PL144345B1 - Method of obtaining /r/-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidinacetamide - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 89 08 31 144 345 C: i ftLNIA Urzedu Pdt#n*ow#go f*«*| l»tf»«M*l, lift*} Int. Cl.4 C07D 207/27 TVórca wynalazku Uprawniony z patentu: UCB S.A., Bruksela (Belgia) SPOSÓB WYWARZANIA /R/- cC -ETYL0-2-KET0-1 -PIROLIDYNCACETAMIDU Irzedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowego zwiazku, /r/- cC - etylo-2-ke- to-1-pirolidynoacetamidu o dzialaniu terapeutycznym, W brytyjskim opisie patentowym nr 1 309 692 opisano oC -etylo-2-keto-1-piroiidyno- acetamid (o temperaturze topnienia 122°C) i zaznaczono, ie zwiazki tego typu moga byc sto¬ sowane w lecznictwie, na przyklad w leczeniu zaburzen ruchu, hiperkinezy, nadcisnienia i epilepsji. Stwierdzono tam równiez, ze zwiazki te moga znalezc zastosowanie w leczeniu zaburzen pamieci w warunkach normalnych lub patologicznych.Kontynuujac prace badawcze nad tym zagadnieniem, otrzymano i wydzielono prawoskretny enancjomer dC -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamidu oraz stwierdzono, ze zwiazek ten rózni sie w sposób zupelnie nieoczekiwany od znanej formy racemicznej okolo dziesieciokrotnie wyz¬ sza aktywnoscia pamieciowa i okolo trzykrotnie nizsza toksycznoscia.Iteieki tym nieoczekiwanym wlasnosciom, enancjomer prawoskretny dC -etylo-2-keto-1- pirolidynoacetamidu nadaje sie duzo lepiej do leczenia niewydolnosci mózgu, zaburzen pamie¬ ci, trudnosci koncentracji umyslowej, trudnosci w nauczaniu poczatkowym i w studiach.Z tego wzgledu wynalazek dotyczy enencjomeru prawoskretnego <£ -etylo-2-keto-1-piro- dolidynoacetamidu posiadajacego konfiguracje absolutna R, calkowicie wolnego od enancjo- meiu lewoskretnego majacego konfiguracje absolutna S./R/-oC -etylo-2-keto-1-plrolidynoacetamid nie moze byc otrzymany bezposrednio z for¬ my racemicznej przez rozdzielenie dwóch enancjomerów.Sposobem wedlug wynalazku /r/-<£ -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamid sporzadza sie przez reakcje kwasu /r/- JO -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego z /i/ chlorowcomrówczanem alkilu o wzorze HalCOOZ, w którym mi oznacza atom chlorowca, a Z oznacza rodnik alkilowy2 144 345 o 1-4 atomach wegla, a nastepnie /!/ z amoniakiem. Jako chlorowcomrówczan alkilu stosuje sie korzystnie chlor©mrówczan etylu.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w dichlorometanie, w temperaturze -10 do -6o°C. Sto¬ sowany w tej reakcji kwas /r/- <£ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowy moze byc otrzymany z kwa¬ su /V-o6 «^etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego racemicznego, przez rozdzielenie chemiczne zna¬ nymi metodami, na przyklad przez tworzenie soli tego kwasu z zasada optycznie czynna 1 wy¬ dzielenie utworzonej soli kwasu /r/- c£ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego przez kolejne krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, na przyklad benzenu, t&ko przyklady zasad optycznie czynnych stosowanych do tego celu mozna wymienic alkaloidy takie Jak brucyna, chinina, stychnina, chinidyna, cynchonidyna oraz aminy takie Jak dC -metylo-benzyloamina i dehydroabietyloamina (patrz S, H. Wilen i in., Ttetrahedron, 33, 2725-2736 /1977/J* Szczególnie korzystne rezultaty uzyskuje sie przy uzyciu oC-metylo-ben- zyloaminy i dehydrobietyloaminy.Racemiczny kwas ( + )- oC-etylo-2-keto-1-pirolidynooctowy, stosowany Jako surowiec, moze byc otrzymany przez zmydlenie odpowiednich estrów alkilowych, których synteze opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1 309 692.Badania farmakologiczne. oC-Etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamid racemiczny (produkt A) oraz /r/- oC -etylo-2- keto-1-pirolidynoacetamid (produkt B) otrzymane sposobem wedlug wynalazku poddano testom farmakologicznym.I. Aktywnosc pamieciowa. Dzialanie na pamiec wykazano za pomoca testu antagonizmu efektu amnezyjnego wywolanego elektrowstrzasem (S.J. Sara, M. David, Rsychopharmacologia, 36, 59-66 /1974/). Zasada testu Jest nastepujaca: Obserwuje sie cofanie lapy szczura, pod¬ danej wzrastajacemu naciskowi, ltecisk, przy którym zachodzi reakcja, nosi nazwe "progu reakcji". Wyraza sie go liczba podzialek odczytywanych bezposrednio na skali aparatu (ana- lgesy-meter UGO BASILE Milan). Odpowiada on minimalnemu naciskowi, który - wywarty na lape zwierzat - powoduje cofanie (seans przyuczania). R?owadzi sie trzy pomiary w odstepie 30 minut. Zwierzeta testuje sie po 24 godzinach od zakonczenia przyuczania. Okazuje sie, ze zwierzeta nia traktowane wykazuja naturalna retencje próby wczesniejszej, odpowiadaja¬ cej progowi rzedu 8-11 podzialek. Efekt amnezyjny uzyskuje sie przez poddanie szczurów elektrowstrzasowi przejsciowemu, ponad-maksymalnemu (100 mA, 120 V, 0,2 sek. ), w 15 minut po zakonczeniu przyuczania. Onawiany efekt amnezyjny wywolany elektrowstrzasem wyraza sie, podczas pomiaru retencji po 24 godzinach, podwyzszeniem progu uciekania odpowiadajacemu progowi dla zwierzat naiwnych (bez przyuczania), tzn. progowi wynoszacemu 14-19 podzialek.Dla kazdego badanego produktu oznacza sie minimalna dawke aktywna (w mg/kg), przywracajaca u zwierzat poddanych elektrowstrzasowi, w 24 godziny po przyuczeniu, normal¬ ny próg wynoszacy 8-11 podzialek.Testowane produkty podano, w roztworze lub w zawiesinie o stezeniu 109S, droga podskórna, grupie 10 szczurów (rasy Wistar, samice o wadze 150 g) po 5 minutach od zakoncze¬ nia przyuczania. Równoczesnie grupa kontrolna 10 szczurów otrzymala tylko wodny roztwór sodowego chlorku o stezeniu 0,9& W tescie tym enancjomer prawoskretny otrzymany sposobem wedlug wynalazku (produkt B) okazal sie 10 razy bardziej aktywny niz racemat (produkt A) dla ochrony szczurów przed efektem amnezyjnym elektrowstrzasu.Irodukt testowany r ¦* A B Dawka aktywna (mg/kg) 1f70 0,17A Uh 345 3 — mysz 1790 I 5603 w mg/kg J szcsur 1500 5»C I II. Toksycznosc. W tablicy ponizej przedstawiono wartosci LEk0 ^a Produktów A i B podanych droga dozylna samcom myszy i szczura.Rrodukt testowany A B Okazuje sie, ze enancjomer prawoskretny otrzymany sposobem wedlug wynalazku (pro¬ dukt B) Jest trzykrotnie mniej toksyczny niz racemat (produkt A).Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku moze byc podawany badz droga doustna w postaci kompozycji stalych lub cieklych (na przyklad, w postaci tabletek, drazetek, kap¬ sulek, kapsulek zelatynowych, roztworów lub syropów) badz droga pozajelitowa w postaci roztworów lub zawiesin nadajacych sie do iniekcji.Formy farmaceutyczne takie jak roztwory lub tabletki otrzymuje sie znanymi sposo¬ bami stosowanymi powszechnie w farmacji. Zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku mie¬ sza sie ze stalym lub cieklym nosnikiem, nietoksycznym i farmaceutycznie dopuszczalnym, i ewentualnie ze srodkiem dyspergujacym, srodkiem stabilizujacym i - w razie potrzeby - z barwnikiem, srodkiem dosladzajacym, itp.Jako stale wypelniacze farmaceutyczne przy wytwarzaniu tabletek lub kapsulek mozna stosowac na przyklad, skrobie, talk, weglan wapnia, laktoze, sacharoze, stearynian mag¬ nezu, itp.Zawartosc % produktu aktywnego w kompozycjach farmaceutycznych moze wahac sie w bardzo szerokich granicach, w zaleznosci od sposobu podawania i stanu pacjenta.Dawkowanie dla ludzi moze wahac sie od 250 mg do k g na dobe.W ostatnim okresie, do leczenia niedoborów pamieci u czlowieka zwiazanych ze sta¬ roscia, proponowano polaczona terapie polegajaca na podaniu leku stymulujacego metabolizm mózgu, na przyklad piracetamu (2-keto-1-pirolidynoacetamidu) oraz prekursora choliny, na przyklad lecytyny lub soli choliny.Wedlug amerykanskiego opisu patentowego nr 4 385 053 obie te substancje (piracetam i prekursor choliny) wspóldzialaja synergistycznie, powodujac znaczna poprawe zdolnosci zapamietywania u osób starszych dotknietych niedoborem pamieci, zwlaszcza demencja starcza typu Alzheimera.Rdobny efekt synergistyczny zaobserwowano dla enancjomeru prawo skretnego otrzy¬ manego sposobem wedlug wynalazku i dla prekursora choliny. Enancjomer prawoskretny moze byc wiec korzystnie stosowany, w polaczeniu z prekursorem cholinergicznym centralnego ukla¬ du nerwowego, do leczenia niedoborów pamieci zwiazanych ze staroscia, demencja starcza typu Alzheimera, itp., w celu uzyskania pomyslnego efektu klinicznego na zdolnosc nabywania i zatrzymywania pamieci, a ogólnie na wladze umyslowe.R*ekursorem cholinergicznym moze byc nie tylko cholina lub jedna z jej soli, lecz takze kazda substancja uwalniajaca choline w organiznie, na przyklad lecytyna lub fosfa- tydylocholina. Dla uzyskania pozadanego efektu niezbedne Jest, by wymieniony prekursor byl zdolny do równoczesnego podwyzszania poziomu choliny we krwi i gotowosci tej choliny do syntezy acetylocholiny w mózgu.Jesli enancjomer prawoskretny otrzymany sposobem wedlug wynalazku stosowany Jest wspólnie z prekursorem cholinergicznym, to moze byc podany przez lub po podaniu tego pre¬ kursora. Oba produkty moga byc wiec podane razem, oddzielnie lub w sposób rozlozony w czasie, korzystnie razem. Rnadto, enancjomer prawoskretny moze byc podany ta sama droga4 144 345 co prekursor cholinergicznyf lub inna* Najbardziej skuteczne okazalo sie podanie obu zwiaz¬ ków droga doustna, w postaciach najczesciej stosowanych w farmacji (tabletki, kapsulki, roztwory)* Etoancjomer prawoskretny otrzymany sposobem wedlug wynalazku i prekursor choli- nergiczny moga byc równiez podane Jednorazowo w postaci pojedynczej dawki, W tym szczegól¬ nym przypadku, enancjomer prawoskretny podaje sie korzystnie droga doustna w dawce 100 mg - 4 g na dobe, zas prekursor cholinergiczny równiez droga doustna w taki sposób,by dostar¬ czyc pacjentom dziennej dawki choliny rzedu 1-10 g* Ife przyklad, podaje sie 2-25 g dziennie fosfatydylocholiny lub 1-30 g dziennie soli choliny. U zdrowych ochotników, po podaniu Jed¬ norazowych i równoczesnym, droga doustna, 1,5 g enancjomeru prawoskretnego i 25 g lecyty¬ ny (18 g fosfatydylocholiny) zaobserwowano, na podstawie analizy ilosciowej elektroencefa- logramu, efekt synergiczny.Jbnizszy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku* W przykladzie tym czystosc optyczna sprawdzano przez oznaczenie kalorymetryczne entalpii rózniczkowych (C*Fbuquey i J*Jacques, Tetrahedron, 23, 4009-19 /1967/)* Przyklad* a) Wytwarzanie soli /s/- oC-metylo-benzyloaminoweJ kwasu /r/-o£- etylo-2-keto-1 -pirolidynooctowego* W kolbie o pojemnosci 4 litrów sporzadzono zawiesine 513 g (3 mole) kwasu (+)-dC - etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego racemicznego w 1,26 1 bezwodnego benzenu* Dd zawiesiny tej dodano roztwór zawierajacy 181,5 g (1,5 mola) /s/-/-/- cC-metylo-benzyloaminy i 151,8 g (1,5 mola) trietyloaminy w 2 litrach bezwodnego benzenu* Otrzymana mieszanine ogrzewano nastepnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do calkowitego rozpuszczenia, po czym oziebiano i pozostawiono do krystalizacji na kilka godzin* Odsaczono krysztaly 1 prze¬ myto Je dwukrotnie 400 ml benzenu* lak otrzymano 337 g soli /s/-dC ^netylo-benzyloaminowej kwasu /R/-oC -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego* Temperatura topnienia 145-149°C. tydajnosc 76f9#* Sól te oczyszczano przez ogrzewanie z 3 litrami benzenu w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebienie i przesaczenie* Otrzymano 297.7 g soli o temperaturze topnienia 149-152°C. wydajnosc 68#* b) Vfytwarzanie kwasu /r/-oC -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego. W 0,6 litrze wody rozpuszczono 297,7 g soli otrzymanej w a), po czym dodano powoli 147,3 g 3096 roztworu wodorotlenku sodu, dp uzyskania pH 12,6, w temperaturze ponizej 25°C* Roztwór mieszano w ciagu 20 minutka nastepnie uwolniona oC-metylobenzyloamine ekstrahowano 7 x 150 ml ben¬ zenu* Faze wodna zakwaszono 188 ml 6N roztworu kwasu solnego do pH 1,1* Mieszanine mie¬ szano w ciagu 45 minut, po czym ekstrahowano uwolniony kwas dichlorometanem (5 x 200 ml)* Fazy organiczne polaczono, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik* Otrzymano 170,5 g kwasu /r/-<£ -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego* Temperatura topnienia 126°C, /dC /*° + 27,3° (c»1, aceton)* Wydajnosc 98& c) Wjrtwarzanie /r/- oC -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamidu* W 100 ml dichlorometanu oziebionego do temperatury -13°C zawieszono 17,1 g (0,1 mola) kwasu /R/-oC -etylo-2-keto- -1-pirolidynooctowego, po czym wkroplono 13,9 ml trietyloaminy* Do otrzymanego roztworu wkroplono w temperaturze ponizej -13°C 9,56 ml chloromrówczanu etylu. Mieszano w ciagu 0,5 godziny, a nastepnie przepuszczano amoniak w ciagu okolo 2,5 godziny. Rzostawiono do osiagniecia temperatury pokojowej, odsaczono osad utworzonych soli amonowych i przemyto go dichlorometanem, oddestylowano rozpuszczalnika pozostalosc przekrystalizowano z octanu etylu w obecnosci 10 g sita molekularnego (0,3 do 0,4 nm) w proszku* Otrzymano 11,2 g /R/-oC -etylo-2-keto-1-pirolidynoacetamidu* Temperatura topnienia 115-117°C. [<£ 7^ +90,7° (c=1, aceton)* Wydajnosc 6696* Analiza dla wzoru £3^4*^02: obliczono,% C 56,45 H 8,29 N 16,46 znaleziono, % 56,38 8,36 16,43144 345 5 Stosowany w tej syntezie kwas (^)- oc-etylo-2-keto-1 -pirolidynooctowy racemiczny sporzadzono w sposób nastepujacy.Do kolby o pojemnosci 20 lt zawierajacej 3,65 kg (19,34 moli) (±)- oC -etylo-2-keto- -1-pirolidynooctanu etylu, dodano w ciagu 2 godzin, w temperaturze ponizej 6o°C, roztwór zawierajacy 788 g (19,7 moli) wodorotlenku sodu w 4,35 1 wody. Fb zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzano do temperatury 80°C i oddestylowano utworzony alkohol do momentu osiag¬ niecia w kolbie temperatury 100°C. Zawartosc kolby oziebiono do temperatury 0°C i dodano w ciagu 2,5 godzin 1,66 1 (19,80 moli) 12N kwasu solnego, wytracony osad odsaczono, przemyto dwoma litrami toluenu i przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego# Otrzymano 2,447 kg kwasu (+,)- cC -etylo-2-keto-1-pirolidynooctowego racemicznego, o temperaturze topnienia 155- 156°C. tfydajnosc 78& Analiza dla wzoru CgH^NCL: obliczono,% C 56,12 H 7,65 N 8,18 znaleziono, % 55,82 8,10 7,97 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL