DK163500B - (r)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse - Google Patents
(r)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK163500B DK163500B DK212885A DK212885A DK163500B DK 163500 B DK163500 B DK 163500B DK 212885 A DK212885 A DK 212885A DK 212885 A DK212885 A DK 212885A DK 163500 B DK163500 B DK 163500B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- oxo
- formula
- group
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 163500B
Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte forbindelse (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid samt fremgangsmåder til dens fremstilling. Den angår også farmaceutiske præparater indeholdende denne forbindelse.
5 Britisk patentskrift 1.309.692 beskriver forbindel sen a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (smp.l22°) og angiver, at forbindelser af denne type kan anvendes til terapeutiske formål, for eksempel til behandling af kine-tosis, hyperkinesi, hypertoni og epilepsi.
10 Endvidere angives, at disse forbindelser kan an vendes på området med hukommelsesforstyrrelser under normale og patologiske tilstande.
Fortsat forskning på dette område har nu ført til fremstilling og isolering af den højredrejende enantiome-15 re af a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, og det har vist sig, at denne forbindelse afviger på helt uforudsigelig måde fra den kendte racemiske form ved (1) at have en ca. 10 gange højere mnemisk aktivitet, og (2) at have en 3 gange lavere toxicitet.
20 Som resultat af denne uventede kombination af egen skaber er den højredrejende enantiomere af a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid langt mere egnet til behandling af cerebrale insufficienser, hukommelsesforstyrrelser og vanskeligheder i henseende til mental koncentration, indlæ-25 ring og studium.
Den foreliggende opfindelse angår følgelig den højredrejende enantiomere af a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacet-amid, der har den absolutte R-konfiguration, hvilken forbindelse er i det væsentlige fri for den venstredrejende 30 enantiomere, der har den absolutte S-konfiguration.
(R) -a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ifølge den foreliggende opfindelse kan ikke vindes direkte ud fra den racemiske form ved adskillelse af de to enantiomere. Det kan fremstilles ved en af følgende fremstillingsmåder: 35 (a) (R) -a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre omsættes successivt med (1) et alkylhalogenformiat med formlen
DK 163500 B
2
HalCOOZ, hvor Hal er et halogenatom, og Z er en (C^-C^)al-kylgruppe, og med (2) ammoniak. Alkylhalogenformiatet er fortrinsvis ethylchlorformiat.
Denne reaktion gennemføres i almindelighed i di-chlormethan ved en temperatur mellem -10 og -60°C.
Den til denne reaktion anvendte (R)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre kan vindes ud fra den racemiske (-) -a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre ved kemisk opdeling ved i og for sig kendte metoder, for eksempel ved at danne et salt af denne syre med en optisk aktiv base og isolere det således dannede salt med (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre ved successive krystallisationer i et passende opløsningsmiddel (for eksempel benzen).
Som eksempler på optisk aktive baser, der kan an-vendes til denne opdeling, kan nævnes alkaloider, såsom brucin, quinin, strychnin, quinidin og cinchonidin, og aminer, såsom α-methylbenzylamin og dehydroabietylamin (jfr. S.H.Wilen et al., Tetrahedron, 33^, (1977), 2725-2736) . Særligt gunstige resultater er opnået ved at anvende α-methyl-benzylamin og dehydroabietylamin.
Den som udgangsmateriale anvendte racemiske (-)-a -ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre kan vindes ved at forsæbe dé tilsvarende alkylestre, hvis syntese er beskrevet i britisk patentskrift 1.309.692.
__ (b) Et (R)-2-amino-butanamid med formlen: z5 X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)CONH2 (A) hvor: X er en gruppe Z00C- eller HalCH,-, hvor Z er en (C-,-C ) & ± 4 alkylgruppe, og Hal er et halogenatom, fortrinsvis 2Q chlor eller brom, og Y er en gruppe -CH2 eller -CO-, med den betingelse, at Y er en gruppe -CH2-, når X er en gruppe Z00C-, og Y er en gruppe -CO-, når X er en gruppe HalCH2-, 35 ringsluttes i. et indifferent opløsningsmiddel og i nærværelse af et basisk stof.
Ringslutningen af (R)-2-amino-butanamidet med formlen A gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel, så-snm toluen eller dichlormethan, ved en temperatur på fra
DK 163500 B
3 0°C til kogepunktet for opløsningsmidlet. Denne ringslutning gennemføres med fordel i nærværelse af et basisk stof som katalysator. Denne katalysator er fortrinsvis 2-hydroxypyridin, når forbindelsen med formlen A er en 5 ester (X = Z00C-), og tetrabutylammoniumbromid, når forbindelsen med formlen A er et halogenid (X = HalCH2~).
Når X er en gruppe Z00C-, og Y er en gruppe er forbindelsen med formlen A et alkyl-(R)-4-[[1-(amino-carbonyl)propyl]amino]-butyrat med formlen ZOOCC^CH^CI^ ^ NHCH(C2Hg)CONH2,hvor Z har den ovennævnte betydning.
Sidstnævnte kan fremstilles ved at kondensere (R)-2-ami-no-butanamid med et alkyl-4-halogenbutyrat med formlen ZOOCCE^CK^CI^Hal, hvor Z har ovennævnte betydning, og Hal er et halogenatom.
Når X er en gruppe HalOE^-, og Y således er en gruppe -CO-, er forbindelsen med formlen A (R)-N-[1-(ami-nocarbonyl) propyl]-4-halogenbutanamid med formlen HalC^ CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2, hvor Hal har ovenvævnte betydning. Sidstnævnte forbindelse kan fremstilles ved at kon- 20 densere (R)-2-amino-butanamid med et 4-halogenbutyrylha-logenid med formlen HalC^CHjC^COHal, hvor Hal er et halogenatom.
Reaktionen mellem (R)-2-amino-butanamidet på den ene side og alkyl-4-halogenbutyratet eller 4-halogenbuty-25 rylhalogenidet på den anden side gennemføres i almindelighed i et indifferent opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, dichlormethan eller acetone, ved en temperatur på fra -5 til +100°C og i nærværelse af en syreacceptor, såsom en tertiær organisk base (for eksempel triethylamin) el-30 ler en uorganisk base (for eksempel kaliumcarbonat eller -hydroxid eller natriumcarbonat eller-hydroxid).
Når X er en gruppe HalCH2-, og Y er en gruppe -CO-,
er det ikke absolut nødvendigt at isolere forbindelsen A
vundet ud fra de ovennævnte udgangsmaterialer. Forbindel-35 ser med formlen A, vundet in situ, kan ringsluttes til (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamidet ifølge opfindelsen (se Eksempel 4 nedenfor).
DK 163500 B
4
Det som udgangsmateriale anvendte (Ri-2-amino-bu-tanamid kan vindes ud fra (R)-2-amino-smørsyre ved ammo-" nolyse af den tilsvarende methylester ved metoden beskrevet af K.Folkers et al., J.Med.Chem.14, (6), (1971), 484 5 -487.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler .
I disse eksempler blev den optiske renhed af de vundne forbindelser verificeret ved kalorimetrisk bestem-10 melse af differential-enthalpierne (C.Fouquey of J.Jacques, Tetrahedron, 23, (1967), 4009-4019).
Eksempel 1 (a) Fremstilling af (S)-α-methyl-benzylaminsaltet af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre.
15 513 g (3 mol) Racemisk (-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrro- lidineddikesyre blev suspenderet i 1,26 liter vandfrit benzen i en 4 liters kolbe. Til denne suspension blev der sat en opløsning indeholdende 181,5 g (1,5 mol) (S)-(-)-α-methyl-benzylamin og 151,8 g (1,5 mol) triethylamin 20 i 2 liter vandfrit benzen. Blandingen blev derefter opvarmet til tilbagesvalingstemperatur indtil fuldstændig opløsning. Den blev derefter afkølet og henstillet til krystallisation nogle få timer. Krystallerne blev frafiltreret og vasket to gange under anvendelse af 400 ml ben-25 zen. Herved vandtes 337 g (S)-a-methyl-benzylaminsalt af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre.
Smp.: 145-159°C. Udbytte 76,9%.
Dette salt blev renset ved opvarmning under tilbagesvaling i 3 liter benzen i 4 timer. Efter afkøling og 30 filtrering vandtes 297,7 g af det ønskede salt.
Smp.: 149-152°C. Udbytte: 68%.
(b) Fremstilling af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidined-dikesyre.
297,7 g Salt vundet under (a) ovenfor blev opløst 55 i 0,6 liter vand. Der blev langsomt tilsat 147,3 g af en 30% natriumhydroxidopløsning, således at opløsningens pH nåede 12,6, og temperaturen ikke oversteg 25°C. Opløsnin- 5
DK 163500B
gen blev derefter omrørt i yderligere 20 minutter, og den herved frigjorte a-methyl-benzylamin blev ekstraheret 7 gange med 150 ml benzen.
Den vandige fase blev syrnet til pH 1,1 ved tilsæt-5 ning · af 188 ml 6N saltsyre.
Blandingen blev omrørt i 45 minutter, og den frigjorte syre blev ekstaheret 5 gange med 200 ml dichlor-methan. De organiske faser blev samlet og tørret over magnesiumsulfat. Efter fordampning af opløsninsmidlet 10 vandtes 170,5 g (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre. Smp.: 126°C. +27,3° (c = 1), acetone. Udbytte: 98%.
(c) Fremstilling af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin- acetamid.
17,1 g (0,1 mol) (R)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-15 eddikesyre blev suspenderet i 100 ml dichlormethan afkølet til -13°C. 13,9 ml Triethylamin blev derefter tilsat dråbevis. Til den således vundne opløsning blev der sat 9,56 ml ethylchlorformiat ved en sådan hastighed, at temperaturen ikke oversteg -13°C. Reaktionsblandingen blev om-20 rørt en halv time, og en strøm af ammoniak blev derefter ledt gennem den i ca. 2 1/2 time.
Reaktionsblandingen fik derefter lov at genantage stuetemperatur, og de dannede ammoniumsalte blev frafiltreret og vasket med dichlormethan.Opløsningsmidlet blev 25 afdestilleret, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af ethylacetat i nærværelse af 10 g molekularsigte (0,3 til 0,4 nm) i pulverform.
Der vandtes 11,2 g (R)-cc-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid.
30 Smp.: 115-117 C. [a]^: + 90,7° (c = 1, acetone).
Udbytte: 66%.
Analyse for C8H14N202 i %:
Beregnet: C: 56,45 H: 8,29 N: 16,46
Fundet: 56,38 8.36 16.43 JO 4-
Den ved syntesen under (a) anvendte racemiske (-)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre blev fremstillet som nedenfor beskrevet.
En opløsning indeholdende 788 g (19,7 mol) natri-
DK 163500 B
6 lamhydroxid i 4,35 liter vand indførtes i løbet af 2 timer i en 20 liters kolbe indeholdende 3,65 kg (18,34 mol) ethyl-(-)-cc-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetat ved en temperatur ikke overstigende 60°c. Efter endt tilsætning blev ^ reaktionsblandingens temperatur hævet til 80°C, og den dannede alkohol blev afdestilleret, indtil reaktionsblan-gens temperatur nåede 100°C.
Reaktionsblandingen blev afkølet til 0°C, og 1,66 liter (19,80 mol) 12N saltsyre blev tilsat i løbet af 10 2 1/2 time. Det dannede bundfald blev frafiltreret, va sket med to liter toluen og omkrystalliseret af isopro- 4.
pylalkohol. Hearted vandtes 2,447 kg racemisk (-)-a-ethyl- 2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre, smp. 155-156°C.
Udbytte: 78%.
15 Analyse for CgH13NC>3 i %:
Beregnet: C: 56,12 H: 7,65 N: 8,18
Fundet: 55,82 8,10 7,97
Eksempel 2 (a) Fremstilling af ethyl-(R)-4-[[1-(aminocarbonyl) 2 0 propyl]amino]-butyrat.
143,6 ml (1,035 mol) Triethylamin blev sat til en suspension af 47,75 g (0,345 mol) (R)-2-amino-butanamid- 25 o hydrochlorid ([a] :-26,1 c = 1, methanol) i 400 ml to luen. Blandingen blev opvarmet til 80°C, og der indførtes 25 dråbevis 67,2 g (0,345 mol) ethyl-4-brombutyrat.
Reaktionsblandingen holdtes ved 80°C i 10 timer og blev derefter filtreret varmt for at fjerne triethyl-aminsaltene. Efter inddampning af filtratet ved reduceret tryk vandtes 59 g af en olieagtig inddampningsrest bestående hovedsageligt af monoalkyleringsproduktet, men også indeholdende en lille mængde dialkyleret derivat.
Det i rå tilstand vundne produkt anvendtes som sådant uden yderligere rensning ved fremstilling af (R)-a- . ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ved ringslutning.
35 (b) Fremstilling af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin- acetamid.
54 g Råprodukt vundet under (a) ovenfor blev opløst i 125 ml toluen i nærværelse af 2 g 2-hydroxypyridin.
DK 163500 B
7
Blandingen holdtes ved llO^C i 12 timer.
En lille mængde uopløseligt materiale blev frafiltreret varmt, og filtratet blev derefter inddampet ved reduceret tryk.
5 Inddampningsresten blev renset ved chromatografi på en søjle af 1,1 kg silica (søjlediameter: 5 cm, elue-ringsmiddel: en blanding af ethylacetat, methanol og koncentreret ammoniakopløsning i volumenforholdet 85:12:3).
Det isolerede produkt blev omkrystalliseret af 50 2o ml ethylacetat, hvorved vandtes 17,5 g (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smp.: 117°C. [a]j^ : + 90,0° (c = 1, acetone). Udbytte: 41,2%.
Eksempel 3 25 (a) Fremstilling af (R)-N-[1-(aminocarbonyl)propyl]-4- chlorbutanamid.
31,1 g (0,225 mol) Formalet kaliumcarbonat blev blandet med 12,47 g (0,09 mol) (R)-2-aminobutanamid-hy-drochlorid i 160 ml acetone. Reaktionsblandingen blev af-2o kølet til 0°C, og en opløsning af 15,23 g (0,108 mol) 4-chlorbutyrylchlorid i 25 ml acetone indførtes dråbevis.
Efter tilsætningen fik reaktionsblandingen lov at genantage stuetemperatur, det uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet ved reduceret tryk.
25 Den vundne rå inddampningsrest blev omrørt i 100 ml vandfri ether i 15 minutter ved en temperatur mellem 5 og 10°G. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket to gange med 30 ml ether og tørret i vakuum, hvorved vandtes 16 g (R)-N-[l-(aminocarbonyl)propyl]-4-chlorbutanamid.
30 Smp.: 127-129°C. [a]^5 : + 22,2° (c = 1, methanol).
Udbytte: 86%.
(b) Fremstilling af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidina-cetamid.
6,2 g (0,03 mol) (R)-N-[1-(aminocarbonyl)propyl]-35 4-chlorbutanamid og 0,484 g (0,0015 mol) tetrabutylammo-niumbromid blev blandet i 42 ml dichlormethan ved 0°C under en nitrogenatmosfære. 2,02 g (0,036 mol) Kaliumhydroxidpulver blev tilsat i løbet af 30 minutter ved en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur ikke over-
DK 163500B
o 8 steg +2 C. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og fik derefter lov at genantage stuetemperatur. Det uopløste materiale blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret ved reduceret tryk. Den vundne inddampningsrest blev 2 omrørt i 25. ml carbontetrachlorid i 30 minutter og derefter frafiltreret og tørret. Produktet blev omkrystalliseret og tørret. Produktet blev omkrystalliseret af 45 ml ethylacetat i nærværelse af 1,7 g 0,4 nm molekularsigte. Sidstnævnte blev fjernet ved varmfiltrering, hvorved vand-tes 3,85 g (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
Smp.: 116-118°C. [a]^ : +89,8° (c = 1, acetone).
Udbytte: 75,4%.
Eksempel 4
Fremstilling af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin- Ίc acetamid.
Ib
Dette eksempel illustrerer en variant af fremgangsmåden fra Eksempel 3, hvor det in situ vundne intermediæ-re 4-chlorbutanamid ikke blev isoleret.
23 g Kaliumhydroxidpulver og 9 g Hyflo-cel blev 2Q sat til en suspension af 13,86 g (0,1 mol) (R)-2-amino-butanamid-hydrochlorid i 60 ml dichlormethan ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære og under kraftig omrøring.
Reaktionsblandingen blev omrørt 1 time og temperaturen blev derefter sænket til ca. 5°C.6,52 g (0,02 mol) __ Tetrabutylammoniumbromid blev derefter tilsat efterfulgt, -25 i løbet af tre timer, af en opløsning af 12,46 ml 4-chlorbutyrylchlorid i 25 ml dichlormethan. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5°C i yderligere en time og fik derefter lov at genantage stuetemperatur. Omrøring blev fortag sat i 23 timer.
Reaktionsblandingen blev filtreret, og den organiske fase blev inddampet ved reduceret tryk.
Inddampningsresten blev optaget i varm toluen (400% vol./vægt), og blandingen blev filtreret. Det herved vund- „ ne faste stof blev opløst varmt i ethylacetat (400% vol./
Jo vægt), hvortil der blev sat 0,4 nm molekularsigte i pulverform (32 vægt%). Denne blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur og filtreret varmt. Efter afkøling
DK 163500 B
9 af filtratet krystalliseredes det ønskede produkt, hvorved vandtes 9,18 g (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid.
O C
Smp.: 117°C, [a]D : +89,7° (c = 1, acetone).
5 Udbytte: 54%.
Farmakologiske teste
Det racemiske a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid (forbindelse C) og (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacet-10 amid (forbindelse B) ifølge opfindelsen blev underkastet farmakologiske teste.
I.Mnemisk aktivitet
Aktiviteten på mnemiske processer blev demonstre-15 ret ved en test, der gør brug af antagonisme af den amnesi-inducerende effekt af et elektrisk chok, (S. J. Sara og M. David, Psychopharmacoligia, 36, (1974) , 59-66). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Princippet for testen er følgende: 2
Tilbagetrækningsreaktionen af en rottes pote, 3 når den udsættes for et stigende og målt tryk, obser 4 veres. Det tryk, ved hvilket tilbagetrækningsreaktionen 5 finder sted, angives som "reaktionstærsklen". Denne 6 tærskel udtrykkes ved skalatallet aflæst direkte på 7
skalaen af det anvendte apparat (analgesi-meter UGO
8 BASILE Milano) og svarer således til det minimumstryk, 9 der ved påføring på dyrets pote forårsager tilbage 10 trækning af poten (indlæringssession). Tre målinger 11 foretages med mellemrum på 30 minutter.
12
Ved testning 24 timer efter indlæringssessionens 13 afslutning viser kontroldyr en naturlig retention af 14 den tidligere test, hvilket svarer til en tærskel af 15 størrelsesordnen 8 til 11 skalaenheder.
16
Den amnesi-inducerende effekt tilvejebringes ved at give rotterne et trans-temporalt supramaksimalt elektrisk chok (100 mA, 120 volt, 0,2 sek.) 15 minutter efter indlæringssessionens afslutning. Denne amnesiinducerende effekt, der skyldes det elektriske chok,
DK 163500 B
10 inducerer, ved måling af retentionen 24 timer senere, en forøgelse af undvigelsestærsklen, der nu svarer til tærsklen hos uvidende dyr (der ikke har været underkastet en indlæringssession), dvs. en tærskel på 5 mellem 14 og 19 skalaenheder.
For hver forsøgsforbindelse bestemmes den aktive minimumsdosis (i mg/kg), der hos dyr, der har været udsat for elektrisk chok, genetablerer en normal tærskel på mellem 8 og 11 skalaenheder 24 timer efter indlæ-10 ringssessionen.
Forsøgsforbindelser indgives subcutant, som en 10% opløsning eller suspension, på grupper på 10 rotter (Wistar-hunrotter med en vægt på 150 g) 5 minutter efter indlæringssessionens afslutning. På samme tid 15 får en kontrolgruppe på 10 rotter kun en 0,9% vandig natriumchloridopløsning.
Ved denne test viste den højredrejende enantiome-re ifølge opfindelsen (forbindelse B) sig at være 10 gange mere aktiv end racematet (forbindelse C) i hen-20 seende til at beskytte dyrene mod den amnesi-inducerende effekt af det elektriske chok
Forsøgsforbindelse_Aktiv dosis (mg/kg) C 1,70 25 B 0,17 II. Toxicitet
Den følgende tabel angiver, for forbindelserne C og B, LD 50 i mg/kg bestemt på hanmus og hanrotter 30 efter intravenøs indgift:
Forsøgsforbindelse_LD 50 i mg/kg mus rotte C 1790 1500 35 B 5603 5000
Som det fremgår af denne tabel, er den højredrejende enantiomere ifølge opfindelsen (forbindelse B) tre gange mindre toxisk end racematet (forbindelse c).
DK 163500 B
11
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en terapeutisk effektiv mængde af (R)-a-ethyl-2-oxo-1-pyr-rolidinacetamid og et farmaceutisk acceptabelt fast eller 5 flydende fortyndingsmiddel eller bærestof.og, at det i det væsentlige er fri for indhold af (S)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan anvendes enten oralt i form af faste eller flydende præparater, TO for eksempel i form af tabletter, piller, dragée, gelatinekapsler, opløsninger eller sirupper, eller parente-ralt i form af injicerbare opløsninger eller suspensioner.
Farmaceutiske former, såsom opløsninger eller tabletter, fremstilles ved konventionelle farmaceutiske T5 metoder. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan blandes med et fast eller flydende ikke-toxisk farmaceutisk acceptabelt bærestof og eventuelt med et dispergerings-middel, et stabiliseringsmiddel og, om nødvendigt, farvningsmidler, sødestoffer osv..
20 De faste eller flydende farmaceutiske bærere, der anvendes i disse præparater, er ligeledes kendte.
Faste farmaceutiske excipienser til fremstilling af tabletter eller kapsler, omfatter for eksempel stivelse, talkum, calciumcarbonat, lactose, sucrose, magnesium-25 stearat, osv. Procentmængden af aktivt produkt i de farmaceutiske præparater kan variere inden for vide grænser i afhængighed af anvendelsesmåden og patientens tilstand.
Den humane posologi kan variere mellem 250 mg 30 og 4 g pr. dag. Nedenfor er anført eksempler på præparater indeholdende forbindelsen ifølge opfindelsen, dvs. en drikkelig opløsning og en Nr. 0 gelatinekapsel, der kan anvendes oralt:
DK 163500 B
12
Ampul med drikkelig opløsning Forbindelse B 2,5 g sorbitol (70% i vand) 3,0 g glycerol 2,5 g 5 glycamil 0,025 g methylparaben 0,0135 g propylparaben 0,0015 g natriumsaccharinat 0,06 g likøressens 0,05 g 10 renset vand til 10 ml
Gelatinekapsel Nr« 0 med en vægt på 500 mg Forbindelse B 500 mg ^ avicel ^ 50 mg magnesiums tear at 5 mg ( v) mikrokrystallinsk cellulose Til behandling af mennesker med hukommelsesmangler forbundet med alderen er det nyligt foreslået at 20 anvende en kombination af terapier bestående i at indgive et lægemiddel, der fremmer hjerne-metabolisme, for eksempel piracetam (2-oxo-l-pyrrolidinapetamid), og en cholin-precursor, såsom lecithin eller et salt af cholin.
25 Ifølge US patentskrift 4.385.053 co-virker disse to stoffer (piracetam og cholin-precursoren) synergis-tisk under tilvejebringelse af en signifikant forbedring af hukommelsesevnerne hos ældre personer, der lider af hukommelsesmangler og navnlig senil dementia 30 af Alzheimer’s type.
Der er nu fundet en lignende synergistisk effekt mellem den højredrejende enantiomere ifølge opfindelsen og en cholin-precursor. Den højredrejende enantiomere ifølge opfindelsen kan således også anvendes med 35 fordel i kombination med en cholinergisk precursor for centralnervesystemet til behandling af hukommelsesfor-
DK 163500 B
13 styrrelse forbundet med ældning, senil dementia af Alzheimer's type og lignende med henblik på at opnå en gunstig klinisk effekt på indlæring og hukommelsesretentionsevner og på de mentale evner i almindelighed.
5 . Ved cholinergisk precursor skal der ikke blot forstås cholin eller et salt deraf, men også ethvert stof, der frigør cholin i organismen, for eksempel lechitin eller phosphatidyl-cholin. For at opnå den ønskede effekt er det væsentligt, at nævnte precursor 10 er effektiv i henseende til at hæve cholin-niveauet i blodet og samtidigt tilgængeligheden af cholin for syntesen af acetylcholin i hjernen.
Når den højredrejende enantiomere ifølge opfindelsen anvendes sammen med en cholinergisk precursor, 15 kan den indgives før eller efter indgiften af nævnte precursor. De to produkter kan således indgives samtidigt, separat eller over en tidsperiode, idet samtidig indgift foretrækkes.
Endvidere kan den højredrejende enantiomere iføl-20 9® opfindelsen indgives ad samme eller anden vej end den, der anvendes til indgift af den cholinergiske precursor. Oral indgift af begge forbindelser i de almindeligt benyttede farmaceutiske former (tabletter, gelatinekapsler, opløsninger) har vist sig særligt 25 effektiv. Den højredrejende enantiomere ifølge opfindelsen og den cholinergiske precursor kan også indgives sammen i form af en enkelt dosisenhed.
Ved denne særlige anvendelse bliver den højredrejende enantiomere ifølge opfindelsen fortrinsvis 30 indgivet oralt i doser på fra 100 mg til 4 g pr. dag, mens den cholinergiske precursor fortrinsvis indgives oralt med henblik på at forsyne patienten med en daglig dosis af cholin på fra 1 til 10 gram. Der kan for eksempel indgives fra 2 til 25 g phosphatidyl-cholin 35 pr. dag eller fra 1 til 30 g pr. dag af et cholinsalt.
Hos raske volontører er der observeret en synergistisk effekt ved en kvantitativ analyse af elektroencephalo-
Claims (6)
- 5 PATENTKRAV 1. (R) -a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, kendetegnet ved, at (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre successivt 10 omsættes med (1) et alkylhalogenformiat med formlen HalCOOZ, hvor Hal er et halogenatom, og Z er en (C-^-C^)-alkylgruppe, og med (2) ammoniak.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, kendetegnet ved, 15 at et (R)-2-amino-butanamid med formlen X-CH2CH2-Y-NHCH(C2H5)C0NH2 (a) hvor: X er en gruppe ZOOC- eller HalCH2-, hvor Z er en (C^-C^)-alkylgruppe, og Hal er et halogenatom, og 20 ϊ er en gruppe -CH2~ eller -CO-, med den betingelse, at Y er en gruppe -CH2~, når X er en gruppe Z00C-, og Y er en gruppe -CO-, når X er en gruppe HalCH2-, ringsluttes i et indifferent opløsningsmiddel og i nær-25 værelse af et basisk stof.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen A er et alkyl- (R)-4-[[1-(aminocarbony1) propyl]amino]-butyrat med formlen ZOOCCE2CH2CH2NHCH(C2H5)CONH2 og er vundet ved at 30 kondensere (R)-2-amino-butanamid med et alkyl-4-halogen-butyrat med formlen ZOOCCH2CH2CH2Hal, hvor Z er som defineret i krav 3, og Hal er et halogenatom.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen A er et (R)-N- 35 [1-(aminocarbony1)propyl]-4-halogenbutanamid med formlen HalCH2CH2CH2CONHCH(C2H5)CONH2 og er vundet ved at kondensere (R)-2-amino-butanamid med et 4-halogenbutyryl- DK 163500 B halogenid med formlen HalCH2CH2CH2COHalf hvor Hal er et halogenatom.
- 6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en terapeutisk effektiv 5 mængde af (R)-a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid og et farmaceutisk acceptabelt fast eller flydende fortyndingsmiddel eller bærerstof og, at det i det væsentlige er fri for indhold af (S)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848412358A GB8412358D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Pharmaceutical composition |
| GB8412358 | 1984-05-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK212885D0 DK212885D0 (da) | 1985-05-14 |
| DK212885A DK212885A (da) | 1985-11-16 |
| DK163500B true DK163500B (da) | 1992-03-09 |
| DK163500C DK163500C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=10560975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212885A DK163500C (da) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | (r)-alfa-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid, fremgangsmaader til dets fremstilling samt farmaceutisk praeparat indeholdende denne forbindelse |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4696942A (da) |
| EP (1) | EP0165919B1 (da) |
| JP (1) | JPS60255764A (da) |
| AT (1) | ATE45348T1 (da) |
| AU (1) | AU574175B2 (da) |
| BG (2) | BG60030B2 (da) |
| CA (1) | CA1237138A (da) |
| CY (1) | CY1568A (da) |
| DE (1) | DE3572168D1 (da) |
| DK (1) | DK163500C (da) |
| ES (2) | ES8703419A1 (da) |
| FI (1) | FI80674C (da) |
| GB (1) | GB8412358D0 (da) |
| GR (1) | GR851156B (da) |
| HK (1) | HK62692A (da) |
| IE (1) | IE58393B1 (da) |
| IL (1) | IL75180A (da) |
| NO (1) | NO164535C (da) |
| PL (2) | PL144345B1 (da) |
| PT (1) | PT80461B (da) |
| SG (1) | SG80190G (da) |
| SU (3) | SU1417799A3 (da) |
| ZA (1) | ZA853636B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| DE3420193A1 (de) * | 1984-05-30 | 1985-12-05 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| GB8827389D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| US6124473A (en) * | 1998-05-08 | 2000-09-26 | Ucb, S.A. | Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| ATE397584T1 (de) * | 2000-11-21 | 2008-06-15 | Ucb Pharma Sa | N-alkylierte gaba verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| WO2002076451A1 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Ucb, S.A. | Use of certain substituted pyrrolidones such as piracetam in the treatment of viral and other diseases |
| ES2314090T3 (es) * | 2001-08-10 | 2009-03-16 | Ucb Pharma S.A. | Compuestos de oxopirrolidina, preparacion de dichos compuestos y uso de los mismos en la fabricacion de levetiracetam y sus analogos. |
| WO2005054188A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Ucb, S.A. | Imidazole derivatives, processes for preparing them and their uses |
| CA2488325C (en) * | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| JP2008542323A (ja) | 2005-06-01 | 2008-11-27 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、その製造方法及びその使用 |
| EP3260118B1 (en) | 2008-10-16 | 2021-03-24 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| RS54595B1 (sr) | 2009-10-23 | 2016-08-31 | Ucb Biopharma Sprl. | Derivati 2-okso-1-pirolidinil imidazotiadiazola |
| US20110212928A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| HRP20151419T1 (hr) | 2011-04-18 | 2016-01-29 | Ucb Biopharma Sprl | Derivati 2-okso-1-imidazolidinil imidazotiadiazola |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| EP2968220B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| LT3431106T (lt) | 2014-01-21 | 2021-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| KR102414246B1 (ko) | 2014-01-21 | 2022-06-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| NZ738682A (en) | 2015-05-22 | 2022-01-28 | Agenebio Inc | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
| HUE062575T2 (hu) | 2018-12-04 | 2023-11-28 | Metys Pharmaceuticals AG | (R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-butánamidot és (S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)-butánamidot nem-racém arányban tartalmazó szinergetikus kompozíciók |
| US11384050B1 (en) | 2021-02-03 | 2022-07-12 | Vitaworks Ip, Llc | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
| US12559456B2 (en) | 2021-02-03 | 2026-02-24 | Suzhou Brighthope Pharma Tech Co., Ltd | Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof |
| US12590059B2 (en) | 2023-03-28 | 2026-03-31 | Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd | Process for the production of levetiracetam |
| US12528770B2 (en) | 2023-06-12 | 2026-01-20 | Suzhou Brighthope Pharmatech Co., Ltd. | Process for the production of levetiracetam and intermediates thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| FR2418790A1 (fr) * | 1978-03-02 | 1979-09-28 | Philagro Sa | Nouveaux derives de pyrrolidinone-2 et compositions herbicides les contenant |
| AU579863B2 (en) * | 1984-05-16 | 1988-12-15 | Williams, David Andrew | A parking control apparatus |
-
1984
- 1984-05-15 GB GB848412358A patent/GB8412358D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-13 FI FI851876A patent/FI80674C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-13 IL IL75180A patent/IL75180A/xx unknown
- 1985-05-13 GR GR851156A patent/GR851156B/el unknown
- 1985-05-14 SU SU3892951A patent/SU1417799A3/ru active
- 1985-05-14 US US06/733,791 patent/US4696942A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 PL PL1985253373A patent/PL144345B1/pl unknown
- 1985-05-14 PT PT80461A patent/PT80461B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 CA CA000481511A patent/CA1237138A/en not_active Expired
- 1985-05-14 BG BG094053A patent/BG60030B2/bg unknown
- 1985-05-14 ES ES543125A patent/ES8703419A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 DK DK212885A patent/DK163500C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ZA ZA853636A patent/ZA853636B/xx unknown
- 1985-05-14 DE DE8585870068T patent/DE3572168D1/de not_active Expired
- 1985-05-14 NO NO851934A patent/NO164535C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 AU AU42529/85A patent/AU574175B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 EP EP85870068A patent/EP0165919B1/fr not_active Expired
- 1985-05-14 IE IE119285A patent/IE58393B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 PL PL1985257386A patent/PL147387B1/pl unknown
- 1985-05-14 JP JP60102530A patent/JPS60255764A/ja active Pending
- 1985-05-14 BG BG070237A patent/BG50272A3/xx unknown
- 1985-05-14 AT AT85870068T patent/ATE45348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 SU SU853968801A patent/SU1320207A1/ru active
-
1986
- 1986-01-29 ES ES551366A patent/ES8706114A1/es not_active Expired
- 1986-08-13 SU SU4027936A patent/SU1428194A3/ru active
-
1987
- 1987-03-12 US US07/025,278 patent/US4837224A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-02 SG SG801/90A patent/SG80190G/en unknown
-
1991
- 1991-12-20 CY CY1568A patent/CY1568A/xx unknown
-
1992
- 1992-08-20 HK HK626/92A patent/HK62692A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80674B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt (r)-alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid. | |
| CA1235129A (en) | (S)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| US4916146A (en) | Amino acid imide derivatives, usage thereof, and medicinal composition containing the same | |
| DK149594B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dipeptidderivater eller syreadditionssalte heraf | |
| DK157851B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en octa-hydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol-2-carboxylsyreforbindelse | |
| FR2695126A1 (fr) | Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant. | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| NO147104B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer | |
| NZ222825A (en) | Pyridazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SE503436C3 (sv) | Pyroglutamidderivat | |
| US4162325A (en) | N-substituted lactams | |
| KR20010042904A (ko) | 광학 활성 테트라하이드로벤즈인돌 유도체 | |
| FI97470B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia 5,11-dihydro-11-/4-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-6H-pyrido/2,3-b//1,4/-bentsodiatsepin-6-onia ja 5,10-dihydro-5-//(1-oksoalkyyli)alkyyliamino/alkyyli/-1-piperidinyyli/asetyyli-11H-dibentso..... | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| IE902290A1 (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR920003818B1 (ko) | (r)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
| US20120215010A1 (en) | 4r,5s-enantiomer of 2-(5-methyl-2-oxo-4-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-acetamide with nootropic activity | |
| JPS6040420B2 (ja) | ３−アミノ−２−（５−フルオル−及び５−メトキシ−１ｈ−インド−ル−３−イル）プロパン酸誘導体類、その製法及び利用 | |
| FI101700B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi | |
| US4067985A (en) | Lactum drug compositions | |
| EP0066762B1 (en) | 1,7-dihydro-pyrrolo(3,4-e)(1,4)diazepin-2(1h)-one derivatives | |
| AU608300B2 (en) | Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS63146857A (ja) | ピログルタミド誘導体及び製法 | |
| KR880001007B1 (ko) | 비사이클릭 화합물의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |