DK163668B - Polymerpartikler med kerne-skal-opbygning, der er redispergerbare i en vaeske til dannelse af en latex til brug ved immobilisering af biologisk aktive stoffer - Google Patents
Polymerpartikler med kerne-skal-opbygning, der er redispergerbare i en vaeske til dannelse af en latex til brug ved immobilisering af biologisk aktive stoffer Download PDFInfo
- Publication number
- DK163668B DK163668B DK144382A DK144382A DK163668B DK 163668 B DK163668 B DK 163668B DK 144382 A DK144382 A DK 144382A DK 144382 A DK144382 A DK 144382A DK 163668 B DK163668 B DK 163668B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- core
- shell
- latex
- polymer particles
- weight
- Prior art date
Links
- 239000004816 latex Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 44
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims abstract description 99
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical class C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 2
- 241000234282 Allium Species 0.000 claims 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 abstract 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 31
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 28
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 22
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- -1 keto, acryloyl Chemical group 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical class CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 6
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 6
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 6
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 6
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(C)=C RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 4
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 229940116336 glycol dimethacrylate Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NICLKHGIKDZZGV-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopentanoic acid Chemical compound CCCC(C#N)C(O)=O NICLKHGIKDZZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAWIJHCUEPVIOO-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-1-[4-(2-phenylethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C=1C=C(CCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(O)CN1C=CN=C1 IAWIJHCUEPVIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound C=C1CC(=O)OC1=O OFNISBHGPNMTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHYBQHINBJJGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-carboxy-4-cyanobutan-2-yl)diazenyl]-2-cyanopentanoic acid Chemical class N#CC(C(O)=O)CC(C)N=NC(C)CC(C#N)C(O)=O HMHYBQHINBJJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N phenyl mercaptan Natural products SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012966 redox initiator Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AYFACLKQYVTXNS-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AYFACLKQYVTXNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FXERIFIBVKHTHC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfinylphenyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(C=C1)OC(C(=C)C)=O FXERIFIBVKHTHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWSSEYVMGDIFMH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C HWSSEYVMGDIFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNKSAWFBSMVFE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2,4,5-trichlorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl ZNNKSAWFBSMVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWKBSAYWHNNLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(2,4,6-tribromophenoxy)pent-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCOC1=C(Br)C=C(Br)C=C1Br GLWKBSAYWHNNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXYBDVZAUEPDL-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-5-phenylpent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC=CC1=CC=CC=C1 JQXYBDVZAUEPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQTFHSAAODFMHB-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCOC(=O)C=C GQTFHSAAODFMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical group C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010038061 Chymotrypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical compound CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 241001085826 Sporotrichum Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700040099 Xylose isomerases Proteins 0.000 description 1
- YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-bromoethenyl]benzene Chemical compound Br\C=C\C1=CC=CC=C1 YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003001 amoeba Anatomy 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N diethyl fumarate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)OCC IEPRKVQEAMIZSS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001254 electrum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-2-benzamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YQDHCCVUYCIGSW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000010940 green gold Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZXAODFGRZKJT-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC(C)(C)C QQZXAODFGRZKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 1
- RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1CO1 RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001568 phenolic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- KMNONFBDPKFXOA-UHFFFAOYSA-N prop-2-enamide;styrene Chemical compound NC(=O)C=C.C=CC1=CC=CC=C1 KMNONFBDPKFXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNLDNIZUGLJL-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC#C WPBNLDNIZUGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-sulfonic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O MYOWBHNETUSQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012719 thermal polymerization Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical class *C(*)=S 0.000 description 1
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N thioisocyanate group Chemical group S(N=C=O)N=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F291/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds according to more than one of the groups C08F251/00 - C08F289/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
- C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
- Y10S525/902—Core-shell
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pathology (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
i
DK 163668 B
Opfindelsen angår polymerpartikler med kerne-skal-opbygning, der er red ispergerbare i en væske til dannelse af en latex til brug ved immobilisering af biologisk aktive stoffer.
5 Problemet vedrørende bærerfiksering af biologisk virksomme stoffer foreligger i mangfoldige aspekter inden for det tekniske område, eksempelvis inden for biokemi og bioteknologi, og medicinen, især bl.a. den medicinske diagnostik. I reglen er der med de til fiksering bestemte "biologisk virksomme stoffer" tale om forbindelser eller funktionsenheder, der er egnede til vekselvirkning med biologiske systemer, eller om selve disse biologiske systemer. Den særlige interesse inden for teknikken gælder bl.a. fiksering af katalysatorer, specielt af enzymer, eller substratfikseringen, der eksempelvis er 15 af betydning for affinitetskromatografien. Til forklaring af de foreliggende tekniske problemer gås der i det følgende nærmere ind på immobiliseringen af sådanne "biologisk virksomme stoffer", som lader sig udnytte diagnostisk.
20 I tilfælde af sådanne diagnostisk udnyttelige reaktioner er der tale om konstatering af vekselvirkningen af i organismen tilstedeværende eller af organismen producerede stoffer, som er symptomatiske for den tilstand, der skal konstateres diagnostisk, med sådanne stoffer, der så vidt muligt reagerer 25 specifikt på disse "symptomatiske" stoffer. Immunreaktionerne har en overordentligt høj specificitetsgrad. Immunreaktioner forløber som bekendt mellem antigener og antistoffer. Den ene af de to reaktionspartnere skal være kendt, for at den anden kan bestemmes kvalitativt eller kvantitativt i en legemsvæske
Q
eller lokaliseres i celler og væv.
Der findes forskellige analytiske metoder til påvisning af antigen-antistofreaktioner (Ag-AK-reaktion), f.eks. radioimmu- noprøven, enzymimmunoprøven, immunofluorescens, immunodiffu-35 2
DK 163668 B
sion, men især immunoagglutination.
Immunoagglutinationen muliggør påvisning af selv lave koncentrationer af immunologisk aktive materialer, idet man benytter partikelformede bærere som indikatorer, hvis sammen-5 klumpning gør en foreliggende immunreaktion visuelt eller fotometrisk konstaterbar. Alt efter arten af den benyttede bærer skelner man mellem bakterie-, urin-, leukocyt-, bento-nit- og latexagglutination.
Latexagglutinationen er blevet viet forholdsvis stor opmærk-10 somhed.
De foreslåede latexer kan tilhøre forskellige polymerisat-typer. Der gøres hyppigt brug af latexer på basis af styren eller styrenholdige copolymere (carboxyleret polystyren, carboxylerede polystyren-butadien-copolymere, styren-divinyl= 15 benzen, styren-acrylamid, acrylonitril-butadien-styren, styren-methacrylat) eller på basis af anioniske phenolharpikser, diazoteret aminocellulose i form af fine partikler etc.
Også latexer på (meth)acrylatbasis er blevet foreslået. Ifølge U.S.A.patentskrift nr. 4.138.383 fremstilles polymerisater 20 af acrylatmonomere, der indeholder ΟΗ-,-Νί^- eller C00H- grupper, i nærværelse af tværbindere i form af suspensioner af runde mikrosfæroider med en ensartet diameter, der er mindre eller lig med 2.000 Å. Til disse latexmikrosfæroider bindes immunoglobuliner G (IgG) covalent under anvendelse af 25 carbodiimid eller glutaraldehyd som kondensationsmiddel. Også forsøg på modifikation af latexopbygningen er blevet foretaget. Således foreslås i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.840.768 latexer som bærere, hvortil en vandopløselig polyhydroxyforbindelse er bundet covalent. Det sidstnævnte 30 trykskrift tager sigte på en partikelstørrelse i området fra 0,01 til ca. 0,9 ym og en specifik vægt i nærheden af vands.
3
DK 163668 B
Latexmaterialet skal med henblik på immunologisk-diagnosti-ske prøver være indifferent og have aktive grupper, der muliggør en covalent binding med en polyhydroxyforbindelse. Såfremt disse anførte betingelser er opfyldt, skulle vilkår-5 lige latexpolymere være egnede.
I belgisk patentskrift nr. 874.588 anbefales latexpartikler med en diameter på 0,15 - 1,5 μ med keme-ska 1 -opbygning. Kernen skal være dannet ved hjælp af polymerisation eller copolymerisation af "hårde" monomere, og den ydre omhylning skal 10 være dannet ved hjælp af copolymerisation af en eller flere "hårde" monomere med en ethylenisk umættet forbindelse, der har frie epoxygrupper. Eksempelvis beskrives den radikali-ske polymerisation af styren og glycidylmethacrylat i nærværelse af en polystyrenlatex. Den således dannede latex kan 15 f.eks. fyldes med human-chloriongonadotropin. Den tekniske realisation af latex-konceptet inden for immundiagnosen er imidlertid hidtil ikke kommet ud over et vist trin. Til de begrænsende faktorer hører f.eks. binding af de biologisk virksomme stoffer (f.eks. af antistofferne).
20 Hidtil er de biologisk virksomme stoffer overvejende blevet bundet adsorptivt til latexen. Derved opstår næsten automatisk problemer som følge af diffusionen af de kun løst bundne biomakromolekyler. 1 nogle tilfælde bliver der - som allerede nævnt - gjort brug 25 af en covalent binding af de biologisk virksomme stoffer. I almindelighed er der herved tale om bindingsfunktioner, hvis indføring skal foretages i flere fremgangsmådetrin, for det meste om den polymeranaloge indføring af -COOH- eller -NH2“ grupper samt den påfølgende kobling med proteinet ved hjælp 30 af (opløselige) carbodiimider eller glutardialdehyd. Som eksempel skal nævnes den covalente immobilisering i flere trin ifølge tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.812.845. Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.833.510 kendes partikler med 4
DK 163668 B
kerne-skal-opbygning, hvori kernen udgøres af et vinyl-og/eller dienpolymerisat med carboxylsyre- og/eller sulfon= syregrupper/ og skallen udgøres af et vinylpolymerisat med endestillede, aminsubstituerede thiophenolethergrupper. Ak-5 tiveringen af latexen kan eksempelvis ske ved hjælp af diazo-tering.
I stedet for den ccvalente fiksering via en flertrinsproces har man også forsøgt at stille latexer med permanent reaktionsdygtige grupper, eksempelvis oxirangrupper, til rådig-10 hed. Disse har imidlertid kun en ringe lagringsstabilitet.
Som måske den mest graverende ulempe ved de til fiksering af biologisk virksomme systemer benyttede latexer skal de påfølgende lige så krævende som uundværlige rensningsoperationer betragtes. I tilfælde af den covalente fiksering af 15 proteiner til en latex skal f.eks. alle hjælpestoffer (i tilfælde af en carbodiimidkobling de dannede urinstoffer) og først og fremmest ikke-bundet protein fjernes i tidsrøvende rensningstrin, eksempelvis ved hjælp af ultrafiltrering. Disse tidsrøvende og besværlige operationer udelukker næsten 20 en fornuftig anvendelse af meget værdifulde, men biologisk ikke særligt stabile materialer.
Der forelå derfor den opgave at stille latexer til rådighed, ved hvis anvendelse de ovenfor omtalte ulemper ikke eller kun i ringe omfang optræder. For latexteknologien er der ganske 25 vist sat bestemte grænser hidrørende fra de fysiske forhold. Latexpartikler er som bekendt i sig selv metastabile systemer, der kun i nærværelse af tensider og kun inden for et begrænset tidsrum kan holdes stabile. Især viser latexpartikler sig at være ustabile over for forøget elektrolytkoncentra-30 tion. Da imidlertid fysiologisk relevante processer forløber i elektrolytholdige opløsninger (f.eks. i 0,9% kogsaltopløsning) , er håndteringen af de sædvanlige latexpartikler meget vanskelig, frem for alt når der er tale om de til diagnostiske arbejder karakteristiske små stofmængder. Aggluti- 5
DK 163668 B
nationer kan let se ud til at forekomme, så snart f.eks. tørringer optræder, eller også blot koncentrering fører til udfældning af latexpartiklerne. En stabilisering ved hjælp af høj emulgatorkoncentration er som følge af dens 5 denaturerende virkning på biologiske systemer ikke tilråde lig. Ved hjælp af indbygning af stærkt ioniske grupper kan en stabiliserende virkning på latexpartiklerne ganske vist fremkaldes, men man påvirker dermed samtidig vedvarende de for den specifikke vekselvirkning bestemmende egenskaber hos 10 latexerne.
Dermed stilles en række krav til de latexer, der er bestemt til immobilisering af biologisk virksomme stoffer.
Latexpartiklerne skal have reaktive grupper, der muliggør en covalent binding af de biologisk relevante molekyler under fysiologi-15 ske betingelser.
Latexpartiklerne skal også kunne lagres som vandfri faste stoffer med henblik på at sikre et konstant indhold af reaktive grupper over et længere tidrum.
Latexpartiklerne skal være fuldstændigt redispergerbare. Dermed bli-20 ver indtørringer ved håndteringen ukritiske.
Latexpartiklerne skal være centrifugerbare.. Denne betingelse er først opfyldt, når deres massefylde er tilstrækkeligt forskellig fra massefylden af bæremediet eller af den kontinuerlige fase. Hvis massefylden af partiklerne er højere end 25 massefylden af det omgivende medium, kan separeringen af partiklerne foretages ved hjælp af sedimentation, og hvis den er mindre, kan separeringen foretages ved hjælp af flotation.
Det har nu vist sig, at polymerpartikler med kerne-skal-opbyg-30 ning er særligt egnede til covalent immobilisering af bio- 6
DK 163668 B
logisk virksomme stoffer eller strukturer, især med henblik på en diagnostisk anvendelse.
Polymerpartiklerne ifølge opfindelse er kendetegnet ved, at 5 skallens polymermateriale I) er så hydrofilt, at det uden forankring til kernematerialet og/eller uden tværbinding i det mindste ville være delvis vandopløseligt, II) indeholder funktionelle grupper, der er egnede til covalent fiksering af de biologisk virksomme stoffer, III) i vandfri tilstand ifølge 10 sin monomersammensætning har en Txmax> på 20 - 20°C, og IV) er opbygget af 4,9 - 99,9 vægt% af en monomer, der bærer de funktionelle grupper, sammen med en hydrofil monomer B, 0 - 95 vægt% af den i det væsentlige ikke-hydrofi le monomer A og 0,1 - 20 vægt% tværbindende monomer, alle vægtprocenter regnet i 15 forhold til den samlede vægt af skallens polymermateriale, med det forbehold, at mængden af monomer bærende de funktionelle grupper udgør mindst 0,1 vægt%, hvorhos monomeren bærende de funktionelle grupper har formlen 20 Z' - (R)n-X, hvor Z' betegner en polymerisationsdygtig enhed, R er en afstandsholdende enhed og X en i vandig opløsning i pH-området 6,0 - 9,0 med de biologisk virksomme stoffers nucleofile grup-25 per fortrinsvis reagerende funktionel gruppe, og n betyder 0 eller 1, at kernens polymermateriale er afstemt efter latex-partiklernes formstabilitet og deres redispergerbarhed og har en T\max. på mindst 0°C, og at polymerpartiklernes gennemsnitlige partikeldiameter ligger mellem 0,05 og 5 pm, idet vægten 30 af kernens polymermateriale står i forholdet 1:3 - 10:1.
Ifølge opfindelsen består skallen af kerne-skal-latexpartik-lerne (K-S-latex) af et med vand kvældbart materiale. Skal-35 materialet skal ud fra sammensætningen være hydrofilt i så høj grad, at det uden forankringen til kernematerialet og/eller uden tværbinding i det mindste ville være delvis opløseligt i vand. Derved kan skallen også som sådan være tværbundet. Opløsningen af latex-skallen i omgivende vand forhindres altså ved hjælp af bindingen til latex-kernen, f.eks.
DK 163668 B
7 som følge af podning og/eller tværbinding. Skallen har derudover de funktionelle grupper, der er nødvendige til covalent fiksering af biologisk virksomme stoffer eller strukturer. Fortrinsvis anvendes sådanne i og for sig kendte funk-5 tionelle grupper, som i vandig opløsning reagerer med kraf tigere nucleofile stoffer end vand, og i det fysiologisk hensigtsmæssige pH-område, d.v.s. især i området fra 6,0 til 9,0, især fra 6,5 til 8,0, ikke eller kun i underordnet omfang angribes af vand.
10
Udvælgelsen af de funktionelle grupper tager hensyn til den kendsgerning, at materialet, der skal fikseres, især materialet af biologisk oprindelse, som nucleofile grupper, i almindelighed indeholder de (frie) aminogrupper foruden 15 eventuelt yderligere phenoliske grupper, hydroxygrupper el ler thiolgrupper.
Opbygningen af skaldelen af partiklerne ifølge opfindelsen i sin reaktive form kan derfor i stærkt skematiseret form an-2o gives som følger:
X-(R) d(R) —X
. n ,B B 'i n I / \ / \l -Z — A A .A Z — ΑΧ/
Y
25 A — Β - hvori X står for de funktionelle grupper til covalent fiksering, fortrinsvis sådanne, der opfylder de ovenfor nævnte betingelser. R repræsenterer en afstandsholder (spacer) mel-30 lem funktionelle og polymeriserbare grupper, idet størrelse og type af afstandsholderne er forholdsvis ukritiske. I en række eksempler kan gruppen R helt mangle, d.v.s. at n kan have værdien 0 eller 1.
3 5 o X betyder i reglen en af de på tale kommende nucleofile angribelige grupper, d.v.s. en aktiveret gruppe, fortrinsvis betydningen en sulfonsyrehalogenidgruppe, en thio= isocyanatgruppe, en aktiveret ester eller en thiocarbonyl= 8
DK 163668 B
dioxy-, carbonylimidoyloxy-, halogenethoxy-, halogenacetoxy-, oxiran-, aziridin-, formyl-, keto-, acryloyl- eller anhydrid-gruppe- Som sulfonsyrehalogenider kommer chloriderne og bro= miderne på tale, som halogenacetoxyforbindelser fluor-, chlor-5 og bromforbindelser, som esterkomponenter de aktiverede estere, sådanne hydroxylaminforbindelser, som N-hydroxysuccinimid eller N-hydroxyphthalimid, sådanne (ved hjælp af elektrontiltrækkende grupper) aktiverede phenoler, såsom halogenphenoler, som trichlorphenol, eller nitrophenoler, heterocykliske lac= 10 tamer, såsom pyridon.
Særligt foretrukne er oxiran-, keto-, formyl-, sulfonsyrechlo= rid- og thioisocyanatgrupper samt aktiverede carboxylsyreeste-re og carboxylsyreanhydrider. I tilfælde af de monomere af typen Z'-(R) -X repræsenterer Z' følgelig en (radikalisk) polymerisationsdygtig enhed, og n er 0 eller 1.
Sådanne radikaliske polymerisationsdygtige enheder er f.eks. vinylgrupper, hvorved Z' eksempelvis har betydningen 20
O
CH = C - C -
^ I
E1 25 hvori R^ står for hydrogen eller methyl eller for CH2~ COOR2,CH2-CONHR2 eller CHACON (R2)2, hvori R2 står for en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer. Endvidere kan Z' være afledt af maleinsyre.
O
II
30 η a/\ N-
II
CH\C/
II
o 35 Som reaktionsdygtige og desuden polymeriserbare enheder be tragtes endvidere maleinsyreanhydrid og itaconsyreanhydrid samt acrolein, methacrolein, methylvinylketon og aktiverede vinylestere. Særligt foretrukne er derivater af (meth)acryl= syre og af maleinimid samt maleinsyre- og itaconsyreanhydrid.
9
DK 163668 B
Til tydeliggørelse af formeludtrykket Z'-R-X skal anføres følgende eksempler: 0 ch3 0 - ch2
CH0 = C - CO - NH - (CH0)C - O - N I
2 2 5 \ I
5 C - CH„ il 2
O
Z' R X
(polymeriserbar aktiveret ester med spacer).
CH_ = CH - CO - O - CH~ - CH - CH0 (Glycidylacrylat).
0
Z' R X
CH2 = CCH3 - CO - O - CH2 - CH2 - o - C - CH2 - Cl 15 O
Z' R X
(2-(chloracetoxy)-ethylmethacrylat).
^ ch2 = cch3 - co - o - c6h2ci3
Z' X
(2,4,5-trichlorphenylmethacrylat). R = 0 25 ch2 «= c(ch3) - coo - ch2 - ch2 - Br (2-bromethylmethacrylat) .
CH2 = C(CH3)COO - CH2 - CHOH - CHj - O - (CH^ - 30 O - CH~ - CH - CH0 2 \ / 2 0 (Tillejringsprodukt af methacrylsyre til 1,4-butandioldi= glycidylether).
35
CH2 = CH - COO - CH2 - CH2 - O - CSNH - (CH^ - N = C = S
(TiIlejringsprodukt af acrylsyre-2-hydroxyethylester til 1,6-hexandiisothiocyanat).
10
DK 163668 B
CH2 = CH - O - CO - CH2 - Cl (Chloreddikesyrevinylester) CH - CCk ^0 U N - (CH ) - C^ b CH - COx * * \0 - Cg - Cl5 (4 '-maleimido- smørsyre-pentachlorphenylester).
CH2 = C(CH3) - C00 - C6H4 - S02 - CH3 ((4-methylsulfinylphenyl)-methacrylat).
CH2 = CH - C00 - CH2 - C = C - H
(Propargylacrylat).
15
Med hensyn til de øvrige i skallens opbygning deltagende enheder (A og B i den skematiske afbildning) er der definitionsmæssigt tale om sådanne, som bibringer skallen de krævede egenskaber, nemlig hydrofili og hårdhed. Som holde- 2 0 punkt for den ønskede hårdhed i vandfri tilstand kan gælde TXmaks :2° “ 250°c' især 50 ~ 200°C (ifølge DIN 53.445).
På den anden side bør de i skallens opbygning deltagende mono= mere selv hensigtsmæssigt ikke indeholde nogen stærkt nucle- ofile grupper (såsom eksempelvis -NH_, -SH). Endvidere bør 2 5 ^ skallen fortrinsvis ikke indeholde nogen aromatiske grupper.
Endvidere skal skallens bestanddele i sig selv være tværbundet på en eller anden måde. Y står som symbol på denne tværbinding eller på sammenknytningen med kernen.
3 0 I betydningen af den skematiske afbildning skal endvidere de i første række for skaldelens hydrofili ansvarlige bestanddele betegnes som B, idet yderligere bestanddele, hvis udvælgelse i første række skal afstemmes med den resulterende hårdhed af det samlede polymerisat, betegnes som A. De for 35 skalopbygningen af den til anvendelse ifølge opfindelsen be stemte latex nævnte betingelser opfyldes f.eks. af copolymeri-sater af methacrylat- og/eller acryltypen, idet den kvalitative og den kvantitative del skal dimensioneres således, at de ovenfor anførte kriterier for polymerlatexens skal er op-
DK 163668B
11
I betragtning som hydrofile bestanddele B kommer f.eks. eventuelt substituerede methacrylamider og acrylamider med den almene formel I
5 CH2 = C - CONR3E4 (i) R1 hvori R.^ betyder hydrogen eller methyl, og R^ og R^ uafhængigt af hinanden betyder hydrogen eller en alkylgruppe med jq 1-4 carbonatomer, altså usubstituerede amider samt de med primære og sekundære aminer dannede amider. Nævnes skal især (meth)acrylsyreamid/ N-methyl- (henholdsvis isopropyl-eller -butyl)-(meth)-acrylsyreamid, Ν,Ν-dimethyl-(meth)-acrylsyreamid, samt endvidere (meth)acrylsyremorpholid 15 (særtilfælde, hvor nitrogenet via R^ og R^ er del af en ring) og N-vinylpyrrolidon-2.
Dertil kommer hydroxygruppeholdige monomere af acrylat- eller methacrylattypen, især hydroxygruppeholdige estere eller 2o amider af acryl- og methacrylsyre samt alkoxyalkylester-
og/eller amider af acryl- og methacrylsyre til de hydrofile monomere af typen B, f.eks. repræsentanter med den almene formel II
25 CH2 = C - CO - [Q - (CH2)p]m - OR*2 (I1) ' R1 hvori R*^ betyder hydrogen eller methyl, R* ^ betyder hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, Q betyder oxygen 30 eller en gruppe -NR'^r hvori R" står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, p er et helt tal fra 1 til 3, fortrinsvis 2, og m er et helt tal fra 1 til 25, med det forbehold, at når Q står for oxygen, skal p ikke være lig med 1. Nævnes skal især hydroxyethylacrylat, hydroxyethyl= 35 methacrylat, 2-hydroxyethyl(meth)acrylamid, 2-hydroXypropyl- (meth) acrylamid og (meth) acrylsyremonoestere af glycerol og andre polyoler.
Til monomertypen B hører endvidere sulfoethylacrylater og i- ti 7 ί Ί τμλ 4-Τ-» a nvtr Ί J- «V- e* i"· H — Μ ««r ri ·>» 4 An*» 12
DK 163668 B
ethylmethacrylamider. Som hydrofile grupper i latexens skal kan endvidere indbygges polymeriserbare syrer, såsom (meth)- acrylsyre, itaconsyre eller maleinsyre eller polymeriserbare tertiære aminer, såsom 2-N,N-dimethylaminoethyl-(meth) acryl= amid eller -(meth)acrylsyreester eller 3-N,N-dimethylamino= 5 propyl-(meth)acrylamid eller -ester. Til undgåelse af en ensidig opladning af latexpartiklerne bør disse sure eller basiske grupper altid samtidig være til stede i en partikel (f.eks. methacrylsyre og 2-N,N-dimethylaminoethyl-(methacry= lat)).
10
Som monomere af typen A kommer ikke eller højst i begrænset grad vandopløselige monomere på tale, idet den kvalitative og den kvantitative andel må afpasses således, at det ovenfor anførte kriterium for hårdheden af det resulterende po= 15 lymensat opfyldes.
a) Estere af acryl- og/eller methacrylsyre med c;j/"C2o“ alkoholer, især methyl-, ethyl- samt propyl- og butyl= esteren af methacrylsyre, samt methyl-, ethyl-, propyl- 20 og buty lesteren og 2-ethylhexy lesteren af acrylsyre.
b) Copolymeriserbare monomere af vinylacetattypen, især vinylacetat, vinylpropionat, vinylbutyrat og vinyliso= butyrat.
25
Det vil forstås, at de såkaldt "bløde" monomere af typen A kun kan være til stede i underordnet mængde, i almindelighed i en mindre mængde end 50 vægt%, regnet i forhold til skallens polymer.
30 Hårdheden eller de andre relevante egenskaber af polymerisat-filmene af de individuelle monomere er kendt tilligemed deres bidrag til egenskaberne af copolymerisater [se U.S.A.patentskrift nr. 2.795.564, H.Rauch-Puntigam, T.Volker, i 35 "Acryl- und Methacrylverbindungen", Springer-Verlag, Berlin 1967, side 303-304, og T.G.Fox, Bull.Am.Phys.Soc. 1, 123 (1956)] .
13
DK 163668 B
Mængden af tværbinderen Y må afpasses således, at en bortsvømning af latex-skallen ikke længere er mulig, og i reglen kræves mindst 0,1 vægt% dertil. Større mængder tværbinder virker på ingen måde generende, så at der i reglen 5 anvendes mængder fra 0,1 til 20%, især indtil 10 vægt%.
Fra kemiske synspunkter kan Y være ethvert multifunktionelt acrylat eller methacrylat, f.eks. glycoldimethacrylat, butan= dioldiacrylat, triethylenglycoldimethacrylat, tetraethylen= glycoldiacrylat, pentaerythrittetraacrylat etc. Derved skal 10 ikke alle funktionelle OH-grupper i den til grund for tværbindingsmidlet liggende polyol være forestret med polymeriser-bare syrer (f.eks. pentaerythritdimethacrylat 2 frie OH-grupper) , så at disse tværbindingsmidler også kan have helt igennem hydrofil karakter. Et andet eksempel på et hydrofilt 15 tværbindingsmiddel Y er N,N-methylenbis(methacrylamid). Endvidere kan der selvsagt som tværbinder også anvendes sådanne monomere, som foruden en let polymeriserbar gruppe indeholder enheder, der er lette at pode, f.eks. allylmethacrylat.
Kernen i kerne-skal-partiklerne ifølge opfindelsen er ikke 20 egentligt kritisk, såfremt den betingelse er opfyldt, at de resulterende latexpartikler er formstabile, d.v.s. i sig selv har tilstrækkelig stivhed. Med henblik på teknikkens krav skal redispergerbarheden af kerne-skal-latexsysternet være sikret. Kernens polymermateriale kan eksempelvis dels op-25 fylde disse krav ved, at der er tale om et i og for sig blødt, men kraftigt tværbundet polymerisat, og dels ved, at der er tale om et i og for sig hårdt (tværbundet eller ikke-tvær-bundet) polymerisat. Det ligger i naturen af kerne-skal-opbygningen, at generende vekselvirkninger, som kan udgå fra 30 kernematerialet, er mindre at befrygte, så at der også i denne henseende foreligger en relativ valgfrihed. Kernen kan derfor være bærer af den til en fysisk separation eller identifikation egnede egenskab, f.eks. bærer af en ad fysisk vej 14
DK 163668 B
konstaterbar markering. Dermed kan der eksempelvis være tale om farvestoffer, fluorescensfarvestoffer og lignende. Endvidere kan kernen som følge af sin fra det omgivende medium afvigende vægt muliggøre den fysiske separering.
5 Mulig er følgelig en opbygning af kernematerialet af sådanne monomere eller comonomere, som er forligelig med kravet om latexens redispergerbarhed, f.eks. alle copolymerisatsammensætninger af derivater af methacrylsyre og acrylsyre samt forskellige vinylestere, som bibringer copolymerisatet 10 en (ifølge DIN 53.445) på mindst 0°C, f.eks. co= polymerisater af methylmethacrylat, butylmethacrylat,' methyl= acrylat og forskellige andre. Medens der på skal-materialeområdet til stadighed må tages hensyn til den manglende tilstedeværelse af aromatiske grupperinger (potentielle hapten-15 egenskaber), kan der i latexens kerne selvsagt også anvendes monomere af styrentypen, f.eks. styren, vinyltoluen og di= vinylbenzen, og dermed også copolymerisater af styren og maleinsyre- eller fumarsyreestere.
Hvis kernepolymerisatets glastemperatur ligger tydeligt under 20 0°C, anbefales medanvendelsen af mindst 1% tværbinder, f.eks.
glycoldimethacrylat, divinylbenzen etc. I forbindelse med kravet om en fra bærermediets massefylde eller fra den kontinuerlige fases massefylde afvigende massefylde af det samlede system har først og fremmest sådanne monomere særlig be-25 tydning, som giver latexen en forøget massefylde. Til rådighed står især "tunge" monomere, altså specielt sådanne med et eller flere halogenatomer, især chlorerede eller bromerede monomere. Nævnes skal eksempelvis vinylforbindelser, såsom vinylchlorid, styrenderivater, såsom chlor- eller bromstyren, 30 samt derivater af (meth)acrylsyren, som bærer disse tunge grupper på sidekæden, f.eks. 2,4,6-tribromphenoxyethylmethacrylat. Alternativt kan man også opbygge kernen af monomere, hvis massefylde som polymere adskiller sig mindre stærkt fra massefylden af bæremediet eller af den kontinuerlige fase. I et
DK 163668B
15 sådant tilfælde skal kernens størrelse forøges så meget, at der alligevel sikres en god separerbarhed.
Fremstillingen af kerne-skal-partiklerne af den ifølge opfindelsen anvendelige art kan ske i analogi med de i og for sig 5 kendte metoder, jfr. tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.722.752. Til foretrukne udførelsesformer skal eksempelvis i det følgende anføres fremgangsmåderne til fremstilling af et kerne-skal-latexmateriale med grov partikelstørrelse og et findelt kerne-skal-latexmateriale. Om en latex skal have grov parti-10 kelstørrelse eller være findelt, fastlægges hensigtsmæssigt ved hjælp af kernematerialet. Fremstillingen af en polyme-risatkerne med grov partikelstørrelse kan eksempelvis ske ved hjælp af en fuldstændig emulgatorfri polymerisation.
En fordelagtig udførelsesform består i, at monomeren eller 15 monomerblandingen i løbet af 0,5 - 4 timer tildryppes til et til ca. 50 - 100°C opvarmet vandforlag, som indeholder en tilstrækkelig mængde af en vandopløselig initiator, såsom eksempelvis kalium- eller ammoniumperoxiddisulfat, hydrogenperoxid eller salte af 4,4'-azobis(cyanovalerianesyre). I stedet 20 for en termisk polymerisation i området fra 50 til 100°C kan reaktionen imidlertid ved hjælp af et redox-initiator-system også initieres ved lavere temperatur. Også olieopløselige startere, såsom eksempelvis dibenzoylperoxid eller azoisosmørsyredinitril, er egnede som polymerisationsinitia-25 torer. I disse tilfælde er medanvendelsen af i det mindste ringe mængder emulgator fordelagtig eller også nødvendig. En anden vej til opnåelse af store latexpartikler fører via en flertrinsmetode ved hjælp af kernelatex. I dette tilfælde påpolymeriserer man i et andet eller i yderligere nogle ef-30 terfølgende trin den ønskede monomer eller monomerblanding på en forinden vilkårligt fremstillet kernelatex. Som frem- 16
DK 163668 B
gangsmåde kommer såvel batch-, flerdobbeltbatch- eller, endnu bedre, monomer- eller emulsionstilførsel på tale. Væsentligt for denne udførelsesform er det, at den samlede emulgatorkoncentration i de efter kernelatexen følgende 5 trin holdes så lav, at al monomer påpolymeriserer på disse kernelatex-partikler, og ingen nydannelse af partikler finder sted. Særligt store polymerisatkerner opnås da, når man som kernelatex anvender de først beskevne uden emulgator fremstillede grovpartiklede latexer (jfr. 10 europæisk offentliggørelsesskrift nr. 79.101.398.0 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.833.601).
Grovpartiklede systemer opnår man også, når man i et første trin fremstiller en kernelatex, der indeholder et po= lymerisat med meget lav molekylvægt. Disse latexpartikler 15 kan kvældes med monomer eller monomerblandinger og polyme-riseres til store latexpartikler. Medanvendelsen af underordnede mængder af et fuldstændig vanduopløseligt materiale sammen med monomeren eller monomerblandingen kan have lignende virkning som den lavmolekylære polymer (se tysk of-20 fentliggørelsesskrift nr. 2.751.867, og europæisk patent u nr. 0.003.905). Kerner med grov partikelstørrelse (f.eks. med en diameter fra ca. 0,5 til mere end 2 μια, er fordelagtige, når kernepolymerisatets massefylde ikke afviger kraftigt fra massefylden af bærermediet eller af den kontinu-25 erlige fase.
Fremstillingen af en findelt polymerisatkerne repræsenterer i princippet syntesen af en latex i overensstemmelse med de kendte kriterier for emulsionspolymerisation, hvorved den ønskede størrelse af kerne-latex-partiklerne indstilles 30 ved hjælp af emulgatorkoncentrationen ved begyndelsen af po= lymerisationen. Som følge af den kendsgerning, at kernematerialets sammensætning er relativt ukritisk, er det i princippet også her muligt at anvende enhver latex som 17
DK 163668 B
kernemateriale, såfremt det opfylder de nævnte krav, såsom eksempelvis formstabilitet og høj massefylde. Til fremstillingen af det findelte kernemateriale egner sig som fremgangsmåde éttrins- eller flertrinsbatch-, monomer-5 eller emulsionstilførsel eller kontinuerlige arbejdsmåder.
Som initiatorer kan de i ovenstående afsnit til fremstillingen af den storpartiklede kerne-latex nævnte vandopløselige eller olieopløselige starter anvendes. Polymerisationen kan, som angivet deri, foregå rent termisk eller ved hjælp af 10 et redoxsystem. Som emulgatorer egner sig i princippet alle anioniske, kationiske, ikke-ioniske eller amfotere tensider, enkeltvis eller i kombination, idet anioniske og/eller ikke-ioniske emulgatorer foretrækkes. En særlig fordelagtig udførelsesform til en fremstilling af findelte kerne-latexer 15 består i, at man opvarmer en hensigtsmæssig puffer- (ca.
pH 7) og emulgatorholdig opløsning til den ønskede polymerisationstemperatur, tilsætter en vandopløselig initiator i visse mængder og derpå i løbet af 0,5 - 6 timer tildrypper en monomer emulsion (inklusive tværbinder). Findelte kerner, 20 f.eks. med en diameter fra ca. 0,1 til 0,5 pm, kan da benyttes, når massefylden af kernepolyraerisatet adskiller sig tilstrækkelig meget fra massefylden af bæremediet eller af den kontinuerlige fase.
Polymerisationen af skallen på latex-kemen kan foregå umid-25 delbart i tilknytning til polymerisationen af kernematerialet. Fremgangsmåden er i princippet lig med de metoder, som ovenfor er blevet beskrevet for kerne-latexen. Monomerblandingen i skalsammensætningen, i hvilken monomerene af SRX-typen hensigtsmæssigt befinder sig,bliver som sådan eller som emul-30 sion i vand eller pufferopløsning sat til kerne-latexen i 18
DK 163668 B
løbet af 0,5 - 4 timer, idet der atter må sørges for, at den samlede emulgatorkoncentration forbliver så lav, at nydannelse af partikler undgås. Eventuelt kan det være nødvendigt samtidig at dosere to forskellige monomertil-5 førsler, hvoraf den ene eventuelt indeholder vand. Dette er altid nødvendigt, når monomerene ikke er indbyrdes opløselige, eller når kun en del af monomerene er opløselig i vand, men den anden del ikke er opløselig i vand.
Skalmonomeren påpolymeriserer under disse forudsætninger 10 på den tilstedeværende polymerisatkerne. Det kan vise sig hensigtsmæssigt før tilførslen af skalmonomerene at efter-tilføre en initiator eller pufferopløsning, især når polymerisationen af latex-kernen ikke er foretaget i pufferopløsning, og når skalmonomerene tilsættes som monomertilførsel.
15 Tilsætningen af en puffer er først og fremmest overordentligt vigtig, når der med de funktionelle monomere Z'(R)n-X er tale om højreaktive forbindelser. Således vil man naturligt afstemme pufferblandingerne på en sådan måde, at en ødelæggelse af disse reaktive grupper (f.eks. som følge af hydrolyse) 20 under forløbet af syntesen af latexpartiklerne holdes så ringe som muligt. Polymerisationsbetingelserne er ud over en begrænset emulgatorkoncentration svarende til dem, der er beskrevet til fremstilling af kernen. Enkelt- eller flerdobbelt-batch er mulige som fremgangsmåder, men en monomer-, eller 25 emulsionstilførsel foretrækkes. Polymerisationen kan foregå termisk i området fra ca. 50 til 100°C, eller den kan ved hjælp af et redox-initiatorsystem også foregå ved lavere temperatur. Som polymerisationsihitiatorer kommer fortrinsvis de ved emulsionspolymerisation sædvanlige vandopløselige 30 startere på tale. Der kan imidlertid principielt også anvendes olieopløselige initiatorer, når blot disses nedbrydningstemperatur ligger i det anførte temperaturområde.
Et hensigtsmæssigt forhold mellem skaltykkelsen og kernestørrelsen forligger eksempelvis, når vægten af kernematerialet 19
DK 163668 B
forholder sig til vægten af skalmaterialet som 1:3 til 5:1, men også mere ekstreme kerne-skal-forhold er principielt mulige (10:1). Det vil forstås, at skal-andelen i almindelighed skal vælges desto større, jo mindre latex-kernen er.
5 Latexerne fremkommer i form af relativt lavviskose vandige dispersioner. Polymerindholdet kan - som rettesnor - eksempelvis ligge i området fra 15 til 30 vægt%. Principielt er imidlertid faststofindhold fra mindre vægtprocenter indtil ca. 70 vægt% mulige.
10 Anvendelse af kerne-skal-Jatexpartiklerne til fremstilling af diagnostiske reagenser.
De diagnostiske reagenser kan ifølge opfindelsen fremstilles ved omsætning af de omhandlede kerne-skal-latexpartikler med de biologisk virksomme stoffer eller strukturer. De biolo-15 gisk virksomme stoffer eller strukturer kan eksempelvis være "immunologisk aktivt" materiale. Som "immunologisk aktivt" materiale kan eksempelvis komponenter i fysiologisk væsker, celle- og vævsekstrakter komme på tale, forudsat at et immunologisk modreagens står til rådighed, eller dette lader 20 sig fremstille.
Som repræsentative eksempler på immunologisk aktive materialer skal nævnes eksempelvis aminosyrer, peptider, proteiner, enzymer, lipoproteiner, glycoproteiner, lipoider, nuclein-syrer, polysaccharider, primære aminer, alkaloider, hormoner, 25 vitamin, steroler og steroider. Som immunologisk aktive strukturer skal eksempelvis nævnes mikroorganismer, såsom grampositive og gramnegative bakterier, spirokæter, mycoplas= ma, mycobakterier, vibrioner, aktionomyceter, protozoer, såsom intestinale protozoer, amøber, flagellater, sporozoer, 30 intestinale nematoder og vævsnematoder (orm), trematoder (schistosomer, igler), cestoder, toksoplasma, samt svampe, såsom Sporotrichum, Cryptocoecus, Blastomyces, Histoplasma, 20
DK 163668 B
Coccidioides, Candicta, vira og ricketsier, såsom hunde-hepatitis/ Shope's Papillom, influenza A + B, hønsepest/ Herpes-simplex,, Adeno-vira, polyaner, Rous-Sarkom, vaccinationskopper, Polio-virus, mæslinger, hundesyge, leukæmi, 5 fåresyge, Newcastle-syge (Newcastle-disease, pseudohønsepest),
Sendai, ECHO, mund- og klovsyge, Psittacosis, Rabies, Ex-tromelia, træ-vira samt endvidere vævsantigener, hormoner, såsom hypofysehormon, insulin, glucagon, thyroid-hormon, choriongonadotropin, choriont væksthormon-prolactin, human-10 placenta-lactogen, enzymer, såsom pancreas-chymotrypsinogen, procarboxypeptidase, glucoseoxidase, lactatdehydrogenase, uricase, aminosyre-oxidase, urease, asparaginase, proteaser, blodcelleantigener, blodgruppestoffer og andre isoantigener, såsom blodplader, leucozyter, plasmaproteiner, mælkeproteiner, 15 spytproteiner, urinproteiner og antistoffer inklusive auto antistoffer.
Anvendelse af kerne-skal-latexpartiklerne til immobilisering af enzymer.
Til omsætning .af partiklerne ifølge opfindelsen med enzymer kan 20 man på enkel måde inkubere enzymet i vandigt miljø, fortrinsvis ved tilnærmelsesvis fysiologiske betingelser, eksempelvis i en egnet efter enzymtypen afstemt puffer, med en passende mængde af latexen, fortrinsvis ikke væsentligt over stuetemperatur og under moderat omrøring, og når epoxygruppen an-25 vendes som funktionel gruppe, kan der f.eks. arbejdes uden begrænsning inden for pH-området 7 - 9. Generelt skal der til omsætningen regnes med et tidsrum på indtil flere dage, eksempelvis 3 dage. Det ikke-covalent bundne enzym kan fraskilles ved hjælp af flere ganges centrifugering (ca. ved 30 5.000 omdr./min.) og redispergering i pufferopløsning. Be stemmelsen af aktiviteten kan ske i analogi med de kendte enzymspecifikke bestemmelsesmetoder. En særlig fordel ved den foreliggende opfindelse består i, at også de fyldte la= taxer kan redispergeres og - eksempelvis i form af et fryse- 21
DK 163668 B
tørret pulver - eventuelt kan opbevares i et længere tidsrum. Den begrænsende faktor er i alle tilfælde stabiliteten af det fikserede biologiske materiale.
Latexpartiklerne ifølge opfindelsen kan også anvendes som bærere 5 af andre - f.eks. industrielt anvendelige - enzymer i passende form. Nævnes skal eksempelvis acylaser, penicillinaserne, glucose-isomerase, peroxidaser etc.
I forskellige aspekter, f.eks. til at følge immunagglutina-tionen, kan det - som allerede nævnt - være fordelagtigt at 10 forsyne latexerne med en markering, eksempelvis et fluorescens- farvestof.
Polymer partiklerne ifølge den foreliggende opfindelse egner sig til immobilisering af mikroorganismer generelt, idet omsætningsbetingelserne svarer til betingelserne ved immobili-15 sering af proteiner. I forhold til teknikkens standpunkt frembyder den foreliggende fremgangsmåde en bedre tilgængelighed af den immobiliserede mikroorganisme i forhold til substratmolekyler. Fremhæves skal den ringe cytotoksicitet, der er særegen for den foreliggende immobiliseringsmetode.
20 De ovenstående synspunkter gælder også for immobiliseringen af vira og af eucariotiske celler. Den polyfunktionelle natur af polymerlatexerne muliggør også generelt deres anvendelse til tværbinding af biologisk virksomme materialer.
Under dette aspekt får især latexpartiklerne med lille dia-25 meter (rettesnor ca. 500 Å) særlig betydning. Også inden for den præparative organiske syntese kan polymerlatexerne ifølge opfindelsen med fordel anvendes, hvorved man ikke nødvendigvis behøver at arbejde i vandigt miljø, men også kan (med)anvende organiske reaktionsmedier. Der kan eksempelvis 30 på denne måde indføres beskyttelsesgrupper. Et særligt interessant aspekt ligger i anvendelsen i forbindelse med en peptidsyntese ifølge Merrifield (se Merrifield, Adv.En-zymol.32 (1969) 221 - 296).
22
DK 163668 B
1. Fremstilling af latex 1 (eksempel på en latex med grov partikelstørrelse).
a) Syntese af stamdispersionen.
I en polymerisationsbeholder udstyret med tilbagesvaler, 5 omrører og termometer anbringes 1.600 g vand, og der op varmes til 80°C. Efter tilsætning af en monomerblanding bestående af 3 g isobutylmethacrylat, 3 g methylmetha= crylat og 0,3 g ethylenglycoldimethacrylat tilsættes 4 g ammoniumpersulfat opløst i 36 g vand.
10 Derpå tildrypper man, ligeledes ved 80°C,en blanding af 200 g isobutylmethacrylat, 200 g methylmethacrylat og 20 g ethylenglycoldimethacrylat i løbet af 2 timer. Efter afslutning af monomertiIsætningen lader man henstå i yderligere 1 time ved 80°C. Man opnår en koagulatfri, 15 let filtrerbar lavviskos ca. 20%-ig dispersion.
b) Syntese af den oxirangruppeholdige dispersion.
I en polymerisationsbeholder udstyret med tilbagesvaler, omrører og termometer anbringes 350 ml vand. Dertil sættes 10 ml af en phosphatpufferopløsning, pH 7 (Titrisol, 20 Merck), og 80 g af stamdispersionen. Efter opvarmning til 80°C tilsætter man 0,4 g natriumsalt af 4,4'-azobis-(4-cyanovalerianesyre) i 4 ml vand.
Derpå tilsætter man en emulsion bestående af 1.000 g vand, 1 g natriumlaurylsulfat, 2 g natriumsalt af 4,4'-azobis-25 (cyanovalerianesyre), 150 g methylmethacrylat, 150 g iso= butylmethacrylat, 15 g ethylenglycoldimethacrylat i løbet af 3 timer ved 80°C. 1 tilslutning dertil tilsættes i løbet af 60 minutter samtidig en opløsning af 20 g methacrylsyreamid og 0,6 g 23
DK 163668 B
natriumsalt af 4,4'-azobis(4-cyanovalerianesyre) i 300 g vand samt en monomerblanding bestående af 35 g methylmethacrylate 40 g glycidylmethacrylat samt 4 g ethylenglycoldimethacrylat. Derpå omrøres yderligere i 5 60 minutter ved 80°C. Man opnår en koagulatfri, lav viskos dispersion med et faststofindhold på ca. 20%. Partikelstørrelsen er ca. 2 um.
2. Fremstilling af latex 2 (eksempel på en latex med grov partikelstørrelse).
10 a) Syntese af stamdispersionen.
I en polymerisationsbeholder ifølge det foregående eksempel anbringes 1.600 g vand/ og der opvarmes til 80°C. Efter tilsætning af en monomerblanding bestående af 6/24 g styren og 0,06 g allylmethacrylat tilsætter man 15 4 g ammoniumpersulfat opløst i 36 g vand. Man tildrypper, ligeledes ved 80°C/en blanding af 415 g styren og 5 g allylmethacrylat i løbet af 2 timer. Efter afsluttet monomertilsætning lader man henstå i yderligere 2 timer ved 80°C. Man opnår en koagulatfri, groft filtrerbar og 20 viskos ca. 20%-ig dispersion.
b) Syntese af den oxirangruppeholdige dispersion.
Man går frem som i eksempel 1, men opvarmer til 85°C og tilsætter 1,0 g natriumsalt af 4,4'-azobis(4-cyanovale= rianesyre) i 10 ml vand. Dertil sætter man i løbet af 25 3 timer ved 85°C en emulsion af: 1.000 g vand, 1 g na= triumlaurylsulfat, 4 g natriumsalt af 4,4'-azobis(cyano= valerianesyre), 312 g styren og 4 g allylmethacrylat.
X tilslutning dertil tilsættes samtidig en opløsning af 20 g methacrylsyreamid og 0,6 g natriumsalt af 4,4'- 30 azobis(4-cyanovalerianesyre) i 300 g vand samt en monomer- 24
DK 163668 B
blanding bestående af 35 g methylmethacrylat, 40 g gly= cidylmethacrylat samt 4 g ethylenglycoldimethacrylat.
Derpå omrøres i yderligere 60 minutter ved 80°C. Man opnår en koagulatfri, let filtrerbar lavviskos dispersion med et faststof indhold på 20%. Partikelstørrelsen er ca. 2 μιη.
5 3. Fremstilling af latex 3 (eksempel på findelt latex).
I en polymerisationsbeholder med den ovenfor beskrevne udrustning opløses 5 ml phosphatpufferopløsning (pH 7, Titrisol, Merck), 0,03 g natriumlaurylsulfat og 0,2 g 10 natriumsalt af 4,4'-azobis-(4-cyanovalerianesyre) i 100 ml vand. Man opvarmer til 80°C og tildrypper i løbet af 3 timer en emulsion bestående af 0,1 g natriumlauryl= sulfat, 0,5 g natriumsalt af 4,4'-azobis(4-cyanovaleriane= syre), 80 g methylmethacrylat, 15 g (2-ethyl-[2,4,6-tri= 15 bromphenoxy]-ethyl)-methacrylat, 5 g ethylenglycoldimeth= acrylat og 200 g vand. Derpå sætter man i løbet af 90 minutter samtidig til reaktionsblandingen en opløsning af 5 g methacrylsyreamid i 75 g vand og en monomerblanding bestående af 10 g glycidylmethacrylat, 1 g ethylenglycol= 20 dimethacrylat, og 9 g methylmethacrylat.
Derpå opretholder man i yderligere ca. 60 minutter en temperatur på 80°C. Der opnås en ca. 25%-ig lavviskos dispersion med partikelstørrelsen 0,3 ym. Indholdet af oxirangrupper andrager 31% af det benyttede glycidylmeth= acrylat (titrering med natriumthiosulfat).
25 4. Fremstilling af latex 4.
4a. Fremstilling af kerne-dispersionen.
I en polymerisationsbeholder med den i eksempel 1 beskrev- 25
DK 163668 B
ne udrustning anbringes 0,3 g natriumtetradecylsulfonat, 0,6 g ammoniumpersulfat og 500 g destilleret vand, og der opvarmes til 80°C. Til dette forlag drypper man ved 80°C i løbet af 6 timer en emulsion bestående af 500 g 5 p-bromstyren, 300 g fumarsyrediethylester, 4 g natrium= tetradecylsulfonat, 4 g ammoniumpersulfat og 710 g destilleret vand.
Efter afsluttet tilsætning omrøres i yderligere 2 timer ved 80°C, hvorefter der køles til stuetemperatur og fil-10 treres. Dispersionen er lavviskos og har et faststof indhold på ca. 40%.
4b. Fremstilling af kerne-skal-dispersionen.
500 g af den 40%-ige dispersion 4a indstilles på pH 7,0 med phosphatpuffer og fortyndes med en opløsning bestå-15 ende af 1 g af natriumsaltet af 4,4'-azobis-(cyanovaleri= anesyre) og 0,5 g natriumtetradecylsulfonat i 1.000 ml destilleret vand indtil et volumen på ialt 1.000 ml (= 20%-ig dispersion 4a med pH 7,0). Man opvarmer denne blanding til 80°C i en polymerisationsbeholder, opret-20 holder denne temperatur i 15 minutter og tildrypper der på samtidig ved 80°C følgende 2 opløsninger:
Opløsning A: 20 g 2-brommethylmethacrylat 2,5 g glycoldimethacrylat 17,5 g N-t.butylmethacrylamid 25 10 g methylmethacrylat.
Opløsning B: 1 g natriumsalt af 4,4'-azobis-(cyano= valerianesyre) i 50 g destilleret vand.
TiIdrypningstiden er ca. 2 timer. Doseringshastigheden 30 skal for de to tilsætningers vedkommende så vidt muligt 26
DK 163668 B
være lige store. Efter afsluttet tilsætning lader man henstå i yderligere 1 time ved 80°C. Derpå afkøles og filtreres. Der opnås en findelt, lavviskos dispersion med et faststofindhold på ca. 23%.
5 4c. Fremstilling af kerne-skal-dispersionen.
Man går frem som i eksempel 4b (fortynding af dispersionen 4a, neutralisation etc.), men doserer følgende opløsninger:
Opløsning A: 10 g vinylacetat 10 30 g chloreddikesyrevinylester 2.5 g methylenbisacrylamid 7.5 g acrylamid.
Opløsning B: 2 g natriumsalt af 4,4'-azobis-(cyano= valerianesyre) i 50 g destilleret 15 vand.
Tildrypningstiden er ca. 3 timer, og efter afsluttet tilsætning lader man henstå i yderligere 2 timer ved 80°C. Efter afkøling og filtrering opnås en findelt, lavviskos dispersion.
20 5. Syntese af latex 5.
Trin I.
I en polymerisationsbeholder ifølge eksempel 1 placeres følgende komponenter: 1.550 g destilleret vand 25 0,8 g natriumlaurylsulfat 3.2 g methylmethacrylat 3.2 g isobutylmethacrylat.
27
DK 163668 B
og der opvarmes til 80°C under omrøring. I tilslutning dertil tilsættes en opløsning af 4 g ammoniumpersulfat i 40 ml vand. Derpå tilsætter man ved 80°C en monomerblanding bestående af 190 g methylmethacrylat/ 190 g 5 isobutylmethacrylat og 20 g glycolbismethacrylat.
Varigheden af monomertiIsætningen er 2 timer. Efter afsluttet tilsætning lader man henstå i yderligere 2 timer ved 80°C. Efter afkøling opnås en let filtrerbar koagulat-fri dispersion med et faststofindhold på 19%, pH 2,2.
10 Viskositeten er 4 mPa.sek.
Trin II.
I en polymerisationsbeholder ifølge eksempel 1 placeres 160 g af dispersionen fra trin I, hvortil man sætter 10 g phosphatpuffer, pH 7 (Titrisol, Merck)/ 0f4 g natri= 15 umsalt af 4,4'-azobis-(cyanovalerianesyre) og 310 g de stilleret vand. Man opvarmer denne blanding til 80°C og tilsætter i løbet af 3 timer følgende emulsion: 143 g methylmethacrylat 143 g isobutylmethacrylat 20 15 g ethylenglycolbismethacrylat 1 g natriumlaurylsulfat 1/8 g natriumlaurylsulfat 970 g destilleret vand.
I umiddelbar tilslutning dertil tilsætter man samtidig de 25 to følgende blandinger (varighed 1 time):
Blanding A: 44 g methylmethacrylat 4 g ethylenglycolbismethacrylat 42 g glycidylmethacrylat.
28
DK 163668 B
Blanding B: 0,6 g natriumsalt af 4,4'-azobis-(cyano= valerianesyre) 10 g methacrylamid 320 g destilleret vand.
5 Efter afsluttet tilsætning lader man henstå i yderligere 1 time ved 80°C. Efter afkøling opnås en koagulatfri dispersion med et faststofindhold på ca. 19%. Partikelstørrelsen er ca. 0,4 ym.
6. Rensning af latexen ifølge eksempel 1 10 (fjernelse af syntebetingede hjælpestoffer, emulgatorer, initiatorer etc.).
10 ml af dispersionen 1 centrifugeres i 15 minutter ved 5.000 omdr./min. Det overstående serum hældes fra, hvor på partiklerne redispergeres i IN NaCl (1 g polymerisat-15 faststof i ca. 50 ml IN NaCl). Derpå centrifugeres i 10 minutter ved 5.000 omdr./min. og dekanteres. Redis-pergeringen i IN NaCl og centrifugeringen gentages yderligere to gange. 1 tilslutning dertil redispergeres partiklerne i 0,05M 20 phosphatpuffer, pH 7,5 (1 g polymerisat-faststof i 50 ml 0,05M phosphatpuffer, pH 7,5) . Der centrifugeres i 10 minutter ved 5.000 omdr./min., og den overstående væske frahældes. Denne proces gentages en gang. Lagringen af den således opnåede latex sker i køleskab ved +5°C.
25 7. Rensning af latexen ifølge eksempel 3.
Man går frem som i eksempel 6, men forøger centrifugerings-tiden til 30 minutter (5.000 omdr./min.).
8. Omsætning til immobilisering af trypsin.
15 ml af dispersionen ifølge eksempel 1 (ca. = 3 g polyme= 29
DK 163668 B
risat-faststof) tilsættes 300 mg trypsin (opløst i 6 ml 1M phosphatpuffer, pH 7,5), hvorpå der omrøres i 72 timer ved 23°C.
Ikke-covalent bundet enzym fjernes derefter ved hjælp 5 af tre ganges centrifugering og redispergering i 0,05M
phosphatpuffer (gennemførelse ifølge eksempel 6) .
9. Måling af aktiviteten af det immobiliserede enzym« a) Hydrolyse af N-benzoyl-arginin-ethylester (BAEE) ved 37°C og pH 7,5 (pH-stat) .
10 1 g af tørstoffet fra den ved hjælp af centrifugering rensede latex ifølge eksempel 8 (benyttet som ca. 2 g fugtigt materiale med ca. 1 g vand) dispergeres i 20 ml af en 2%-ig BAEE-opløsning.
γ)
Anvendelse Aktivitet [U/g] 15 1. anvendelse 14,2 2. anvendelse 12,1 3. anvendelse 11,8 4. anvendelse 11,8 x)
Aktiviteter regnet i forhold til 1 g bærermateriale; 20 en U svarer til 1 ymol/min., målt ved hjælp af begyn delseshastigheden .
b) Hydrolyse af casein (37°C, pH 8,0).
1 g af tørstoffet fra den ved hjælp af centrifugering rensede latex ifølge eksempel 8 (benyttet som ca. 2 g 25 fugtigt materiale med ca. 1 g vand) dispergeres i 20 ml af en 4%-ig caseinopløsning.
DK 163668B
30
Anvendelse Aktivitet [U/g bærermateriale] 1. anvendeIse 3,2 2. anvendelse 2,6 3. anvendelse 2,6 4. anvendelse 2,6 5 10. Frysetørring af en reaktiv latex.
15 ml af dispersionen ifølge eksempel 1 renses som beskrevet i eksempel 6. Derved opnås et polymerisat med ca. 50% restfugtighed. Denne centrifugerede latex frysetørres og lagres derpå ved -20°C i 6 måneder.
10 Redispergering af den frysetørrede latex.
Rédispergeringen foretages med 0,05 molær phosphatpuffer, pH 7,5. Derved skal der omrøres kraftigt i ca. 5 minutter. Alternativt kan den i pufferen suspenderede prøve også kortvarigt behandles med ultralyd.
15 Derefter følger omsætningen med enzymet som beskrevet i eksempel 8 (10% trypsin, regnet i forhold til den benyttede latex).
Aktivitet af den frysetørrede, i 6 måneder ved -20°C lagrede, redispergerede og med 10% trypsin omsatte latex:
Aktivitet [U/g]x^ Aktivitet [U/g]x^ 20 Anvendelse (substrat: BAEE) (substrat: Casein) 1. anvendelse 13,3 2,9 2. anvendelse 10,6 2,2 3. anvendelse 10,6 2,2 regnet pr. g bærematerxale.
x) 31
DK 163668 B
11. Frysetørring af en latex med immobiliseret trypsin.
1 g af den med trypsin omsatte latex (eksempel 8) frysetørres og lagres derpå i 6 måneder ved -20°C. Redisper-geringen foretages - som beskrevet i eksempel 10 - med 0. 05M phosphatpuffer.
5 Aktivitet i forhold til casein (1 g faststof fra den re- dispergerede latex i 20 ml 4%-ig caseinopløsning), 37°C, pH 8,0:
Anvendelse Aktivitet [U/g bæremateriale] 1. anvendelse 3,6 10 2. anvendelse 2,4 3. anvendelse 2,4 12. Immobilisering af trypsin.
Man går frem som i eksempel 8, men anvender til immobiliseringen af trypsinet 15 ml af dispersionen ifølge ek-15 sempel 3 (centrifugering i 30 minutter ved 5.000 omdr./min.).
Aktiviteter i forhold til casein som substrat (pH 8,0,37°C):
Anvendelse Aktivitet [ϋ/g bssremateriale] 1. anvendelse 5,5 2. anvendelse 4,2 3. anvendelse 4,0 20 13. Syntese af en fluorescensmarkeret latex.
I en polymerisationsbeholder ifølge eksempel 1 placeres 40 g af stamdispersionen la, hvortil man sætter 5 ml phosphatpuffer, pH 7 (Titrisol, Merck), 0,2 g natriumsalt 32
DK 163668 B
af 4,41-bis-(cyanovalerianesyre) og 180 g destilleret vand. Efter opvarmning af blandingen til 80°C tilsætter man - ligeledes ved 80°C - i løbet af 3 timer en emulsion bestående af: 127 g methylmethacrylat, 15 g isobutyl= 5 methacrylat, 7/5 g ethylenglycolbismethacrylat, 0,6 g
Flurol-grøn-guld/ 1/0 g natriumsalt af 4,4'-azobis-(cyano= valerianesyre), 0,5 g natriumlaurylsulfat,og 450 g destilleret vand.
Efter afslutning af denne tilsætning (= latex-kerne) tiΙ-ΙΟ sætter man ved 80°C i løbet af 1 time samtidig de to føl gende blandinger:
Blanding A: 24 g methylmethacrylat 2 g ethylenglycolbismethacrylat 21 g glycidylmethacrylat.
15 Blanding B: 3 g methacrylamid 0/3 g natriumsalt af 4,4'-azobis-(cyano= valerianesyre) 155 g destilleret vand.
Efter afsluttet tilsætning lader man yderligere henstå i 20 60 minutter ved 80OC, hvorpå der afkøles. Der opnås en let filtrerbar, koagulatfri dispersion med et faststofindhold på 10%, pH 7,7 og viskositet 10 mPa.sek. Partikelstørrelsen er 2 jim. Fluorescensen ved UV-aktivering er tydeligt synlig, såvel makroskopisk som i fluorescens-25 mikroskop.
14ί: Immobilisering af antialbumin.
10 ml af dispersionen ifølge eksempel 5 fortyndes med 0/05M phosphatpuffer, pH 7,5, til 100 ml. (Phosphatpufferen tilsættes hensigtsmæssigt 0,05% natriumazid). Der
Claims (21)
1. Polymerpartikler med kerne-skal-opbygning, der er redi sper-gerbare i en væske til dannelse af en latex til brug ved immobilisering af biologisk aktive stoffer, kendetegnet ved, at skallens polymermateriale I) er så hydrof i 11, at det 25 uden forankring til kernematerialet og/eller uden tværbinding i det mindste ville være delvis vandopløseligt, II) indeholder funktionelle grupper, der er egnede til covalent fiksering af de biologisk virksomme stoffer, III) i vandfri tilstand ifølge sin monomersammensætning har en Txmax> på 20 - 20°C, og IV) er 30 opbygget af 4,9 - 99,9 vægt% af en monomer, der bærer de funktionelle grupper, sammen med en hydrofil monomer B, 0 - 95 vægt% af den i det væsentlige ikke-hydrofi 1e monomer A og 0,1 - 20 vægt% tværbindende monomer, alle vægtprocenter regnet i forhold til den samlede vægt af skallens polymermateriale, med 35 det forbehold, at mængden af monomer bærende de funktionelle grupper udgør mindst 0,1 vægt%, hvorhos monomeren bærende de funktionelle grupper har formlen DK 163668 B Z' - (R)n-X> hvor Z* betegner en polymerisationsdygtig enhed, R er en afstandsholdende enhed og X en i vandig opløsning i pH-området 5 6,0 - 9,0 med de biologisk virksomme stoffers nucleofile grup per fortrinsvis reagerende funktionel gruppe, og n betyder 0 eller 1, at kernens polymermateriale er afstemt efter latex-partiklernes formstabilitet og deres redispergerbarhed og har en T\max. P& mindst 0°C, og at polymerpartiklernes gennemsnit-10 lige partikeldiameter ligger mellem 0,05 og 5 pm, idet vægten af kernens polymermateriale står i forholdet 1:3 - 10:1.
2. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at skallens poly- 15 mermateriale ikke indeholder aromatiske strukturenheder.
3. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at skallens polymermateriale er elektroneutralt. 20
4. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at monomererne af typen A og B for mindst 50 vægt%'s vedkommende, regnet i forhold til den samlede vægt af monomeren A eller B, 25 består af derivater af acryl- og/eller methacrylsyre.
5. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge ethvert af kravene 1 - 4, kendetegnet ved, at kernen er opbygget af et i sig selv blødt, men kraftigt 30 tværbundet polymermateriale.
6. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at kernen er opbygget af et i sig selv hårdt polymermateriale. 35
7. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølget ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at kernen bærer af en ad fysisk vej konstaterbar markering. DK 163668 B
8. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølget ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at kernen indeholder et eller flere farvestoffer.
9. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge krav 8, kendetegnet ved, at kernen indeholder et eller flere fluorescensfarvestoffer.
10. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning 10 ifølge ethvert af kravene 1 - 9, kendetegnet ved, at kernen har en sådan massefylde, at den samlede polymerlatex bibringes en fra det til anvendelse bestemte vandige medium afvigende massefylde.
11. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge krav 10, kendetegnet ved, at kernene helt eller delvis er opbygget af sådanne monomerer, som giver den samlede polymerlatex en højere massefylde end det vandige mediums massefylde. 20
12. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge ethvert af kravene 1 - 11, kendetegnet ved, at den gennemsnitlige partikeldiameter andrager 0,5 til >2 pm.
13. Redispergerbare polymerpartikler med kerne-skal-opbygning ifølge ethvert af kravene 1 - 12, kendetegnet ved, at skallens vægtandel vælges desto større, jo mindre latexker-nen er.
14. Vandige 1atexer af de redispergerbare polymerpartikler ifølge kravene 1 - 13. 1 Vandige latexer af de redispergerbare polymerpartikler ifølge krav 14, kendetegnet ved, at de har et poly-35 merindhold på 15 - 30 vægt%, regnet i forhold til den samlede latex. DK 163668 B
16. Anvendelse af de vandige polymerlatexer ifølge kravene 14 - 15 til fremstilling af diagnostiske reagenser.
17. Anvendelse af de vandige polymerlatexer ifølge krav 14 - 5 15 til fremsti lling af diagnostika til påvisning af antigen- anti stofreakt i oner.
18. Anvendelse af redispergerbare polymerpartikler ifølge krav 1 til immobilisering af antistoffer. 10
19. Anvendelse af de vandige pol ymer 1atexer ifølge krav 14 -15 til immobilisering af mikroorganismer.
20. Anvendelse af de vandige polymerlatexer ifølge krav 14 - 15 15 til immobilisering af vira.
21. Anvendelse af de vandige polymerlatexer ifølge krav 14 -15 til immobilisering af et eller flere enzymer.
22. Anvendelse af de vandige polymerlatexer ifølge krav 14 - 15 til tværbinding af bio(makro)molekyler. 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3116995 | 1981-04-29 | ||
| DE19813116995 DE3116995A1 (de) | 1981-04-29 | 1981-04-29 | Latex zur immobilisierung von biologisch wirksamen substanzen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK144382A DK144382A (da) | 1982-10-30 |
| DK163668B true DK163668B (da) | 1992-03-23 |
| DK163668C DK163668C (da) | 1992-08-17 |
Family
ID=6131085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK144382A DK163668C (da) | 1981-04-29 | 1982-03-30 | Polymerpartikler med kerne-skal-opbygning, der er redispergerbare i en vaeske til dannelse af en latex til brug ved immobilisering af biologisk aktive stoffer |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4710525A (da) |
| EP (1) | EP0065069B1 (da) |
| JP (3) | JPH0613611B2 (da) |
| AT (1) | ATE19524T1 (da) |
| DE (1) | DE3116995A1 (da) |
| DK (1) | DK163668C (da) |
| MX (1) | MX160019A (da) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3145082A1 (de) * | 1981-11-13 | 1983-05-19 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | "ein latex, biologisch aktive latexkonjugate und verfahren zu ihrer herstellung" |
| US4828996A (en) * | 1983-01-04 | 1989-05-09 | Rolf Siegel | Materials and method for immobilizing biologically active substances |
| EP0164889A3 (en) * | 1984-05-07 | 1986-12-17 | HSC Research Development Corporation | Surface-treated polymeric substrates |
| US4677003A (en) * | 1985-04-30 | 1987-06-30 | Rohm And Haas Company | Microsuspension process for preparing solvent core sequential polymer dispersion |
| US5225279A (en) * | 1985-04-30 | 1993-07-06 | Rohm And Haas Company | Solvent core encapsulant composition |
| DE3530312A1 (de) * | 1985-08-24 | 1987-02-26 | Guenther Dr Sawatzki | Traeger fuer die photometrische immunspezifische bestimmung von antigenen oder antikoerpern, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE3621719A1 (de) * | 1986-06-28 | 1988-01-14 | Roehm Gmbh | Verfahren zur ausloesung der bildung von antikoerpern |
| DE3622993A1 (de) * | 1986-07-09 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Dispersionspolymere, biologisch aktive dispersionspolymere, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als diagnostisches mittel |
| DE3850981T2 (de) * | 1987-02-27 | 1995-03-30 | Eastman Kodak Co | Wasserunlösliches Teilchen und immunoreaktives Reagens, analytische Elemente und Verfahren zu ihrer Verwendung. |
| US4997772A (en) * | 1987-09-18 | 1991-03-05 | Eastman Kodak Company | Water-insoluble particle and immunoreactive reagent, analytical elements and methods of use |
| JPH01104621A (ja) * | 1987-09-18 | 1989-04-21 | Eastman Kodak Co | ポリマーラテックス組成物の製造方法 |
| US4810763A (en) * | 1987-12-23 | 1989-03-07 | Avery International Corporation | Suspension polymerization in an organic medium |
| DE3811042A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Merck Patent Gmbh | Ionenaustauscher |
| US5258454A (en) * | 1988-09-01 | 1993-11-02 | Riso National Laboratory | Peptide synthesis method and solid support for use in the method |
| EP0406404B1 (fr) * | 1989-01-20 | 1994-06-22 | Diagnostica Stago | Particules sumicroniques, preparation et utilisation dans l'immunodiagnostic |
| US4990279A (en) * | 1989-04-21 | 1991-02-05 | Hercules Incorporated | Electrorheological fluids |
| DE69017748T2 (de) * | 1989-05-10 | 1995-07-06 | Nippon Zeon Co | Vinylchloridharz für Sicherheitsglas und Verfahren zur Herstellung des Harzes. |
| US6120805A (en) * | 1990-04-06 | 2000-09-19 | Rhone-Poulenc Rorer Sa | Microspheres, process for their preparation and their use |
| US5216130A (en) * | 1990-05-17 | 1993-06-01 | Albany Medical College | Complex for in-vivo target localization |
| US5200315A (en) * | 1990-07-25 | 1993-04-06 | Eastman Kodak Company | Particulate biologically active reagent containing polyoxyalkylene side chains, analytical element and methods for use of the reagent |
| US5086143A (en) * | 1990-07-25 | 1992-02-04 | Eastman Kodak Company | Copolymers containing polyoxyalkylene side chains |
| DE4026992A1 (de) * | 1990-08-25 | 1992-02-27 | Roehm Gmbh | Verfahren zur herstellung von traegersystemen fuer biologisch aktive materialien |
| US5200471A (en) * | 1990-11-05 | 1993-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Biomolecules covalently immobilized with a high bound specific biological activity and method of preparing same |
| US5200462A (en) * | 1991-01-25 | 1993-04-06 | Eastman Kodak Company | Succinimide containing polymers and lattices prepared from same |
| US5308749A (en) * | 1991-01-25 | 1994-05-03 | Eastman Kodak Company | Method of preparing biologically active reagents from succinimide-containing polymers, analytical element and methods of use |
| US5573934A (en) * | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
| US5385959A (en) * | 1992-04-29 | 1995-01-31 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Capsule which comprises a component subject to degradation and a composite polymer |
| DK168670B1 (da) | 1993-03-09 | 1994-05-16 | Niro Separation As | Apparat til fordeling af fibre |
| US5461125A (en) * | 1993-04-30 | 1995-10-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Waterborne core-shell latex polymers |
| US5641403A (en) * | 1993-07-16 | 1997-06-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Separating materials for hydrophobic chromatography |
| DE4333674A1 (de) * | 1993-10-02 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Nukleotidhaltiges Sorbens für die Affinitätschromatographie |
| DE4333821A1 (de) * | 1993-10-04 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Ionenaustauscher |
| DE4334353A1 (de) * | 1993-10-08 | 1995-04-13 | Merck Patent Gmbh | Verfahren und Träger für die Gelpermeationschromatographie |
| US5432210A (en) * | 1993-11-22 | 1995-07-11 | Rohm And Haas Company | Polymer particles and method for preparing by polymerization of encapsulated monomers |
| US5776651A (en) * | 1996-01-31 | 1998-07-07 | Minnesota Mining & Manufacturing Company | Laminable proofing elements |
| CA2255599C (en) | 1996-04-25 | 2006-09-05 | Bioarray Solutions, Llc | Light-controlled electrokinetic assembly of particles near surfaces |
| US6417249B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-07-09 | Hewlett-Packard Company | Ink-jet printing ink compositions having superior smear-fastness |
| US6057384A (en) * | 1997-10-31 | 2000-05-02 | Hewlett-Packard Company | Latex polymer blends for improving the permanence of ink-jet inks |
| US5990202A (en) * | 1997-10-31 | 1999-11-23 | Hewlett-Packard Company | Dual encapsulation technique for preparing ink-jets inks |
| WO2000069942A1 (en) * | 1999-05-19 | 2000-11-23 | University Of Utah Research Foundation | Stabilization and acoustic activation of polymeric micelles for drug delivery |
| DE60117556T2 (de) | 2000-06-21 | 2006-11-02 | Bioarray Solutions Ltd. | Multianalytische molekularanalyse durch verwendung anwendungsspezifischer zufallspartikelarrays |
| US9709559B2 (en) | 2000-06-21 | 2017-07-18 | Bioarray Solutions, Ltd. | Multianalyte molecular analysis using application-specific random particle arrays |
| JP2004525195A (ja) * | 2000-10-02 | 2004-08-19 | キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド | ナノ粒子ベースのインク及びその製造方法 |
| US7262063B2 (en) * | 2001-06-21 | 2007-08-28 | Bio Array Solutions, Ltd. | Directed assembly of functional heterostructures |
| CA2497740C (en) | 2001-10-15 | 2011-06-21 | Bioarray Solutions, Ltd. | Multiplexed analysis of polymorphic loci by probe elongation-mediated detection |
| US6792019B2 (en) * | 2002-02-28 | 2004-09-14 | Texas Instruments Incorporated | Driver with tail currents in discrete subranges |
| AU2003298655A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Bioarray Solutions, Ltd. | Analysis, secure access to, and transmission of array images |
| US6964747B2 (en) * | 2003-01-21 | 2005-11-15 | Bioarray Solutions, Ltd. | Production of dyed polymer microparticles |
| US7255895B2 (en) * | 2003-01-21 | 2007-08-14 | Bioarray Solutions, Ltd. | Method for controlling solute loading of polymer microparticles |
| JP3954522B2 (ja) * | 2003-04-18 | 2007-08-08 | 日清紡績株式会社 | 生物学的活性物質を固定化した素子 |
| US7927796B2 (en) | 2003-09-18 | 2011-04-19 | Bioarray Solutions, Ltd. | Number coding for identification of subtypes of coded types of solid phase carriers |
| CA2539824C (en) | 2003-09-22 | 2015-02-03 | Xinwen Wang | Surface immobilized polyelectrolyte with multiple functional groups capable of covalently bonding to biomolecules |
| CA2544041C (en) | 2003-10-28 | 2015-12-08 | Bioarray Solutions Ltd. | Optimization of gene expression analysis using immobilized capture probes |
| CA2544202C (en) | 2003-10-29 | 2012-07-24 | Bioarray Solutions Ltd. | Multiplexed nucleic acid analysis by fragmentation of double-stranded dna |
| WO2005097197A1 (de) * | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Basf Aktiengesellschaft | Wirkstoffhaltige polymerteilchen |
| US7848889B2 (en) | 2004-08-02 | 2010-12-07 | Bioarray Solutions, Ltd. | Automated analysis of multiplexed probe-target interaction patterns: pattern matching and allele identification |
| JP4659041B2 (ja) * | 2004-09-02 | 2011-03-30 | アボット ポイント オブ ケア インコーポレイテッド | 血液尿素窒素（ｂｕｎ）センサ |
| US20060078534A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-13 | Dominique Charmot | Toxin binding compositions |
| US20060099169A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-05-11 | Ilypsa, Inc. | Toxin binding compositions |
| US8486629B2 (en) | 2005-06-01 | 2013-07-16 | Bioarray Solutions, Ltd. | Creation of functionalized microparticle libraries by oligonucleotide ligation or elongation |
| JP5200425B2 (ja) * | 2006-06-23 | 2013-06-05 | 住友化学株式会社 | 農薬活性微生物製剤 |
| US9910040B2 (en) | 2012-07-09 | 2018-03-06 | Sevident, Inc. | Molecular nets comprising capture agents and linking agents |
| US9733242B2 (en) | 2012-10-07 | 2017-08-15 | Sevident, Inc. | Devices for capturing analyte |
| EP2712877B1 (en) * | 2012-09-28 | 2015-04-01 | Rohm and Haas Company | Curable formaldehyde free compositions as binders having solvent resistance |
| EP2972343A4 (en) * | 2013-03-14 | 2016-08-24 | Sevident Inc | MOLECULAR NETS ON SOLID PHASES |
| JP7091128B2 (ja) * | 2018-04-27 | 2022-06-27 | キヤノン株式会社 | 粒子、及びその製造方法 |
| GB201907468D0 (en) * | 2019-05-28 | 2019-07-10 | Univ Loughborough | Dispersion |
| CN114073789A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-22 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种自动固化的无定形水凝胶压疮敷料及其制备方法 |
| CN113416267B (zh) * | 2021-07-28 | 2022-09-20 | 万华化学(四川)有限公司 | 一种改善工艺污水可生化性的abs接枝胶乳的凝聚方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2046898B2 (de) * | 1969-09-26 | 1977-09-22 | The Japanese Geon Co, Ltd, Tokio | Verfahren zur herstellung von propfmischpolymerisaten und deren verwendung in polyvinylchlorid enthaltenden formkoerpern |
| US3661994A (en) * | 1969-11-14 | 1972-05-09 | Stauffer Chemical Co | Graft polymers of rubber for reinforcing plastics |
| US3787522A (en) * | 1972-11-01 | 1974-01-22 | Ford Motor Co | Acrylate polymer particles comprising a core,an outer shell,and an intermediate layer |
| US3856883A (en) * | 1973-05-29 | 1974-12-24 | Ford Motor Co | Graded rubber particles having hydroxy functionality and a polymeric crosslinking agent |
| US4138383A (en) * | 1975-11-24 | 1979-02-06 | California Institute Of Technology | Preparation of small bio-compatible microspheres |
| US4107120A (en) * | 1976-06-17 | 1978-08-15 | Rohm And Haas Company | Heteropolymer acrylic latices and textiles treated therewith |
| US4210723A (en) * | 1976-07-23 | 1980-07-01 | The Dow Chemical Company | Method of coupling a protein to an epoxylated latex |
| US4140662A (en) * | 1977-03-25 | 1979-02-20 | Ortho Diagnostics, Inc. | Attachment of proteins to inert particles |
| CH628738A5 (de) * | 1977-08-03 | 1982-03-15 | Hoffmann La Roche | Immunologisches diagnose-reagenz. |
| FR2399448A1 (fr) * | 1977-08-03 | 1979-03-02 | Rhone Poulenc Ind | Latex de polymeres vinyliques stables aux electrolytes |
| EP0001223A3 (en) * | 1977-09-19 | 1979-12-12 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Latex coated with a polyhydroxy compound, process for the preparation of this latex, immunological reagent containing this latex, process for the preparation of this reagent, application of this reagent, testing procedure utilising this reagent and reagent kit containing this reagent |
| CA1101330A (en) * | 1977-09-19 | 1981-05-19 | Ernst A. Fischer | Immunological material bonded to carboxylated latex polymer and process for making it |
| GB2005275B (en) * | 1977-09-19 | 1982-03-10 | Hoffmann La Roche | Immunological reagent |
| GB2041940B (en) * | 1979-02-17 | 1982-12-22 | Dow Chemical Co | Method of coupling a protein to an epoxylated latex and the products formed therefrom |
| JPS55110118A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-25 | Dow Chemical Co | Method of combining epoxylated latex with protein and product formed therefrom |
| DE2907794A1 (de) * | 1979-02-28 | 1980-09-11 | Dow Chemical Co | Protein-latex-konjugat und verfahren zu seiner herstellung |
| JPS5655414A (en) * | 1979-10-11 | 1981-05-16 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | Polymer particle |
-
1981
- 1981-04-29 DE DE19813116995 patent/DE3116995A1/de active Granted
-
1982
- 1982-02-04 AT AT82100784T patent/ATE19524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 EP EP82100784A patent/EP0065069B1/de not_active Expired
- 1982-03-30 DK DK144382A patent/DK163668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-28 JP JP57070541A patent/JPH0613611B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-29 MX MX192489A patent/MX160019A/es unknown
-
1986
- 1986-11-07 US US06/930,023 patent/US4710525A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-20 US US07/075,416 patent/US4829101A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-03 JP JP2263967A patent/JPH0723893B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-05-19 JP JP4125759A patent/JP2536995B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3116995C2 (da) | 1990-08-09 |
| US4710525A (en) | 1987-12-01 |
| JPH0723893B2 (ja) | 1995-03-15 |
| JPH03210476A (ja) | 1991-09-13 |
| DK163668C (da) | 1992-08-17 |
| EP0065069B1 (de) | 1986-04-30 |
| EP0065069A3 (en) | 1983-04-27 |
| DE3116995A1 (de) | 1982-11-25 |
| MX160019A (es) | 1989-11-07 |
| JPS585302A (ja) | 1983-01-12 |
| EP0065069A2 (de) | 1982-11-24 |
| US4829101A (en) | 1989-05-09 |
| JPH0613611B2 (ja) | 1994-02-23 |
| JPH05346430A (ja) | 1993-12-27 |
| JP2536995B2 (ja) | 1996-09-25 |
| ATE19524T1 (de) | 1986-05-15 |
| DK144382A (da) | 1982-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163668B (da) | Polymerpartikler med kerne-skal-opbygning, der er redispergerbare i en vaeske til dannelse af en latex til brug ved immobilisering af biologisk aktive stoffer | |
| US4415700A (en) | Hydrophilic latex particles and use thereof | |
| US4783336A (en) | Polyacrolein-type microspheres | |
| JPH08173194A (ja) | 弱塩基性ポリマーを用いる核酸の捕捉および選択的放出方法ならびにその増幅方法 | |
| EP0335703B1 (en) | Hydrophilic fine gel particles and process for production thereof | |
| EP0095932B1 (en) | The use of a particulate polymer as a carrier for biological substances and the like and such substances supported on the carrier | |
| JP2003231648A (ja) | 生理活性物質担体用ポリマー粒子およびその製造方法 | |
| JP3215455B2 (ja) | ポリオキシアルキレン側鎖含有共重合体 | |
| JPH0554379B2 (da) | ||
| JPH059229A (ja) | スクシンイミド含有ポリマー並びにそれらより製造されるラテツクス | |
| EP0266503B1 (de) | Vernetzte Polymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0308233A2 (en) | Method of preparing a polymeric latex composition | |
| JPH0548245B2 (da) | ||
| JP2005232237A (ja) | 担体粒子 | |
| US5053443A (en) | Methods of preparing a polymeric latex composition and water-insoluble biological reagent | |
| JPH0667973B2 (ja) | イオノゲン基又は反応基を持つ両親媒性化合物を表面に植込んで含有する重合体粒子又はこの粒子よりなるラテックスの製造方法 | |
| US20050054815A1 (en) | Stabilized polymer beads and method of preparation | |
| FR2528436A1 (fr) | Latex de polymeres pour applications biologiques et procede de preparation | |
| JPS61159166A (ja) | 免疫学的診断試薬 | |
| JP2001161356A (ja) | ウイルス濃縮用粒子、該粒子を使用するウイルス濃縮方法およびウイルス検出方法 | |
| JPH0811764B2 (ja) | カチオン高分子電解質共重合体の製法 | |
| JP3038769B2 (ja) | 診断薬用担体用ポリマー粒子の製造方法 | |
| JPS6315552B2 (da) | ||
| JPS61159168A (ja) | 免疫学的診断試薬 | |
| JPS61159169A (ja) | 免疫学的診断試薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PBP | Patent lapsed |