JPH0816043B2 - ３−イソチアゾロン組成物の製造方法 - Google Patents
３−イソチアゾロン組成物の製造方法Info
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- JPH0816043B2 JPH0816043B2 JP6316815A JP31681594A JPH0816043B2 JP H0816043 B2 JPH0816043 B2 JP H0816043B2 JP 6316815 A JP6316815 A JP 6316815A JP 31681594 A JP31681594 A JP 31681594A JP H0816043 B2 JPH0816043 B2 JP H0816043B2
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- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
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Description
【０００１】本発明はニトロソアミン不純物を殆んど又
は全く含有しない特に化粧品又は薬剤用に適する３−イ
ソチアゾロン組成物、その使用方法、およびニトロソア
ミンを含有しない生成物の製造方法に関する。
は全く含有しない特に化粧品又は薬剤用に適する３−イ
ソチアゾロン組成物、その使用方法、およびニトロソア
ミンを含有しない生成物の製造方法に関する。
【０００２】３−イソチアゾロン類はカビ類、細菌、藻
類、粘液菌、フジツボ、ベト病菌等のような動物および
植物の多数疫病に対して生物機能停止作用および／また
は殺生物作用を有する生物学的に活性な殺菌剤の大きな
グループを構成している（米国特許第３，７６１，４８
８号参照）。この化合物は次の一般式で表わすことがで
きる：
類、粘液菌、フジツボ、ベト病菌等のような動物および
植物の多数疫病に対して生物機能停止作用および／また
は殺生物作用を有する生物学的に活性な殺菌剤の大きな
グループを構成している（米国特許第３，７６１，４８
８号参照）。この化合物は次の一般式で表わすことがで
きる：
【化１】 式中、ＲおよびＲ′は個別に水素、ハロゲンまたは炭素
１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜８
原子のアルキル基、炭素３〜６原子のシクロアルキル
基、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素６原子
のアリール基もしくは置換アリール基である。
１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜８
原子のアルキル基、炭素３〜６原子のシクロアルキル
基、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素６原子
のアリール基もしくは置換アリール基である。
【０００３】３−イソチアゾロンはＹ（上記式参照）が
低級アルキルであり、そしてＲおよびＲ′の少なくとも
１方がハロゲンである（他方は、通常Ｒは水素である）
とき、この化合物は水に殆んど制限なく可溶性である有
効な工業用殺菌剤である（米国特許第４，１０５，４３
１号参照）。水溶性がもっと低い、高級アルキル３−イ
ソチアゾロンは一般に有機溶液やエマルジョン製品例え
ばペイント状の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として有用であ
る；高級アルキルイソチアゾロンはエタノール、イソプ
ロパノール、アセトン等のような種々の有機溶剤に可溶
である。このような溶液は水で容易に増量することがで
きる。また、イソチアゾロン類は固形状でも使用され、
好ましくは粒状キャリア上または中に吸収される。
低級アルキルであり、そしてＲおよびＲ′の少なくとも
１方がハロゲンである（他方は、通常Ｒは水素である）
とき、この化合物は水に殆んど制限なく可溶性である有
効な工業用殺菌剤である（米国特許第４，１０５，４３
１号参照）。水溶性がもっと低い、高級アルキル３−イ
ソチアゾロンは一般に有機溶液やエマルジョン製品例え
ばペイント状の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として有用であ
る；高級アルキルイソチアゾロンはエタノール、イソプ
ロパノール、アセトン等のような種々の有機溶剤に可溶
である。このような溶液は水で容易に増量することがで
きる。また、イソチアゾロン類は固形状でも使用され、
好ましくは粒状キャリア上または中に吸収される。
【０００４】あいにく、３−イソチアゾロン類の溶液特
に水溶液またはアルコールのような極性有機溶剤の溶液
は不安定であり、生物学的効果が低下する。これは特に
低級アルキル系の場合、即ち、上記ＹがＣ1 〜Ｃ4 アル
キルまたは脂環基である場合にそうである。不安定性は
イソチアゾロン環の開裂によって環化合物と同じ生物学
的性質を有さない鎖状化合物が生成される結果である。
開環を防止するため、硝酸塩特にカルシウム、銅、マグ
ネシウム、マンガン、ニッケルおよび亜鉛のような多価
金属の硝酸塩をイソチアゾロン溶液に添加することがで
きる。従って、水または有機溶剤またはそれ等混合液を
含有する溶液状の３−イソチアゾロン殺菌剤の多くは３
−イソチアゾロンの分解防止用硝酸塩安定剤を配合する
ことが今日商業的に望ましい（米国特許第３，８７０，
７９５号参照）。
に水溶液またはアルコールのような極性有機溶剤の溶液
は不安定であり、生物学的効果が低下する。これは特に
低級アルキル系の場合、即ち、上記ＹがＣ1 〜Ｃ4 アル
キルまたは脂環基である場合にそうである。不安定性は
イソチアゾロン環の開裂によって環化合物と同じ生物学
的性質を有さない鎖状化合物が生成される結果である。
開環を防止するため、硝酸塩特にカルシウム、銅、マグ
ネシウム、マンガン、ニッケルおよび亜鉛のような多価
金属の硝酸塩をイソチアゾロン溶液に添加することがで
きる。従って、水または有機溶剤またはそれ等混合液を
含有する溶液状の３−イソチアゾロン殺菌剤の多くは３
−イソチアゾロンの分解防止用硝酸塩安定剤を配合する
ことが今日商業的に望ましい（米国特許第３，８７０，
７９５号参照）。
【０００５】３−イソチアゾロン殺菌剤は非常に低い使
用量で有効であることから、さらに例えば化粧品のよう
な人間との接触を意図した製品に応用することが奨励さ
れ、従って以前工業的用途に必要とされていたよりも高
い純度の必要性が生ずる。
用量で有効であることから、さらに例えば化粧品のよう
な人間との接触を意図した製品に応用することが奨励さ
れ、従って以前工業的用途に必要とされていたよりも高
い純度の必要性が生ずる。
【０００６】３−イソチアゾロン類の製造に使用されて
いる現行の工業的方法はジスルフィドのアミド化および
その後のジスルフィドアミドのハロゲン化環化を包含す
る：アミド化
いる現行の工業的方法はジスルフィドのアミド化および
その後のジスルフィドアミドのハロゲン化環化を包含す
る：アミド化
【化２】 環 化
【化３】 式中、ＸおよびＺ〔上記一般式におけるＲおよびＲ′
（但し後で付着するハロゲンを除く）である〕は水素ま
たは低級アルキルであり、そしてＹは上記一般式におい
て説明したものと同じである。
（但し後で付着するハロゲンを除く）である〕は水素ま
たは低級アルキルであり、そしてＹは上記一般式におい
て説明したものと同じである。
【０００７】環化はアミドをハロゲン化剤と接触させる
ことによって行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、
臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル、Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含す
る。塩素および塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤
である。大概の工業的目的のためには、ジスルフィド中
間体（以後、「ジスルフィド」と称す）のアミド化によ
ってアミド中間体（以後、「アミド」と称す）が生成さ
れ、そして終局的に比較的高純度の３−イソチアゾロン
化合物が生成される。上記反応式（Ａ）および（Ｂ）に
従って製造された場合、３−イソチアゾロン類は一般に
２種以上のイソチアゾロン活性成分（ＡＩ）と一緒に今
迄その性質が明らかにされていなかったアミンを包含す
る種々の副生成物を含有する混合物として生成される。
本願において用語「イソチアゾロン」は個々のものを指
すため又は生物学的に活性な化合物の複数からなる反応
混合物をまとめて指すために使用されている。
ことによって行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、
臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル、Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含す
る。塩素および塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤
である。大概の工業的目的のためには、ジスルフィド中
間体（以後、「ジスルフィド」と称す）のアミド化によ
ってアミド中間体（以後、「アミド」と称す）が生成さ
れ、そして終局的に比較的高純度の３−イソチアゾロン
化合物が生成される。上記反応式（Ａ）および（Ｂ）に
従って製造された場合、３−イソチアゾロン類は一般に
２種以上のイソチアゾロン活性成分（ＡＩ）と一緒に今
迄その性質が明らかにされていなかったアミンを包含す
る種々の副生成物を含有する混合物として生成される。
本願において用語「イソチアゾロン」は個々のものを指
すため又は生物学的に活性な化合物の複数からなる反応
混合物をまとめて指すために使用されている。
【０００８】今度、発明者等によって、従来のジスルフ
ィド中間体を使用して生成された特定の３−イソチアゾ
ロン殺菌剤はニトロソ化条件にさらしたときにニトロソ
化合物に転化し得る第２または第３アミン基を有する副
生成不純物を含有していると云うことが解明された。グ
ループとして、ニトロソ化合物は一般に発癌物質の可能
性があると思われる。従って、特に人間または動物と接
触すると予想される分野に使用される製品にとっては、
ニトロソアミンを生ずる先駆物質として作用するこれ等
副生成不純物の極微量をも除去する手段が見い出される
ことが望まれる。
ィド中間体を使用して生成された特定の３−イソチアゾ
ロン殺菌剤はニトロソ化条件にさらしたときにニトロソ
化合物に転化し得る第２または第３アミン基を有する副
生成不純物を含有していると云うことが解明された。グ
ループとして、ニトロソ化合物は一般に発癌物質の可能
性があると思われる。従って、特に人間または動物と接
触すると予想される分野に使用される製品にとっては、
ニトロソアミンを生ずる先駆物質として作用するこれ等
副生成不純物の極微量をも除去する手段が見い出される
ことが望まれる。
【０００９】ニトロソアミンの問題は３−イソチアゾロ
ン組成物が硝酸塩の添加を必要とする場合（米国特許第
４，０６７，８７８号参照）又は別のニトロソ化剤がイ
ソチアゾロン中に存在する溶液状、即ち水溶液または有
機溶液のいずれかまたはその混合液の状態で配合されて
いる場合に一層悪くなる。安定剤として金属硝酸塩が存
在する場合、３−イソチアゾロン反応混合物中に存在す
る副生成第２または第３アミン化合物は発癌物質と思わ
れるニトロソ化合物にニトロソ化されやすい。「ニトロ
ソアミン先駆物質」または単に「先駆物質」が意味する
ところはニトロソアミンに転化し得る第２アミン（およ
び、もし存在するならば、第３アミン）副生成化合物を
意図している。
ン組成物が硝酸塩の添加を必要とする場合（米国特許第
４，０６７，８７８号参照）又は別のニトロソ化剤がイ
ソチアゾロン中に存在する溶液状、即ち水溶液または有
機溶液のいずれかまたはその混合液の状態で配合されて
いる場合に一層悪くなる。安定剤として金属硝酸塩が存
在する場合、３−イソチアゾロン反応混合物中に存在す
る副生成第２または第３アミン化合物は発癌物質と思わ
れるニトロソ化合物にニトロソ化されやすい。「ニトロ
ソアミン先駆物質」または単に「先駆物質」が意味する
ところはニトロソアミンに転化し得る第２アミン（およ
び、もし存在するならば、第３アミン）副生成化合物を
意図している。
【００１０】本発明の目的はニトロソアミン先駆物質ま
たはニトロソアミンを含有しない特定の３−イソチアゾ
ロン組成物を製造することである。本発明の別の目的は
ニトロソアミンまたはニトロソアミン化合物に転化し得
るニトロソアミン先駆物質を実質的に含有しない３−イ
ソチアゾロン水溶液を製造することである。さらに本発
明の目的はニトロソアミン先駆物質の生成を阻止するた
め又はニトロソ化条件にさらされる前にニトロソアミン
先駆物質を除去するために使用できる３−イソチアゾロ
ン類の製造方法を提供することである。
たはニトロソアミンを含有しない特定の３−イソチアゾ
ロン組成物を製造することである。本発明の別の目的は
ニトロソアミンまたはニトロソアミン化合物に転化し得
るニトロソアミン先駆物質を実質的に含有しない３−イ
ソチアゾロン水溶液を製造することである。さらに本発
明の目的はニトロソアミン先駆物質の生成を阻止するた
め又はニトロソ化条件にさらされる前にニトロソアミン
先駆物質を除去するために使用できる３−イソチアゾロ
ン類の製造方法を提供することである。
【００１１】それ以上の目的は以下の記述から明らかに
なろう。別に断わらない限り、パーセントは全て重量に
よる。通常のジスルフィド中間体（例えばジメチル−
３，３−ジチオジプロピオネート）のアミド化による工
業用殺菌剤の製造において、発明者等はアミド生成物
（アミド）中に約０．５重量％（５，０００ｐｐｍ）〜
約１．１重量％（１１，０００ｐｐｍ）のニトロソアミ
ン先駆物質が典型的に存在することを解明した。アミド
化された中間体を塩素化し、濾過し、中和し、金属硝酸
塩安定剤と一緒に水に溶解し、それから副生成不純物を
除去するために加熱処理した後の最終生成物中には、ニ
トロソアミンが（元々の先駆物質の）約６〜１６重量％
含有されている、即ち、元々の先駆物質含有量が５，０
００ｐｐｍの場合、最終生成物中には概して７５０ｐｐ
ｍのニトロソアミンが含有されていることが判明した。
工業的用途においては高度に希釈するため、使用条件下
ではニトロソアミンが１０億分の１の単位以上の濃度で
存在することはめったにない。
なろう。別に断わらない限り、パーセントは全て重量に
よる。通常のジスルフィド中間体（例えばジメチル−
３，３−ジチオジプロピオネート）のアミド化による工
業用殺菌剤の製造において、発明者等はアミド生成物
（アミド）中に約０．５重量％（５，０００ｐｐｍ）〜
約１．１重量％（１１，０００ｐｐｍ）のニトロソアミ
ン先駆物質が典型的に存在することを解明した。アミド
化された中間体を塩素化し、濾過し、中和し、金属硝酸
塩安定剤と一緒に水に溶解し、それから副生成不純物を
除去するために加熱処理した後の最終生成物中には、ニ
トロソアミンが（元々の先駆物質の）約６〜１６重量％
含有されている、即ち、元々の先駆物質含有量が５，０
００ｐｐｍの場合、最終生成物中には概して７５０ｐｐ
ｍのニトロソアミンが含有されていることが判明した。
工業的用途においては高度に希釈するため、使用条件下
ではニトロソアミンが１０億分の１の単位以上の濃度で
存在することはめったにない。
【００１２】中でも細菌の生長を阻止するために最も有
効な殺菌剤は主として５−クロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンとからなる３−イソチアゾロン混合物
（塩素化条件に依存した混合物）であり、その場合、塩
素化された物は全体の活性成分（ＡＩ）の６０重量％〜
９０重量％を構成している。
効な殺菌剤は主として５−クロロ−２−メチル−４−イ
ソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンとからなる３−イソチアゾロン混合物
（塩素化条件に依存した混合物）であり、その場合、塩
素化された物は全体の活性成分（ＡＩ）の６０重量％〜
９０重量％を構成している。
【００１３】この製造方法は次のようなものを包含す
る：アミド化
る：アミド化
【化４】 塩素化（環化）
【化５】 中 和
【化６】
【００１４】上記第１の反応式（１）はモノ−、ジ−お
よびトリ−チオジアミド約９５％とメタノールを含有す
る混合物を生成する。ジスルフィドの分裂によって（ア
ミド化中）、Ｎ−メチルアクリルアミド副生成物が生ず
ると思われる。この分裂副生成物にモノメチルアミンが
共役付加することによって、主なニトロソアミン先駆物
質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオン
アミドの生成が下記の推定反応式に従って起る：
よびトリ−チオジアミド約９５％とメタノールを含有す
る混合物を生成する。ジスルフィドの分裂によって（ア
ミド化中）、Ｎ−メチルアクリルアミド副生成物が生ず
ると思われる。この分裂副生成物にモノメチルアミンが
共役付加することによって、主なニトロソアミン先駆物
質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオン
アミドの生成が下記の推定反応式に従って起る：
【化７】
【００１５】また、上記反応式（４）によって生成され
たＭＭＡＰに対してＮ−メチルアクリルアミドは理論的
に下記に従って付加する：
たＭＭＡＰに対してＮ−メチルアクリルアミドは理論的
に下記に従って付加する：
【化８】
【００１６】上記ニトロソアミン先駆物質は両方ともジ
スルフィド出発物質のアミド化時に生成された中間体ア
ミド中に存在するものとして同定された。ニトロソアミ
ン先駆物質はＡＩと一緒に塩素化、中和および３−イソ
チアゾロン組成物の配合段階を通して金属硝酸塩が添加
される迄残存し、その添加時にニトロソ化が起って（主
に加熱処理中）ニトロソアミンを生ずる、例えば：
スルフィド出発物質のアミド化時に生成された中間体ア
ミド中に存在するものとして同定された。ニトロソアミ
ン先駆物質はＡＩと一緒に塩素化、中和および３−イソ
チアゾロン組成物の配合段階を通して金属硝酸塩が添加
される迄残存し、その添加時にニトロソ化が起って（主
に加熱処理中）ニトロソアミンを生ずる、例えば：
【化９】
【００１７】アミド化反応（１）は有機溶剤、脂肪族ま
たは芳香族どちらかまたはそれ等混合液中で行われる。
使用される溶剤の具体例はメタノール、トルエンおよび
ラクタン（Ｌａｋｔａｎｅ）である。ラクタンは市販
（Ｅｘｘｏｎ）の炭化水素溶剤であって引火点−３．９
℃（２５°Ｆ）、沸点範囲１０２〜１０８℃を有し、そ
して次の組成を有する： パラフィン ２８％ ｗ／ｗ シクロパラフィン ５４％ ｗ／ｗ トルエン １８％ ｗ／ｗ アミド化によって得られるジスルフィドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状３
−イソチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化
（２）は有機溶剤例えばトルエン、パークロロエチレ
ン、酢酸エチルまたは酢酸トリブチル中の濃厚スラリ状
態のアミドによって実施される；この反応は好ましくは
反応容器中のアミドスラリに対して塩素ガスを適当なモ
ル比で（アミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モル
のＣｌ2 ）同時供給することを包含する。
たは芳香族どちらかまたはそれ等混合液中で行われる。
使用される溶剤の具体例はメタノール、トルエンおよび
ラクタン（Ｌａｋｔａｎｅ）である。ラクタンは市販
（Ｅｘｘｏｎ）の炭化水素溶剤であって引火点−３．９
℃（２５°Ｆ）、沸点範囲１０２〜１０８℃を有し、そ
して次の組成を有する： パラフィン ２８％ ｗ／ｗ シクロパラフィン ５４％ ｗ／ｗ トルエン １８％ ｗ／ｗ アミド化によって得られるジスルフィドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状３
−イソチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化
（２）は有機溶剤例えばトルエン、パークロロエチレ
ン、酢酸エチルまたは酢酸トリブチル中の濃厚スラリ状
態のアミドによって実施される；この反応は好ましくは
反応容器中のアミドスラリに対して塩素ガスを適当なモ
ル比で（アミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モル
のＣｌ2 ）同時供給することを包含する。
【００１８】濾過された３−イソチアゾロン塩酸塩反応
混合物を中和して工業用等級の生成物を得るためには酸
化マグネシウムの水性スラリを使用してもよい。次い
で、最終加熱処理段階の前に、この工業級生成物に金属
硝酸塩安定剤化合物が添加される。熱処理は副生成物の
除去又は分解に有効である。その他、市販の３−イソチ
アゾロン殺菌剤の製造における望ましい工程は次の実施
例中に説明されており、また、ここに引用した先行特許
特に米国特許第３，８４９，４３０号中に明らかにされ
ている。
混合物を中和して工業用等級の生成物を得るためには酸
化マグネシウムの水性スラリを使用してもよい。次い
で、最終加熱処理段階の前に、この工業級生成物に金属
硝酸塩安定剤化合物が添加される。熱処理は副生成物の
除去又は分解に有効である。その他、市販の３−イソチ
アゾロン殺菌剤の製造における望ましい工程は次の実施
例中に説明されており、また、ここに引用した先行特許
特に米国特許第３，８４９，４３０号中に明らかにされ
ている。
【００１９】発明者等は、（Ｉ）アミド中間体反応混合
物からニトロソアミン先駆物質を除去することによって
又は（ＩＩ）アミド化反応中にニトロソアミン先駆物質
が生成されないように防止することによって、３−イソ
チアゾロン生成物からニトロソアミンを有効に無くする
ことができることを明らかにした。（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）の各に対して種々の態様を開発した。
物からニトロソアミン先駆物質を除去することによって
又は（ＩＩ）アミド化反応中にニトロソアミン先駆物質
が生成されないように防止することによって、３−イソ
チアゾロン生成物からニトロソアミンを有効に無くする
ことができることを明らかにした。（Ｉ）および（Ｉ
Ｉ）の各に対して種々の態様を開発した。
【００２０】本発明の方法によって製造できる安定化さ
れた３−イソチアゾロン組成物はニトロソアミン先駆物
質およびニトロソアミンを実質的に含有しない、即ち、
その組成物はかかる物質を約１００ｐｐｍ以下、好まし
くは５０ｐｐｍ以下含有する。殆んど希釈しないで使用
しなければならない感じやすい用途のためには２０ｐｐ
ｍ以下の先駆物質およびニトロソアミンを含有する組成
物がより一層好ましい。後で示されるように、ニトロソ
アミンまたは先駆物質の化合物が検出されない組成物を
生成することさえ可能である。
れた３−イソチアゾロン組成物はニトロソアミン先駆物
質およびニトロソアミンを実質的に含有しない、即ち、
その組成物はかかる物質を約１００ｐｐｍ以下、好まし
くは５０ｐｐｍ以下含有する。殆んど希釈しないで使用
しなければならない感じやすい用途のためには２０ｐｐ
ｍ以下の先駆物質およびニトロソアミンを含有する組成
物がより一層好ましい。後で示されるように、ニトロソ
アミンまたは先駆物質の化合物が検出されない組成物を
生成することさえ可能である。
【００２１】アミド中間体からの先駆物質の除去または
一部除去は（ａ）イオン交換、（ｂ）結晶化もしくは再
結晶化、または（ｃ）溶剤抽出（濾過および洗浄）のよ
うな分離技術またはこれらの分離技術の組合せによって
行ってもよい。これ等技術は従来の工業的方法に従って
ジスルフィド中間体から生成されたアミド反応混合物に
対して有効であり、またはニトロソアミン先駆物質の生
成を防止するための本願に（下記に）開示されている代
替方法と併用する場合に有効である。３−イソチアゾロ
ン生成物が本質的にニトロソアミンを含有してはならな
い場合、例えば化粧品のような場合、２つの技術の組合
わせはしばしば好ましい。
一部除去は（ａ）イオン交換、（ｂ）結晶化もしくは再
結晶化、または（ｃ）溶剤抽出（濾過および洗浄）のよ
うな分離技術またはこれらの分離技術の組合せによって
行ってもよい。これ等技術は従来の工業的方法に従って
ジスルフィド中間体から生成されたアミド反応混合物に
対して有効であり、またはニトロソアミン先駆物質の生
成を防止するための本願に（下記に）開示されている代
替方法と併用する場合に有効である。３−イソチアゾロ
ン生成物が本質的にニトロソアミンを含有してはならな
い場合、例えば化粧品のような場合、２つの技術の組合
わせはしばしば好ましい。
【００２２】２−プロパノールからのＮ，Ｎ′−ジメチ
ル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドの再結晶化は
ジスルフィドとメチルアミンとの反応混合物からニトロ
ソアミン先駆物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミ
ノ）プロピオンアミドを有効に除去する。濾過および
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオンアミ
ド湿潤濾滓のメタノール洗浄は、先駆物質Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの量を５
０００ｐｐｍから４００ｐｐｍに低下させる。
ル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドの再結晶化は
ジスルフィドとメチルアミンとの反応混合物からニトロ
ソアミン先駆物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミ
ノ）プロピオンアミドを有効に除去する。濾過および
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオンアミ
ド湿潤濾滓のメタノール洗浄は、先駆物質Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの量を５
０００ｐｐｍから４００ｐｐｍに低下させる。
【００２３】反応混合物の選択的イオン交換によるニト
ロソアミン先駆物質の除去も有効である。Ｎ，Ｎ′−ジ
メチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドのメタノ
ール溶液をスルホン酸カチオン交換樹脂（ペンシルバニ
ア州フィラデルフィアのＲｏｈｍ＆ Ｈａｓｓ社の商標
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５）で処理することによって、
ジスルフィドとモノメチルアミンとの反応混合物（上記
反応式１参照）からＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチルア
ミノ）プロピオンアミドを良好に除去することができ
る。この樹脂はメタノール塩酸で再生できる。イオン交
換プロセスは次のように表わすことができる：
ロソアミン先駆物質の除去も有効である。Ｎ，Ｎ′−ジ
メチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドのメタノ
ール溶液をスルホン酸カチオン交換樹脂（ペンシルバニ
ア州フィラデルフィアのＲｏｈｍ＆ Ｈａｓｓ社の商標
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５）で処理することによって、
ジスルフィドとモノメチルアミンとの反応混合物（上記
反応式１参照）からＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチルア
ミノ）プロピオンアミドを良好に除去することができ
る。この樹脂はメタノール塩酸で再生できる。イオン交
換プロセスは次のように表わすことができる：
【００２４】
【化１０】
【化１１】 イオン交換処理した中間体から製造された最終生成物３
−イソチアゾロンはニトロソアミン含量が大巾に低下し
ている。
−イソチアゾロンはニトロソアミン含量が大巾に低下し
ている。
【００２５】ニトロソアミン先駆物質の生成はアミド化
反応において求核性スキャベンジャーを使用することに
よって防止できる。本発明の方法に有用な求核性スキャ
ベンジャーは一般に（ａ）マイクル付加反応においてア
ミンより活性であるが（ｂ）アミド化の反応体または反
応生成物を分解させない物質である（下記実施例１参
照）。大概の脂肪族および芳香族メルカプタンは、主な
ニトロソアミン先駆物質の生成の原因となる反応性化合
物であるＮ−アルキルアクリルアミド中間体（上記反応
式４および５参照）に対する付加反応に有効である。他
のマイクル付加反応体例えばアルコールのナトリウムま
たはカリウム塩は他の出発物質と高反応性であるため一
般に望ましくない。アミド化反応において求核性スキャ
ベンジャーの濃度を高くするとそれに比例してニトロソ
アミン先駆物質の減少度は大きくなる：
反応において求核性スキャベンジャーを使用することに
よって防止できる。本発明の方法に有用な求核性スキャ
ベンジャーは一般に（ａ）マイクル付加反応においてア
ミンより活性であるが（ｂ）アミド化の反応体または反
応生成物を分解させない物質である（下記実施例１参
照）。大概の脂肪族および芳香族メルカプタンは、主な
ニトロソアミン先駆物質の生成の原因となる反応性化合
物であるＮ−アルキルアクリルアミド中間体（上記反応
式４および５参照）に対する付加反応に有効である。他
のマイクル付加反応体例えばアルコールのナトリウムま
たはカリウム塩は他の出発物質と高反応性であるため一
般に望ましくない。アミド化反応において求核性スキャ
ベンジャーの濃度を高くするとそれに比例してニトロソ
アミン先駆物質の減少度は大きくなる：
【００２６】
【化１２】
【００２７】アミド化反応において通常のジスルフィド
中間体の代りにメルカプタン中間体を選択した場合、ニ
トロソアミン先駆物質の生成が独自に回避されると云う
ことは重要であり、予測できなかった本発明による解明
である。好ましいメルカプタン中間体は式
中間体の代りにメルカプタン中間体を選択した場合、ニ
トロソアミン先駆物質の生成が独自に回避されると云う
ことは重要であり、予測できなかった本発明による解明
である。好ましいメルカプタン中間体は式
【化１３】 （式中、ＸおよびＺは先に示した意味を有する）を有す
る。この中間体はアミド化反応に使用した従来のジスル
フィド反応体の本質的に半分である（上記反応式Ａ参
照）が、驚くべきことには求核性スキャベンジャーにつ
いて上記に仮定したと多分同じ機構によってニトロソア
ミン先駆物質が大巾に少ない生成物を生ずる。
る。この中間体はアミド化反応に使用した従来のジスル
フィド反応体の本質的に半分である（上記反応式Ａ参
照）が、驚くべきことには求核性スキャベンジャーにつ
いて上記に仮定したと多分同じ機構によってニトロソア
ミン先駆物質が大巾に少ない生成物を生ずる。
【００２８】上記（反応式１〜５参照）に説明したイソ
チアゾロン殺菌剤混合物の場合、使用可能なメルカプタ
ンは式 ＨＳＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 を有しており、これはＭ
ＭＰ（メチル−３−メルカプトプロピオネート）として
既知である。通常のジスルフィドの代りにＭＭＰを使用
したときのアミド中のニトロソアミン先駆物質の顕著な
減少は次の表に示されている：
チアゾロン殺菌剤混合物の場合、使用可能なメルカプタ
ンは式 ＨＳＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯＣＨ3 を有しており、これはＭ
ＭＰ（メチル−３−メルカプトプロピオネート）として
既知である。通常のジスルフィドの代りにＭＭＰを使用
したときのアミド中のニトロソアミン先駆物質の顕著な
減少は次の表に示されている：
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】メルカプタン中間体（例えばＭＭＰ）を使
用することのその他の利点はメルカプタンとアミンとの
反応生成物のなかにも見い出すことができる。ＭＭＰの
場合、アミドはジスルフィド中間体による場合のような
固体ではなくむしろ液体である（実施例８参照）。従っ
て、取扱い、攪拌、吸上げおよび反応において通常遭遇
する困難を回避できる。さらに、メルカプタン中間体の
使用はアミドの環化に必要なハロゲン（塩素）の量を通
常の中間体１モル当りの３．０〜６．０モルからの中間
体１モル当り２．８〜３．４モル好ましくは３．０モル
に低下させる。
用することのその他の利点はメルカプタンとアミンとの
反応生成物のなかにも見い出すことができる。ＭＭＰの
場合、アミドはジスルフィド中間体による場合のような
固体ではなくむしろ液体である（実施例８参照）。従っ
て、取扱い、攪拌、吸上げおよび反応において通常遭遇
する困難を回避できる。さらに、メルカプタン中間体の
使用はアミドの環化に必要なハロゲン（塩素）の量を通
常の中間体１モル当りの３．０〜６．０モルからの中間
体１モル当り２．８〜３．４モル好ましくは３．０モル
に低下させる。
【００３２】アミド化反応のニトロソアミン先駆物質副
生成物は最終生成物に残るが、生成物のＡＩの希釈によ
ってより低い濃度になる。従って、最終の安定化された
３−イソチアゾロン組成物は通常、アミド中に存在する
先駆物質の濃度の約１５％のニトロソアミン濃度を有す
る。第２表は本発明によってＭＭＰ出発物質から生成さ
れたアミド中の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭＡ
Ｐ）の種々濃度と、それに対応する安定化された（硝酸
塩添加／熱処理）生成物〔５−クロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンを（ＡＩとして）含有する混合物〕
中のニトロソアミン（ＭＭＮＰ）とを比較して示してい
る。
生成物は最終生成物に残るが、生成物のＡＩの希釈によ
ってより低い濃度になる。従って、最終の安定化された
３−イソチアゾロン組成物は通常、アミド中に存在する
先駆物質の濃度の約１５％のニトロソアミン濃度を有す
る。第２表は本発明によってＭＭＰ出発物質から生成さ
れたアミド中の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭＡ
Ｐ）の種々濃度と、それに対応する安定化された（硝酸
塩添加／熱処理）生成物〔５−クロロ−２−メチル−４
−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オンを（ＡＩとして）含有する混合物〕
中のニトロソアミン（ＭＭＮＰ）とを比較して示してい
る。
【００３３】
【表３】 * ＭＭＮＰはＭＭＡＰのニトロソ化によって生成され
たＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロソ）
アミノプロピオンアミドである。** 中間体を分割して複数の方法で最終生成物に転化。
たＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロソ）
アミノプロピオンアミドである。** 中間体を分割して複数の方法で最終生成物に転化。
【００３４】上記ＭＭＰ方式におけるニトロソアミン減
少の機構はアミド中のニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド（Ｍ
ＭＡＰ）の減少に帰するものと思われる。仮定のＮ−メ
チルアクリルアミド中間体（上記反応式４参照）を生ず
るアミドジスルフィド源は少量の反応副生成物をもたら
さざるをえない。また、ＭＭＰ出発物質およびＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドはうまくモノメチ
ルアミンと対向してＮ−メチルアクリルアミドを消費す
るので、ＭＭＡＰの生成が避けられるものと思われる。
このように推定された反応経路は次の通りである：
少の機構はアミド中のニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド（Ｍ
ＭＡＰ）の減少に帰するものと思われる。仮定のＮ−メ
チルアクリルアミド中間体（上記反応式４参照）を生ず
るアミドジスルフィド源は少量の反応副生成物をもたら
さざるをえない。また、ＭＭＰ出発物質およびＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドはうまくモノメチ
ルアミンと対向してＮ−メチルアクリルアミドを消費す
るので、ＭＭＡＰの生成が避けられるものと思われる。
このように推定された反応経路は次の通りである：
【化１４】 真の効果はＭＭＡＰの量がジスルフィド方式における約
５０００〜１１０００ｐｐｍからＭＭＰ方式における約
＜１００ｐｐｍに減少することである。
５０００〜１１０００ｐｐｍからＭＭＰ方式における約
＜１００ｐｐｍに減少することである。
【００３５】次の特定の実施例は本発明を説明するため
のものであり、本発明を制限することを意図するもので
はない。比較例１（従来状態の説明） 段階１：Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド中間体のアミド化合成 蒸気の漏れない反応容器にジメチル−３，３−ジチオジ
プロピオネート（３７．７ｋｇ（１０１ポンド）０．４
２４モル）、ラクタン（４８．７ｋｇ（１３１ポン
ド））およびメタノール（１８８７ｇ（５．０６ポン
ド））を装入した。混合物を攪拌しながら１５〜２０℃
に冷却した。１５〜２０℃および３５１．６〜７０３ｋ
ｇ／ｍ2 （５〜１０ｐｓｉ）で攪拌しながら反応混合物
の表面の内側にモノメルチアミン（１２．２ｋｇ（３
２．８ポンド）、１．０６モル）を２時間かけて添加し
た。モノメチルアミン添加完了後、混合物を１５〜２０
℃で１０時間攪拌した。粘稠な淡黄色スラリが得られ
た。この時点で混合物から未反応モノメチルアミンとメ
タノール副生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。
蒸留後、黄色スラリを回転真空乾燥し、そして洗浄せず
に単離してＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミド５０００ｐｐｍを含有する乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
（１００ポンド、１００％収率）を得た。
のものであり、本発明を制限することを意図するもので
はない。比較例１（従来状態の説明） 段階１：Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド中間体のアミド化合成 蒸気の漏れない反応容器にジメチル−３，３−ジチオジ
プロピオネート（３７．７ｋｇ（１０１ポンド）０．４
２４モル）、ラクタン（４８．７ｋｇ（１３１ポン
ド））およびメタノール（１８８７ｇ（５．０６ポン
ド））を装入した。混合物を攪拌しながら１５〜２０℃
に冷却した。１５〜２０℃および３５１．６〜７０３ｋ
ｇ／ｍ2 （５〜１０ｐｓｉ）で攪拌しながら反応混合物
の表面の内側にモノメルチアミン（１２．２ｋｇ（３
２．８ポンド）、１．０６モル）を２時間かけて添加し
た。モノメチルアミン添加完了後、混合物を１５〜２０
℃で１０時間攪拌した。粘稠な淡黄色スラリが得られ
た。この時点で混合物から未反応モノメチルアミンとメ
タノール副生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。
蒸留後、黄色スラリを回転真空乾燥し、そして洗浄せず
に単離してＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミド５０００ｐｐｍを含有する乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
（１００ポンド、１００％収率）を得た。
【００３６】段階２：塩素化（酸化環化） ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。段階１の粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル
−３，３′−ジチオジプロピオンアミド反応生成物のス
ラリをトルエンで希釈しそして塩素化して５−クロロ−
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン塩酸塩と２
−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン塩酸塩および
母液を含有するスラリを生成した。
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。段階１の粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル
−３，３′−ジチオジプロピオンアミド反応生成物のス
ラリをトルエンで希釈しそして塩素化して５−クロロ−
２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン塩酸塩と２
−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン塩酸塩および
母液を含有するスラリを生成した。
【００３７】段階３：濾過および中和 段階２の塩素化スラリを濾過しそして酸化マグネシウム
スラリで中和して工業級生成物を得た。 段階４：配合および加熱処理（安定化） 段階３で製造された工業用生成物に硝酸マグネシウム６
水和物を添加することによって配合し、そして攪拌器と
還流冷却器を具備した加熱処理反応容器にその混合物を
移した。この生成物を４時間加熱処理しそれから室温に
冷却した。このバッチを濾過して少量の懸濁固体を除去
した。これによって、次のようなＡＩ分析結果を有する
生成物が得られた： 成 分 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン ９．８ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ６．０ ニトロソアミン〔Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル −Ｎ′−ニトロソ）アミノプロピオンアミド （ＭＭＮＰ）〕 ７５０ ｐｐｍ
スラリで中和して工業級生成物を得た。 段階４：配合および加熱処理（安定化） 段階３で製造された工業用生成物に硝酸マグネシウム６
水和物を添加することによって配合し、そして攪拌器と
還流冷却器を具備した加熱処理反応容器にその混合物を
移した。この生成物を４時間加熱処理しそれから室温に
冷却した。このバッチを濾過して少量の懸濁固体を除去
した。これによって、次のようなＡＩ分析結果を有する
生成物が得られた： 成 分 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン ９．８ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ６．０ ニトロソアミン〔Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル −Ｎ′−ニトロソ）アミノプロピオンアミド （ＭＭＮＰ）〕 ７５０ ｐｐｍ
【００３８】比較例２ （従来状態および濾過による除去） 段階１：アミド化 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管および窒素流入アダ
プターを有するドライアイス冷却器を具備した３リット
ルの４つ口フラスコ内にジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオネート（１，０６２．５ｇ、４．４６モル）、
トルエン（５３５．０ｇ）およびメタノール（５５．０
ｇ）を入れた。装置を窒素でパージして、混合物を１０
℃に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノメチ
ルアミン（３４６．０ｇ、１１．１４モル）をガス分配
管によって２時間かけて添加した。モノメチルアミン添
加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌して反応を完
了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点
で、混合物から未反応モノメチルアミンとメタノール副
生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
中間体（１，０２２．４ｇ、９７％収率）は１１，００
０ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミドを含有していた。中間体スラリの一部を
濾過し、トルエンで洗浄し、そして乾燥した。この乾燥
中間体は８，０００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−
メチル）アミノプロピオンアミドを含有していた。
プターを有するドライアイス冷却器を具備した３リット
ルの４つ口フラスコ内にジメチル−３，３′−ジチオジ
プロピオネート（１，０６２．５ｇ、４．４６モル）、
トルエン（５３５．０ｇ）およびメタノール（５５．０
ｇ）を入れた。装置を窒素でパージして、混合物を１０
℃に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノメチ
ルアミン（３４６．０ｇ、１１．１４モル）をガス分配
管によって２時間かけて添加した。モノメチルアミン添
加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌して反応を完
了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点
で、混合物から未反応モノメチルアミンとメタノール副
生成物を〜１００ｍｍＨｇで蒸留除去した。乾燥粗Ｎ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
中間体（１，０２２．４ｇ、９７％収率）は１１，００
０ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプ
ロピオンアミドを含有していた。中間体スラリの一部を
濾過し、トルエンで洗浄し、そして乾燥した。この乾燥
中間体は８，０００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−
メチル）アミノプロピオンアミドを含有していた。
【００３９】段階２：塩素化 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。１リットルの３つ口丸底フラス
コに頭上攪拌器、供給ライン（流出口）、および乾燥管
を有する冷却器を装備した。このフラスコ中にＮ，Ｎ′
−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
（８，０００ｐｐｍの先駆物質を含有する）のトルエン
スラリを入れて攪拌した。１リットルの５つ口樹脂反応
容器（即ち、塩素化器）に攪拌器、Ｃｌ2 流入フリット
ガラスガス分配管、温度計、排ガススクラバーと結合し
た冷却器、および中間スラリ用供給ライン流入口を装備
した。この反応容器は氷水循環用ジャケットを備えてい
た。この冷却システムで塩素化バッチを２５〜３０℃に
維持した。この塩素化器に１０８ｇのトルエンをヒール
として装入し、そして攪拌器をスタートさせた。スラリ
とＣｌ2 を同時にモル供給比５．２で供給した。従っ
て、約８．２ｇ／分の速度でスラリ４５３ｇが５５分間
かけて装入され、他方検量フローメーターによってＣｌ
2 （ガス）２２７ｇが速度約４．１ｇ／分で供給され
た。
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。１リットルの３つ口丸底フラス
コに頭上攪拌器、供給ライン（流出口）、および乾燥管
を有する冷却器を装備した。このフラスコ中にＮ，Ｎ′
−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド
（８，０００ｐｐｍの先駆物質を含有する）のトルエン
スラリを入れて攪拌した。１リットルの５つ口樹脂反応
容器（即ち、塩素化器）に攪拌器、Ｃｌ2 流入フリット
ガラスガス分配管、温度計、排ガススクラバーと結合し
た冷却器、および中間スラリ用供給ライン流入口を装備
した。この反応容器は氷水循環用ジャケットを備えてい
た。この冷却システムで塩素化バッチを２５〜３０℃に
維持した。この塩素化器に１０８ｇのトルエンをヒール
として装入し、そして攪拌器をスタートさせた。スラリ
とＣｌ2 を同時にモル供給比５．２で供給した。従っ
て、約８．２ｇ／分の速度でスラリ４５３ｇが５５分間
かけて装入され、他方検量フローメーターによってＣｌ
2 （ガス）２２７ｇが速度約４．１ｇ／分で供給され
た。
【００４０】段階３：濾過および中和 攪拌されている塩素化スラリに水２０ｇを徐々に添加し
た。攪拌１０分後、このバッチを沈降させ、そしてディ
ップスティックを使用しながら母液をサイフォンで吸い
出した。さらに水４５ｇを加え、さらに母液を除去し
た。塩酸塩の湿潤濾滓に水１１６ｇを加えた。混合物に
ＭｇＯの水スラリを徐々に添加することによってｐＨ
４．５に中和した。この中和された物質を分離漏斗に移
し、そして有機相から水性の工業級生成物４６９ｇを分
離した： 活性成分（工業級） 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １７．１ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．５
た。攪拌１０分後、このバッチを沈降させ、そしてディ
ップスティックを使用しながら母液をサイフォンで吸い
出した。さらに水４５ｇを加え、さらに母液を除去し
た。塩酸塩の湿潤濾滓に水１１６ｇを加えた。混合物に
ＭｇＯの水スラリを徐々に添加することによってｐＨ
４．５に中和した。この中和された物質を分離漏斗に移
し、そして有機相から水性の工業級生成物４６９ｇを分
離した： 活性成分（工業級） 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １７．１ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．５
【００４１】段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記工業級生成物のｐＨを２．９に調整してから、ＡＩ
１００ｇに対して硝酸マグネシウム６水和物４６．５
ｇおよび水７．２４ｇを攪拌しながら添加して次の組成
の溶液を得た： 成 分 呼称濃度（重量％） 全ＡＩ １５．２ Ｍｇ（ＮＯ3 ）2 １７．４ 頭上攪拌器、水冷冷却器、およびサーモウォッチと加熱
マントル支持空気ポットリフターアセンブリに結合して
いる温度計を具備した５００ｍｌ３つ口丸底フラスコ内
に、上記配合生成物を移した。配合生成物を９５℃で４
時間加熱処理した。極微量の固形物を除去するため生成
物１５３．７ｇを濾過し、そして分析した。
１００ｇに対して硝酸マグネシウム６水和物４６．５
ｇおよび水７．２４ｇを攪拌しながら添加して次の組成
の溶液を得た： 成 分 呼称濃度（重量％） 全ＡＩ １５．２ Ｍｇ（ＮＯ3 ）2 １７．４ 頭上攪拌器、水冷冷却器、およびサーモウォッチと加熱
マントル支持空気ポットリフターアセンブリに結合して
いる温度計を具備した５００ｍｌ３つ口丸底フラスコ内
に、上記配合生成物を移した。配合生成物を９５℃で４
時間加熱処理した。極微量の固形物を除去するため生成
物１５３．７ｇを濾過し、そして分析した。
【００４２】 分析結果： 成 分 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １０．１ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．０ ニトロソアミン* １２００ ｐｐｍ ───────────────────────────────────
【化１５】
【００４３】参考例１ 粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオン
アミドの再結晶化（ニトロソアミン先駆物質の除去） 粗アミド中間体（ジスルフィドから生成、上記比較例１
参照）１４００ｇを沸騰２−プロパノール１７５０ｇ中
に溶解し、この溶液を予熱ブフナー漏斗に通して迅速に
濾過した。濾液を冷蔵庫内で５〜１０℃で一晩保存し
た。結晶生成物をブフナー漏斗上で濾過して集め、冷メ
タノールの一部５６０ｇで洗浄し、そして回転蒸発器で
乾燥（３５℃／２０ｍｍＨｇ／２時間）して純度９９．
１％融点１１３〜１１５℃の中間体９９５ｇを得た。次
いで、結晶化したアミド中間体７８９．２ｇを沸騰２−
プロパノール２３００ｇから再結晶化して９９．９+ ％
ｗ／ｗのアミド中間体（融点１１３〜１１５℃）を６
８５．６ｇを得た。 分析結果 Ｃ8 Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 Ｓ2 の計算値： Ｃ，４０．６５； Ｈ，６．８２； Ｎ，１１．８５； Ｏ，１３．５４； Ｓ，２７．１３ 実測値： Ｃ，４０．２９； Ｈ，６．８３； Ｎ，１１．６１； Ｏ，１３．５７； Ｓ，２７．３８ Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンア
ミド含有量は０ｐｐｍであった。
アミドの再結晶化（ニトロソアミン先駆物質の除去） 粗アミド中間体（ジスルフィドから生成、上記比較例１
参照）１４００ｇを沸騰２−プロパノール１７５０ｇ中
に溶解し、この溶液を予熱ブフナー漏斗に通して迅速に
濾過した。濾液を冷蔵庫内で５〜１０℃で一晩保存し
た。結晶生成物をブフナー漏斗上で濾過して集め、冷メ
タノールの一部５６０ｇで洗浄し、そして回転蒸発器で
乾燥（３５℃／２０ｍｍＨｇ／２時間）して純度９９．
１％融点１１３〜１１５℃の中間体９９５ｇを得た。次
いで、結晶化したアミド中間体７８９．２ｇを沸騰２−
プロパノール２３００ｇから再結晶化して９９．９+ ％
ｗ／ｗのアミド中間体（融点１１３〜１１５℃）を６
８５．６ｇを得た。 分析結果 Ｃ8 Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 Ｓ2 の計算値： Ｃ，４０．６５； Ｈ，６．８２； Ｎ，１１．８５； Ｏ，１３．５４； Ｓ，２７．１３ 実測値： Ｃ，４０．２９； Ｈ，６．８３； Ｎ，１１．６１； Ｏ，１３．５７； Ｓ，２７．３８ Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンア
ミド含有量は０ｐｐｍであった。
【００４４】純粋なアミド中間体を使用する、ニトロソ
アミンを含有しない生成物 比較例２に記載されている塩素化手順に従って、再結晶
化した純アミド１５２．６ｇを塩素化した；塩素化スラ
リを濾過しそして中和して全ＡＩ ２１．５％の工業用
生成物５３７．９ｇを得た。この工業用生成物の一部３
５０ｇに硝酸マグネシウム６水和物１４５．５ｇを溶解
することによって配合した。この配合生成物を９５℃で
４時間加熱処理して次の成分を有する３−イソチアゾロ
ン組成物４９５ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １０．３％ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．０％ ニトロソアミン（ｐｐｍ） ０
アミンを含有しない生成物 比較例２に記載されている塩素化手順に従って、再結晶
化した純アミド１５２．６ｇを塩素化した；塩素化スラ
リを濾過しそして中和して全ＡＩ ２１．５％の工業用
生成物５３７．９ｇを得た。この工業用生成物の一部３
５０ｇに硝酸マグネシウム６水和物１４５．５ｇを溶解
することによって配合した。この配合生成物を９５℃で
４時間加熱処理して次の成分を有する３−イソチアゾロ
ン組成物４９５ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １０．３％ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ５．０％ ニトロソアミン（ｐｐｍ） ０
【００４５】純粋な活性成分イソチアゾロンからの、ニ
トロソアミンを含有しない生成物 代りに、純粋な２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンと、それとは別に純粋な５−クロロ−２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンとを得てそれから上記の
ように配合して純粋な生成物を得ることができる。この
物質は９５℃で４時間加熱処理してもしなくてもニトロ
ソアミンを含有しないことが認められた。
トロソアミンを含有しない生成物 代りに、純粋な２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンと、それとは別に純粋な５−クロロ−２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンとを得てそれから上記の
ように配合して純粋な生成物を得ることができる。この
物質は９５℃で４時間加熱処理してもしなくてもニトロ
ソアミンを含有しないことが認められた。
【００４６】参考例２（溶剤抽出による先駆物質の除
去） 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した３リッ
トルの４つ口フラスコ中にジメチル−３，３′−ジチオ
ジプロピオネート（１０６２．５ｇ、４．４５モル）、
トルエン（２９５．０ｇ）およびメタノール（２９５．
０ｇ）を装入した。装置を窒素でパージして、混合物を
１０℃に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノ
メチルアミン（３０４．７ｇ、９．８１モル）をガス分
配管によって２時間かけて添加した。モノメチルアミン
添加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌して反応を
完了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点
で、混合物から未反応モノメチルアミン、メタノールお
よびいくらかのトルエンを１００ｍｍＨｇで８時間かけ
て蒸留除去した。得られたスラリを回転蒸発させて、Ｎ
−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミ
ド５，０００ｐｐｍを含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−
３，３′−ジチオジプロピオンアミド（１０５８．９
ｇ、１００％収率）を得た。粗生成物の一部（３５３．
０ｇ）をトルエン７８４．５ｇに溶解し、それから２０
００ｍｌの横目焼結ガラス漏斗によって減圧濾過してト
ルエン湿潤濾滓（４１９．１ｇ）を得た。トルエン湿潤
濾滓を冷（０℃）メタノール（３５２．４ｇ）で洗浄し
てメタノール湿潤濾滓（３１５．２ｇ）を得た。メタノ
ール湿潤濾滓を減圧デシケーター中で室温で乾燥して、
４００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミ
ノプロピオンアミドを含有する洗浄され乾燥されたアミ
ド中間体（２５１．１ｇ、７１％回収率）が得られた。
上記比較例２に記載されている段階２、３および４の工
程に従って、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３′−ジチオ
ジプロピオンアミドを転化して次の組成の３−イソチア
ゾロン生成物（ｐＨ２．１）２６０ｇを得た： 成 分 重量％ ５−クロロ−２メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １２．０ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ２．７ ニトロソアミン ２５ ｐｐｍ
去） 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した３リッ
トルの４つ口フラスコ中にジメチル−３，３′−ジチオ
ジプロピオネート（１０６２．５ｇ、４．４５モル）、
トルエン（２９５．０ｇ）およびメタノール（２９５．
０ｇ）を装入した。装置を窒素でパージして、混合物を
１０℃に冷却した。１０〜２０℃で攪拌しながら、モノ
メチルアミン（３０４．７ｇ、９．８１モル）をガス分
配管によって２時間かけて添加した。モノメチルアミン
添加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌して反応を
完了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点
で、混合物から未反応モノメチルアミン、メタノールお
よびいくらかのトルエンを１００ｍｍＨｇで８時間かけ
て蒸留除去した。得られたスラリを回転蒸発させて、Ｎ
−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミ
ド５，０００ｐｐｍを含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−
３，３′−ジチオジプロピオンアミド（１０５８．９
ｇ、１００％収率）を得た。粗生成物の一部（３５３．
０ｇ）をトルエン７８４．５ｇに溶解し、それから２０
００ｍｌの横目焼結ガラス漏斗によって減圧濾過してト
ルエン湿潤濾滓（４１９．１ｇ）を得た。トルエン湿潤
濾滓を冷（０℃）メタノール（３５２．４ｇ）で洗浄し
てメタノール湿潤濾滓（３１５．２ｇ）を得た。メタノ
ール湿潤濾滓を減圧デシケーター中で室温で乾燥して、
４００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミ
ノプロピオンアミドを含有する洗浄され乾燥されたアミ
ド中間体（２５１．１ｇ、７１％回収率）が得られた。
上記比較例２に記載されている段階２、３および４の工
程に従って、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３′−ジチオ
ジプロピオンアミドを転化して次の組成の３−イソチア
ゾロン生成物（ｐＨ２．１）２６０ｇを得た： 成 分 重量％ ５−クロロ−２メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １２．０ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ２．７ ニトロソアミン ２５ ｐｐｍ
【００４７】参考例３（イオン交換による先駆物質除
去） 未濾過ラクタン（上記比較例１）方式のＮ，Ｎ′−ジメ
チル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドを実験室で
回転蒸発させて定重量にした。この乾燥された中間体は
１０，０００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチ
ル）アミノプロピオンアミドを含有していた。状態調整
したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５スルホン酸イオン交換樹
脂（水中の４５．１％ ｗ／ｗ物質２２．２ｇ、乾燥樹
脂１０．０ｇ）を５０ｍｌビュレット（直径１ｃｍ）中
にメタノール（２５ｍｌ）で流し込んだ。この樹脂をカ
ラム上でメタノール（５００ｍｌ）で洗って樹脂床容積
２８ｍｌを得た。乾燥中間体をメタノールに溶解して１
９．９％ ｗ／ｗ溶液を得た。この溶液を周囲温度、大
気圧で９．２１床容積／分の流速で樹脂カラムに通し
た。この樹脂は３４床容積を収集後にＮ−メチル−３−
（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドで飽和されて
漏出が起った。漏出点に達する迄に処理されたメタノー
ル溶液の総量は７３７．２ｇであった。溶離剤の回転蒸
発によって、３８０ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−
メチル）アミノプロピオンアミドを含有する粗Ｎ，Ｎ′
−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド（１
４６．５ｇ、９９．９％回収率）が回収された。
去） 未濾過ラクタン（上記比較例１）方式のＮ，Ｎ′−ジメ
チル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドを実験室で
回転蒸発させて定重量にした。この乾燥された中間体は
１０，０００ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチ
ル）アミノプロピオンアミドを含有していた。状態調整
したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５スルホン酸イオン交換樹
脂（水中の４５．１％ ｗ／ｗ物質２２．２ｇ、乾燥樹
脂１０．０ｇ）を５０ｍｌビュレット（直径１ｃｍ）中
にメタノール（２５ｍｌ）で流し込んだ。この樹脂をカ
ラム上でメタノール（５００ｍｌ）で洗って樹脂床容積
２８ｍｌを得た。乾燥中間体をメタノールに溶解して１
９．９％ ｗ／ｗ溶液を得た。この溶液を周囲温度、大
気圧で９．２１床容積／分の流速で樹脂カラムに通し
た。この樹脂は３４床容積を収集後にＮ−メチル−３−
（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドで飽和されて
漏出が起った。漏出点に達する迄に処理されたメタノー
ル溶液の総量は７３７．２ｇであった。溶離剤の回転蒸
発によって、３８０ｐｐｍのＮ−メチル−３−（Ｎ′−
メチル）アミノプロピオンアミドを含有する粗Ｎ，Ｎ′
−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド（１
４６．５ｇ、９９．９％回収率）が回収された。
【００４８】参考例４（イオン交換による先駆物質除
去） 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１リッ
トルの４つ口フラスコ内に、ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオネート（２１５．５ｇ、０．９０４モル）
とメタノール（１１８．０ｇ）を装入した。この装置を
窒素でパージして、混合物を〜１０℃に冷却した。１０
〜２０℃で攪拌しながら、モノメチルアミン（７０．０
ｇ、２．２５モル）をガス分配管によって２時間かけて
添加した。添加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌
して反応を完了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られ
た。この時点で、未反応モノメチルアミンといくらかの
メタノールを〜１００ｍｍＨｇで混合物から蒸留除去し
た。蒸留後、スラリの一部（１７．２ｇ）を回転蒸発さ
せて定重量（８．０ｇ）にし、スラリ中の粗生成物の濃
度を４７％ ｗ／ｗにした。４７％ ｗ／ｗスラリは４
３６．０ｇであり、粗Ｎ，Ｎ′−ジチメル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミド２０４．９ｇ（９６％収率）
に相当した。この乾燥粗生成物は９，０００ｐｐｍのＮ
−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミ
ドを含有していた。状態調整したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ
１５スルホン酸イオン交換樹脂（水中の４５．１％ ｗ
／ｗ物質２２．２ｇ、乾燥樹脂１０．０ｇ）を５０ｍｌ
ビュレット（直径１ｃｍ）中にメタノール（２５ｍｌ）
で流し込んだ。この樹脂をカラム上でメタノール（５０
０ｍｌ）で洗って樹脂床容積２８ｍｌを得た。
去） 機械的攪拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１リッ
トルの４つ口フラスコ内に、ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオネート（２１５．５ｇ、０．９０４モル）
とメタノール（１１８．０ｇ）を装入した。この装置を
窒素でパージして、混合物を〜１０℃に冷却した。１０
〜２０℃で攪拌しながら、モノメチルアミン（７０．０
ｇ、２．２５モル）をガス分配管によって２時間かけて
添加した。添加完了後、混合物を２０℃で２０時間攪拌
して反応を完了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られ
た。この時点で、未反応モノメチルアミンといくらかの
メタノールを〜１００ｍｍＨｇで混合物から蒸留除去し
た。蒸留後、スラリの一部（１７．２ｇ）を回転蒸発さ
せて定重量（８．０ｇ）にし、スラリ中の粗生成物の濃
度を４７％ ｗ／ｗにした。４７％ ｗ／ｗスラリは４
３６．０ｇであり、粗Ｎ，Ｎ′−ジチメル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミド２０４．９ｇ（９６％収率）
に相当した。この乾燥粗生成物は９，０００ｐｐｍのＮ
−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミ
ドを含有していた。状態調整したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ
１５スルホン酸イオン交換樹脂（水中の４５．１％ ｗ
／ｗ物質２２．２ｇ、乾燥樹脂１０．０ｇ）を５０ｍｌ
ビュレット（直径１ｃｍ）中にメタノール（２５ｍｌ）
で流し込んだ。この樹脂をカラム上でメタノール（５０
０ｍｌ）で洗って樹脂床容積２８ｍｌを得た。
【００４９】メタノール中の４７％ ｗ／ｗスラリをさ
らにメタノールで希釈して２０．０％ ｗ／ｗ溶液にし
た。この溶液を周囲温度、大気圧で０．２１床容積／分
の流速で樹脂カラムに通した。この溶離剤の１８床容積
を収集後に樹脂はＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）ア
ミノプロピオンアミドで飽和されて漏出が起った。漏出
点に達する迄に処理されたＮ，Ｎ′−ジメチル−３，
３′−ジチオジプロピオンアミドのメタノール溶液の総
量は３１５．０ｇ（ＡＩ ６３．０）であった。溶離剤
の回転蒸発によって、３００ｐｐｍのＮ−メチル−３
（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを含有する粗
Ｎ，Ｎ′−メチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミ
ド（６３．０ｇ、１００％回収率）が回収された。比較
例２に記載されている手順に従って、上記中間体７３．
３ｇの塩素化し、濾過しそして中和して工業級生成物２
１７．５ｇが得られた。この工業級生成物のサンプル６
０ｇをＭｇ（ＮＯ3 ）2 ・６Ｈ2 Ｏ ２９．４ｇおよび
水７．８ｇと配合した。この配合生成物を９５℃で４時
間加熱処理し、冷却し、そして濾過して次の組成の３−
イソチアゾロンが約９７ｇ得られた： 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １１．７ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ３．５ ニトロソアミン（ｐｐｍ） ３３
らにメタノールで希釈して２０．０％ ｗ／ｗ溶液にし
た。この溶液を周囲温度、大気圧で０．２１床容積／分
の流速で樹脂カラムに通した。この溶離剤の１８床容積
を収集後に樹脂はＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）ア
ミノプロピオンアミドで飽和されて漏出が起った。漏出
点に達する迄に処理されたＮ，Ｎ′−ジメチル−３，
３′−ジチオジプロピオンアミドのメタノール溶液の総
量は３１５．０ｇ（ＡＩ ６３．０）であった。溶離剤
の回転蒸発によって、３００ｐｐｍのＮ−メチル−３
（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを含有する粗
Ｎ，Ｎ′−メチル−３，３′−ジチオジプロピオンアミ
ド（６３．０ｇ、１００％回収率）が回収された。比較
例２に記載されている手順に従って、上記中間体７３．
３ｇの塩素化し、濾過しそして中和して工業級生成物２
１７．５ｇが得られた。この工業級生成物のサンプル６
０ｇをＭｇ（ＮＯ3 ）2 ・６Ｈ2 Ｏ ２９．４ｇおよび
水７．８ｇと配合した。この配合生成物を９５℃で４時
間加熱処理し、冷却し、そして濾過して次の組成の３−
イソチアゾロンが約９７ｇ得られた： 重量％ ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン １１．７ ２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン ３．５ ニトロソアミン（ｐｐｍ） ３３
【００５０】実施例１（求核性スキャベンジャーによる
先駆物質の阻止） 比較例２の段階１の手順に従って、ジメチル−３，３′
−ジチオジプロピオネート（２１２．５ｇ、０．８９２
モル）、メチル−３−メルカプトプロピオネート（１
８．４ｇ、０．１５３モル）およびモノメチルアミン
（６９．０ｇ、２．２２モル）を反応させた。この中間
体スラリを回転蒸発させて、１，０００ｐｐｍのＮ−メ
チル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを
含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオンアミド（２２４．１ｇ、９８％粗収率）を得
た。もっと多量の求核性スキャベンジャーを使用してこ
の実施例を繰り返した。これ等実験の結果から、求核性
スキャベンジャーを高濃度で使用すると本質的にそれに
比例したニトロソアミン先駆物質の低下が確認された。
先駆物質の阻止） 比較例２の段階１の手順に従って、ジメチル−３，３′
−ジチオジプロピオネート（２１２．５ｇ、０．８９２
モル）、メチル−３−メルカプトプロピオネート（１
８．４ｇ、０．１５３モル）およびモノメチルアミン
（６９．０ｇ、２．２２モル）を反応させた。この中間
体スラリを回転蒸発させて、１，０００ｐｐｍのＮ−メ
チル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを
含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオンアミド（２２４．１ｇ、９８％粗収率）を得
た。もっと多量の求核性スキャベンジャーを使用してこ
の実施例を繰り返した。これ等実験の結果から、求核性
スキャベンジャーを高濃度で使用すると本質的にそれに
比例したニトロソアミン先駆物質の低下が確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラメツシユ バルブハイ ペテイガラ アメリカ合衆国ペンシルバニア州ハツトフ イールド スチュワート ドライブ 2185 (56)参考文献 米国特許3849430（ＵＳ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】 ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオ
ネートとメチル−３−メルカプトプロピオネートとの混
合物をアミド化して中間体アミドを得、次いでこの中間
体アミドを塩素化剤で環化させて３−イソチアゾロンを
生成させ、更に金属硝酸塩を安定剤として加えることに
より、望ましくないニトロソアミン不純物およびニトロ
ソアミン先駆物質を実質的に含まない安定化組成物を得
ることを特徴とする５−クロロ−２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンを有効成分とし金属硝酸塩を安定
剤として含む殺生物用水溶性３−イソチアゾロン組成物
の製造方法。 - 【請求項２】 金属硝酸塩が硝酸マグネシウムである請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオ
ネートを主要成分とし、メチル−３−メルカプトプロピ
オネートを求核性スキャベンジャーとして、メチルアミ
ンでアミド化することにより、中間体アミドとしてＮ，
Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオンアミドと
Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミドを得る請
求項１または第２項記載の方法。 - 【請求項４】 ３−イソチアゾロン組成物が６０〜９０
重量％の５−クロロ２−メチル−４−イソチアゾリン−
３−オンと、４０〜１０重量％の２−メチル−４−イソ
チアゾリン−３−オンの混合物である請求項１〜３のい
ずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 ニトロソアミン不純物およびニトロソア
ミン先駆物質が３−イソチアゾロン組成物の１１０ｐｐ
ｍ（重量による）以下である請求項１〜４項のいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項６】 ニトロソアミン不純物およびニトロソア
ミン先駆物質が３−イソチアゾロン組成物の２０ｐｐｍ
（重量による）以下である請求項１〜４のいずれか１項
記載の方法。 - 【請求項７】 ３−イソチアゾロン組成物が検出できる
程のニトロソアミン不純物を含まない請求項４記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38385882A | 1982-06-01 | 1982-06-01 | |
| US383858 | 1982-06-01 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2183860A Division JPH07119164B2 (ja) | 1982-06-01 | 1983-05-31 | 殺生物用水溶性３―イソチアゾロン組成物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179309A JPH07179309A (ja) | 1995-07-18 |
| JPH0816043B2 true JPH0816043B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
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