JPH03236380A

JPH03236380A - 殺生物用水溶性３―イソチアゾロン組成物の製造方法

Info

Publication number: JPH03236380A
Application number: JP2183860A
Authority: JP
Inventors: Horst O Bayer; ホルスト　オットー　ベイヤー; Barry C Lange; バリー　クリフォード　ランゲ; Ramesh B Petigara; ラメツシユ　バルブハイ　ペテイガラ
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1982-06-01
Filing date: 1983-05-31
Publication date: 1991-10-22
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: DE3376423D1; EP0095907B1; ES529803A0; CA1189514A; JP2866840B2; NO163661C; JPH1081608A; ES8407484A1; IE831285L; ES8505189A1; FI78813B; JPH0816043B2; JPH0657701B2; EP0095907A2; JPH07179309A; JPS5931772A; DK163268B; JPH07119164B2; ATE33834T1; DK244083D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はニトロソアミン不純物を殆んど又は全く含有し
ない特に化粧品又は薬剤用に適する３イソチアゾロン組
成物、その使用方法、およびニトロソアミンを含有しな
い生成物の製造方法に関する。

３−イソチアゾロン類はカビ類、細菌、藻類、粘液菌、
フジッボ、ベト病菌等のような動物および植物の多数疫
病に対して生物機能停止作用および／または殺生物作用
を有する生物学的に活性な殺菌剤の大きなグループを構
成している（米国特許第３．７６１．４８８号参照）。

この化合物は次の一般式で表わすことができる：式中、ＲおよびＲ′は個別に水素、ハロゲンまたは炭素
１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜８
原子のアルキル基、炭素３〜６原子のシクロアルキル基
、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素６原子の
アリール基もしくは置換アリール基である。

３−イソチアゾロンはＹ（上記式参照〉が低級アルキル
であり、そしてＲおよびＲ′の少なくとも１方がハロゲ
ンである（他方は、通常Ｒは水素である〉とき、この化
合物は水に殆んど制限なく可溶性である有効な工業用殺
菌剤である（米国特許第４．１０５．４３１号参照〉。

水溶性がもつと低い、高級アルキル３−イソチアゾロン
は一般に有機溶液やエマルシコン製品例えばペイント状
の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として有用である；高級アル
キルイソチアゾロンはエタノール、イソプロパツール、
アセトン等のような種々の有機溶剤に可溶である。この
ような溶液は水で容易に増量することができる。また、
イソチアゾロン類は固形状でも使用され、好ましくは粒
状キャリヤ上または中に吸収される。

あいにく、３−イソチアゾロン類の溶液特に水溶液また
はアルコールのような極性有機溶剤の溶液は不安定であ
り、生物学的効果が低下する。

これは特に低級アルキル系の場合、即ち、上記Ｙが０１
〜Ｃ４アルキルまたは脂環基である場合にそうである。

不安定性はイソチアゾロン環の開裂によって環化合物と
同じ生物学的性質を有さない鎖状化合物が生成される結
果である。開環を防止するため、硝酸塩特にカルシウム
、銅、マグネシウム、マンガン、ニッケルおよび亜鉛の
ような多価金属の硝酸塩をイソチアゾ０ン溶液に添加す
ることができる。従って、水または有機溶剤またはそれ
等混合液を含有する溶液状の３−イソチアゾロン殺菌剤
の多くは３−イソチアゾロンの分解防止用硝酸塩安定剤
を配合することが今日商業的に望ましい〈米国特許第３
．８７０．７９５号参照〉。

３−イソチアゾロン殺菌剤は非常に低い使用量で有効で
あることから、さらに例えば化粧品のような人間との接
触を意図した製品に応用することが奨励され、従って以
前工業的用途に必要とされていたよりも高い純度の必要
性が生ずる。

３−イソチアゾロン類の製造に使用されている現行の工
業的方法はジスルフィドのアミド化およびその後のジス
ルフィドアミドのハロゲン化環化を包含するニアミド化ジスルフィドアミンアミド環　　化３−イソチアゾロン式中、Ｘおよび２［上記一般式におけるＲおよびＲ’　
　（但し後で付着するハロゲンを除く）である］は水素
または低級アルキルであり、そしてＹは上記一般式にお
いて説明したものと同じである。

環化はアミドをハロゲン化剤と接触させることによって
行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、臭素、塩化ス
ルフリル、臭化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド
、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含する。塩素および
塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤である。大概の
工業的目的のためには、ジスルフィド中間体（以後、「
ジスルフィド」と称す）のアミド化によってアミド中間
体〈以後、「アミド」と称す〉が生成され、そして終局
的に比較的高純度の３−イソチアゾロン化合物が生成さ
れる。上記反応式（ハ）および■に従って製造された場
合、３−イソチアゾロン類は一般に２種以上のイソチア
ゾロン活性成分（ＡＩ）と−緒に今迄その性質が明らか
にされていなかったアミンを包含する種々の副生成物を
含有する混合物として生成される。本願において用語「
イソチアゾロン」は個々のものを指すため又は生物学的
に活性な化合物の複数からなる反応混合物をまとめて指
すために使用されている。

今度、発明者等によって、従来のジスルフィド中間体を
使用して生成された特定の３−イソチアゾロン殺菌剤は
ニトロソ化条件にさらしたときにニトロソ化合物に転化
し得る第２または第３アミン基を有する副生成不純物を
含有していると云うことが解明された。グループとして
、ニトロソ化合物は一般に発癌物質の可能性があると思
われる。

従って、特に人間または動物と接触すると予想される分
野に使用される製品にとっては、ニトロソアミンを生ず
る先駆物質として作用するこれ等副生成不純物の極微量
をも除去する手段が見い出されることが望まれる。

ニトロソアミンの問題は３−イソチアゾロン組成物が硝
酸塩の添加を必要とする場合〈米国特許第４，０６７．
８７８号参照〉又は別のニド０ソ化剤がイソチアゾロン
中に存在する溶液状、即ち水溶液または有機溶液のいず
れかまたはその混合液の状態で配合されている場合に一
層悪くなる。

安定剤として金属硝酸塩が存在する場合、３−イソチア
ゾロン反応混合物中に存在する副生酸第２または第３ア
ミン化合物は発癌物質と思われるニトロソ化合物にニト
ロソ化されやすい。ニトロソアミン先駆物質」または単
に「先駆物質」が意味するところはニトロソアミンに転
化し得る第２アミン（および、もし存在するならば、第
３アミン〉副生成化合物を意図している。

本発明の目的はニトロソアミン先駆物質またはニトロソ
アミンを含有しない特定の３−イソチアゾロン組成物を
製造することである。

本発明の別の目的はニトロソアミンまたはニトロソアミ
ン化合物に転化し得るニトロソアミン先駆物質を実質的
に含有しない３−イソチアゾロン水溶液を製造すること
である。

さらに本発明の目的はニトロンアミン先駆物質の生成を
阻止するため又はニトロソ化条件にさらされる前にニト
ロソアミン先駆物質を除去するために使用できる３−イ
ソチアゾロン類の製造方法を提供することである。

それ以上の目的は以下の記述から明らかになろう。

別に断わらない限り、パーセントは全て重量による。

通常のジスルフィド中間体（例えばジメチル−３，３−
ジチオジプロピオネート）のアミド化による工業用殺菌
剤の製造において、発明者等はアミド生成物（アミド）
中に約０．５重量％（５゜０００Ｅ）ｐｍ）〜約１．１
重量％（１１，０００ｐｐｍ　）のニトロソアミン先駆
物質が典型的に存在することを解明した。アくド化され
た中間体を塩素化し、濾過し、中和し、金属硝酸塩安定
剤と−緒に水に溶解し、それからａ１生成不純物を除去
するために加熱処理した後の最終生成物中には、ニトロ
ソアミンが（元々の先駆物質の〉約６〜１６重量％含有
されている、即ち、元々の先駆物質含有量が５．０ＯＯ
ｐｐｉの場合、最終生成物中には概して７５０　Ｅ）Ｉ
）Ｉのニトロソアミンが含有されていることが判明した
。工業的用途においては高度に精粗するため、使用条件
下ではニトロソアミンが１０億分の１の単位以上の濃度
で存在することはめったにない。

中でも細菌の生長を阻止するために最も有効な殺菌剤は
主として５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン
−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ンとからなる３−イソチアゾロン混合物（塩素化条件に
依存した混合物〉であり、その場合、塩素化された物は
全体の活性成分（ＡＩ）の６０重量％〜９０重量％を構
成している。この製造方法は次のようなものを包含する
ニアミド化ｓｏ＋ｃ口２ＣＨ２ＣＮＨＣＨ３）２＋２ＣＨ３０Ｈ十
副生成物（）５％〉アミド（ｎ−１，２，３）貴ＵユＸ！、工（Ｘ−３，０−６，０）イソチアゾロン塩酸塩（１）中和ＣＨ３ＮＨ２＋ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ−ＣＨ２→ＣＨ３Ｎ
日ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣ口。　　　　　（４）ニトロ
ソアミン先駆物質ＭＭＡＰ３−イソチアゾロン（工業用等級）上記第１の反応式（１）はモノ−、ジーおよびトリーチ
オジアミド約９５％とメタノールを含有する混合物を生
成する。ジスルフィドの分裂によって（アミド化中）、
Ｎ−メチルアクリルアミドａ１生成物が生ずると思われ
る。この分裂副生成物にモノメチルアミンが共役付加す
ることによって、主なニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチ
ル−３−（Ｎ’　−メチルアミノ）プロピオンアミドの
生成が下記の推定反応式に従って起る：また、上記反応式（４）によって生成されたＭＭＡＰに
対してＮ−メチルアクリルアミドは理論的に下記に従っ
て付加する：ＣＨ３ＮＨＣ口、０口、、ＣＮ８０口、十〇Ｈ３ＮＨＣ
ＯＣロー〇Ｈ２→上記ニトロソアミン先駆物質は両方と
もジスルフィド出発物質のアミド化時に生成された中間
体アミド中に存在するものとして同定された。ニトロソ
アミン先駆物質はＡＩと一緒に塩素化、中和および３−
イソチアゾロン組成物の配合段階を通して金属硝酸塩が
添加される迄残存し、その添加時にニトロソ化が起って
（主に加熱処理中）ニトロソアミンを生ずる、例えば：Ｎ。

ＣＨ３ＮＣ口、０口、、Ｃ０ＮＨＣ口、（６）アミド化
反応（１）は有機溶剤、脂肪族または芳香族どちらかま
たはそれ等混合液中で行われる。

使用される溶剤の具体例はメタノール、トルエンおよび
ラフタン（Ｌａｋｔａｎｅ　）である。ラフタンは市販
（Ｅｘｘｏｎ　）の炭化水素溶剤であって引火点−３，
９℃（２５’Ｆ）　、沸点範囲１０２〜１０８℃を有し
、そして次の組成を有する：パラフィン　　　　　２８％Ｗ／Ｗシクロパラフィン　　５４％ｗ／ｗトルエン　　　　　　１８％Ｗ／Ｗアミド化によって得られるジスルフィドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状３
−イソチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化（２
）は有機溶剤例えばトルエン、パークロロエチレン、酢
酸エチルまたは酢酸トリブチル中の濃厚スラリ状態のア
ミドによって実施される；この反応は好ましくは反応容
器中のアミドスラリに対して塩素ガスを適当なモル比で
（アミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モルの０１
２）同時供給することを包含する。

濾過された３−イソチアゾロン塩酸塩反応混合物を中和
して工業用等級の生成物を得るためには酸化マグネシウ
ムの水性スラリを使用してもよい。

次いで、最終加熱処理段階の前に、この工業級生成物に
金属硝酸塩安定剤化合物が添加化される。

熱処理は副生成物の除去又は分解に有効である。

その他、市販の３−イソチアゾロン殺菌剤の製造におけ
る望ましい工程は次の実施例中に説明されており、また
、ここに引用した先行特許特に米国特許第３．８４９，
４３０号中に明らかにされている。

発明者等は、（Ｉ）アミド中間体反応混合物からニトロ
ソアミン先駆物質を除去することによって又は（ＩＩ）
アミド化反応中にニトロソアミン先駆物質が生成されな
いように防止することによって、３−イソチアゾロン生
成物からニトロソアミンを有効に無くすることができる
ことを明らかにした。（Ｉ）および（ＩＦ）の各に対し
て種々の態様を開発した。

本発明の方法によって製造できる安定化された３−イソ
チアゾロン組成物はニトロソアミン先駆物質およびニト
ロソアミンを実質的に含有しない、即ち、その組成物は
かかる物質を約１００ｐ１）−以下、好ましくは５０　
Ｅ）Ｅ）ｌ以下含有する。殆んど希釈しないで使用しな
ければならない感じやすい用途のためには２０１）Ｅｌ
−以下の先駆物質およびニトロソアミンを含有する組成
物がより一層好ましい。

後で示されるように、ニトロソアミンまたは先駆物質の
化合物が検出されない組成物を生成することさえ可能で
ある。

アミド中間体からの先駆物質の除去または一部除去は（
２）イオン交換、０結晶化もしくは再結晶化、またはＯ
溶剤抽出（濾過および洗浄）のような分離技術またはこ
れらの分離技術の組合せによって行ってもよい。これ等
技術は従来の工業的方法に従ってジスルフィド中間体か
ら生成されたアミド反応混合物に対して有効であり、ま
たはニトロソアミン先駆物質の生成を防止するための本
願に（下記に）開示されている代替方法と併用する場合
に有効である。３−イソチアゾロン生成物が本質的にニ
トロソアミンを含有してはならない場合、例えば化粧品
のような場合、２つの技術の組合わせはしばしば好まし
い。

２−プロパノールからのＮ、Ｎ’　−ジメチル−３，３
′−ジチオジプロピオンアミドの再結晶化はジスルフィ
ドとメチルアミンとの反応混合物からニトロソアミン先
駆物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ’　−メチルアミノ）プロ
ピオンアミドを有効に除去する（下記実施例３１照）。

濾過およびＮ、Ｎ’−ジメチル−３，３′−ジチオプロ
ピオンアミド湿詞濾滓のメタノール洗浄は、先駆物質Ｎ
−メチル−３−（Ｎ’　−メチルアミン）プロビオンア
ミドの量を５０００　ｐＤ−から４００ｐｐ−に低下さ
せる〈下記実施例４参照〉。

反応混合物の選択的イオン交換によるニトロソアミン先
駆物質の除去も有効である。

Ｎ、Ｎ’−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドのメタノール溶液をスルホン酸カチオン交換樹脂（
ペンシルバニア州フィラデルフィアのＲｏｈｍ　＆　Ｈ
ａｓｓ社の商標Ａｉｂｅｒｌｙｓｔ　１５　）で処理す
ることによって、ジスルフィドとモノメチルアミンとの
反応混合物（上記反応式１参照）からＮ−メチル−３−
（Ｎ’　−メチルアミノ）プロピオンアミドを良好に除
去することができる。この樹脂はメタノール塩酸で再生
できる（下記実施例５参照）。イオン交換プロセスは次
のように表わすことができる：Ｒ８０３日十ＣＨ８ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮＨＣＨ３→樹
脂　　先駆物質Ｒ８０３Ｃ口。Ｎ口、０口２０口、ＣＮ日Ｃ日。

ｅ　　　　　　　　　　　　　１１Ｒ８Ｏ３Ｃ口、Ｎ口、０日、、ＣＨ２ＣＮ８０口、十口
０．１−一一〉再生Ｒ８０３０十ＣＨ３Ｎ日、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮＨＣＨ３Ｃ
１イオン交換処理した中間体から製造された最終生成物
３−イソチアゾロンはニトロソアミン含量が大巾に低下
している。

ニトロソアミン先駆物質の生成はアミド化反応において
求核性スキャベンジャ−を使用することによって又はア
ミド化反応用に別の中間体を選択することによって防止
できる。本発明の方法に有用な求核性スキャベンジャ−
は一般に（２）マイクル付加反応においてアミンより活
性であるがυアミド化の反応体または反応生成物を分解
させない物質である（下記実施例７参照）。大概の脂肪
族および芳香族メルカプタンは、主なニトロソアミン先
駆物質の生成の原因となる反応性化合物であるＮ−アル
キルアクリルアミド中間体く上記反応式４および５参照
〉に対する付加反応に有効である。

他のマイクル付加反応体例えばアルコールのナトリウム
またはカリウム塩は他の出発物質と高反応性であるため
一般に望ましくない。アミド化反応において求核性スキ
ャベンジャ−の濃度を高くするとそれに比例してニトロ
ソアミン先駆物質の減少度は大きくなる：すアミド化反応において通常のジスルフィド中間体の代り
にメルカプタン中間体を選択した場合、ニトロソアミン
先駆物質の生成が独自に回避されると云うことは重要で
あり、予測できなかった本発明による解明である。好ま
しいメルカプタン中間体は式（式中、ＸおよびＺは先に示した意味を有する）を有す
る。この中間体はアミド化反応に使用した従来のジスル
フィド反応体の本質的に半分である（上記反応式Ａ参照
）が、驚くべきことには求核性スキャベンジャ−につい
て上記に仮定したと多分同じ機構によってニトロソアミ
ン先駆物質が大巾に少ない生成物を生ずる。上記（反応
式１〜５参照）に説明したイソチアゾロン殺菌剤混合物
の場合、使用可能なメルカプタンは式８８０口２０口、ＣＯＯＣＨ３を有しており、これはＭ
ＶＰ（メチル−３−メルカプトプロピオネート）として
既知である。通常のジスルフィドの代りにＭＶＰを使用
したときのアミド中のニトロソアミン先駆物質の顕著な
減少は次の表に示されている：匙１１ＭＶＰプロセス中間体と比較した中間体中の先駆の量５．６００４．８００６．４００４、　５００５．０００１０．１００１１．４００５、　７００９．４００６．７００アミド　されたＭＶＰ中間体１．２．３０１２１．２４．３１３７０００＜３０＜３０１０１先駆物質はＭＭＡＰである（上記反応式４）メルカプタン中間体（例えばＭＶＰ）を使用することの
その他の利点はメルカプタンとアミンとの反応生成物の
なかにも見い出すことができる。

ＭＶＰの場合、アミドはジスルフィド中間体による場合
のような固体ではなくむしろ液体である（実施例８参照
）。従って、取扱い、撹拌、吸上げおよび反応において
通常遭遇する困難を回避できる。さらに、メルカプタン
中間体の使用はアミドの環化に必要なハロゲン（塩素）
の量を通常の中間体１モル当りの３．０〜６．０モルか
ら中間体１モル当り２．８〜３．４モル好ましくは３．
０モルに低下させる。

アミド化反応のニトロソアミン先駆物質副生成物は最終
生成物に残るが、生成物のＡＩの希釈によってより低い
濃度になる。従って、最終の安定化された３−イソチア
ゾロン組成物は通常、アミド中に存在する先駆物質の濃
度の約１５％のニトロソアミン濃度を有する。第２表は
本発明によってＭＶＰ出発物質から生成されたアミド中
の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭＡＰ）の種々濃度
と、それに対応する安定化された（硝酸塩添加／熱処理
）生成物［５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリ
ン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンを（ＡＩとして）含有する混合物］中のニトロソア
ミン（ＭＭＮＰ）とを比較して示している。

第２表アミド中間体中の先駆物質（ＭＭＡＰ）対安定化された
生成物中のニトロソアミンアミド中間体　　安定化３−イソチア１０ンサンプルＮ
ｏ、　ＨＨＡＰ（ｐｐ−）　　　ＭＨＮＰ”　（ｐｐｍ
）　０１２３０＜３０００＜３０＜３０１０１４１１３７〈３２．０〈１．０７．３本−（２，３（３，８１、９（１０，６ −（３，４（８，３率率　（１、０（１，０１，０ −（１，０（２，０１０、３（１１，６傘−（７，９（３，６（６，０ −１（５，３（５，６傘ＭＭＮＰはＭＭＡＰのニトロソ化によって生成された
Ｎ−メチル−３−（Ｎ’　−メチル−Ｎ′−ニトロソ）
アミノプロピオンアミドである。

０中間体を分割して複数の方法で最終生成物に転化。

上記ＭＭＰ方式におけるニトロソアミン減少の機構はア
ミド中のニトロソアミノ先駆物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ
’−メチル）アミノプロピオンアミド（ＭＭＡＰ）の減
少に帰するものと思われる。

仮定のＮ−メチルアクリルアミド中間体（上記反応式４
参照）を生ずるアミドジスルフィド源は少量の反応副生
成物をもたらさざるをえない。また、ＭＶＰ出発物質お
よびＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミドはう
まくモノメチルアミンと対向してＮ−メチルアクリルア
ミドを消費するので、ＭＭＡＰの生成が避けられるもの
と思われる。

このように推定された反応経路は次の通りである：Ｃ日
。ＮＨＣＯＣ口＝Ｃ口、千日５ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ
３・・・・・・・・・〉０口。ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３Ｃ口。ＮＨＣＯＣローＣＨ２
＋口ｓｃ口、ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣ口。・・・・・・〉（０
日、Ｎ８０００８２０口、）２真の効果はＭＭＡＰの量がジスルフィド方式における約
５０００〜１１０００ｐｐ園からＭＭＰ方式における約
＜１００ＤＩ）−に減少することである。

次の特定の実施例は本発明を説明するためのものであり
、本発明を制限することを意図するものではない。

蒸気の漏れない反応容器にジメチル−３，３−ジチオジ
プロピオネート（３７，７＃（１０１ボンド）０．４２
４モル〉、ラフタン（４８，７聯拌しながら１５〜２０
℃に冷却した。１５〜２０℃および３５１．６〜７０３
Ｋｇ／ｍ２　（５〜１０ｐｓｉ　）で撹拌しながら反応
混合物の表面の内側にモノメチルアミン（１２，２階（
３２，８ボンド）、１．０６モル）を２時間かけて添加
した。

モノメチルアミン添加完了後、混合物を１５〜２０℃で
１０時間撹拌した。粘稠な淡黄色スラリが得られた。こ
の時点で混合物から未反応モノメチルアミンとメタノー
ル副生成物を〜１００閤Ｈ（ｌで蒸留除去した。蒸留後
、黄色スラリを回転真空乾燥し、そして洗浄せずに単離
してＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオ
ンアミド５０ｏ　ｏ　ｐｐ−を含有する乾燥相Ｎ、Ｎ’
−ジメチル−３，３’　−ジチオジプロピオンアミド（
１００ボンド、１００％収率〉を得た。

段Ｎ２：塩素化（酸化環化〉５−りロロー２−メチルー４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。

段１１の粗Ｎ、Ｎ’−ジメチルー３．３′−ジチオジプ
ロピオンアミド反応生成物のスラリをトルエンで希釈し
そして塩素化して５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン塩酸塩と２−メチル−４−イソチア
ゾリン−３−オン塩酸塩および母液を含有するスラリを
生成した。

段階３：濾過および中和段階２の塩素化スラリを濾過しそして酸化マグネシウム
スラリで中和して工業用生成物を得た。

段１１ｉ４：配合および加熱処理（安定化）段階３で製
造された工業用生成物に硝酸マグネシウム６水和物を添
加することによって配合し、そして撹拌器と還流冷却器
を具備した加熱処理反応容器にその混合物を移した。

この生成物を４時間加熱処理しそれから室温に冷却した
。このバッチを濾過して少量の懸濁固体を除去した。こ
れによって、次のようなＡＩ分析結果を有する生成物が
得られた：成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重
量％５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン　　　　　９．８２−メチル
−４−イソチアゾリン３−オンニトロソアミン［Ｎ−メチル− ３−（Ｎ’　−メチル−Ｎ′ ニトロソ〉アミノプロピオンアミド（ＭＭＮＰ）］実施例２６．０７５０　１）Ｅｌ園および濾　による段ＩＩニアミド化機械的撹拌器、温度計、ガス分配管および窒素流入アダ
プターを有するドライアイス冷却器を具備した３１の４
つ目フラスコ内にジメチル−３゜３′−ジチオジプロピ
オネート（１，０６２，５９，４，４６モル〉、トルエ
ン（５３５，０ｇ）およびメタノール（５５，０９）を
入れた。装置を窒素でパージして、混合物を１０℃に冷
却した。

１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチルアミン（３４
６，０９，１１，１４モル）をガス分配管によって２時
間かけて添加した。モノメチルアミン添加完了後、混合
物を２０℃で２０時間撹拌して反応を完了させた。粘稠
な淡黄色スラリが得られた。この時点で、混合物から未
反応モノメチルアミンとメタノール副生成物を〜１００
麿ＨＱで蒸留除去した。乾燥相Ｎ、Ｎ’−ジメチル−３
゜３′−ジチオジプロピオンアミド中間体（１，０２２
，４９，９７％収率）は１１．０ＯＯｐｐ−のＮ−メチ
ル−３−（Ｎ’　−メチル）アミノプロピオンアミドを
含有していた。

中間体スラリの一部を濾過し、トルエンで洗浄し、そし
て乾燥した。この乾燥中間体は８．０００１）０１のＮ
−メチル−３−（Ｎ’−メチル〉アミノプロピオンアミ
ドを含有していた。

段階２：塩素化５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。

１１の３つ日丸底フラスコに頭上撹拌器、供給ライン（
流出口）、および乾燥管を有する冷却器を装備した。こ
のフラスコ中にＮ、Ｎ’　−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミド（８゜０００　ｐＤＩの先駆物質
を含有する〉のトルエンスラリを入れて撹拌した。

１１の５つ口樹脂反応容器（即ち、塩素化器）に撹拌器
、Ｃ１２流人フリットガラスガス分配管、温度計、排ガ
ススクラバーと結合した冷却器、および中間スラリ用供
給ライン流入口を装備した。

この反応容器は氷水循環用ジャケットを備えていた。こ
の冷却システムで塩素化バッチを２５〜３０℃に維持し
た。この塩素化器に１０８ｇのトルエンをヒールとして
装入し、そして撹拌器をスタートさせた。

スラリとＣ１２を同時にモル供給比５．２で供給した。

従って、約８．２ｇ／分の速度でスラリ４５３ｇが５５
分間かけて装入され、他り検量フローメーターによって
Ｃ１２〈ガス）２２７ｇが速度的４．１ｇ／分で供給さ
れた。

段階３：濾過および中和撹拌されている塩素化スラリに水２０ｇを徐々に添加し
た。撹拌１０分後、このバッチを沈降させ、そしてデイ
ツプスティックを使用しながら母液をサイフオンで吸い
出した。さらに水４５９を加え、さらに母液を除去した
。

塩酸塩の湿潤濾滓に水１１６ｇを加えた。混合物にＭａ
Ｏの水スラリを徐々に添加することによってＥ）Ｈ４，
５に中和した。この中和された物質を分離漏斗に移し、
そして有機相から水性の工業級生成物４６９ｇを分離し
た：（工業級）　　　　　　　重置％５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン　　　　　　　１１．１２−メチ
ル−４−イソチアゾリン− ３−オン　　　　　　　　　　　　　５．５段Ｎ４：配
合および加熱処理（安定化）上記工業級生成物のｐＨを
２．９に調整してから、ＡＩ　　１００ｇに対して硝酸
マグネシウム６水和物４６．５９および水７．２４ｇを
撹拌しながら添加して次の組成の溶液を得た：色−１呼称濃度（ｉｉ量％全Ａ　Ｉ　　　　　　　　　　　　　１５．２Ｍｇ〈Ｎ
０３）２　　　　　　　１７．４頭上撹拌器、水冷冷却
器、およびサーモウォッチと加熱マントル支持空気ポッ
トリフターアセンブリに結合している温度計を具備した
５００１３つ目丸底フラスコ内に、上記配合生成物を移
した。

配合生成物を９５℃で４時間加熱処理した。極微量の固
形物を除去するため生成物１５３．７ｇを濾過し、そし
て分析した。

分析結果：戒　分　　　　　　　　　　　　　重量％５−クロロ−
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン　　　　　　　１０．１２−メチ
ル−４−イソチアゾリン− ３−オン　　　　　　　　　　　　　　５．０ニトロソ
アミン　　　　　　　　　　１２００　　ｐｐｍＮ。

書＊　　ＣＨＮ−ＣＨＣＨ２Ｃ０ＮＨＣ口。

２実施例３艷ｇｏｓ友上粗アミド中間体（ジスルフィドから生成、上記実施例１
参照＞１４００９を沸１Ｉ２−プロパツール１７５０ｇ
中に溶解し、その溶液を予熱ブフナー漏斗に通して迅速
に濾過した。濾液を冷蔵庫内で５〜１０℃で一晩保存し
た。結晶生成物をブフナー漏斗上で濾過して集め、冷メ
タノールの一部５６０ｇで洗浄し、そして回転蒸発器で
乾燥（３５℃／　２０　ｙｍ　ＨＯ／　２時ｍ）して純
度９９．１％融点１１３〜１１５℃の中間体９９５ｇを
得た。

次いで、結晶化したアミド中間体７８９．２９を沸騰２
−プロパツール２３００９から再結晶化して９９．９　
％Ｗ／Ｗのアミド中間体く融点１１３〜１１５℃〉を６
８５．６ＳＦ得た。

分析結果Ｃ３Ｈ１６Ｎ２０２Ｓ２の計算値：Ｃ，４０，６５：　　Ｈ，６，８２：Ｎ、１１．８５：　　０．１３．５４；Ｓ、２７．１３実測値：Ｃ，４０，２９：　　Ｈ，６，８３：Ｎ、１１．６１：　　　０．１３．５７：Ｓ、　　２７
．　３８Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオンア
ミド含有量は０ＤＩ）−であった。

実施例２に記載されている塩素化手順に従って、再結晶
化した純アミド１５２．６９を塩素化した；塩素化スラ
リを濾過しそして中和して全Ａｌ２１．５％の工業用生
成物５３７．９９を得た。

この工業用生成物の一部３５０ｇに硝酸マグネシウム６
水和物１４５．５９を溶解することによって配合した。

この配合生成物を９５℃で４時間加熱処理して次の成分
を有する３−イソチアゾロン組成物４９５ｇを得た：５−クロ０−２−メチル−４イソチアゾリン−３−オン　　　　　１０．３　　％２
−メチルー４−イソチアゾリシー３−オン　　　　　　　　　　５．０　　％ニトロ
ソアミン（ｐｐｍ）　　　　　　　　０純粋な活性成分
イソチアゾロンからの、ニトロ化りに、純粋な２−メチ
ル−４−イソチアゾリン−３−オンと、それとは別に純
粋な５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３
−オンとを得てそれから上記のように配合して純粋な生
成物を得ることができる。この物質は９５℃で４時間加
熱処理してもしなくてもニトロソアミンを含有しないこ
とが認められた。

実施例４（溶剤抽出による先駆物質の除去〉機械的撹拌
器、温度計、ガス分配管、および窒素流入アダプターを
有するドライアイス冷却器を具備した３１の４つロフラ
スコ中にジメチル−３゜３′−ジチオジプロピオネート
（１０６２，５ｇ、４．４５モル）、トルエン（２９５
，０ｇ＞およびメタノール（２９５，０ｇ）を装入した
。装置を窒素でパージして、混合物を１０℃に冷却した
。

１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチルアミン（３０
４，７ｇ、９．８１モル〉をガス分配管によって２時間
かけて添加した。モノメチルアミン添加完了後、混合物
を２０℃で２０時間撹拌して反応を完了させた。粘稠な
淡黄色スラリか得られた。この時点で、混合物から未反
応モノメチルアミン、メタノールおよびいくらかのトル
エンを１００１００Ｉで８時間かけて蒸留除去した。得
られたスラリを回転蒸発させて、Ｎ−メチル−３−（Ｎ
’−メチル）アミノプロピオンアミド５．０ｏｏｐｐ園
を含有する粗Ｎ、Ｎ’　−ジメチル−３゜３′−ジチオ
ジプロピオンアミド（１０５８，９９，１００％収率〉
を得た。粗生成物の一部（３５３，（１）をトルエン７
８４．５ｇに溶解し、それから２０００ｍの横目焼結ガ
ラス漏斗によって減圧濾過してトルエン湿潤濾滓（４１９，１９）を得た。トルエン湿潤濾滓を冷〈０℃
）メタノール（３５２，４９）で洗浄してメタノール湿
潤濾滓（３１５，２９＞を得た。メタノール湿潤濾滓を
減圧デシケータ−中で室温で乾燥して、４００ｐｐ−の
Ｎ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオンア
ミドを含有する洗浄され乾燥されたアミド中間体（２５１，１ｇ、７１％回収率〉が得られた。

上記実施例２に記載されている段階２．３および４の工
程に従って、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル−３゜３′　−ジチ
オジプロピオンアミドを転化して次の組成の３−イソチ
アゾロン生成物（ｐＨ２，１”）　２６０ｇを得た：或　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
重量％５−クロロ−２メチル−４−インチアゾリン−３−オン　　　　　　　　１２．０２−メチ
ル−４−イソチアゾリン− ３−オン　　　　　　　　　　　　　２・７二トロソア
ミン　　　　　　　　　　　２５　　ｐＩ）−実　例５
（イオン交換による先駆物質除去）未濾過うクタン（上
記実施例１〉方式のＮ。

Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
を実験室で回転蒸発させて定重量にした。

この乾燥された中間体は１０．０００ｐｐｍのＮ−メチ
ル−３−（Ｎ’−メチル）アミノプロピオンアミドを含
有していた。

状態調整した＾−ｂｅｒｌｙＳｔ　１５スルホン酸イオ
ン交換樹脂（水中の４５．１％Ｗ／Ｗ物質２２．２９、
乾燥樹脂１０．０ｇ）を５０ｄビユレツト（直径１３）
中にメタノール（２５ｍ＞で流し込んだ。この樹脂をカ
ラム上でメタノール（５００ｍ）で洗って樹脂床容積２
８ｍを得た。

乾燥中間体をメタノールに溶解して１９．９％Ｗ／Ｗ溶
液を得た。この溶液を周囲ｔＩ！！度、大気圧で９．２
１床容積／分の流速で樹脂カラムに通した。この樹脂は
３４床容積を収集後にＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル
）アミノプロピオンアミドで飽和されて漏出が起った。

漏出点に達する迄に処理されたメタノール溶液の総量は
７３７．２ｇであった。溶離剤の回転蒸発によって、３
８０ｐｐｉのＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）アミノ
プロピオンアミドを含有する粗Ｎ、Ｎ’　−ジメチル−
３，３′−ジチオジプロピオンアミド＜１４６．５ｇ、
９９．９％回収率）が回収された。

６（イオン　　による　　物　　　〉機械的撹拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１１の
４つロフラスコ内に、ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオネート（２１５，５９，０，９０４モル）とメタ
ノール（１１８，０ｇ）を装入した。この装置を窒素で
パージして、混合物を〜１０℃に冷却した。１０〜２０
℃で撹拌しながら、モノメチルアミン（７０，０ｇ、２
．２５モル〉をガス分配管によって２時間かけて添加し
た。添加完了後、混合物を２０℃で２０時間撹拌して反
応を完了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この
時点で、未反応モノメチルアミンといくらかのメタノー
ルを〜１００ｗ＋ＨＯで混合物から蒸留除去した。蒸留
後、スラリの一部（１７，２９＞を回転蒸発させて定量
＠（８，０９〉にし、スラリ中の粗生成物の濃度を４７
％ｗ／ｗにした。４７％Ｗ／Ｗスラリは４３６．０９で
あり、粗Ｎ、Ｎ’−ジメチルー３．３′−ジチオジプロ
ピオンアミド２０４．９９　（９６％収率）に相当した
。この乾燥粗生成物は９，０００ＤＩ）−のＮ−メチル
−３−（Ｎ’−メチル）アミツブ０ピオンアミドを含有
していた。

状態調整した＾−ｂｅｒｌｙｓｔ　１５スルホン酸イオ
ン交換樹脂（水中の４５．１％ｗ／ｗ物質２２．２９、
乾燥樹脂１０．０ｇ）を５０ＩＩ！ビユレツト（直径１
α）中にメタノール（２５ｅ）で流し込んだ。この樹脂
をカラム上でメタノール（５００ｊ１１１りで洗って樹
脂床容積２８−を得た。

メタノール中の４７％Ｗ／Ｗスラリをさらにメタノール
で希釈して２０．０％Ｗ／Ｗ溶液にした。

この溶液を周囲温度、大気圧で０．２１床容積／分の流
速で樹脂カラムに通した。溶離剤の１８床容積を収集後
に樹脂はＮ−メチル−３−（Ｎ’メチル〉アミノプロピ
オンアミドで飽和されて漏出が起った。漏出点に達する
迄に処理されたＮ。

Ｎ′−ジメチル−３，３′　−ジチオプロピオンアミド
のメタノール溶液の総量は３１５．０ｇ（ＡＩ　　６３
．０）であった。溶離剤の回転蒸発によって、３００１
）Ｉ）−のＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル〉アミノプ
ロピオンアミドを含有する粗Ｎ、Ｎ’−メチルー３．３
′−ジチオジプロピオンアミド（６３，０ｇ、１００％
回収率）が回収された。

実施例２に記載されている手順に従って、上記中間体７
３．３９を塩素化し、濾過しそして中和して工業縁生成
物２１７．５ｇが得られた。

この工業級生成物のサンプル６０９をＭＣＩ（Ｎｏ　　）　　　・６０２０　２９．４９およ
び２水７．８ｇと配合した。この配合生成物を９５℃で４時
間加熱処理し、冷却し、そして濾過して次の組成の３−
イソチアゾロンが約９７９４！！られた：重置％５−クロ０−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン２−メチル−４−イソチアゾリシー３−オンニトロソアミン（ｐｐｍ）１１．１３．５３実施例２の段階１の手順に従って、ジメチル３．３′−
ジチオジブ口ビオネート（２１２，５ｇ、０．８９２モル）、メチル−３−メル
カプトプロピオネート（１８，４ｇ、０．１５３モル）
およびモノメチルアミン（６９，０ｇ、２．２２モル）
を反応させた。この中間体スラリを回転蒸発させて、１
．０００ｐｐ−のＮ−メチル−３−（Ｎ’−メチル）ア
ミノプロピオンアミドを含有する粗Ｎ、Ｎ’　−ジメチ
ル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド（２２４，１
ｇ、９８％粗収率）を得た。

もつと多量の求核性スキャベンジャ−を使用してこの実
施例を繰り返した。これ等実験の結果から、求核性スキ
ャベンジャ−を高濃度で使用すると本質的にそれに比例
したニトロソアミン先駆物質の低下が確認された。

機械的撹拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１１の
４つロフラスコ中にメチル−３メルカプトプロピオネー
ト（ＭＭＰ、５０４．７り、４．２０モル）を装入した
。反応容器を窒素でパージして、液体を１０℃に冷却し
た。１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチルアミン（
１６３，０９，５，２５モル）をガス分配管によって１
時間かけて添加した。添加完了後、混合物を２０℃で２
０時間撹拌して反応を完了させた。

この時点で混合物からメタノール副生成物と未反応モノ
メチルアミンを〜１００ａ１００ａで蒸留除去した。得
られた混合物を回転蒸発させて、Ｎ−メチル−３−（Ｎ
’−メチル）アミノプロピオンアミドを３０ｐｌ）−未
満含有する粗Ｎ−メチルー３−メルカプトプロピオンア
ミド（５００，８９，１００％収率）を得た。

段ＩＩａ２：塩素化Ｎ、Ｎ’−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドの代りにＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド（ＭＭＰＡ）を使用することによって実施例２に記
載の方法を改善した。こうして、トルエン中のＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドの３１％溶液およ
びＣ１２を約３．２のモル供給比で同時に供給した。

トルエンヒール５９．５ＳＦに対して、３１％ＭＭＰＡ
溶液３９８．９９を速度７．１ｇ／分で５５分間かけて
添加し、他方２２０ｇの０１２を供給速度４．（１／分
で同時供給した。

段階３：濾過および中和上記のように製造した塩素化スラリを、実施例２に記載
されている手順に従って処理しそして中和して次の組成
の工業級の３−イソチアゾロン３５５９を得た：５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン　　　　１６．０　　％２−
メチルー４−イソチアゾリシー３−オン　　　　　　　　　　５．３　　ｚ段階４
：配合および加熱処理（定化）上記のように製造した工業紙材料の一部２００９に実施
例２の手順に従って８７．７９ＭＱ＜Ｎｏ　　）　　・
６Ｈ２０および２．１ｇの水２を添加して配合した。この配合生成物を加熱処理し、冷
却し、そして濾過して次の組成の３−イソチアゾロン生
成物２８９ｇを得た：５−クロロー２−メチルー４イソチアゾリン−３−オン　　　　１２．２　　％２−
メチルー４−イソチアゾリシー３−オン　　　　　　　　　　３，９％ニトロソア
ミン　　　　　　　　　　　３．９ｐｐｍ磁気的撹拌器
とガス流入口を具備した複数口の小さな反応容器内にイ
ソプロパツール（２ｍ）、メチル−３−メルカプトプロ
ピオネート（２，０９，１６，６４ミリモル〉、および
ｎ−オクチルアミン（２，１９９，１６，９４ミリモル
）を装入した。この反応容器はメルカプタン蒸気を捕獲
するためのブリーチ含有トラップに連結されており、反
応物を反応温度３０〜３５℃に維持しながら１９．５時
間撹拌した。塩化メチレンを添加し、そして粗生成物を
丸底フラスコに移した。減圧下で溶剤を蒸発させて粗Ｎ
−（ｎ−オクチル）−３−メルカプトプロピオンアミド
を油状の白色固体として本質的に定量収率で生成した。

実施例９のＮ−（ｎ−オクチル）−３−メルカプトプロ
ピオンアミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソ
アミン先駆物質を含有しない対応２−ｎ−オクチル−イ
ソチアゾリン−３−オンに転化することができる。

粗反応混合物を減圧下で濃縮して過剰アミン、溶剤およ
びメタノールを除去した。明るい黄色液体が得られたが
、それは本質的に仝てＮ−プロピル−３−メルカプトプ
ロピオンアミドであった。

実施例１０のＮ−プロピル−３−メルカプトプロピオン
アミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソアミン
先駆物質を含有しない対応Ｎ−プロピル−イソチアゾリ
ン−３−オンに転化することができる。

ミドの合成〉磁気的撹拌器、還流冷却器、およびガス流入口を具備し
た複数口の小さな反応容器内にイソプロパツール（２ｍ
）　、ｎ−プロピルアミン（１，００９，１６，９２ミ
リモル〉、およびメチル−３−メルカプトプロピオネー
ト（２，０９，１６，６４ミリモル）を装入した。この
反応容器はブリーチ含有トラップと連結しており、そし
て反応物を３０〜３５℃で１９．５時間撹拌した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の（ａ）、（ｂ）を含む３−イソチアゾロン
組成物であつて、アミド中間体を形成するアミノ化反応中の、ニトロソア
ミン先駆物質の形成を回避又は減少する手段によつて、
ニトロソアミンを生成物から有効に無くすることにより
、実質的にニトロソアミン不純物及びその先駆物質を含
有しない、３−イソチアゾロン安定化組成物。（ａ）下記の式を有する３−イソチアゾロンの少なくと
も１種。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ及びＲ＾１は同じであるか異なり、水素、ハ
ロゲン又はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルを表し、ＹはＣ＿
１−Ｃ＿８のアルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿６のシクロアルキ
ル、８個までの炭素原子のアラルキル、又はＣ＿６のア
リールもしくは置換アリール基である。（ｂ）イソチアゾロンの安定剤としての適当な量の硝酸
塩。
（２）特許請求の範囲第１項に記載の安定化組成物であ
つて、アミド中間体を形成するアミノ化反応中の、ニト
ロソアミン先駆物質の形成を回避又は減少する手段が、
ハロゲン化剤により式ＨＳＣ（Ｚ）ＨＣ（Ｘ）ＨＣ（Ｏ）ＮＨＹ（式中、ＹはＣ＿１−Ｃ＿８のアルキル、Ｘ及びＺはハ
ロゲン又はメチル基である）のメルカプト−アミドを環化することであるもの。
（３）特許請求の範囲第１項に記載の安定化組成物であ
つて、アミド中間体を形成するアミノ化反応中の、ニト
ロソアミン先駆物質の形成を回避又は減少する手段が、
求核性スキヤベンジヤを使用することであるもの。
（４）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項
に記載の安定化組成物であつて、３−イソチアゾロンが
水溶性であるもの。
（５）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項
に記載の安定化組成物であつて、Ｙがメチル、エチル、
プロピルまたはブチルであるもの。
（６）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項
に記載の安定化組成物であつて、Ｒが水素でありそして
Ｒ＾１がハロゲンまたは水素であるもの。
（７）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項
に記載の安定化組成物であつて、硝酸塩が硝酸ナトリウ
ム、硝酸カリウム、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウム
、硝酸銅、硝酸第二鉄、硝酸第一鉄、硝酸ニッケル、硝
酸亜鉛、硝酸バリウム、硝酸マンガン、または硝酸コバ
ルトのいずれかまたはその混合物であるもの。
（８）特許請求の範囲第７項に記載の安定化組成物であ
つて、３−イソチアゾロンが非常に水溶性であり、Ｒが
水素であり、Ｒ＾１が水素または塩素であり、そしてＹ
がメチルであるもの。
（９）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１項
に記載の安定化組成物であつて、（２）記載の少なくと
も１種の３−イソチアゾロンが、５−クロロ−２−メチ
ル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−
イソチアゾリン−３−オンとの混合物からなり、前記組
成物が水溶液であるもの。
（１０）特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか１
項に記載の安定化組成物であつて、ニトロソアミン不純
物またはその先駆物質が組成物の５０ｐｐｍ（重量によ
る）以下であるもの。
（１１）特許請求の範囲第９項に記載の安定化組成物で
あつて、副生成ニトロソアミン不純物またはその先駆物
質が前記混合物の２５ｐｐｍ（重量による）以下である
もの。
（１２）特許請求の範囲第１１項に記載の安定化組成物
であつて、前記混合物が塩素化された３−イソチアゾロ
ンを６０重量％以上９０重量％以下含有するもの。
（１３）下記の（ａ）、（ｂ）を含む３−イソチアゾロ
ン抗菌または抗藻類組成物であつて、アミド中間体を形成するアミノ化反応中の、ニトロソア
ミン先駆物質の形成を回避又は減少する手段によつて、
ニトロソアミンを生成物から実質的に無くすることによ
り、実質的にニトロソアミン不時物及びその先駆物質を
含有しない、３−イソチアゾロン抗菌または抗藻類組成
物。（ａ）下記の式を有する３−イソチアゾロンの少なくと
も１種。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ及びＲ＾１は同じであるか異なり、水素、ハ
ロゲン又はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルを表し、ＹはＣ＿
１−Ｃ＿８のアルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿６のシクロアルキ
ル、８個までの炭素原子のアラルキル、又はＣ＿６のア
リールもしくは置換アリール基である。（ｂ）イソチアゾロンの安定剤としての適当な量の硝酸
塩。
（１４）下記の（ａ）、（ｂ）を含む３−イソチアゾロ
ン安定化組成物を製造する方法であつて、アミド中間体を形成するアミノ化反応中の、ニトロソア
ミン先駆物質の形成を回避又は減少する手段によつて、
ニトロソアミンを生成物から有効に無くすることにより
、実質的にニトロソアミン不純物及びその先駆物質を含
有しない、３−イソチアゾロン安定化組成物の製造方法
。（ａ）下記の式を有する３−イソチアゾロンの少なくと
も１種。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ及びＲ＾１は同じであるか異なり、水素、ハ
ロゲン又はＣ＿１−Ｃ＿４のアルキルを表し、ＹはＣ＿
１−Ｃ＿８のアルキル、Ｃ＿５−Ｃ＿６のシクロアルキ
ル、８個までの炭素原子のアラルキル、又はＣ＿６のア
リールもしくは置換アリール基である。（ｂ）イソチアゾロンの安定剤としての適当な量の硝酸
塩。