0 g, 5,25 mol) tilsattes gennem gasfordelingsrøret under omrøring ved 10-20eC over 1 time. Efter afslutning af tilsætningen om-rørtes blandingen ved 20*C i 20 timer for at fuldende reaktionen. På 24

DK 163268 B

dette tidspunkt destilleredes methanol bi produkt og uomsat monomethylamin fra blandingen ved -100 mmHg. Den resulterende blanding rotationsinddampedes, hvilket gav råt N-methyl-3-mercaptopropionamid (500,8 g, 100% udbytte) indeholdende <30 ppm N-methyl-S-iN'-methylJaminopropionamid.

5

Trin 2 Chlorering

Den i forsøg 2 beskrevne fremgangsmåde modificeredes ved, at der i stedet for N,N'-dimethyl-3,3'-dithiopropionamid anvendtes N-methyl-3-10 mercaptopropionamid (MMPA). En 31% opløsning af N-methyl-3-mercaptopro-pionamid i toluen og Cl2 ti 11 edtes således sideløbende i et molært føde-forhold på ca. 3,2.

Til en 59,5 g toluenportion sattes 398,9 g 31 % MMPA opløsning over et tidsrum på 55 minutter med en hastighed på 7,1 g pr. minut, mens 220 15 g Cl g tilledtes sideløbende dermed ved en fødehastighed på 4,0 g pr. minut.

Trin 3

Filtrering og neutralisation 20 Ved at følge den i forsøg 2 beskrevne fremgangsmåde oparbejdedes den ovenfor fremstillede chloreringsopslæmning og neutraliseredes, hvilket gav 355 g 3-isothiazolon af teknisk kvalitet med følgende sammensætning: 25 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on 16,0 vægt% 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 5,3 vægt%

Trin 4

Formulering og varmebehandling (stabilisering) 30 Ved at følge den i forsøg 2 beskrevne fremgamgsmåde formuleredes en 200 g portion af det ovenfor fremstillede materiale af teknisk kvalitet ved tilsætning af 87,7 g Mg(N03)2. 6H20 og 2,1 g vand. Det formulerede produkt varmebehandledes, køledes og filtreredes, hvilket gav 289 g 3-isothiazolonprodukt med følgende sammensætning: 35

DK 163268 B

25 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on 12,2 vægt% 2-methyl-4-isothiazolin-3-on 3,9 vægt% nitrosamin 3,9 ppm nitrosaminprækursor(er) ikke påvist 5

Eksempel 8 (Fremstilling af N-(n-octyl)-3-mercaptopropionamid ad mercaptanreaktant-reaktionsvejen) I en lille mangehalset reaktionsbeholder med magnetomrører og gas-10 indgang anbragtes isopropanol (2 ml), methyl-3-mercaptopropionat (2,0 g, 16,64 nmol), og n-octylamin (2,19 g, 16,94 mmol). Reaktionsbeholderen blev forbundet med en fælde indeholdende blegemiddel til opfangning af mercaptandampe, og reaktionsblandingen omrørtes i 19,5 timer, mens reaktionstemperaturen holdtes på 30-35eC. Methylendichlorid tilsattes, og 15 det rå produkt overførtes til en rundbundet kolbe. Afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav råt N-(n-octyl)-3-mercaptopropion-amid som et olieagtigt, hvidt faststof i et i det væsentlige kvantitativt udbytte.

Det således fremstillede N-(octyl)-3-mercaptopropionamid omdannes 20 til et middel indeholdende 2-n-octyl-isothiazolin-3-on, der i det væsentlige er frit for nitrosamin og nitrosaminprækursor, dvs. et middel ifølge opfindelsen.

Eksempel 9 25 (Fremstilling af N-propyl-3-mercaptopropionamid ad mercaptanreaktions-vejen) I en lille mangehalset reaktionsbeholder forsynet med magnetomrører, tilbagesvaler og gasindgang anbragtes isopropanol (2 ml), n-propyl-amin (1,00 g, 16,92 mol) og methyl-3-mercaptopropionat (2,0 g, 16,64 30 mmol). Reaktionsbeholderen blev forbundet med en fælde indeholdende blegemiddel, og reaktionsblandingen omrørtes i 19,5 timer ved 30-35'C.

Den rå reaktionsblanding koncentreredes under reduceret tryk for at fjerne overskud af amin, opløsningsmiddel og methanol. Der opnåedes en lysegul væske, som hovedsagelig bestod af N-propyl-3-mercaptopropion-35 amid. Det således fremstillede N-propyl-3-mercaptopropionamid omdannes til et middel indeholdende den tilsvarende N-propylisothazolin-3-on, der i det væsentlige er frit for nitrosamin og nitrosaminprækursor, dvs. et middel ifølge opfindelsen.

Claims (13)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et 3-isothiazolonholdigt middel indeholdende (a) 3-isothiazolon med formlen

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at mercaptoami- det med formlen HSC(Z)HC(X)HC(0)NHY er fremstillet ved omsætning af et mercaptanmel1 emprodukt med formlen HSC(Z)HC(X)HC(0)0CHg, med et amid med formlen Y-NH2, i hvilke formler X, Y og Z har den ovenfor angivne betydning. 15

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at ni-trosaminurenheden omfatter nitrosamin med den almene formel NO O

20. H V—N—CH2CH2CNHY og/eller at prækursor(er)ne omfatter mindst en forbindelse med formlen Y

25 Y-NHCH2CH2C0NHY eller YNHCOCH2CH2NCH2CH2CONHY, hvori Y har den i krav 1 anførte betydning.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at 3-isothiazolonen er i form af en blanding af 30 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolon og 2-methyl-4-isothiazolin-3-on, og at Y i formlerne i krav 3 er -CHg.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 (B) (a) eller 1 (B) (b), KENDETEGNET ved, at (a) ionbytning, (b) omkrystallisation og/eller (c) ekstrak- 35 tion med opløsningsmiddel også anvendes til udførelse af delvis eller fuldstændig fjernelse af nitrosaminprækursor(er) forud for ringslutning. DK 163268 B

5 V—/ (i) R' N - Y s ^ 10 hvori R og R' er ens eller forskellige og betegner hydrogen, halogen eller (Cj^Jalkyl, og Y betegner (Cj_8) al kyl, (Cg_6)cycloalkyl, aralkyl med indtil 8 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter i form af halogen, cyano, nitro, (Cj_4)alkyl, (C14)alkoxy, (Cj_4) al kyl acyl amino, (Cj_4)carbalkoxy eller 15 sulfamyl, (b) et medium for i sothiazolonen, hvilket medium omfatter vand, polært organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf, og (c) en passende mængde nitratsalt som stabiliseringsmiddel for i sothiazolo-nen, hvor i sothiazolonen er fremstillet ved ringslutning med et halogener! ngsmiddel, af et mellemprodukt indeholdende et amid, KENDETEGNET 20 ved, at der for at opnå et indhold af nitrosaminbiprodukturenhed plus prækursor(er) derfor i det færdige stabiliserede produkt på under 100 dele (på vægtbasis) pr. 150.000 dele af 3-isothiazolonen, (A) som amidmellemprodukt anvendes et diamid med formlen

25 X 0 I II S. ,-fCHCHCNHY)« 1-3 ! z 30 hvori X og Z betegner hydrogen eller (Cj_4)alkyl og Y har den ovenfor definerede betydning, og nitrosaminprækursor(er) umiddelbart før ringslutning fjernes helt eller delvis fra diamidmellemproduktet ved (i) ionbytning, (ii) omkrystallisation og/eller (iii) ekstraktion med opløs- 35 ningsmiddel, eller (B) dannelsen af sådan(ne) prækursor(er) under amide-ringsreaktionen, hvorved amidmellemproduktet dannes, undgås eller reduceres ved (a) (i) fremstilling af 3-isothiazolonen ud fra et mellemprodukt indeholdende et diamid som defineret under (A) ovenfor, og (ii) DK 163268 B dannelse af mellemproduktet ved omsætning af et passende di sulfid og en passende amin i nærvær af et nukleofilt uddrivningsmiddel, der er et materiale såsom en alifatisk eller aromatisk mercaptan, som i almindelighed er mere aktiv end en amin ved en Michael-additionsreaktion, men som 5 ikke nedbryder reaktanterne eller reaktionsproduktet, eller (b) ringslutning med et halogeneringsmiddel af et mercaptoamid med formlen HSC(Z)HC(X)HC(0)NHY, hvori X, Y og Z har den ovenfor befinerede betydning.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at indholdet af nitrosamin plus prækursor(er) er mindre end 50 dele, fortrinsvis mindre end 20 dele pr. 150.000 dele af 3-isothiazolonen (på vægtbasis).

7. Biocidt eller biostatisk middel indeholdende (1) 3-isothiazo- lon med formlen - R Vi- (I)

8. Middel ifølge krav 7, KENDETEGNET ved, AT mercaptoamidet med formlen HSC(Z)HC(X)HC(0)NHY er blevet fremstillet ved omsætning af et 35 mercaptanmellemprodukt med formlen HSC(Z)HC(X)HC(0)0CH3, med et amid med formlen Y-NHg, i hvilke formler X, Y og Z har den ovenfor angivne betydning. DK 163268 B

9. Middel ifølge krav 7 eller 8, KENDETEGNET ved, AT det indeholder den ene af 3-isothiazolonerne med formel (I), hvori R betegner hydrogen, R' betegner hydrogen eller chlor, og Y betegner methyl, eller begge.

10. Middel ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at 3-isothiazolonen er i form af en blanding af 5-chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on og 2-me-thyl-4-isothiazolin-3-on, hvor blandingen indeholder 60 til 90 vægt-% af chlorforbindel sen.

10 R' \ ^-N - Y s hvori R og R' er ens eller forskellige og betegner hydrogen, halogen el-ler (Cj.4)alkyl, og Y betegner (C1Q)alkyl, (C3 6)cycloalkyl, aralkyl med indtil 8 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret 15 med en eller flere substituenter i form af halogen, cyano, nitro, (Cj^Jal kyl, (Cj^)alkoxy, (Cj _^) al kyl acyl amino, (Cj^)carbalkoxy eller sulfamyl, (2) et medium for isothiazolonen, hvilket medium omfatter vand, polært organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf, og (3) en ringstabiliserende mængde af et nitratsalt, der stabiliserer 3-iso-20 thiazolonen mod ringspaltning, hvor 3-isothiazolonen er fremstillet ved ringslutning med et hal ogeneringsmiddel, af et amidmellemprodukt, KENDETEGNET ved, at et indhold af nitrosamin med formlen NO O

25. II Y—N—CH2CH2CNHV og prækursor(er) derfor i midlet over et niveau på under 100 dele (på vægtbasis) pr. 150.000 dele 3-isothiazolon med ovennævnte formel er ble-30 vet undgået, hvilket indhold kan opnås ved en fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6.

11. Middel ifølge et hvilket som helst af kravene 7-10, KENDETEG NET ved, AT indholdet af nitrosamin og prækursor(er) derfor er mindre end 50 dele pr. 150.000 dele 3-isothiazolon på vægtbasis.

12. Middel ifølge krav 11, KENDETEGNET ved, AT indeholdet af ni- 15 trosamin og prækursor(er) derfor er mindre end 20 dele pr. 150.000 dele 3-isothiazolon på vægtbasis.

13. Anvendelse af et middel ifølge ifølge et hvilket som helst af kravene 7-12 til fremstilling af et kosmetisk præparat (herunder toilet- 20 artikler) eller et farmaceutisk præparat i en biostatisk eller biocid mængde. 25 30