JPH0657701B2 - ３―イソチアゾロン組成物及び同組成物からなる殺生物剤 - Google Patents
３―イソチアゾロン組成物及び同組成物からなる殺生物剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はニトロソアミン不純物を殆んど又は全く含有し
ない特に化粧品又は薬剤用に適する３−イソチアゾロン
組成物及びその組成物を活性成分として含有する殺生物
剤に関する。
ない特に化粧品又は薬剤用に適する３−イソチアゾロン
組成物及びその組成物を活性成分として含有する殺生物
剤に関する。
３−イソチアゾロン類はカビ類、細菌、藻類、粘液菌、
フジツボ、ベト病菌等のような動物および植物の多数疫
病に対して生物機能停止作用および／または殺生物作用
を有する生物学的に活性な殺菌剤の大きなグループを構
成している（米国特許第３，７６１，４８８号参照）。
この化合物は次の一般式で表わすことができる： 式中、ＲおよびＲ′は個別に水素、ハロゲンまたは炭素
１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜８
原子のアルキル基、炭素３〜６原子のシクロアルキル
基、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素６原子
のアリール基もしくは置換アリール基である。
フジツボ、ベト病菌等のような動物および植物の多数疫
病に対して生物機能停止作用および／または殺生物作用
を有する生物学的に活性な殺菌剤の大きなグループを構
成している（米国特許第３，７６１，４８８号参照）。
この化合物は次の一般式で表わすことができる： 式中、ＲおよびＲ′は個別に水素、ハロゲンまたは炭素
１〜４原子のアルキル基から選択され；Ｙは炭素１〜８
原子のアルキル基、炭素３〜６原子のシクロアルキル
基、炭素８原子以下のアラルキル基、または炭素６原子
のアリール基もしくは置換アリール基である。
３−イソチアゾロンはＹ（上記式参照）が低級アルキル
であり、そしてＲおよびＲ′の少なくとも１方がハロゲ
ンである（他方は、通常Ｒは水素である）とき、この化
合物は水に殆んど制限なく可溶性である有効な工業用殺
菌剤である（米国特許第４，１０５，４３１号参照）。
水溶性がもつと低い、高級アルキル３−イソチアゾロン
は一般に有機溶液やエマルジヨン製品例えばペイント状
の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として有用である；高級アル
キルイソチアゾロンはエタノール、イソプロパノール、
アセトン等のような種々の有機溶剤に可溶である。この
ような溶液は水で容易に増量することができる。また、
イソチアゾロン類は固形状でも使用され、好ましくは粒
状キヤリヤ上または中に吸収される。
であり、そしてＲおよびＲ′の少なくとも１方がハロゲ
ンである（他方は、通常Ｒは水素である）とき、この化
合物は水に殆んど制限なく可溶性である有効な工業用殺
菌剤である（米国特許第４，１０５，４３１号参照）。
水溶性がもつと低い、高級アルキル３−イソチアゾロン
は一般に有機溶液やエマルジヨン製品例えばペイント状
の殺ベト病菌剤や殺カビ剤として有用である；高級アル
キルイソチアゾロンはエタノール、イソプロパノール、
アセトン等のような種々の有機溶剤に可溶である。この
ような溶液は水で容易に増量することができる。また、
イソチアゾロン類は固形状でも使用され、好ましくは粒
状キヤリヤ上または中に吸収される。
あいにく、３−イソチアゾロン類の溶液特に水溶液また
はアルコールのような極性有機溶剤の溶液は不安定であ
り、生物学的効果が低下する。
はアルコールのような極性有機溶剤の溶液は不安定であ
り、生物学的効果が低下する。
これは特に低級アルキル系の場合、即ち、上記ＹがＣ１
〜Ｃ４アルキルまたは脂環基である場合にそうである。
不安定性はイソチアゾロン環の開裂によつて環化合物が
同じ生物学的性質を有さない鎖状化合物が生成される結
果である。開環を防止するため、硝酸塩特にカルシウ
ム、銅、マグネシウム、マンガン、ニツケルおよび亜鉛
のような多価金属の硝酸塩をイソチアゾロン溶液に添加
することができる。従つて、水または有機溶剤またはそ
れ等混合液を含有する溶液状の３−イソチアゾロン殺菌
剤の多くは３−イソチアゾロンの分解防止用硝酸塩安定
剤を配合することが今日商業的に望ましい（米国特許第
３，８７０，７９５号参照）。
〜Ｃ４アルキルまたは脂環基である場合にそうである。
不安定性はイソチアゾロン環の開裂によつて環化合物が
同じ生物学的性質を有さない鎖状化合物が生成される結
果である。開環を防止するため、硝酸塩特にカルシウ
ム、銅、マグネシウム、マンガン、ニツケルおよび亜鉛
のような多価金属の硝酸塩をイソチアゾロン溶液に添加
することができる。従つて、水または有機溶剤またはそ
れ等混合液を含有する溶液状の３−イソチアゾロン殺菌
剤の多くは３−イソチアゾロンの分解防止用硝酸塩安定
剤を配合することが今日商業的に望ましい（米国特許第
３，８７０，７９５号参照）。
３−イソチアゾロン殺菌剤は非常に低い使用量で有効で
あることから、さらに例えば化粧品のような人間との接
触を意図した製品に応用することが奨励され、従つて以
前工業的用途に必要とされていたよりも高い純度の必要
性が生ずる。
あることから、さらに例えば化粧品のような人間との接
触を意図した製品に応用することが奨励され、従つて以
前工業的用途に必要とされていたよりも高い純度の必要
性が生ずる。
３−イソチアゾロン類の生尾図に使用されている現行の
工業的方法はジスルフイドのアミド化およびその後のシ
スルフイドアミドのハロゲン化環化を包含する： アミド化 環化 式中、ＸおよびＺ［上記一般式におけるＲおよびＲ′
（但し後で付着するハロゲンを除く）である］は水素ま
たは低級アルキルであり、そしてＹは上記一般式におい
て説明したものと同じである。
工業的方法はジスルフイドのアミド化およびその後のシ
スルフイドアミドのハロゲン化環化を包含する： アミド化 環化 式中、ＸおよびＺ［上記一般式におけるＲおよびＲ′
（但し後で付着するハロゲンを除く）である］は水素ま
たは低級アルキルであり、そしてＹは上記一般式におい
て説明したものと同じである。
環化はアミドをハロゲン化剤と接触させることによつて
行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、臭素、塩化ス
ルフリル、臭化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含する。塩素およ
び塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤である。大概
の工業的目的のためには、ジスルフイド中間体（以後、
「ジスルフイド」と称す）のアミド化によつてアミド中
間体（以後、「アミド」と称す）が生成され、そして終
局的に比較的高純度の３−イソチアゾロン化合物が生成
される。上記反応式(A)および(B)に従つて製造された場
合、３−イソチアゾロン類は一般に２種以上のイソチア
ゾロン活性成分（ＡＩ）と一緒に今迄その性質が明らか
にされていなかつたアミンを包含する種々の副生成物を
含有する混合物として生成される。本願において用語
「イソチアゾロン」は個々のものを指すため又は生物学
的に活性な化合物の複数からなる反応混合物をまとめて
指すために使用されている。
行われる。代表的なハロゲン化剤は塩素、臭素、塩化ス
ルフリル、臭化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を包含する。塩素およ
び塩化スルフリルが好ましいハロゲン化剤である。大概
の工業的目的のためには、ジスルフイド中間体（以後、
「ジスルフイド」と称す）のアミド化によつてアミド中
間体（以後、「アミド」と称す）が生成され、そして終
局的に比較的高純度の３−イソチアゾロン化合物が生成
される。上記反応式(A)および(B)に従つて製造された場
合、３−イソチアゾロン類は一般に２種以上のイソチア
ゾロン活性成分（ＡＩ）と一緒に今迄その性質が明らか
にされていなかつたアミンを包含する種々の副生成物を
含有する混合物として生成される。本願において用語
「イソチアゾロン」は個々のものを指すため又は生物学
的に活性な化合物の複数からなる反応混合物をまとめて
指すために使用されている。
今度、発明者等によつて、従来のジスルフイド中間体を
使用して生成された特定の３−イソチアゾロン殺菌剤は
ニトロソ化条件にさらしたときにニトロソ化合物に転化
し得る第２または第３アミン基を有する副生成不純物を
含有していると云うことが解明された。グループとし
て、ニトロソ化合物は一般に発癌物質の可能性があると
思われる。従つて、特に人間または動物と接触すると予
想される分野に使用される製品にとつては、ニトロソア
ミンを生ずる先駆物質として作用するこれ等副生成不純
物の極微量をも除去する手段が見い出されることが望ま
れる。
使用して生成された特定の３−イソチアゾロン殺菌剤は
ニトロソ化条件にさらしたときにニトロソ化合物に転化
し得る第２または第３アミン基を有する副生成不純物を
含有していると云うことが解明された。グループとし
て、ニトロソ化合物は一般に発癌物質の可能性があると
思われる。従つて、特に人間または動物と接触すると予
想される分野に使用される製品にとつては、ニトロソア
ミンを生ずる先駆物質として作用するこれ等副生成不純
物の極微量をも除去する手段が見い出されることが望ま
れる。
ニトロソアミンの問題は３−イソチアゾロン組成物が硝
酸塩の添加を必要とする場合（米国特許第４，０６７，
８７８号参照）又は別のニトロソ化剤がイソチアゾロン
中に存在する溶液状、即ち水溶液または有機溶液のいず
れかまたはその混合液の状態で配合されている場合に一
層悪くなる。安定剤として金属硝酸塩が存在する場合、
３−イソチアゾロン反応混合物中に存在する副生成第２
または第３アミン化合物は発癌物質と思われるニトロソ
化合物にニトロソ化されやすい。ニトロソアミン先駆物
質」または単に「先駆物質」が意味するところはニトロ
ソアミンに転化し得る第２アミン（および、もし存在す
るならば、第３アミン）副生成化合物を意図している。
酸塩の添加を必要とする場合（米国特許第４，０６７，
８７８号参照）又は別のニトロソ化剤がイソチアゾロン
中に存在する溶液状、即ち水溶液または有機溶液のいず
れかまたはその混合液の状態で配合されている場合に一
層悪くなる。安定剤として金属硝酸塩が存在する場合、
３−イソチアゾロン反応混合物中に存在する副生成第２
または第３アミン化合物は発癌物質と思われるニトロソ
化合物にニトロソ化されやすい。ニトロソアミン先駆物
質」または単に「先駆物質」が意味するところはニトロ
ソアミンに転化し得る第２アミン（および、もし存在す
るならば、第３アミン）副生成化合物を意図している。
本発明の目的はニトロソアミン先駆物質またはニトロソ
アミンを含有しない特定の３−イソチアゾロン組成物を
製造することである。
アミンを含有しない特定の３−イソチアゾロン組成物を
製造することである。
本発明の別の目的はニトロソアミンまたはニトロソアミ
ン化合物に転化し得るニトロソアミン先駆物質を実質的
に含有しない３−イソチアゾロン水溶液を製造すること
である。
ン化合物に転化し得るニトロソアミン先駆物質を実質的
に含有しない３−イソチアゾロン水溶液を製造すること
である。
さらに本発明の目的はニトロソアミン先駆物質の生成を
阻止するため又はニトロソ化条件にさらされる前にニト
ロソアミン先駆物質を除去するために使用できる３−イ
ソチアゾロン類の製造方法を提供することである。
阻止するため又はニトロソ化条件にさらされる前にニト
ロソアミン先駆物質を除去するために使用できる３−イ
ソチアゾロン類の製造方法を提供することである。
それ以上の目的は以下の記述から明らかになろう。
別に断わらない限り、パーセントはすべて重量による。
通常のジスルフイド中間体（例えばジメチル−３，３−
ジチオジプロピオネート）のアミド化による工業用殺菌
剤の製造において、発明者等はアミド生成物（アミド）
中に約０．５重量％（５，０００ppm）〜約１．１重量
％（１１，０００ppm）のニトロソアミン先駆物質が典
型的に存在することを解明した。アミド化された中間体
を塩素化し、濾過し、中和し、金属硝酸塩安定剤と一緒
に水に溶解し、それから副生成不純物を除去するために
加熱処理した後の最終生成物中には、ニトロソアミンが
（元々の先駆物質の）約６〜１６重量％含有されてい
る、即ち、元々の先駆物質含有量が５，０００ppmの場
合、最終生成物中には概して７５０ppmのニトロソアミ
ンが含有されていることが判明した。工業的用途におい
ては高度に希釈するため、使用条件下ではニトロソアミ
ンが１０億分の１の単位以上の濃度で存在することはめ
つたにない。
ジチオジプロピオネート）のアミド化による工業用殺菌
剤の製造において、発明者等はアミド生成物（アミド）
中に約０．５重量％（５，０００ppm）〜約１．１重量
％（１１，０００ppm）のニトロソアミン先駆物質が典
型的に存在することを解明した。アミド化された中間体
を塩素化し、濾過し、中和し、金属硝酸塩安定剤と一緒
に水に溶解し、それから副生成不純物を除去するために
加熱処理した後の最終生成物中には、ニトロソアミンが
（元々の先駆物質の）約６〜１６重量％含有されてい
る、即ち、元々の先駆物質含有量が５，０００ppmの場
合、最終生成物中には概して７５０ppmのニトロソアミ
ンが含有されていることが判明した。工業的用途におい
ては高度に希釈するため、使用条件下ではニトロソアミ
ンが１０億分の１の単位以上の濃度で存在することはめ
つたにない。
中でも細菌の成長を阻止するために最も有効な殺菌剤は
主として５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾロン
−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾロン−３−オ
ンとからなる３−イソチアゾロン混合物（塩素化条件に
依存した混合物）であり、その場合、塩素化された物は
全体の活性成分（ＡＩ）の６０重量％〜９０重量％を構
成している。この製造方法は次のようなものを包含す
る： アミド化 塩素化（環化） 中和 上記第１の反応式(1)はモノ−、ジ−およびトリ−チオ
ジアミド約９５％とメタノールを含有する混合物を生成
する。ジスルフイドの分裂によつて（アミド化中）、Ｎ
−メチルアクリルアミド副生成物が生ずると思われる。
この分裂副生成物にモノメチルアミンが共役付加するこ
とによつて、主なニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの生成が
下記の推定反応式に従つて起る： ＣＨ３ＮＨ２＋ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２→ ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３ (4) ニトロソアミン先駆物質MMAP また、上記反応式(4)によつて生成されたＭＭＡＰに対
してＮ−メチルアクリルアミドは理論的に下記に従つて
付加する： 上記ニトロソアミン先駆物質は両方ともジスルフイド出
発物質のアミド化時に生成された中間体アミド中に存在
するものとして同定された。ニトロソアミン先駆物質は
ＡＩと一緒に塩素化、中和および３−イソチアゾロン組
成物の配合段階を通して金属硝酸塩が添加される迄残存
し、その添加時にニトロソ化が起つて（主に加熱処理
中）ニトロソアミンを生ずる、例えば： アミド化反応(1)は有機溶剤、脂肪族または芳香族どち
らかまたはそれ等混合液中で行われる。使用される溶剤
の具体例はメタノール、トルエンおよびラクタン(lakta
ne)である。ラクタンは市販(Exxon)の炭化水素溶剤であ
つて引火点−３．９℃（２５゜F）、沸点範囲１０２〜１
０８℃を有し、そして次の組成を有する： パラフイン ２８％ w/w シクロパラフイン ５４％ w/w トルエン １８％ w/w アミド化によつて得られるジスルフイドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状３
−イソチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化(2)
は有機溶剤例えばトルエン、パ−クロロエチレン、酢酸
エチルまたは酢酸トリブチル中の濃厚スラリ状態のアミ
ドによつて実施される；この反応は好ましくは反応溶器
中のアミドスラリに対して塩素ガスを適当なモル比で
（アミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モルのＣ
２）同時供給することを包含する。
主として５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾロン
−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾロン−３−オ
ンとからなる３−イソチアゾロン混合物（塩素化条件に
依存した混合物）であり、その場合、塩素化された物は
全体の活性成分（ＡＩ）の６０重量％〜９０重量％を構
成している。この製造方法は次のようなものを包含す
る： アミド化 塩素化（環化） 中和 上記第１の反応式(1)はモノ−、ジ−およびトリ−チオ
ジアミド約９５％とメタノールを含有する混合物を生成
する。ジスルフイドの分裂によつて（アミド化中）、Ｎ
−メチルアクリルアミド副生成物が生ずると思われる。
この分裂副生成物にモノメチルアミンが共役付加するこ
とによつて、主なニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの生成が
下記の推定反応式に従つて起る： ＣＨ３ＮＨ２＋ＣＨ３ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ２→ ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３ (4) ニトロソアミン先駆物質MMAP また、上記反応式(4)によつて生成されたＭＭＡＰに対
してＮ−メチルアクリルアミドは理論的に下記に従つて
付加する： 上記ニトロソアミン先駆物質は両方ともジスルフイド出
発物質のアミド化時に生成された中間体アミド中に存在
するものとして同定された。ニトロソアミン先駆物質は
ＡＩと一緒に塩素化、中和および３−イソチアゾロン組
成物の配合段階を通して金属硝酸塩が添加される迄残存
し、その添加時にニトロソ化が起つて（主に加熱処理
中）ニトロソアミンを生ずる、例えば： アミド化反応(1)は有機溶剤、脂肪族または芳香族どち
らかまたはそれ等混合液中で行われる。使用される溶剤
の具体例はメタノール、トルエンおよびラクタン(lakta
ne)である。ラクタンは市販(Exxon)の炭化水素溶剤であ
つて引火点−３．９℃（２５゜F）、沸点範囲１０２〜１
０８℃を有し、そして次の組成を有する： パラフイン ２８％ w/w シクロパラフイン ５４％ w/w トルエン １８％ w/w アミド化によつて得られるジスルフイドアミド反応混合
物は高固形分を有する。濾過したアミド混合物を環状３
−イソチアゾロン塩酸塩混合物にするための塩素化(2)
は有機溶剤例えばトルエン、パ−クロロエチレン、酢酸
エチルまたは酢酸トリブチル中の濃厚スラリ状態のアミ
ドによつて実施される；この反応は好ましくは反応溶器
中のアミドスラリに対して塩素ガスを適当なモル比で
（アミド１モル当り３〜６モル好ましくは５モルのＣ
２）同時供給することを包含する。
濾過された３−イソチアゾロン塩酸塩反応混合物を中和
して工業用等級の生成物を得るためには酸化マグネシウ
ムの水性スラリを使用してもよい。次いで、最終加熱処
理段階の前に、この工業級生成物に金属硝酸塩安定剤化
合物が添加される。熱処理は副生成物の除去又は分解に
有効である。その他、市販の３−イソチアゾロン殺菌剤
の製造における望ましい工程は次の実施例中に説明され
ており、また、ここに引用した先行特許特に米国特許第
３，８４９，４３０号中に明らかにされている。
して工業用等級の生成物を得るためには酸化マグネシウ
ムの水性スラリを使用してもよい。次いで、最終加熱処
理段階の前に、この工業級生成物に金属硝酸塩安定剤化
合物が添加される。熱処理は副生成物の除去又は分解に
有効である。その他、市販の３−イソチアゾロン殺菌剤
の製造における望ましい工程は次の実施例中に説明され
ており、また、ここに引用した先行特許特に米国特許第
３，８４９，４３０号中に明らかにされている。
発明者等は、（Ｉ）アミド中間体反応混合物からニトロ
ソアミン先駆物質を除去することによつて又は（II）ア
ミド化反応中にニトロソアミン先駆物質が生成されない
ように防止することによつて、３−イソチアゾロン生成
物からニトロソアミンを有効に無くすることができるこ
とを明らかにした。（Ｉ）および（II）の各に対して種
々の態様を開発した。
ソアミン先駆物質を除去することによつて又は（II）ア
ミド化反応中にニトロソアミン先駆物質が生成されない
ように防止することによつて、３−イソチアゾロン生成
物からニトロソアミンを有効に無くすることができるこ
とを明らかにした。（Ｉ）および（II）の各に対して種
々の態様を開発した。
本発明の方法によつて製造できる安定化された３−イソ
チアゾロン組成物はニトロソアミン先駆物質およびニト
ロソアミンを実質的に含有しない、即ち、その組成物は
かかる物質を約１００ppm以下、好ましくは５０ppm以下
含有する。殆んど希釈しないで使用しなければならない
感じやすい用途のためには２０ppm以下の先駆物質およ
びニトロソアミンを含有する組成物がより一層好まし
い。後で示されるように、ニトロソアミンまたは先駆物
質の化合物が検出されない組成物を生成することさえ可
能である。
チアゾロン組成物はニトロソアミン先駆物質およびニト
ロソアミンを実質的に含有しない、即ち、その組成物は
かかる物質を約１００ppm以下、好ましくは５０ppm以下
含有する。殆んど希釈しないで使用しなければならない
感じやすい用途のためには２０ppm以下の先駆物質およ
びニトロソアミンを含有する組成物がより一層好まし
い。後で示されるように、ニトロソアミンまたは先駆物
質の化合物が検出されない組成物を生成することさえ可
能である。
アミド中間体からの先駆物質の除去または一部除去は
(a)イオン交換、(b)結晶化もしくは再結晶化、または
(c)溶剤抽出（濾過および洗浄）のような分離技術また
はこれらの分離技術の組合せによつて行つてもよい。こ
れ等技術は従来の工業的方法に従つてジスルフイド中間
体から生成されたアミド反応混合物に対して有効であ
り、またはニトロソアミン先駆物質の生成を防止するた
めの本願に（下記に）開示されている代替方法と併用す
る場合に有効である。３−イソチアゾロン生成物が本質
的にニトロソアミンを含有してはならない場合、例えば
化粧品のような場合、２つの技術の組合わせはしばしば
好ましい。
(a)イオン交換、(b)結晶化もしくは再結晶化、または
(c)溶剤抽出（濾過および洗浄）のような分離技術また
はこれらの分離技術の組合せによつて行つてもよい。こ
れ等技術は従来の工業的方法に従つてジスルフイド中間
体から生成されたアミド反応混合物に対して有効であ
り、またはニトロソアミン先駆物質の生成を防止するた
めの本願に（下記に）開示されている代替方法と併用す
る場合に有効である。３−イソチアゾロン生成物が本質
的にニトロソアミンを含有してはならない場合、例えば
化粧品のような場合、２つの技術の組合わせはしばしば
好ましい。
２−プロパノールからのＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′
−ジチオジプロピオンアミドの再結晶化はジスルフイド
とメチルアミンとの反応混合物からニトロソアミン先駆
物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオ
ンアミドを有効に除去する（下記実施例３参照）。濾過
およびＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオ
ンアミド湿潤濾滓のメタノール洗浄は、先駆物質Ｎ−メ
チル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの
量を５０００ppmから４００ppmに低下させる（下記実施
例４参照）。
−ジチオジプロピオンアミドの再結晶化はジスルフイド
とメチルアミンとの反応混合物からニトロソアミン先駆
物質Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオ
ンアミドを有効に除去する（下記実施例３参照）。濾過
およびＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオ
ンアミド湿潤濾滓のメタノール洗浄は、先駆物質Ｎ−メ
チル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）プロピオンアミドの
量を５０００ppmから４００ppmに低下させる（下記実施
例４参照）。
反応混合物の選択的イオン交換によるニトロソアミン先
駆物質の除去も有効である。
駆物質の除去も有効である。
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドのメタノール溶液をスルホン酸カチオン交換樹脂
（ペンシルバニア州フイラデルフイアのRohm＆Hass社の
商標Amberlyst１５）で処理することによつて、ジスル
フイドとモノメチルアミンとの反応混合物（上記反応式
１参照）からＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）
プロピオンアミドを良好に除去することができる。この
樹脂はメタノール塩酸で再生できる（下記実施例５参
照）。イオン交換プロセスは次のように表わすことがで
きる： イオン交換処理した中間体から製造された最終生成物３
−イソチアゾロンはニトロソアミン含量が大巾に低下し
ている。
ミドのメタノール溶液をスルホン酸カチオン交換樹脂
（ペンシルバニア州フイラデルフイアのRohm＆Hass社の
商標Amberlyst１５）で処理することによつて、ジスル
フイドとモノメチルアミンとの反応混合物（上記反応式
１参照）からＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチルアミノ）
プロピオンアミドを良好に除去することができる。この
樹脂はメタノール塩酸で再生できる（下記実施例５参
照）。イオン交換プロセスは次のように表わすことがで
きる： イオン交換処理した中間体から製造された最終生成物３
−イソチアゾロンはニトロソアミン含量が大巾に低下し
ている。
ニトロソアミン先駆物質の生成はアミド化反応において
求核性スキヤベンジヤーを使用することによつて又はア
ミド化反応用に別の中間体を選択することによつて防止
できる。本発明の方法に有用な求核性スキヤベンジヤー
は一般に(a)マイクル付加反応においてアミンより活性
であるが(b)アミド化の反応体または反応生成物を分解
させない物質である（下記実施例７参照）。大概の脂肪
族および芳香族メルカプタンは、主なニトロソアミン先
駆物質の生成の原因となる反応性化合物であるＮ−アル
キルアクリルアミド中間体（上記反応式４および５参
照）に対する付加反応に有効である。他のマイクル付加
反応体例えばアルコールのナトリウム又はカリウム塩は
他の出発物質と高反応性であるため一般に望ましくな
い。アミド化反応において求核性スキヤベンジヤーの濃
度を高くするとそれに比例してニトロソアミン先駆物質
の減少度は大きくなる： アミド化反応において通常のジスルフイド中間体の代り
にメルカプタン中間体を選択した場合、ニトロソアミン
先駆物質の生成が独自に回避されると云うことは重要で
あり、予測できなかつた本発明による解明である。好ま
しいメルカプタン中間体は式 （式中、ＸおよびＺは先に示した意味を有する）を有す
る。この中間体はアミド化反応に使用した従来のジスル
フイド反応体の本質的に半分である（上記反応式Ａ参
照）が、驚くべきことに求核性スキヤベンジヤーについ
て上記に仮定したと多分同じ機構によつてニトロソアミ
ン先駆物質が大巾に少ない生成物を生ずる。上記（反応
式１〜５参照）に説明したイソチアゾロン殺菌剤混合物
の場合、使用可能なメルカプタンは式 ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を有しており、これはＭ
ＭＰ（メチル−３−メルカプトプロピオネート）として
既知である。通常のジスルフイドの代りにＭＭＰを使用
したときのアミド中のニトロソアミン先駆物質の顕著な
減少は次の表に示されている： メルカプタン中間体（例えばＭＭＰ）を使用することの
その他の利点はメルカプタンとアミンとの反応生成物の
なかにも見い出すことができる。ＭＭＰの場合、アミド
はジスルフイド中間体による場合のような固体ではなく
むしろ液体である（実施例８参照）。従つて、取扱い、
撹拌、吸上げおよび反応において通常遭遇する困難を回
避できる。さらに、メルカプタン中間体の使用はアミド
の環化に必要なハロゲン（塩素）の量を通常の中間体１
モル当りの３．０〜６．０モルから中間体１モル当り
２．８〜３．４モル好ましくは３．０モルに低下させ
る。
求核性スキヤベンジヤーを使用することによつて又はア
ミド化反応用に別の中間体を選択することによつて防止
できる。本発明の方法に有用な求核性スキヤベンジヤー
は一般に(a)マイクル付加反応においてアミンより活性
であるが(b)アミド化の反応体または反応生成物を分解
させない物質である（下記実施例７参照）。大概の脂肪
族および芳香族メルカプタンは、主なニトロソアミン先
駆物質の生成の原因となる反応性化合物であるＮ−アル
キルアクリルアミド中間体（上記反応式４および５参
照）に対する付加反応に有効である。他のマイクル付加
反応体例えばアルコールのナトリウム又はカリウム塩は
他の出発物質と高反応性であるため一般に望ましくな
い。アミド化反応において求核性スキヤベンジヤーの濃
度を高くするとそれに比例してニトロソアミン先駆物質
の減少度は大きくなる： アミド化反応において通常のジスルフイド中間体の代り
にメルカプタン中間体を選択した場合、ニトロソアミン
先駆物質の生成が独自に回避されると云うことは重要で
あり、予測できなかつた本発明による解明である。好ま
しいメルカプタン中間体は式 （式中、ＸおよびＺは先に示した意味を有する）を有す
る。この中間体はアミド化反応に使用した従来のジスル
フイド反応体の本質的に半分である（上記反応式Ａ参
照）が、驚くべきことに求核性スキヤベンジヤーについ
て上記に仮定したと多分同じ機構によつてニトロソアミ
ン先駆物質が大巾に少ない生成物を生ずる。上記（反応
式１〜５参照）に説明したイソチアゾロン殺菌剤混合物
の場合、使用可能なメルカプタンは式 ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を有しており、これはＭ
ＭＰ（メチル−３−メルカプトプロピオネート）として
既知である。通常のジスルフイドの代りにＭＭＰを使用
したときのアミド中のニトロソアミン先駆物質の顕著な
減少は次の表に示されている： メルカプタン中間体（例えばＭＭＰ）を使用することの
その他の利点はメルカプタンとアミンとの反応生成物の
なかにも見い出すことができる。ＭＭＰの場合、アミド
はジスルフイド中間体による場合のような固体ではなく
むしろ液体である（実施例８参照）。従つて、取扱い、
撹拌、吸上げおよび反応において通常遭遇する困難を回
避できる。さらに、メルカプタン中間体の使用はアミド
の環化に必要なハロゲン（塩素）の量を通常の中間体１
モル当りの３．０〜６．０モルから中間体１モル当り
２．８〜３．４モル好ましくは３．０モルに低下させ
る。
アミド化反応のニトロソアミン先駆物質副生成物は最終
生成物に残るが、生成物のＡＩの希釈によつてより低い
濃度になる。従つて、最終の安定化された３−イソチア
ゾロン組成物は通常、アミド中に存在する先駆物質の濃
度の約１５％のニトロソアミン濃度を有する。第２表は
本発明によつてＭＭＰ出発物質から生成されたアミド中
の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭＡＰ）の種々濃度
と、それに対応する安定化された（硝酸塩添加／熱処
理）生成物［５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３
−オンを（ＡＩとして）含有する混合物］中のニトロソ
アミン（ＭＭＮＰ）とを比較して示している。
生成物に残るが、生成物のＡＩの希釈によつてより低い
濃度になる。従つて、最終の安定化された３−イソチア
ゾロン組成物は通常、アミド中に存在する先駆物質の濃
度の約１５％のニトロソアミン濃度を有する。第２表は
本発明によつてＭＭＰ出発物質から生成されたアミド中
の主なニトロソアミン先駆物質（ＭＭＡＰ）の種々濃度
と、それに対応する安定化された（硝酸塩添加／熱処
理）生成物［５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾ
リン−３−オンと２−メチル−４−イソチアゾリン−３
−オンを（ＡＩとして）含有する混合物］中のニトロソ
アミン（ＭＭＮＰ）とを比較して示している。
上記ＭＭＰ方式におけるニトロソアミン減少の機構はア
ミド中のニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチル−３−
（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド（ＭＭＡＰ）
の減少に帰するものと思われる。仮定のＮ−メチルアク
リルアミド中間体（上記反応式４参照）を生ずるアミド
ジスルフイド源は少量の反応副生成物をもたらさざるを
えない。また、ＭＭＰ出発物質およびＮ−メチル−３−
メルカプトプロピオンアミドはうまくモノメチルアミン
と対向してＮ−メチルアクリルアミドを消費するので、
ＭＭＡＰの生成が避けられるものと思われる。このよう
に推定された反応経路は次の通りである： 真の効果はＭＭＡＰの量がジスルフイド方式における約
５０００〜１１０００ppmからＭＭＰ方式における約＜
１００ppmに減少することである。
ミド中のニトロソアミン先駆物質Ｎ−メチル−３−
（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド（ＭＭＡＰ）
の減少に帰するものと思われる。仮定のＮ−メチルアク
リルアミド中間体（上記反応式４参照）を生ずるアミド
ジスルフイド源は少量の反応副生成物をもたらさざるを
えない。また、ＭＭＰ出発物質およびＮ−メチル−３−
メルカプトプロピオンアミドはうまくモノメチルアミン
と対向してＮ−メチルアクリルアミドを消費するので、
ＭＭＡＰの生成が避けられるものと思われる。このよう
に推定された反応経路は次の通りである： 真の効果はＭＭＡＰの量がジスルフイド方式における約
５０００〜１１０００ppmからＭＭＰ方式における約＜
１００ppmに減少することである。
次の特定の実施例は本発明を説明するためのものであ
り、本発明を制限することを意図するものではない。
り、本発明を制限することを意図するものではない。
実施例１（比較例−従来状態の説明） 段階１：Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド中間体のアミド化合成 蒸気の漏れない反応容器にジメチル−３，３−ジチオジ
プロピネート（３７．７kg（１０１ポンド）０．４２４
モル）、ラクタン（４８．７kg（１３１ポンド））およ
びメタノール（１８８７ｇ（５．０６ポンド））を装入
した。混合物を撹拌しながら１５〜２０℃に冷却した。
１５〜２０℃および３５１．６〜７０３kg／ｍ２（５〜
１０psi）で撹拌しながら反応混合物の表面の内側にモ
ノメチルアミン（１２．２kg（３２．８ポンド）、１．
０６モル）を２時間かけて添加した。モノメチルアミン
添加完了後、混合物を１５〜２０℃で１０時間撹拌し
た。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点で混合物
から未反応モノメチルアミンとメタノール副生成物を〜
１００mmHgで蒸留除去した。蒸留後、黄色スラリを回転
真空乾燥し、そして洗浄せずに単離してＮ−メチル−３
−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド５０００pp
mを含有する乾燥粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド（１００ポンド、１００％収
率）を得た。
ピオンアミド中間体のアミド化合成 蒸気の漏れない反応容器にジメチル−３，３−ジチオジ
プロピネート（３７．７kg（１０１ポンド）０．４２４
モル）、ラクタン（４８．７kg（１３１ポンド））およ
びメタノール（１８８７ｇ（５．０６ポンド））を装入
した。混合物を撹拌しながら１５〜２０℃に冷却した。
１５〜２０℃および３５１．６〜７０３kg／ｍ２（５〜
１０psi）で撹拌しながら反応混合物の表面の内側にモ
ノメチルアミン（１２．２kg（３２．８ポンド）、１．
０６モル）を２時間かけて添加した。モノメチルアミン
添加完了後、混合物を１５〜２０℃で１０時間撹拌し
た。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点で混合物
から未反応モノメチルアミンとメタノール副生成物を〜
１００mmHgで蒸留除去した。蒸留後、黄色スラリを回転
真空乾燥し、そして洗浄せずに単離してＮ−メチル−３
−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド５０００pp
mを含有する乾燥粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド（１００ポンド、１００％収
率）を得た。
段階２：塩素化（酸化環化） ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。
段階１の粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオンアミド反応生成物のスラリをトルエンで希釈し
そして塩素化して５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン塩酸塩と２−メチル−４−イソチア
ゾリン−３−オン塩酸塩および母液を含有するスラリを
生成した。
ロピオンアミド反応生成物のスラリをトルエンで希釈し
そして塩素化して５−クロロ−２−メチル−４−イソチ
アゾリン−３−オン塩酸塩と２−メチル−４−イソチア
ゾリン−３−オン塩酸塩および母液を含有するスラリを
生成した。
段階３：濾過および中和 段階２の塩素化スラリを濾過しそして酸化マグネシウム
スラリで中和して工業級生成物を得た。
スラリで中和して工業級生成物を得た。
段階４：配合および加熱処理（安定化） 段階３で製造された工業用生成物に硝酸マグネシウム６
の水和物を添加することによつて配合し、そして撹拌器
と還流冷却器を具備した加熱処理反応容器にその混合物
を移した。
の水和物を添加することによつて配合し、そして撹拌器
と還流冷却器を具備した加熱処理反応容器にその混合物
を移した。
この生成物を４時間加熱処理しそれから室温に冷却し
た。このバツチを濾過して少量の懸濁固体を除去した。
これによつて、次のようなＡＩ分析結果を有する生成物
が得られた： 実施例２ （比較例−従来状態および濾過による除去） 段階１：アミド化 機械的撹拌器、温度計、ガス分配管および窒素流入アダ
プターを有するドライアイス冷却器を具備した３の４
つ口フラスコ内にジメチル−３，３′−ジチオジプロピ
オネート（１，０６２．５ｇ、４．４６モル）、トルエ
ン（５３５．０ｇ）およびメタノール（５５．０ｇ）を
入れた。装置を窒素でパージして、混合物を１０℃に冷
却した。１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチルアミ
ン（３４６．０ｇ、１１．１４モル）をガス分配管によ
つて２時間かけて添加した。モノメチルアミン添加完了
後、混合物を２０℃で２０時間撹拌して反応を完了させ
た。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点で、混合
物から未反応モノメチルアミンとメタノール副生成物を
〜１００mmHgで蒸留除去した。乾燥粗Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド中間体（１，
０２２．４ｇ、９７％収率）は１１，０００ppmのＮ−
メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド
を含有していた。
た。このバツチを濾過して少量の懸濁固体を除去した。
これによつて、次のようなＡＩ分析結果を有する生成物
が得られた： 実施例２ （比較例−従来状態および濾過による除去） 段階１：アミド化 機械的撹拌器、温度計、ガス分配管および窒素流入アダ
プターを有するドライアイス冷却器を具備した３の４
つ口フラスコ内にジメチル−３，３′−ジチオジプロピ
オネート（１，０６２．５ｇ、４．４６モル）、トルエ
ン（５３５．０ｇ）およびメタノール（５５．０ｇ）を
入れた。装置を窒素でパージして、混合物を１０℃に冷
却した。１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチルアミ
ン（３４６．０ｇ、１１．１４モル）をガス分配管によ
つて２時間かけて添加した。モノメチルアミン添加完了
後、混合物を２０℃で２０時間撹拌して反応を完了させ
た。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点で、混合
物から未反応モノメチルアミンとメタノール副生成物を
〜１００mmHgで蒸留除去した。乾燥粗Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ル−３，３′−ジチオジプロピオンアミド中間体（１，
０２２．４ｇ、９７％収率）は１１，０００ppmのＮ−
メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド
を含有していた。
中間体スラリの一部を濾過し、トルエンで洗浄し、そし
て乾燥した。この乾燥中間体は８，０００ppmのＮ−メ
チル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを
含有していた。
て乾燥した。この乾燥中間体は８，０００ppmのＮ−メ
チル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを
含有していた。
段階２：塩素化 ５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オ
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。
ン塩酸塩と２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン
塩酸塩の混合物の合成。
１の３つ口丸底フラスコに頭上撹拌器、供給ライン
（流出口）、および乾燥管を有する冷却器を装備した。
このフラスコ中にＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミド（８，０００ppmの先駆物質を含
有する）のトルエンスラリを入れて撹拌した。
（流出口）、および乾燥管を有する冷却器を装備した。
このフラスコ中にＮ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチ
オジプロピオンアミド（８，０００ppmの先駆物質を含
有する）のトルエンスラリを入れて撹拌した。
１の５つ口樹脂反応容器（即ち、塩素化器）に撹拌
器、Ｃ２流入フリツトガラスガス分配管、温度計、排
ガススクラバーと結合した冷却器、および中間スラリ用
供給ライン流入口を装備した。この反応容器は氷水循環
用ジヤケツトを備えていた。この冷却システムで塩素化
バツチを２５〜３０℃に維持した。この塩素化器に１０
８ｇのトルエンをヒールとして装入し、そして撹拌器を
スタートさせた。
器、Ｃ２流入フリツトガラスガス分配管、温度計、排
ガススクラバーと結合した冷却器、および中間スラリ用
供給ライン流入口を装備した。この反応容器は氷水循環
用ジヤケツトを備えていた。この冷却システムで塩素化
バツチを２５〜３０℃に維持した。この塩素化器に１０
８ｇのトルエンをヒールとして装入し、そして撹拌器を
スタートさせた。
スラリとＣ２を同時にモル供給比５．２で供給した。
従つて、約８．２ｇ／分の速度でスラリ４５３ｇが５５
分間かけて装入され、他方検量フローメーターによつて
Ｃ２（ガス）２２７ｇが速度約４．１ｇ／分で供給さ
れた。
従つて、約８．２ｇ／分の速度でスラリ４５３ｇが５５
分間かけて装入され、他方検量フローメーターによつて
Ｃ２（ガス）２２７ｇが速度約４．１ｇ／分で供給さ
れた。
段階３：濾過および中和 撹拌されている塩素化スラリに水２０ｇを徐々に添加し
た。撹拌１０分後、このバツチを沈降させ、そしてデイ
ツプステイツクを使用しながら母液をサイフオンで吸い
出した。さらに水４５ｇを加え、さらに母液を除去し
た。
た。撹拌１０分後、このバツチを沈降させ、そしてデイ
ツプステイツクを使用しながら母液をサイフオンで吸い
出した。さらに水４５ｇを加え、さらに母液を除去し
た。
塩酸塩の湿潤濾滓に水１１６ｇを加えた。混合物にＭｇ
Ｏの水スラリを徐々に添加することによつてpH４．５に
中和した。この中和された物質を分離漏斗に移し、そし
て有機相から水性の工業級生成物４６９ｇを分離した： 段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記工業級生成物のpHを２．９に調整してから、ＡＩ
１００ｇに対して硝酸マグネシウム６水和物４６．５ｇ
および水７．２４ｇを撹拌しながら添加して次の組成の
溶液を得た：成分 呼称濃度（重量％） 全ＡＩ 15.2 Ｍｇ（ＮＯ３）２ 17.4 頭上撹拌器、水冷冷却器、およびサーモウオツチと加熱
マントル支持空気ポツトリフタ−アセンブリに結合して
いる温度計を具備した５００ｍ３つ口丸底フラスコ内
に、上記配合生成物を移した。
Ｏの水スラリを徐々に添加することによつてpH４．５に
中和した。この中和された物質を分離漏斗に移し、そし
て有機相から水性の工業級生成物４６９ｇを分離した： 段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記工業級生成物のpHを２．９に調整してから、ＡＩ
１００ｇに対して硝酸マグネシウム６水和物４６．５ｇ
および水７．２４ｇを撹拌しながら添加して次の組成の
溶液を得た：成分 呼称濃度（重量％） 全ＡＩ 15.2 Ｍｇ（ＮＯ３）２ 17.4 頭上撹拌器、水冷冷却器、およびサーモウオツチと加熱
マントル支持空気ポツトリフタ−アセンブリに結合して
いる温度計を具備した５００ｍ３つ口丸底フラスコ内
に、上記配合生成物を移した。
配合生成物を９５℃で４時間加熱処理した。極微量の固
形物を除去するため生成物１５３．７ｇを濾過し、そし
て分析した。
形物を除去するため生成物１５３．７ｇを濾過し、そし
て分析した。
分析結果： 実施例３ 粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオン
アミドの再結晶化（ニトロソアミン先駆物質の除去） 粗アミド中間体（ジスルフイドから生成、上記実施例１
参照）１４００ｇを沸騰２−プロパノール１７５０ｇ中
に溶解し、その溶液を予熱ブフナー漏斗に通して迅速に
濾過した。濾液を冷蔵庫内で５〜１０℃で一晩保存し
た。結晶生成物をブフナー漏斗上で濾過して集め、冷メ
タノールの一部５６０ｇで洗浄し、そして回転蒸発器で
乾燥（３５℃／２０mmHg／２時間）して純度９９．１％
融点１１３〜１１５℃の中間体９９５ｇを得た。
アミドの再結晶化（ニトロソアミン先駆物質の除去） 粗アミド中間体（ジスルフイドから生成、上記実施例１
参照）１４００ｇを沸騰２−プロパノール１７５０ｇ中
に溶解し、その溶液を予熱ブフナー漏斗に通して迅速に
濾過した。濾液を冷蔵庫内で５〜１０℃で一晩保存し
た。結晶生成物をブフナー漏斗上で濾過して集め、冷メ
タノールの一部５６０ｇで洗浄し、そして回転蒸発器で
乾燥（３５℃／２０mmHg／２時間）して純度９９．１％
融点１１３〜１１５℃の中間体９９５ｇを得た。
次いで、結晶化したアミド中間体７８９．２ｇを沸騰２
−プロパノール２３００ｇから再結晶化して９９．９＋
％w/wのアミド中間体（融点１１３〜１１５℃）を６８
５．６ｇ得た。
−プロパノール２３００ｇから再結晶化して９９．９＋
％w/wのアミド中間体（融点１１３〜１１５℃）を６８
５．６ｇ得た。
分析結果 Ｃ８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ２の計算値： Ｃ，４０．６５；Ｈ，６．８２； Ｎ，１１．８５；Ｏ，１３．５４； Ｓ，２７．１３ 実測値： Ｃ，４０．２９；Ｈ，６．８３； Ｎ，１１．６１；Ｏ，１３．５７； Ｓ，２７．３８ Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンア
ミド含有量は０ppmであつた。
ミド含有量は０ppmであつた。
純粋なアミド中間体を使用する、ニトロソアミンを含有
しない生成物 実施例２に記載されている塩素化手順に従つて、再結晶
化した純アミド１５２．６ｇを塩素化した；塩素化スラ
リを濾過しそして中和して全ＡＩ２１．５％の工業用生
成物５３７．９ｇを得た。
しない生成物 実施例２に記載されている塩素化手順に従つて、再結晶
化した純アミド１５２．６ｇを塩素化した；塩素化スラ
リを濾過しそして中和して全ＡＩ２１．５％の工業用生
成物５３７．９ｇを得た。
この工業用生成物の一部３５０ｇに硝酸マグネシウム６
水和物１４５．５ｇを溶解することによつて配合した。
この配合生成物を９５℃で４時間加熱処理して次の成分
を有する３−イソチアゾロン組成物４９５ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン 10.3 % ２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン 5.0 % ニトロソアミン(ppm) 0 純粋な活性成分イソチアゾロンからの、ニトロソアミン
を含有しない生成物 代りに、純粋な２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンと、それとは別に純粋な５−クロロ−２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンとを得てそれから上記の
ように配合して純粋な生成物を得ることができる。この
物質は９５℃で４時間加熱処理してもしなくてもニトロ
ソアミンを含有しないことが認められた。
水和物１４５．５ｇを溶解することによつて配合した。
この配合生成物を９５℃で４時間加熱処理して次の成分
を有する３−イソチアゾロン組成物４９５ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン 10.3 % ２−メチル−４−イソチアゾリン −３−オン 5.0 % ニトロソアミン(ppm) 0 純粋な活性成分イソチアゾロンからの、ニトロソアミン
を含有しない生成物 代りに、純粋な２−メチル−４−イソチアゾリン−３−
オンと、それとは別に純粋な５−クロロ−２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンとを得てそれから上記の
ように配合して純粋な生成物を得ることができる。この
物質は９５℃で４時間加熱処理してもしなくてもニトロ
ソアミンを含有しないことが認められた。
実施例４（溶剤抽出による先駆物質の除去） 機械的撹拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した３の
４つ口フラスコ中にジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオネート（１０６２．５ｇ、４．４５モル）、トルエ
ン（２９５．０ｇ）およびメタノール（２９５．０ｇ）
を装入した。装置を窒素でパージして、混合物を１０℃
に冷却した。１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチル
アミン（３０４．７ｇ、９．８１モル）をガス分配管に
よつて２時間かけて添加した。モノメチルアミン添加完
了後、混合物を２０℃で２０時間撹拌して反応を完了さ
せた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点で、混
合物から未反応モノメチルアミン、メタノールおよびい
くらかのトルエンを１００mmHgで８時間かけて蒸留除去
した。得られたスラリを回転蒸発させて、Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド５，００
０ppmを含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド（１０５８．９ｇ、１００％収
率）を得た。粗生成物の一部（３５３．０ｇ）をトルエ
ン７８４．５ｇに溶解し、それから２０００ｍの横目
焼結ガラス漏斗によつて減圧濾過してトルエン湿潤濾滓
（４１９．１ｇ）を得た。トルエン湿潤濾滓を冷（０
℃）メタノール（３５２．４ｇ）で洗浄してメタノール
湿潤濾滓（３１５．２ｇ）を得た。メタノール湿潤濾滓
を減圧デシケーター中で室温で乾燥して、４００ppmの
Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンア
ミドを含有する洗浄され乾燥されたアミド中間体 （２５１．１ｇ、７１％回収率）が得られた。
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した３の
４つ口フラスコ中にジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオネート（１０６２．５ｇ、４．４５モル）、トルエ
ン（２９５．０ｇ）およびメタノール（２９５．０ｇ）
を装入した。装置を窒素でパージして、混合物を１０℃
に冷却した。１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチル
アミン（３０４．７ｇ、９．８１モル）をガス分配管に
よつて２時間かけて添加した。モノメチルアミン添加完
了後、混合物を２０℃で２０時間撹拌して反応を完了さ
せた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。この時点で、混
合物から未反応モノメチルアミン、メタノールおよびい
くらかのトルエンを１００mmHgで８時間かけて蒸留除去
した。得られたスラリを回転蒸発させて、Ｎ−メチル−
３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミド５，００
０ppmを含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド（１０５８．９ｇ、１００％収
率）を得た。粗生成物の一部（３５３．０ｇ）をトルエ
ン７８４．５ｇに溶解し、それから２０００ｍの横目
焼結ガラス漏斗によつて減圧濾過してトルエン湿潤濾滓
（４１９．１ｇ）を得た。トルエン湿潤濾滓を冷（０
℃）メタノール（３５２．４ｇ）で洗浄してメタノール
湿潤濾滓（３１５．２ｇ）を得た。メタノール湿潤濾滓
を減圧デシケーター中で室温で乾燥して、４００ppmの
Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンア
ミドを含有する洗浄され乾燥されたアミド中間体 （２５１．１ｇ、７１％回収率）が得られた。
上記実施例２に記載されている段階２、３および４の工
程に従つて、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３′−ジチオ
ジプロピオンアミドを転化して次の組成の３−イソチア
ゾロン生成物（pH２．１）２６０ｇを得た： 実施例５（イオン交換による先駆物質除去） 未濾過ラクタン（上記実施例１）方式のＮ，Ｎ′−ジメ
チル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドを実験室で
回転蒸発させて定重量にした。この乾燥された中間体は
１０，０００ppmのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）
アミノプロピオンアミドを含有していた。
程に従つて、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３′−ジチオ
ジプロピオンアミドを転化して次の組成の３−イソチア
ゾロン生成物（pH２．１）２６０ｇを得た： 実施例５（イオン交換による先駆物質除去） 未濾過ラクタン（上記実施例１）方式のＮ，Ｎ′−ジメ
チル−３，３′−ジチオジプロピオンアミドを実験室で
回転蒸発させて定重量にした。この乾燥された中間体は
１０，０００ppmのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）
アミノプロピオンアミドを含有していた。
状態調整したAmberlyst１５スルホン酸イオン交換樹脂
（水中の４５．１％w/w物質２２．２ｇ、乾燥樹脂１
０．０ｇ）を５０ｍビユレツト（直径１cm）中にメタ
ノール（２５ｍ）で流し込んだ。この樹脂をカラム上
でメタノール（５００ｍ）で洗つて樹脂床容積２８ｍ
を得た。
（水中の４５．１％w/w物質２２．２ｇ、乾燥樹脂１
０．０ｇ）を５０ｍビユレツト（直径１cm）中にメタ
ノール（２５ｍ）で流し込んだ。この樹脂をカラム上
でメタノール（５００ｍ）で洗つて樹脂床容積２８ｍ
を得た。
乾燥中間体をメタノールに溶解して１９．９％w/w溶液
を得た。この溶液を周囲温度、大気圧で９．２１床容積
／分の流速で樹脂カラムに通した。この樹脂は３４床容
積を収集後にＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノ
プロピオンアミドで飽和されて漏出が起つた。漏出点に
達する迄に処理されたメタノール溶液の総量は７３７．
２ｇであつた。溶離剤の回転蒸発によつて、３８０ppm
のＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオン
アミドを含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド（１４６．５ｇ、９９．９％回
収率）が回収された。
を得た。この溶液を周囲温度、大気圧で９．２１床容積
／分の流速で樹脂カラムに通した。この樹脂は３４床容
積を収集後にＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノ
プロピオンアミドで飽和されて漏出が起つた。漏出点に
達する迄に処理されたメタノール溶液の総量は７３７．
２ｇであつた。溶離剤の回転蒸発によつて、３８０ppm
のＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオン
アミドを含有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジ
チオジプロピオンアミド（１４６．５ｇ、９９．９％回
収率）が回収された。
実施例６（イオン交換による先駆物質除去） 機械的撹拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１の
４つ口フラスコ内に、ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオネート（２１５．５ｇ、０．９０４モル）とメタ
ノール（１１８．０ｇ）を装入した。この装置を窒素で
パージして、混合物を〜１０℃に冷却した。１０〜２０
℃で撹拌しながら、モノメチルアミン（７０．０ｇ、
２．２５モル）をガス分配管によつて２時間かけて添加
した。添加完了後、混合物を２０℃で２０時間撹拌して
反応を完了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。こ
の時点で、未反応モノメチルアミンといくらかのメタノ
ールを〜１００mmHgで混合物から蒸留除去した。蒸留
後、スラリの一部（１７．２ｇ）を回転蒸発させて定重
量（８．０ｇ）にし、スラリ中の粗生成物の濃度を４７
％w/wにした。４７％w/wスラリは４３６．０ｇであり、
粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオン
アミド２０４．９ｇ（９６％収率）に相当した。この乾
燥粗生成物は９，０００ppmのＮ−メチル−３−（Ｎ′
−メチル）アミノプロピオンアミドを含有していた。
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１の
４つ口フラスコ内に、ジメチル−３，３′−ジチオジプ
ロピオネート（２１５．５ｇ、０．９０４モル）とメタ
ノール（１１８．０ｇ）を装入した。この装置を窒素で
パージして、混合物を〜１０℃に冷却した。１０〜２０
℃で撹拌しながら、モノメチルアミン（７０．０ｇ、
２．２５モル）をガス分配管によつて２時間かけて添加
した。添加完了後、混合物を２０℃で２０時間撹拌して
反応を完了させた。粘稠な淡黄色スラリが得られた。こ
の時点で、未反応モノメチルアミンといくらかのメタノ
ールを〜１００mmHgで混合物から蒸留除去した。蒸留
後、スラリの一部（１７．２ｇ）を回転蒸発させて定重
量（８．０ｇ）にし、スラリ中の粗生成物の濃度を４７
％w/wにした。４７％w/wスラリは４３６．０ｇであり、
粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオン
アミド２０４．９ｇ（９６％収率）に相当した。この乾
燥粗生成物は９，０００ppmのＮ−メチル−３−（Ｎ′
−メチル）アミノプロピオンアミドを含有していた。
状態調整したAmberlyst１５スルホン酸イオン交換樹脂
（水中の４５．１％w/w物質２２．２ｇ、乾燥樹脂１
０．０ｇ）を５０ｍビユレツト（直径１cm）中にメタ
ノール（２５ｍ）で流し込んだ。この樹脂をカラム上
でメタノール（５００ｍ）で洗つて樹脂床容積２８ｍ
を得た。
（水中の４５．１％w/w物質２２．２ｇ、乾燥樹脂１
０．０ｇ）を５０ｍビユレツト（直径１cm）中にメタ
ノール（２５ｍ）で流し込んだ。この樹脂をカラム上
でメタノール（５００ｍ）で洗つて樹脂床容積２８ｍ
を得た。
メタノール中の４７％w/wスラリをさらにメタノールで
希釈して２０．０％w/w溶液にした。この溶液を周囲温
度、大気圧で０．２１床容積／分の流速で樹脂カラムに
通した。溶離剤の１８床容積を収集後に樹脂はＮ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドで飽
和されて漏出が起つた。漏出点に達する迄に処理された
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオンアミ
ドのメタノール溶液の総量は３１５．０ｇ（ＡＩ ６
３．０）であつた。溶離剤の回転蒸発によつて、３００
ppmのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピ
オンアミドを含有する粗Ｎ，Ｎ′−メチル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミド（６３．０ｇ、１００％回収
率）が回収された。
希釈して２０．０％w/w溶液にした。この溶液を周囲温
度、大気圧で０．２１床容積／分の流速で樹脂カラムに
通した。溶離剤の１８床容積を収集後に樹脂はＮ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドで飽
和されて漏出が起つた。漏出点に達する迄に処理された
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオプロピオンアミ
ドのメタノール溶液の総量は３１５．０ｇ（ＡＩ ６
３．０）であつた。溶離剤の回転蒸発によつて、３００
ppmのＮ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピ
オンアミドを含有する粗Ｎ，Ｎ′−メチル−３，３′−
ジチオジプロピオンアミド（６３．０ｇ、１００％回収
率）が回収された。
実施例２に記載されている手順に従つて、上記中間体７
３．３ｇを塩素化し、濾過しそして中和して工業級生成
物２１７．５ｇが得られた。
３．３ｇを塩素化し、濾過しそして中和して工業級生成
物２１７．５ｇが得られた。
この工業級生成物のサンプル６０ｇをＭｇ（ＮＯ３）２
・６Ｈ２Ｏ ２９．４ｇおよび水７．８ｇと配合した。
この配合生成物を９５℃で４時間加熱処理し、冷却し、
そして濾過して次の組成の３−イソチアゾロンが約９７
ｇ得られた： 実施例７（求核性スキヤベンジヤーによる先駆物質の阻
止） 実施例２の段階１の手順に従つて、ジメチル−３，３′
−ジチオジプロピオネート（２１２．５ｇ、０．８９２
モル）、メチル−３−メルカプトプロピオネート（１
８．４ｇ、０．１５３モル）およびモノメチルアミン
（６９．０ｇ、２．２２モル）を反応させた。この中間
体スラリを回転蒸発させて、１，０００ppmのＮ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを含
有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド（２２４．１ｇ、９８％粗収率）を得た。
・６Ｈ２Ｏ ２９．４ｇおよび水７．８ｇと配合した。
この配合生成物を９５℃で４時間加熱処理し、冷却し、
そして濾過して次の組成の３−イソチアゾロンが約９７
ｇ得られた： 実施例７（求核性スキヤベンジヤーによる先駆物質の阻
止） 実施例２の段階１の手順に従つて、ジメチル−３，３′
−ジチオジプロピオネート（２１２．５ｇ、０．８９２
モル）、メチル−３−メルカプトプロピオネート（１
８．４ｇ、０．１５３モル）およびモノメチルアミン
（６９．０ｇ、２．２２モル）を反応させた。この中間
体スラリを回転蒸発させて、１，０００ppmのＮ−メチ
ル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロピオンアミドを含
有する粗Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロ
ピオンアミド（２２４．１ｇ、９８％粗収率）を得た。
もつと多量の求核性スキヤベンジヤーを使用してこの実
施例を繰り返した。これ等実験の結果から、求核性スキ
ヤベンジヤーを高濃度で使用すると本質的にそれに比例
したニトロソアミン先駆物質の低下が確認された。
施例を繰り返した。これ等実験の結果から、求核性スキ
ヤベンジヤーを高濃度で使用すると本質的にそれに比例
したニトロソアミン先駆物質の低下が確認された。
実施例８ （メルカプタン反応経路による先駆物質の除去） 段階１：Ｎ−メチル−３−メルカプトプロピオンアミド
（ＭＭＰＡ）の合成 機械的撹拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１の
４つ口フラスコ中にメチル−３−メルカプトプロピオネ
ート（ＭＭＰ、５０４．７ｇ、４．２０モル）を装入し
た。反応容器を窒素でパージして、液体を１０℃に冷却
した。１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチルアミン
（１６３．０ｇ、５．２５モル）をガス分配管によつて
１時間かけて添加した。添加完了後、混合物を２０℃で
２０時間撹拌して反応を完了させた。この時点で混合物
からメタノール副生成物と未反応モノメチルアミンを〜
１００mmHgで蒸留除去した。得られた混合物を回転蒸発
させて、Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロ
ピオンアミドを３０ppm未満含有する粗Ｎ−メチル−３
−メルカプトプロピオンアミド（５００．８ｇ、１００
％収率）を得た。
（ＭＭＰＡ）の合成 機械的撹拌器、温度計、ガス分配管、および窒素流入ア
ダプターを有するドライアイス冷却器を具備した１の
４つ口フラスコ中にメチル−３−メルカプトプロピオネ
ート（ＭＭＰ、５０４．７ｇ、４．２０モル）を装入し
た。反応容器を窒素でパージして、液体を１０℃に冷却
した。１０〜２０℃で撹拌しながら、モノメチルアミン
（１６３．０ｇ、５．２５モル）をガス分配管によつて
１時間かけて添加した。添加完了後、混合物を２０℃で
２０時間撹拌して反応を完了させた。この時点で混合物
からメタノール副生成物と未反応モノメチルアミンを〜
１００mmHgで蒸留除去した。得られた混合物を回転蒸発
させて、Ｎ−メチル−３−（Ｎ′−メチル）アミノプロ
ピオンアミドを３０ppm未満含有する粗Ｎ−メチル−３
−メルカプトプロピオンアミド（５００．８ｇ、１００
％収率）を得た。
段階２：塩素化 Ｎ，Ｎ′−ジメチル−３，３′−ジチオジプロピオンア
ミドの代りにＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド（ＭＭＰＡ）を使用することによつて実施例２に記
載の方法を改善した。こうして、トルエン中のＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドの３１％溶液およ
びＣ２を約３．２のモル供給比で同時に供給した。
ミドの代りにＮ−メチル−３−メルカプトプロピオンア
ミド（ＭＭＰＡ）を使用することによつて実施例２に記
載の方法を改善した。こうして、トルエン中のＮ−メチ
ル−３−メルカプトプロピオンアミドの３１％溶液およ
びＣ２を約３．２のモル供給比で同時に供給した。
トルエンヒール５９．５ｇに対して、３１％ＭＭＰＡ溶
液３９８．９ｇを速度７．１ｇ／分で５５分間かけて添
加し、他方２２０ｇのＣ２を供給速度４．０ｇ／分で
同時供給した。
液３９８．９ｇを速度７．１ｇ／分で５５分間かけて添
加し、他方２２０ｇのＣ２を供給速度４．０ｇ／分で
同時供給した。
段階３：濾過および中和 上記のように製造した塩素化スラリを、実施例２に記載
されている手順に従つて処理しそして中和して次の組成
の工業級の３−イソチアゾロン３５５ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン 16.0% ２−メチル−４−イソチアゾリ ン−３−オン 5.3% 段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記のように製造した工業級材料の一部２００ｇに実施
例２の手順に従つて８７．７ｇＭｇ（ＮＯ３）２・６Ｈ
２Ｏおよび２．１ｇの水を添加して配合した。この配合
生成物を加熱処理し、冷却し、そして濾過して次の組成
の３−イソチアゾロン生成物２８９ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン 12.2% ２−メチル−４−イソチアゾリ ン−３−オン 3.9% ニトロソアミン 3.9ppm 実施例９［メルカプタン反応経路によるＮ−（ｎ−オク
チル）−３−メルカプトプロピオンアミドの合成］ 磁気的撹拌器とガス流入口を具備した複数口の小さな反
応容器内にイソプロパノール（２ｍ）、メチル−３−
メルカプトプロピオネート（２．０ｇ、１６．６４ミリ
モル）、およびｎ−オクチルアミン（２．１９ｇ、１
６．９４ミリモル）を装入した。この反応容器はメルカ
プタン蒸気を捕獲するためのブリーチ含有トラツプに連
結されており、反応物を反応温度３０〜３５℃に維持し
ながら１９．５時間撹拌した。塩化メチレンを添加し、
そして粗生成物を丸底フラスコに移した。減圧下で溶剤
を蒸発させて粗Ｎ−（ｎ−オクチル）−３−メルカプト
プロピオンアミドを油状の白色固体として本質的に定量
収率で生成した。
されている手順に従つて処理しそして中和して次の組成
の工業級の３−イソチアゾロン３５５ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン 16.0% ２−メチル−４−イソチアゾリ ン−３−オン 5.3% 段階４：配合および加熱処理（安定化） 上記のように製造した工業級材料の一部２００ｇに実施
例２の手順に従つて８７．７ｇＭｇ（ＮＯ３）２・６Ｈ
２Ｏおよび２．１ｇの水を添加して配合した。この配合
生成物を加熱処理し、冷却し、そして濾過して次の組成
の３−イソチアゾロン生成物２８９ｇを得た： ５−クロロ−２−メチル−４− イソチアゾリン−３−オン 12.2% ２−メチル−４−イソチアゾリ ン−３−オン 3.9% ニトロソアミン 3.9ppm 実施例９［メルカプタン反応経路によるＮ−（ｎ−オク
チル）−３−メルカプトプロピオンアミドの合成］ 磁気的撹拌器とガス流入口を具備した複数口の小さな反
応容器内にイソプロパノール（２ｍ）、メチル−３−
メルカプトプロピオネート（２．０ｇ、１６．６４ミリ
モル）、およびｎ−オクチルアミン（２．１９ｇ、１
６．９４ミリモル）を装入した。この反応容器はメルカ
プタン蒸気を捕獲するためのブリーチ含有トラツプに連
結されており、反応物を反応温度３０〜３５℃に維持し
ながら１９．５時間撹拌した。塩化メチレンを添加し、
そして粗生成物を丸底フラスコに移した。減圧下で溶剤
を蒸発させて粗Ｎ−（ｎ−オクチル）−３−メルカプト
プロピオンアミドを油状の白色固体として本質的に定量
収率で生成した。
実施例９のＮ−（ｎ−オクチル）−３−メルカプトプロ
ピオンアミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソ
アミン先駆物質を含有しない対応２−ｎ−オクチル−イ
ソチアゾリン−３−オンに転化することができる。
ピオンアミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソ
アミン先駆物質を含有しない対応２−ｎ−オクチル−イ
ソチアゾリン−３−オンに転化することができる。
実施例１０（メルカプタン反応経路によるＮ−プロピル
−３−メルカプトプロピオンアミドの合成） 磁気的撹拌器、還流冷却器、およびガス流入口を具備し
た複数口の小さな反応容器内にイソプロパノール（２ｍ
）、ｎ−プロピルアミン（１．００ｇ、１６．９２ミ
リモル）、およびメチル−３−メルカプトプロピオネー
ト（２．０ｇ、１６．６４ミリモル）を装入した。この
反応容器はブリーチ含有トラツプと連結しており、そし
て反応物を３０〜３５℃で１９．５時間撹拌した。粗反
応混合物を減圧下で濃縮して過剰アミン、溶剤およびメ
タノールを除去した。明るい黄色液体が得られたが、そ
れは本質的に全てＮ−プロピル−３−メルカプトプロピ
オンアミドであつた。
−３−メルカプトプロピオンアミドの合成） 磁気的撹拌器、還流冷却器、およびガス流入口を具備し
た複数口の小さな反応容器内にイソプロパノール（２ｍ
）、ｎ−プロピルアミン（１．００ｇ、１６．９２ミ
リモル）、およびメチル−３−メルカプトプロピオネー
ト（２．０ｇ、１６．６４ミリモル）を装入した。この
反応容器はブリーチ含有トラツプと連結しており、そし
て反応物を３０〜３５℃で１９．５時間撹拌した。粗反
応混合物を減圧下で濃縮して過剰アミン、溶剤およびメ
タノールを除去した。明るい黄色液体が得られたが、そ
れは本質的に全てＮ−プロピル−３−メルカプトプロピ
オンアミドであつた。
実施例１０のＮ−プロピル−３−メルカプトプロピオン
アミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソアミン
先駆物質を含有しない対応Ｎ−プロピル−イソチアゾリ
ン−３−オンに転化することができる。
アミドは実質的にニトロソアミンおよびニトロソアミン
先駆物質を含有しない対応Ｎ−プロピル−イソチアゾリ
ン−３−オンに転化することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラメツシユ・バルブハイ・ペテイガラ アメリカ合衆国ペンシルバニア州ハツトフ イ−ルド・スチユワ−ト・ドライブ2185 (56)参考文献 米国特許3870795（ＵＳ，Ａ) 米国特許4067878（ＵＳ，Ａ)
Claims (15)
- 【請求項１】(a)ジスルフイドジエステルをアミド化し
て得られるニトロソアミン先駆物質を含むジスルフィド
ジアミドからニトロソアミン先駆物質を分離した後、塩
素で環化させてなる下記式に示す３−イソチアゾロン、
と (b)該３−イソチアゾロンを安定化するのに十分な量の
硝酸塩、 とからなる実質的にニトロソアミン不純物およびその先
駆物質を含有しない安定化された３−イソチアゾロン組
成物、 （ここで、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4のアル
キル、Ｒ′は塩素または水素、およびＹはＣ1〜Ｃ8のア
ルキル、Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、８個までの炭素原
子をアラルキル、またはＣ6のアリールもしくは置換ア
リール基である。）。 - 【請求項２】ニトロソアミン先駆物質の分離をイオン交
換により行う特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】ニトロソアミン先駆物質の分離を再結晶化
により行う特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項４】ニトロソアミン先駆物質の分離を有機溶媒
抽出法により行う特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項５】ニトロソアミン先駆物質の分離をイオン交
換、再結晶化および有機溶媒抽出法のいずれか二つ以上
を組み合わせて行う特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 - 【請求項６】３−イソチアゾロンが水溶性である特許請
求の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項７】式中、Ｙがメチル、エチル、プロピルまた
はブチルである特許請求の範囲第１〜５項のいずれか１
項記載の組成物。 - 【請求項８】式中、Ｒが水素であり、そしてＲ′が塩素
または水素である特許請求の範囲第１〜５項のいずれか
１項記載の組成物。 - 【請求項９】硝酸塩が、硝酸ナトリウム、硝酸カリウ
ム、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウム、硝酸銅、硝酸
第二鉄、硝酸第一鉄、硝酸ニッケル、硝酸亜鉛、硝酸バ
リウム、硝酸マンガンまたは硝酸コバルトのいずれか、
またはその混合物である特許請求の範囲第１〜５項のい
ずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１０】式中、Ｒが水素であり、そしてＲ′が水
素または塩素であり、そしてＹがメチルである特許請求
の範囲第１〜５項のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１１】３−イソチアゾロンが５−クロロ−２−
メチル−４−イソチアゾリン−３−オンと２−メチル−
４−イソチアゾリン−３−オンとの混合物であり、かつ
それが水溶性である特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
か１項記載の組成物。 - 【請求項１２】ニトロソアミン不純物またはその先駆物
質が組成物の５０重量ppm以下である特許請求の範囲第
１〜５、１１項のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項１３】ニトロソアミン不純物またはその先駆物
質が混合物の２５重量ppm以下である特許請求の範囲第
１１項記載の組成物。 - 【請求項１４】混合物が、塩素化された３−イソチアゾ
ロンを６０重量％以上９０重量％以下含有する特許請求
の範囲第１１項記載の組成物。 - 【請求項１５】(a)ジスルフイドジエステルをアミド化
して得られるニトロソアミン先駆物質を含むジスルフィ
ドジアミドからニトロソアミン先駆物質を分離した後、
塩素で環化させてなる下記式に示す３−イソチアゾロ
ン、と (b)該３−イソチアゾロンを安定化するのに十分な量の
硝酸塩、 とからなる実質的にニトロソアミン不純物およびその先
駆物質を含有しない安定化された３−イソチアゾロン組
成物を活性成分として含有する殺生物剤、 （ここで、Ｒは水素、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4のアル
キル、Ｒ′は塩素または水素、およびＹはＣ1〜Ｃ8のア
ルキル、Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、８個までの炭素原
子をアラルキル、またはＣ6のアリールもしくは置換ア
リール基である。）。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38385882A | 1982-06-01 | 1982-06-01 | |
| US383858 | 1982-06-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2183860A Division JPH07119164B2 (ja) | 1982-06-01 | 1983-05-31 | 殺生物用水溶性３―イソチアゾロン組成物の製造方法 |
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|---|---|
| JPS5931772A JPS5931772A (ja) | 1984-02-20 |
| JPH0657701B2 true JPH0657701B2 (ja) | 1994-08-03 |
Family
ID=23515027
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP2183860A Expired - Lifetime JPH07119164B2 (ja) | 1982-06-01 | 1983-05-31 | 殺生物用水溶性３―イソチアゾロン組成物の製造方法 |
| JP6316815A Expired - Lifetime JPH0816043B2 (ja) | 1982-06-01 | 1994-12-20 | ３−イソチアゾロン組成物の製造方法 |
| JP9152300A Expired - Lifetime JP2866840B2 (ja) | 1982-06-01 | 1997-06-10 | 殺生物用水溶性３−イソチアゾロン組成物 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2183860A Expired - Lifetime JPH07119164B2 (ja) | 1982-06-01 | 1983-05-31 | 殺生物用水溶性３―イソチアゾロン組成物の製造方法 |
| JP6316815A Expired - Lifetime JPH0816043B2 (ja) | 1982-06-01 | 1994-12-20 | ３−イソチアゾロン組成物の製造方法 |
| JP9152300A Expired - Lifetime JP2866840B2 (ja) | 1982-06-01 | 1997-06-10 | 殺生物用水溶性３−イソチアゾロン組成物 |
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|---|---|
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| DE (1) | DE3376423D1 (ja) |
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| ES (2) | ES8407484A1 (ja) |
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| SG (1) | SG40588G (ja) |
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| US4994574A (en) * | 1987-11-27 | 1991-02-19 | Lein Jr George M | Preparation of isothiazolones |
| US5008395A (en) * | 1988-12-22 | 1991-04-16 | Rohm And Haas Company | Purification of isothiazolones |
| US5068344A (en) * | 1990-01-12 | 1991-11-26 | Rohm And Haas Company | Process for the preparation of salt free, water free 3-isothiazolone compounds |
| CA2056711A1 (en) * | 1990-12-11 | 1992-06-12 | Ramesh B. Petigara | Process for 3-isothiazolone compounds |
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| US5137899A (en) * | 1991-10-30 | 1992-08-11 | Rohm And Haas Company | Bromate as inhibitor of nitrosamine formation for nitrate stabilized isothiazolones and process |
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| SI0774207T1 (en) * | 1995-11-17 | 2001-06-30 | Thor Gmbh | Method for the preparation of biocidal or biostatic 3-isothiazolinone compositions |
| KR100212963B1 (ko) * | 1995-12-21 | 1999-08-02 | 조민호 | 안정화된 이소티아졸론 조성물과 이소티아졸론 혼합물의 제조방법 |
| DE10008507A1 (de) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Bayer Ag | Mikrobizide Mittel |
| KR100703996B1 (ko) * | 2001-05-08 | 2007-04-04 | 에스케이케미칼주식회사 | 이소티아졸론 조성물 및 안정화 방법, 그리고 이를이용하는 미생물의 생장 억제방법 |
| KR100703995B1 (ko) * | 2001-05-08 | 2007-04-04 | 에스케이케미칼주식회사 | 이소티아졸론 조성물과 안정화 방법, 및 이를 이용하는미생물의 생장 억제 방법 |
| KR100493933B1 (ko) * | 2002-09-09 | 2005-06-10 | 주식회사 한서켐 | 2-메틸-4-이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 제조 방법 |
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| CN101081031B (zh) * | 2006-06-02 | 2011-03-30 | 罗门哈斯公司 | 杀微生物性组合物 |
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| CN101417966A (zh) * | 2007-10-25 | 2009-04-29 | 北京天擎化工有限责任公司 | 3-异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法 |
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