JPS60255764A - （ｒ）‐アルフア‐エチル‐２‐オキソ‐１‐ピリジンアセトアミド及びその製法並びに該化合物を含有する製薬組成物 - Google Patents

（ｒ）‐アルフア‐エチル‐２‐オキソ‐１‐ピリジンアセトアミド及びその製法並びに該化合物を含有する製薬組成物

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JPS60255764A
JPS60255764A JP60102530A JP10253085A JPS60255764A JP S60255764 A JPS60255764 A JP S60255764A JP 60102530 A JP60102530 A JP 60102530A JP 10253085 A JP10253085 A JP 10253085A JP S60255764 A JPS60255764 A JP S60255764A
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ジヤン　ゴベル
コルネリウ　ギウルゲア
ジヤン‐ピエール　ゲールツ
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    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化合物（２）−アルファーエテル−２−
オキソ−１−ピロリシンアセトアミド及びその製造方法
に関する。本発明は、同様に該化合物を含有する製薬用
組成物に関する。
英国特許第’１，５０９．６９２号明細書は、化合物ア
ルファーエナル〜２−オキソ−１−ピロリジンアセトア
ミド（＃１点１２２°Ｃ）を記述しそしてこの型の化合
物はいくつかの治療目的、例えば動揺病、過運動症、緊
張先進及びてんかんの処置に用いることができることを
述べている。
更に、これは同様に１これらの化合物は正常な又は病的
な条件下の記憶混乱に適用することができると指摘して
いる。
この分野における研究を続け、本発明者等はアルファー
エテル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの右
旋性鐘僧異性体（エナンチオマー）を調製分離し、そし
てこの化合物は、 （１）約１０倍高記憶活性を有し、そして（２）６倍低
毒性を有する ことＫよって、公知のラセミ体とは全（予測できない程
度に異なることを明らかＫした。
この意外な性質の組合せの結果として、アルファーエテ
ル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの右旋性
鐘像異性体は大脳傷害、記憶混乱、及び心理的集中、学
習及び勉学の困難の治療にはるかＫよく適している。
従って、本発明はＲ絶対配置を有するアルファーエテル
−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの右旋性鏡
倫異性体に関し、該化合物はＳ絶対配置を有する左旋性
僻倫異性体を実質的に含まない。
本発明に従う（旬−アルファーエテル−２−オキソ−１
−ピロリジンアセトアミドは、二つの異性体を分離する
こと罠よってラセミ体から直接得ることはできない。こ
れは以下の方法の一つ又は他によって調製することがで
きる。
（ａ）（棧−アルファーエテルー２−オキソ−１−ピロ
リジン酢酸を順次（１）式ＨａｌＣＯＯＺ　（式中、Ｍ
ａｌはハロゲン原子を表わしモして２は１〜４戻素原子
を有するアルキル基を表わす。）のアルキルハロホルメ
ートと、そして（２）アンモニアと反応させる。このア
ルキルハロホルメートは好ましくはエチルクロロホルメ
ートである。この反応は、一般にジクロロメタン中−１
０〜−６０°Ｃの温度で竹われる。
この反応に用いられる（Ｒ１−アルファーエテル−２−
オキソ−１−ピロリジン酢酸は、例えばこの酸の光学活
性塩基との塩を形成し、そして（旬−アルファーエチル
−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸と形成された塩を適
した溶媒（例えばベンゼン）中での続く結晶化によって
分離するととＫよる、それ自体知られている方法に従っ
て化学的溶解で得ることができる。この溶解のために用
いることができる光学活性塩基の例トシて、例えばプル
シン、キニーネ、ストリキニーネ、キニジン及びシンコ
ニジンの如くアルカロイド類及び例えばアルファーメチ
ル−ベンジルアミン及びデヒドロアビエチルアミンの如
きアミン類が指摘される〔ニス、エッチ、ウィレン等（
Ｊ　Ｈ，ＷＩＬＥＮ　ｅｔ　ａｌ、）、［テトラヘドロ
ｙ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　Ｊ　３３巻（１９
７７年）２７２５〜２７３６頁参照。〕。〕アルファー
メチルーベンジルアミンびデヒドロアビエチルアミンを
用いることによって、特に良好な結果が得られる。
出発原料として用いられるラセミ状（±）−アルファー
エテル−２−オキソ−１−ピロリゾ／酢酸は、英国特許
第１，３０９．６９２号明細書にその合成法が記述され
ている相当するアルキルエステル類を鹸化することＫよ
つ【得ることができる。
ｔｂｌ　式： ％式％（） （式中、Ｘはｚｏｏｃ−又はＨａｌ　ＣＨ２−基を表わ
し、Ｚは１〜４炭素原子を有するアルキル基であり、セ
してＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素で
あり、Ｙは−ＣＨ２−又は−〇〇−基であるが但しＸが
ｚｏｏｃ−基を表わすときＹは−ＣＨ２−基であり、そ
してＸがＨａｌ　ＣＨ２−基を表わすときはＹは一〇〇
−基であるのが好ましい。）の（Ｒ）　−２−アミノ−
ブタンアミドな環化させる。
式Ａの（旬−２−アミノ−ブタンアミドの環化は、不活
性溶媒例えばトルエン又はジクロロメタン中、０°Ｃか
らこの溶媒の沸点迄の温度で行われる。この環化は、有
利には触媒として塩基性物質の存在下に行われる。この
触媒は、好ましくは式Ａの化合物がエステル（ｘ　＝　
ｚｏｏｃ−）であルトキは２−ヒドロキシピリジンであ
り、そして式Ａの化合物がノ１ライド（ｘ　＝　Ｈａｌ
ＣＨ２−）であるときはテトラブチルアンモニウムブロ
マイドである。
Ｘがｚｏｏｃ−基を表わしそしてＹが−ＣＨ７−基であ
るときは、式Ａの化合物は式 ＺＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯ
ＮＨ２（式中、２は上記の意味を有する。）のアルキル
（Ｒ１−４（（１−（アミノカルボニル）プロピル〕ア
ミン〕−プナレートである。この後者のものは、（Ｒ）
−２−アミノ−ブタンアミドと式ＺＯＯＣＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｚは上記の意味を有しそしてＨａ
ｌは）・ロデン原子である。）のアルキル　４−ノ・ロ
フテレートとを環化することによって調製することがで
きる。
ＸがＨａｌＣＨ２−基を表わしそしてＹが−Ｃ〇−基で
あるときは、式Ａの化合物は式 ＨａｌＣＨ２ＣＨ２ａＨ２ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ２Ｈ５）Ｃ
ＯＮＨ２（式中、Ｈａｌは上記の意味を有する。）の（
■−Ｎ−［１−（アミノカルボニル）７°口ビル］−４
−ノ１０ブタンアミドである。この後者の化合物は、ｆ
Ｒｌ　−２−アミノブタンアミドと式Ｈａｌ　ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２Ｃ０Ｈａｌ　（式中、Ｈａｌは）１０デン原
子である。）の４−ハロブチリルハライドとを縮合する
こと罠よって調製することができる。
一方の（旬−２−アミノ−ブタンアミドと他方のアルキ
ル４−ハロブチレート又は４−ノーロブナリルハライド
の間の反応は、一般に不活性溶媒、伝えばベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン又はアセトン中、−５〜＋１０
０°Ｃの温度でそして例えば三級有機塩基（例えばトリ
エチルアミン）又は無機塩基（例えば炭酸又は水酸化カ
リウム又は炭酸又は水酸化ナトリウム）の如き酸受容体
の存在下に行われる。
ＸがＨａｌ　ＣＨ２−基を表わしモしてＹが一〇〇−基
であるときは、上記出発物質から得られろ式Ａの化合物
を分離する必要はない。事実、その場で得られる式Ａの
化合物は、本発明（以下の実施例４参照）に従ってｆＲ
ｌ−アルファーエチル−２−オキソ−１−ピロリジンア
セトアミドに直接環化することができる。出発物質とし
て用いられる（ｌ−２−アミノ−ブタンアミドは、ケー
、フォルカース等（Ｋ、　ＦＯＬＫＥＲ８ｅｔ　ａｌ、
　）著の「ジャーナルオシメディジナルケミストリー（
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）」１４巻（６号’）　（
１９７１年）、４８４〜４８７頁に記載されている方法
に従って、相当するメチルエステルのアンモノリシスに
よってｆ′Ｆ４−２−アミノ−ブタン酸から得ることが
できる。
以下の実施例は、説明のみの目的で示す。
これらの実施例では、得られる化合物の光学的純度を、
微分エンタルピーの熱量測定によつ【実証した〔シー、
ファウクエー及びジエー、ジエークス（Ｃ，ＦＯＵＱＵ
ＥＹ　ａｎｄ　Ｊ、　ＪＡＣＱｔＪＥＳ　）の１テトラ
ヘトｏ　ｙ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）　Ｊ　２３
巻（１９６７年）、４００９〜１９頁〕。
実施例１ ５１３＃（６モル）のラセミ俸（±）−アルファ−エテ
ル−２−オキソ−１−ぎロリジン酢酸を、４１フラスコ
中の１．２６１の無水ベンゼンに’Ｓ濁する。この懸濁
液に、　１８１．５ｊ’　（１゜５モル）の（８１−（
−１−アルファーメチル−ベンジルアミン及び１５１．
８’ｙ　（１，５モル）のトリエチルアミンを２１の無
水ベンゼン中に含有する溶液を加える。この混合物を次
に完全に溶解するまで還流温度に加熱する。これを次に
冷却しそして数時間で結晶化させる。結晶を濾過しそし
て４００耐のベンゼンを用いて二度洗滌する。かくして
、３３．７９のＩＦｉＪ　−アルファーエチル−２−オ
キソ−１−ピロリジン酢酸の（Ｓ）−アルファーメチル
−ベンジルアミン塩が得られる。
融点：１４５〜１４９°Ｃ１収率：　７６．９％。
この塩を、６１のベンデフ９４時間還流下に加熱するこ
とＫよって精製する。冷却及び濾過後、２９７．７　Ｆ
の所望の塩を得る。
融点：１４９〜１５２℃、収率：６８％。
上記（ａｌ　において得られる塩２９７．７１を帆６１
の水に溶解する。１４７．５　Ｆの６０％水酸化ナトリ
ウム溶液をゆっくり加えると溶液の−は１２．６に達し
そして温度は２５°Ｃを越えない。この溶液を次に更に
２０分間攪拌しそして遊離するアルファーメチル−ベン
ジルアミンを１５０＃ｔ／のベンゼンで７回抽出する。
この水性相を、次に１８８１７の６Ｎ塩酸を加えること
によってｐＨ１，１に酸性化する。
この混合物を４５分間攪拌し、そして遊離した酸を２０
０−のジクロロメタンで５回抽出する。
有機相を組合せそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。
溶媒の蒸発後、１７０．５５’の（旬−アルファ一エテ
ルー２−オキソ−１−ピロリジン酢酸が得られる。
融点＝１２６°Ｃ１〔アルファ）　２０：　＋　２７．
３゜（Ｃ＝１、アセトン）。収率：９８％。
１７．１．９　（０，１モル）の（Ｒ１−フルファーエ
テル−２−オキソ−１−ピロリジン酢酸を一１６°Ｃに
冷却した１００１１１Ｊのジクロロメタンに１１壕濁す
る。
１５．９１Ｒ７！のトリエチルアミンを次に滴下添加す
る。
かくして得られるこの溶液に、、９．５６Ｆ−１のエチ
ルクロロホルメートを温度が一１６℃を舘えないような
速度で加える。この反応混合物を６０分間攪拌し次にこ
れにアンモニア流を約２時間手吹き込む。
この反応混合物を次に大気温に戻し、形成されるアンモ
ニア塩を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗滌す
る。溶媒を蒸留し、そして残渣な粉末状の１０１１のモ
レキュラーシーヴ（肌６〜０．４ｎｍ）の存在下に酢酸
エチルから再結晶する。
１１．２Ｊ’の（旬−アルファーエチル−２−オキソ−
１−ピロリジンアセトアミドが得られる。
融点：１１５〜１１７℃、〔アルファ）”　：　＋９０
．７゜（Ｃ二１、アセトン）、収率：６６％、ＣｅＨ１
４Ｎ！０２の分析、％、 計算値：　ｃ　５６．４５　Ｈ８，２９Ｎ　１６．４６
実測値：　５６．３８　８．３６　１６．４３（ａ）の
合成に用いられるラセミ体（±）−アルファーエテル−
２−オキソ−１−ピロ１）ジン酢酸を、以下に記述する
ようにして調製した。
４．３５１の水中に７８８　ｇ　（１９，７モル）の水
酸化ナトリウムを含有する溶液を、６０°Ｃを牌えない
温度で３．６５ｋｌ？　（１８，３４モル）のエチルは
）−アルファーエテル−２−オキソ−１−ピロリジンア
セテートを含有する２０１フラスコに、２時間に亘って
導入する。この添加が完了したとき、混合物の温度を８
０℃に上げそして形成されるアルコールを反応混合物の
温度が１００℃に達するまで蒸留する。
反応混合物を０℃に冷却し、１．＜５６１　（１９，８
０モル）の１２Ｎ塩酸を２時間半に亘って加える。
形成される沈殿を濾過し、２１のトルエンで洗滌しそし
てイソプロピルアルコールから再結晶する。
２．４４７ｋｇのラセミ体（±）−アルファーエチル−
２−オキソ−１−ピロリジン酢酸、融点１５５・−１５
６℃が、か（して得られる。
収率ニア８％。
ＣＢＨ１３ＮＯ３の分析、％、 計算値：　ｃ　５６．１２　Ｈ７，６５Ｎ　８．１８実
測値：　５５．８２　８．１０　７．９７実施例２ １４３．６１１１／（１，０３５モル）のトリエチルア
ミンを、４００ｄのトルエン中の４７．７５　ｇ（０，
３４５モル）の（旬−２−アミノ−ブタンアミド塩は塩
（〔アルファ）２５：　−２６，１°；ｃ＝１、メタノ
ール）の懸濁液に加える。混合物を８０°ＯＫ加熱しそ
して（５７，２ｙ　（０，３４５モル）のエテル４−ブ
ロモブナレートを滴下導入する。
この反応混合物を８０℃に１０時間保ちそして次にトリ
エチルアミン塩を除くために高温濾過する。減圧下の濾
液の蒸発後、モノアルキル化生成物から主として成るが
同時に少量のシアルキル化誘導体を含有する５９Ｉの油
状残渣が得られる。
環化による（Ｒ１−アルファーエチル−２−オキソ−１
−ピロリジンアセトアミドの調製に１粗状態で得られる
生成物を更に精製することなしにそのまま用いた。
上記（ａ）において得られる粗生成物５４Ｆ’ｋ、２ｇ
の２−ヒドロキシピリジンの存在下に１２５ｄのトルエ
ンに溶解する。この混合物を１１０℃に１２時間加熱す
る。
少量の不溶性物質を高温濾過し、そして濾液を次に減圧
下に蒸発させる。
残渣な１．１ｋ１７のシリカのカラムでクロマトグラフ
ィーによって精製する（カラム直径：５ｃ＋ｎ、溶離液
：８５：１２：３の容量比の酢酸エチル、メタノール及
び濃アンモニア溶液の混合物。）。
遊離された生成物を５Ｑｄの酢酸エチルから再結晶し、
１７．５　Ｎの（旬−アルファーエテル−２−オキソ−
１−ピロリジンアセトアミドを得る。
融点：１１７°Ｃ，［アルファ）”　：　＋　９０．０
゜（Ｃ＝１、アセトン）、収率：　４１．２％、実施例
６ （ａ）　（Ｒ１−Ｎ　−ＣＩ　−（アミノカルボニル）
プロ３１．１！’（０，２２５モル）の粉砕炭酸カリウ
ムを、１６０ゴのアセトン中の１２，４７１（０，０９
モル）の（胸−２−アミノブタンアミド塩酸塩と混合す
る。この反応混合物を０℃に冷却しそして２５−のアセ
トン中の１５．２５ｇ（０，１０８モル）の４−クロロ
ブチリルクロライドの溶液を滴下導入する。この添加後
、この反応混合物を大気温度に戻し、不溶物質を濾過し
そして濾液を減圧下に蒸発する。得られる粗残渣を１０
０１の無水エーテル中５〜１０℃の間の温度で１５分間
攪拌する。
沈殿を濾過し、３０ｄのエーテルで２回洗滌し、そして
真空乾燥し１６ｇの（ｎ−Ｎ−［１−（アミノカルボニ
ル）テロピル］−４１０ロデタンアミドを得る。
融点＝１２７〜１２９°Ｃ，（アルファ’３２５′’　
：　＋２２．２゜（Ｃ−１、メタノール）、収率：８６
％、ピロリジンアセトアミドの調製 ６．２　＃　（０，０３モル）のｆＲｌ−Ｎ−（１−（
アミノカルボニル）プロピル〕−４−クロロブタンアミ
ド及び０．４Ｂ４１　（０，００１５モル）のテトラブ
ナルアンモニウム　ブロマイドを、４２ｄのジクロロメ
タン中０℃で窒素雰囲気中で混合する。
２．０２　＃　（０，０３６モル）の水酸化カリウム粉
末を、この反応混合物の温度が＋２℃を越えないような
速度で６０分間に亘って加える。この混合物を１５分間
攪拌してそして次に大気温度に戻す。
不溶物質を濾過しモして濾液を減圧下に濃縮する。
得られる残渣を２５ｍ１の四塩化炭素中で３０分間攪拌
し次に請過及び乾燥する。生成物を４５就の酢酸エチル
中１．７１のＱ、４ｎｍモレキュラーシーヴの存在下に
再結晶する。この後者のものを高温濾過によって除き５
．８５９の（旬−アルファーエテルー２−オキソ−１−
ピロリジンアセトアミドを得る。
融点＝１１６〜１１８°Ｃ１〔アルファ）２５：　４８
９．８゜（Ｃ−１、アセトン）、収率：　７５．４％、
実施例４ （Ｒ１−アルファーエテル−２−オキソ−１−ピ本実施
例は、その場で得られる中間体４−クロロブタンアミド
を分離しない、実施例６の方法の変形例を示す。
２３．９の水酸化カリウム粉末及び９Ｉの［ハイフロー
セル（Ｈｙｆｌｏ−ｃｅｌ　）　ｊを、６０Ｍ１のジク
ロロメタン中の１３．８６．９　（０，１モル）の（Ｒ
１−２−アミノ−ブタンアミド塩酸塩の懸濁液に１♀素
雰囲気下大気温でそして攪拌しながら加える。
この反応混合物を１時間攪拌しそして次に温度を約５℃
に低げろ。６．５２　＆　（０，０２モル）のテトラゾ
チルアンモニウムブロマイドを次に加え、続いて６時間
に亘って２５ゴのジクロロメタン中の１２．４６Ｒ１の
４−クロロブチリルクロライドの溶液を加えろ。反応混
合物を５℃で更［１時間攪拌し、そして次に大気温に戻
す。攪拌は２６時間続ける。
この反応混合物を濾過し、そして有機相を減圧下に蒸発
させる。
残渣を高温トルエンにとり（容量／電食で４００％）そ
してこの混合物を濾過する。かくして得られる固体を酢
酸エチルに高温溶解しく容量／重責で４００％）、これ
に粉末状の帆４　ｎｍモレキュラーシーヴ（容量／敞葦
で６２％）を加える。この混合物を還流温度に加熱しそ
して濾過する。濾液を冷却後、所望の生成物が結晶化し
、９．１８＃のｆｉｌ−アルファーエチル−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミドを与える。
融点：１１７’Ｃ１〔アルファ〕２５：　＋　８９．７
゜（Ｃ−１、アセトン）、収率：５４％、薬理試験 ラセミ体アルファーエテル−２−オキソ−１−ピロリジ
ンアセトアミド（化合物Ａ）及び本発明の（Ｆ４−アル
ファーエテル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミ
ド（化合物Ｂ）を、薬埋試＃に処した。
■記憶活性 記憶プロセスの活性は、電気伽零〇記ｔ１１喪失誘発効
果の対抗性を用いる試験によって示される〔ニス、ファ
ー、サラ及びエム、ヂーヴイッド（Ｓ、　Ｊ、　５ＡＲ
Ａ　ａｎｄ　Ｍ、　ＤＡＶＩＤ　）著、サイコファー１
コロシア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　
）、６６巻（１９７４年）、５９〜６６頁。〕。
この試験の原理は、以下の如くである。
測定圧力を増加したときのラットの足のひっこめ反応を
観察する。このひっこめ反応か起る圧力を「反応閾値」
とする。この閾値は、用いられる装置〔無痛覚計（ａｎ
ａｌｇｅｓｉａ−ｍｅｔｅｒ　）　ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ
。
ミラノ〕の目盛から直撤読まれる目盛り数によって表わ
され、そしてかくして足のひっこめを起させる最小圧力
（動物の足に適用される）Ｋ相当する（学習期間）。６
０分間隔で三回の測定が行われる。
学習期間の終期の２４時間後に試験されると、対照動物
は前の試験の自然保持を示し、これは８〜１１目盛りの
桁の閾値に相当する。
この記憶喪失誘発効果は、学習期間の終期１５分後、側
頭部貫通の超最大限電気衝撃（１００ｍＡ。
１２０ボルト、０．２秒）をラットに与えることによっ
て生ずる。この電気衝撃による記憶喪失誘発効果は、２
４時間後の保持を測定するとき、学習期間を経験しない
動物（ナイーブ　アニマル）のそれに相当する回避閾値
の増加を誘導し、これは即ち１４〜１９目盛りの閾値で
ある。
試験すべき各化合物について、電気衝撃に処された動物
に学習期間２．４時間後８〜１１目盛りの正常閾値を再
ルク立する最小活性投与−ｍ＜〜／に９）を測定する。
試験１べき化合物は、学習期間の終期５分後１０匹のラ
ットの群（１５０Ｆ重量の雌ウィスターラット）に、１
０％浴液又は懸濁液として皮下に投与される。同時に、
１０匹のラットの対照群には、０．９％塩化ナトリウム
水溶液のみが与えられる。
この試験では、本発明の右旋性異性体（化合物Ｂ）が、
電気衡撃の記憶喪失誘発効果から動物を保護するのにラ
セミ体（化合物Ａ）より１０倍高活性であることを下す
。
試験化合物　活性投与量（■／ｋｌ？）Ａ　１．７０ Ｂ　Ｏ，１７ ■毒性 以下の表は、化合物Ａ及びＢＫついて腹膜内投与後の雄
マウス及び雄ラットについて測定されたＬＤ　５０、ａ
９／ｋｌ？ヲ示ｔ。
Ａ　Ｉ、７９０　１．５００ Ｂ　５．６０５　５．０００ この表から判るようＫ、本発明の右旋性異性体はラセミ
体（生成物Ａ）より６倍毒性が似い。
本発明の化合物は、固体又は液体状組成物の形状で、例
えは錠剤、丸薬、糖皮錠、ゼラチンカプセル、溶液又は
シロップの形で経口で、又は注射用溶液又は懸濁液の形
状で非経口的に投与することができる。
溶液又は錠剤の如き製薬上の剤形は、通常の製剤方法に
よって調製される。本発明の化合物は固体又は液体状の
非毒性の製薬上受容される担体と及び任意に分散剤、安
定剤及び必要に応じて着色剤、甘味料、等と混合される
。
同様Ｋ、これらの組成物に用いられる固体又は液体状製
薬用担体はよく知られている。錠剤又はカプセルの調製
用の固体製薬賦形剤は、例えば殿粉、タルク、炭酸カル
シウム、ラクトーズ、スフローズ、ステアリン酸マグネ
シウム、等を含む。
製剤組成物中の活性成分の％は、投与方式及び患者の条
件によって非常に広い範囲に亘って変えることができる
。
ヒト用には、２５０η〜４２／日の範囲で変えることが
できる。以下に本発明の化合物を含有する組成物の非限
定的例、即ち飲用溶液及び経口投与できるＡＤセ゛ラテ
ンカプセルを示す。
飲用溶液のアンプル 化合物Ｂ　２，５　Ｆ ソルビトール（水中７０％＞　３．ＯＦグリセロール　
２．５９ グリカミル　０．０２５　ｇ メチルパラベン　０．０１３５１？ プロピルパラベン　０．００１５１ サツカリンナトリウム　０．０６　１ １（リコリス）エツセンス　０．０５　１１０１１１／
に調製するための精製水。
ゼラチンカプセルＡ０，５００■重量 化合物Ｂ　５００１ｎ９ アヴイセル”　５０ＩＲｇ ステアリン酸マグネシウム　５■ １微細結晶セルローズ 老化によって起る記憶欠乏症のヒトの治療には、以前か
ら脳代謝を促進する薬、例えはビラセタム（２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミド）、及びコリン前駆体、
例えばレシチン又はプリン塩を投与することから成る治
療剤の組合せを用いることが提案されてきている。
米国特許第４．５８５，０５３号明細誉に従えば、これ
らの二つの物質（ビラセタム及びコリン前駆体）は相乗
的に作用し合い、記憶欠乏症そして特にアルツハイマー
型（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｔｙｐｅ　）の老人性痴
呆症をわずらっている老人の記憶能力に著しい改善を与
える。
本発明者等は、本発明の右旋性異性体とコリン前駆体と
の間の同様の相乗効果を見出した。かくして、本発明に
従う右旋性異性体は、同様に老化で起る記憶傷害、アル
ツハイマー型の老人性痴呆症及び類似のものの治療に、
学習に及び記憶保持能力及び一般に心理的能力に有効な
臨床効果を得るために、中枢神経系コリン作用性前駆体
と組合せて用いることができる。
プリン作用性前躯体は、コリン又はその塩のみと理解さ
れるべきでなく、同４ｉ［生体内でコリンな遊離する物
質、例えはレシチン又はホスファナジルコリンなどのい
ずれであってもよい。所望の効果を得るためには、該前
駆体は頷中でプリン量を上昇するのに有効であること及
び同時に脳中のアセチルコリン合成用のコリンの存在が
必須である。
本発明の右旋性異性体がコリン作用性前駆体と一緒に用
いられるときは、それは該前駆体の投与の前又は後で投
与されてよい。かくして、この二つの生成物は、同時に
、別々に又はある時間かけて投与することができるが、
同時投与が好ましい。
更に１本発明の右旋性異性体は、コリン作用性前駆体の
投与に用いられるのと同じか又は異なった経路で投与す
ることができる。普通用いられる列形（錠剤、ゼラチン
カプセル、溶液）での固化合物の経口投与が特に有効で
あることが示された。
本発明の右旋性異性体及びコリン作用性前駆体は、同様
に単独服用単位の形で一緒に投与することもできる。
この特定の適用に於いては、本発明の右旋性異性体は好
ましくは１００■〜４１１７日の投与量で経口投与され
るが、一方コリン前駆体は好ましくは患者に１日の投与
量で１〜１０ｇのコリンな轡供するよ５に経口投与され
る。例えば２〜２５Ｆのホスファチジルコリ７７日又は
１〜６０Ｉ／日のコリン塩が投与される。健康なゲラン
テイヤーでは、１．５ｇの本発明の右旋性異性体及び２
５ｇのレシチン（１８９のホスファナジルコリン）の同
時単独経口投与後、脳電図の定量分析によって、相乗効
果が観察された。
代理人　浅　村　皓 第１頁の続き ＠発明者　ギイ　ボドソン　ベルギー国イウ　ラ　シニ ｌンテイグニイ、ベルフオンテーヌ、リュ　ドしブラッ
トウ　２４８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ｆｉｌ　（Ｒ１−アルファーエチル−２−オキソ−１−
    ピロリジンアセトアミド。 （２１（Ｒ１−アルファーエテル−２−オキソ−１−ぎ
    ロリジン酢酸を、順次＋１ｊ式Ｈａｌ　Ｃ００Ｚ　（式
    中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わしモしてＺは１〜４炭
    素原子を有するアルキル基を表わす。）のアルキルハロ
    ホルメート及び（２）アンモニアと反応することを包含
    する、（Ｒ）−アルファーエテル−２−オキソ−１−ピ
    ロリジンアセトアミドの製造方法。 （３）　不活性溶媒中そして好ましくは塩基性物質の存
    在下に、式 ％式％（） （式中、Ｘはｚｏｏｃ−又はＨａｌＣＨ２−基を表わし
    、２は１〜４炭素原子を有するアルキル基でありそして
    Ｈａｌはハロゲン原子であり、そしてＹは一〇Ｈ２−又
    は−Ｃ〇−基を表わすが但しｘｆＪ″−ＺＯＯＣ−基を
    表わすときはＹは−ＣＨ２−であり、そしてＸがＨａｌ
    　ＣＨ２−基を表わすときはＹは−Ｃ叶基であるのが好
    ましい。）の（Ｒ）−２−アミノ−ブタンアミドを環化
    することを包含する、（ｌ−アルファーエチル−２−オ
    キソ−１−ピロリジンアセトアミドの製造方法。 （４）弐への化合物が、式ＺＯＯＣＣ）１２ＣＩ（２Ｃ
    ）１２ＮＨＣＨ（Ｃ２１（５）ＣＯＮＨ２のアルキル（
    Ｒ１−４−（［１−（アミノカルボニル）プロピル〕ア
    ミン〕−ブチレートでありそして（榊−２−アミノ−ブ
    タンアミドを式ＺＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｈａｌ　（
    式中、Ｚは上記第６項記載の意味を有しそしてＨａｌは
    ハロゲン原子である。）のアルキル　４−ハロブチレー
    トと縮合することＫよって得られたものである、上記第
    ６項記載の方法。 （５）弐Ａの化合物が、式Ｈａｌ　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
    Ｃ０ＮＨＣＨ（Ｃ２Ｈ５’。 ＣＯＮＨ２の（Ｒ）−Ｎ−（１−（アミノカルボニル）
    プロピル〕−４−ハロデタンアミドでありそして（旬−
    ２−アミノ−ブタンアミドを式Ｈａｌ　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２ＣｏＨａ１（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である。 ）の４−ハロデテリルノ・ライドと縮合することによっ
    て得られたものである、上記第６項記載の方法。 （６）有効量の（Ｒ１−アルファーエテル−２−オキソ
    −１−ピロリジンアセトアミ１及び製薬上許容される固
    体又は液体状希釈剤又は神体を包含する、製薬用組成物
    。 （７）有効量の（Ｒ１−アルファーエテル−２−オキソ
    −１−ピロリジンアセトアミＦを患者に投与することを
    包含する、記憶傷害患者の治療方法。
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