DK164486B - Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies og anvendelse heraf til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik - Google Patents
Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies og anvendelse heraf til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik Download PDFInfo
- Publication number
- DK164486B DK164486B DK500085A DK500085A DK164486B DK 164486 B DK164486 B DK 164486B DK 500085 A DK500085 A DK 500085A DK 500085 A DK500085 A DK 500085A DK 164486 B DK164486 B DK 164486B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- particles
- water
- diagnostic agent
- suspension
- distilled water
- Prior art date
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 67
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 67
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims description 58
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title claims description 43
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title claims description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 207
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 171
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 25
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 22
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 22
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 4
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 2
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 118
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 105
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 51
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 40
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 33
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 33
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 33
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- -1 thiocarbamic acid ester Chemical class 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 10
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 7
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 5
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 5
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 4
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- MJQHZNBUODTQTK-WKGBVCLCSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[[(1s,3s,4s,5s,8r)-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[[(1s,3r,4s,5s,8r)-3,4-dihydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-4-hydroxy-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5- Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H]2OC[C@@H]1O[C@@H](O[C@@H]1[C@H]([C@H](O[C@H]3[C@H]4OC[C@@H]3O[C@@H](O)[C@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H]1O)O)[C@H]2O MJQHZNBUODTQTK-WKGBVCLCSA-N 0.000 description 2
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 2
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001132499 Homo sapiens RPA-related protein RADX Proteins 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033967 RPA-related protein RADX Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNCCNCCN RUSUZAGBORAKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003302 ferromagnetic material Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-5-[[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxymethyl]-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 ZFTFOHBYVDOAMH-XNOIKFDKSA-N 0.000 description 1
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000907661 Pieris rapae Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N benzyl glycinate 4-methylbenzenesulfonate salt Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJKJXKRHMUXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012662 bulk polymerization Methods 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012674 dispersion polymerization Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N iron;sulfuric acid Chemical compound [Fe].OS(O)(=O)=O MVZXTUSAYBWAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCNCCN LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
- A61K49/128—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG comprising multiple complex or complex-forming groups, being either part of the linear polymeric backbone or being pending groups covalently linked to the linear polymeric backbone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/806—Electrical property or magnetic property
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 164486 B
Den foreliggende opfindelse angår et diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies, hvilket diagnostiske middel er beregnet til anvendelse i diagnose baseret på NMR (nuclear magnetisk resonans) og ul-5 tralydssignaler som omdannes til billeder over de undersøgte områder af et menneskelegeme eller dyrelegeme.
Ved NMR-billeddannelse afhænger signalintensiteten (eller kontrasten i NMR-billedetf stærkt af nukleær-densiteten, relaxationstiderne og vedkommende instruments 10 parametere (pulssekvens, frekvens etc.)·
Der findes talrige metoder til at forøge kontrasten ved NMR-billeddannelse, men mange af disse metoder såsom manipulering af temperaturen, viskositeten eller andre fysiske parametere er ikke klinisk anvendelige.
15 Anvendelse af paramagnetiske forbindelser, der ved lave koncentrationer nedsætter spin-gitter-relaxationstiden (T^) og med højere koncentrationer nedsætter spin-spin relaxationstiden (T^) forekom at være en gunstig måde til at forbedre kontrasten.
20 Mange forfattere har givet oversigter over diag nostiske midler til anvendelse ved NMR-billeddannelse og NMR-spektroskopi in vivo, se fx Sem. Nucl. Med., 13 (1983) 364, Radiology 147 (1983) 781 og J. Nucl. Med., 25 (1984) 506. Disse referencer angiver først og frem-25 mest uorganiske paramagnetiske salte, men simple organiske komplekser nævnes også.
Paramagnetiske komplekser til anvendelse i NMR-diagnose er også angivet i EP-A-71564 og DE-A-34 01 052.
Disse referencer beskriver chelatkomplekser dannede ud 30 fra paramagnetiske metalioner og forskellige kompleksdannende midler indeholdende organisk nitrogen, fosfor, oxygen og/eller svovl, først og fremmest aminopolykarbo-xylsyrer, fx ætylendiamintetraeddikesyre (EDTA) og diæty-lentriaminpentaeddikesyre (DTPA).
35 Toxiciteten af sådanne chelatkomplekser er lave re end af kontrastmidler baseret på ikke-chelaterede pa-ramagnetiske metalioner såsom Mn og Gd . Imidlertid forbedres effektiviteten af sådanne komplekser med for-
DK 164486 B
2 holdsvis lille molekylstørrelse ikke væsentligt i forhold til effektiviteten af uorganiske paramagnetiske salte.
Komplekser som indeholder en paramagnetisk metalspecies og et protein, såsom et antistof, er angivet i 5 DE-A-3401052, og paramagnetiske komplekser bundet til visse biomolekyler såsom proteiner, hormoner etc. er også diskuteret i EP-A-71564. I sammenligning med de ovennævnte simple organiske komplekser med lavere molekylstørrelse udviser sådanne komplekser forbedret effekti-10 vitet. Anvendelse af proteiner er imidlertid ledsaget af flere ulemper.
Proteiner er substanser med meget kompliceret struktur og har i almindelighed begrænset stabilitet og anvendelighed. Det er således vanskeligt at oparbejde dem til 15 opløsninger og de bør ikke udsættes for behandling med varme, hvilket betyder at diagnostiske midler indeholdende proteiner ikke kan steriliseres under anvendelse af varme. Opbevaringstiden for sådanne diagnostiske midler vil være begrænset og proteinerne udøver ofte en egen-20 virkning som ikke er ønsket i forbindelse med den diagnostiske undersøgelse. Mulighederne for at vælge materialer til forskellige diagnostiske formål eller materialer med en ønsket udskillelsesvej og en ønsket eliminationshastighed fra et menneskelegeme eller et dyrelegeme er 25 også begrænset. Lignende problemer opstår med andre biomolekyler som er foreslået som paramagnetiske metalbærere i EP-A-71564.
I WO 78/00005 foreslås det at anvende ferromagneti-ske materialer bundet i en makromolekylær bærer. Sådan 30 en foranstaltning er kun mulig i kraft af de relativt langtrækkende magnetiske egenskaber af ferromagnetiske materialer.
I WO 84/02643 foreslås en fremgangsmåde til at forbedre NMR billeddannelsen ved at anvende jerndextran.
35 Imidlertid udviser et sådant prx3ukt indeholdende en vand-opløselig makromolekylær forbindelse (dextran) en relativ dårlig kontrasteffektivitet.
3
DK 164486 B
Det er den foreliggende opfindelses formål at tilvejebringe et nyt diagnostisk middel som indeholder en paramagnetisk metalspecies, hvilket diagnostisk middel er mere effektivt end kendte lavmolekylære paramagnetiske 5 metalchelater indeholdt i diagnostiske midler og end kendte vanduopløselige paramagnetisk metal-indeholdende partikelformige diagnostiske midler.
Det har nu vist sig at god effektivitet kan opnås ved at man som bærer for den paramagnetiske metalspecies 10 i et diagnostisk middel anvender en vanduopløselig makro-molekylær forbindelse omfattende et polymert eller polyme-riseret kulhydrat eller en polymeriseret sukkeralkohol eller et derivat deraf.
Ifølge opfindelsen er der derfor tilvejebragt et 15 diagnostisk middel som indeholder en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies og som er ejendommelig ved at midlet indeholder et fysiologisk tolerabelt, vanduop-løseligt, hydroxylgruppeholdigt makromolekylært produkt i partikelform, hvilket makromolekylære produkt omfatter 20 mindst en forbindelse udvalgt blandt polymere og polyme-riserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og derivater deraf, hvilken makromolekylær forbindelse tjener som bærer for mindst én ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies, eventuelt yderligere indeholdende 25 mindst én farmaceutisk bærer eller excipient.
Den paramagnetiske metalspecies i det diagnostiske middel ifølge opfindelsen kan være kemisk bundet til den makromolekylære bærer, eller den kan være til stede i faste eller flydende inklusioner indeni bæreproduktet. Bære-30 produktet omfatter særlig foretrukket et materiale som er tværbundet til dannelse af et tredimensionelt netværk som er kvældbart, men uopløseligt i vand. I tilfælde af sådanne kvældbare bæreprodukter, hvor de kvældbare produkter har hulheder, kan disse hensigtsmæssigt være i 35 det mindste delvis fyldt med mindst én substans som indeholder en paramagnetisk metalspecies og som er uopløselig eller kun tungtopløselig i vand.
DK 164486 B
4
Ved den foreliggende opfindelsen er der saledes tilvejebragt diagnostiske midler som indeholder en para-magnetisk metalspecies, hvilket diagnostiske middel er baseret på veldokumenterede polymerforbindelser af simpel struktur og som fx let kan oparbejdes, har god holdbarhed og tåles godt.
Med opfindelsen tilvejebringes diagnostiske midler son indeholder en paramagnetisk metalspecies, hvorved fordelingen af disse diagnostiske midler i det til undersøgelse værende legeme og eliminering -derfra let kan varieres ved anvendelse af polymerer med varieret struktur. _______ _________________ I det. følgende vil den del af det makromolekylære produkt, der omfatter det polymere eller polymeriserede kulhydrat eller den polymeriserede sukkeralkohol eller derivatet deraf, blive omtalt som "det makromolekylære produkts grundmolekyle". Betegnelsen "polymert kulhydrat" bruges i det følgende om naturligt forekommende polymerer som er opbygget af kulhydrat-monomerer, mens betegnelsen "polymeriseret kulhydrat" bruges om syntetiske polymerer som er vundet ved polymerisation af kulhydratmolekyler, fx ved hjælp af mindst bifunktionelle koblings- eller tværbindingsmidler. Tilsvarende bruges betegnelse "polymeriseret sukkeralkohol" om syntetiske polymerer opnået ved polymerisation af sukkeralkoholmole-kyler, fx ved hjælp af mindst bifunktionelle koblingseller tværbindingsmidler. Betegnelsen paramagnetisk metalspecies som anvendt i nærværende beskrivelse omfatter både paramaqnetiske atomer oq ioner.
Betegnelsen "den makromolekylære forbindelse" anvendes om polymere og polymeriserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer samt derivater heraf, son anvendes son bærer for det ikke-ra-dioaktive paramagnetiske metalspecies. Betegnelsen "Det makromolekylære produkt" anvendes an kombinationen af den makromolekylære for-, bindelse og det ikke-radioaktive paramagnetiske metalspecies.
Som angivet foran er det makromolekylære produkt vanduop-løseligt, men kvældbart i vand. Det er velkendt at fx vandopløselige polymerer eller polymeriserede kulhydrater eller polymeriserede sukkeralkoholer eller derivater deraf kan tværbindes ved hjælp af tværbindingsmidler som er mindst bifunktionelle til et praktisk taget endeløst tredimensionelt netværk som holdes sartmen med bindinger af kovalent karakter og som er uopløselige, men kvældbare i vand og van- 5
DK 164486 B
dige medier. Sådanne uopløselige produkter, fx dem der vindes ved tværbinding af polysakkarider (fx dextran, stivelse, agarose og andre polymere kulhydrater og derivater deraf) kendes i form af gelpartikler (fortrinsvis i per-5 leform) til anvendelse fx ved gelkromatografering og også som ionbyttere når de makromolekylære gelpartikler er forsynet med ionbyttende grupper såsom karboxylgrup-per eller aminogrupper.
De ovenfor beskrevne hydroxylgruppeholdige polyme-10 rer omsættes fortrinsvis med tværbindingsmidlet til frembringelse af tværbindende broer som er bundet til polymererne over fx æterbindinger eller esterbindinger (fx karboxylsyreesterbindinger, karbamidsyreesterbindin-ger, tiokarbamidsyreesterbindinger etc.). Eksempler på 15 æterbundne tværbindende broer og esterbundne tværbindende broer og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne gelpartikler er fx beskrevet i GB-A-1 518 121, US-A-4 225 580, GB-A-1 251 433, US-A-3 042 667 og US-A-3 002 823.
20 I overensstemmelse med en hensigtmæssig og prak tisk udførelsesform for opfindelsen er molekylerne af det uopløselige polysakkarid eller af derivatet deraf m.v. tværbundne ved hjælp af broer som er bundet til disse molekyler ved æterbindinger, hvori broerne mellem æterbindingerne for-25 delagtigt kan være ligekædede eller forgrenede alifatiske mættede kulbrintekæder som er substituerede med en eller flere hydroxylgrupper (fx 1-6 hydroxylgrupper), der indeholder 3-30 kulstofatomer, fortrinsvis 3-20 kulstofatomer og navnlig 3-10 kulstofatomer, og som eventuelt 30 er aforudt af et eller flere oxygenatomer (fx 1-6 oxygenatomer). Eksempler på sådanne æterbundne tværbindingsbroer er -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH2-, 35 -CH2-CH(0H)-CH2-0-CH2-CH(0H)-CH2- og -CH2-CH(OH)-CH2-0-(-CH2)n-0-CH2-CH(OH)-CH2-, hvor n er et helt tal, fx et helt tal 2-4.
6
DK 164486 B
Ifølge en anden udførelsesform for opfindelsen er molekylerne af polysakkaridet eller af derivaterne deraf tværbundne ved hjælp af broer som er bundet til disse molekyler med esterbindinger (der fortrinsvis er 5 karboxylsyreesterbindinger, men som fx også kan være kar-bamidsyreesterbindinger eller tiokarbamidsyreesterbindin-ger), idet broerne mellem esterbindingerne med fordel er ligekædede eller forgrenede alifatiske mættede kulbrintekæder indeholdende 2-20 kulstofatomer, fortrinsvis 10 2-10 kulstofatomer såsom 2-6 kulstofatomer, hvilket kæder eventuelt er afbrudt af et eller flere oxygenatomer (fx 1-6 oxygenatomer) og eventuelt er substitueret med en eller flere hydroxygrupper (fx 1-6 hydroxylgrupper).
Eksempler på sådanne esterbundne (i videste for-15 stand) tværbindende broer er -0-C0-(CH2)n -C0-0- (hvor n^ er et helt tal, fx et helt tal 1-20, fortrinsvis 2-10 og navnlig foretrukket 2-6), -0-C0-CH2-0-CH2-C0-0-, -O-CO-NH-(CH„) -NH-CO-O og -O-CS-NH-(CH~) -NH-CS-0 ώ ia il my 20 (hvor n2 er et helt tal, fx et helt tal 2-6).
Eksempler på ikke-tværbundne makromolekylære forbindelser son er nyttige i sammenhæng med den foreliggende opfindelse er cellulose, agarose og andre uopløselige polysakkarider og uopløselige derivater deraf. Disse kan 25 bruges fx ved fremstilling af diagnostiske midler til indgivelse i legems hulrum med udadgående afgivelseskanaler, fx blæren, uterus og mave-tarmkanalen.
Den tværbundne makromolekylære forbindelse kan vindes i form af partikler enten ved fremstilling af polymeri-30 såterne i form af større stykker (bulk-polymerisation) og påfølgende sønderdeling af disse stykker, fx ved formaling, eller ved at man direkte fremstiller produktet i form af mindre, fortrinsvis sphæroidale partikler (perler) ved dispersions-polymerisation. Partikler i det øn-35 skede størrelsesområde kan isoleres ved fraktionering af produktet, fx ved sigtning.
Den valgte partikelstørrelse varierer i afhængighed af den særlige anvendelse der er påtænkt for det diagnostiske middel. I almindelighed vil partiklerne imidlertid
DK 164486B
7 i deres vandkvældede tilstand hava en størrelse inden for området 0,01-1000 μπι, fortrinsvis inden for området 0,1-100 μπι. I denne sammenhæng anses partikler med en partikelstørrelse inden for området 0,01-5 μπι som fx inden 5 for området 0,1-3 μπι som små, mens partikler med partikelstørrelse over 5 μπι, fx ved en partikelstørrelse i området 5-100 pm, anses for at være store. Til parenteral anvendelse bør der bruges små partikler, fortrinsvis med en partikelstørrelse på under 3 μπι, når det er hen-10 sigten at partiklerne skal kunne passere blodkapillærer uden at bevirke tilstopning. Til diagnostiske midler beregnet til indgift i legemshulrum med udadgående afgangskanaler (fx mave-tarmkanalen) kan der bruges partikler med størrelse inden for et bredt partikelstørrel-15 sesområde. For at undgå bundfældning af partiklerne foretrækkes det imidlertid at der bruges partikler med mindre størrelse end 10 μπι.
Det er velkendt for tværbundne polysakkariders vedkommende at produktets kvældbarhed i vand og vandige 20 medier kan varieres ved variation af tværbindingsmidlet og/eller tværbindingsgraden. I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse vælges kvældbarheden fortrinsvis på en sådan måde at partiklerne af det makromolekylære produkt i vandkvældet tilstand indeholder 10-98, fortrins-25 vis 15-95 og i særlig grad foretrukket 20-90 vægt% vand.
Eksempler på grundmaterialer som kan tværbindes til vanduopløselige men vandkvældbare gelpartikler er bl.a. vandopløselige polysakkarider såsom glukaner, fx stivelse, amylose, amylopektin (herunder makromolekylære 30 dextriner deraf), glykogen, dextran og pullulan, desuden fructaner som fx inulin og levan og andre fysiologisk tålelige polysakkarider af vegetabilsk, mikrobiel eller animalsk oprindelse. Et andet eksempel er den såkaldte polyglukose der vindes ved polymerisation af glukose.
35 Andre eksempler er bl.a. makromolekylære produkter vundet ved tværbinding af kulhydrater eller sukkeralkoholer (fx mannitol eller sorbitol) med mindst ét bifunktionelt tværbindingsmiddel, fx med epiklorhydrin eller diepoxider 8
DK 164486 B
eller tilsvarende halogenhydriner. Et eksempel på et så- S' dant produkt er "Ficoll"'-·' (leveres af Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige), der vindes ved tværbinding af sakkarose ved hjælp af epiklorhydrin (se fx SE-B-209 5 018 og US-A-3 300 474). Andre eksempler er bl.a. fysio logisk tålelige derivater af de grundlæggende materialer som er eksemplificeret foran, fx hydroxyalkyl-, karboxy-alkyl-, acyl- og alkylderivater, fx hydroxyætyl-, dihydroxy-propyl-, karboxymetyl-,acetyl- og metylderivater af de 10 ovennævnte polysakkarider. Efter tværbinding af sådanne produkter til et tredimensionelt, vanduopløseligt, men vandkvæidbart netværk egner gelpartiklerne sig til at blive forsynet med substanser som indeholder paramagnetisk metal.
15 Den makromolekylære forbindelse i partiklerne i det diagnostiske middel ifølge opfindelsen vælges under hensyn til den påtænkte anvendelse af midlet. Således kan der fx vælges uopløselige partikler som ikke nedbrydes i legemet til undersøgelse af legemenshulheder med udad-20 gående afgangskanaler (fx mave-tarmkanal, blæren og uterus). Uopløselige partikler som er nedbrydelige i legemet til mindre, vandopløselige udskillelige fragmenter kan fx vælges til parenteral indgift. Fx kan den- makromoléky-lære forbindelse i partiklerne være enzymatisk nedbrydeligt 25 af hydrolaser, fx endohydrolaser, der hydrolyserer glyko-sidiske bindinger i den makromolekylære forbindelse. I henhold til en særlig hensigtsmæssig udførelsesform for opfindelsen vælges der således makromolekylære forbindelser som er nedbrydelige af o-amylase. I dette tilfælde kan 30 der bruges tværbundne,. uopløselige makromolekylære forbindelser baseret på stivelse eller andre polysakkarider som er nedbrydelige af a-amylaser og nedbrydelige derivater deraf. Den samlede substitutionsgrad i sådanne stivelsesderivater bør imidlertid ikke vælges så høj at den 35 forhindrer derivatet i at blive nedbrydeligt og generelt vil den gennemsnitlige substitutionsgrad ofte være under 0,6 fortrinsvis under 0,5 (dvs. mindre end én substituent pr. 2 glukoseenheder), fx under 0,3 eller 0,2 eller 9
DK 164486 B
0,1. Når partikler bestående af sådanne makromolekylære produkter nedbrydes i legemet dannes der mindre, vandopløselige fragmenter (af hvilke nogle kan indeholde den paramagnetiske metalspecies), og disse fragmenter kan 5 udskilles med urinen. Partikler baseret på tværbundet stivelse, som er nedbrydelige af a-amylase,er beskrevet fx i GB-A-1 518 121. Partiklerne kan fremstilles med den ønskede størrelse og om ønsket forsynes med metalbindende strukturer hvortil den paramagnetiske metalspecies 10 kan bindes kemisk. Fx er nedbrydelige partikler ifølge opfindelsen af en sådan størrelse (fx 0,1-3 μιη, fx 0,5-2 μΐϋ i vandkvældet tilstand), af de optages af det re-tikuloendoteliale system (RES) i fx leveren efter parenteral indgift, af særlig interesse fx til undersøgelse 15 af leveren.
De makromolekylære produktpartikler i det diagnostiske middel ifølge opfindelsen kan være neutrale eller have en negativ eller positiv ladning i vandige suspensioner. Til parenteral anvendelse foretrækkes partikler 20 uden nogen nettoladning eller en negativ nettoladning i vandige suspensioner. En negativ nettoladning kan fx opnås ved at man indfører karboxylgrupper eller andre negativt ladede grupper i det makromolekylære produkt hvis der ikke allerede er sådanne grupper til stede i det ma-25 kromolekylære produkt.
Det ikke-radioaktive paramagnetiske metal er fortrinsvis valgt blandt den gruppe grundstoffer som har atomnumrene 21-29, 42-44 og 57-70, idet grundstoffer med atomnumrene 24-29 og 62-69 foretrækkes i særlig grad.
30 Eksempler på egnede lantanider er bl.a. gadolinium, europium, dysprosium, holmium og erbium. Eksempler på andre egnede grundstoffer er bl.a. mangan, jern, nikkel, krom og kobber.
Den paramagnetiske metalspecies kan ifølge en ud-35 førelsesform for opfindelsen være kemisk bundet i den nBkromolekylære forbindelse. Det polymere eller polymeriserede vand-uopløselige kulhydrat eller den polymeriserede sukkeralkohol 10
DK 164486 B
eller derivatet deraf, der bruges ved fremstilling af det diagnostiske middel ifølge opfindelsen, indeholder eller kan forsynes med bindende strukturer hvortil den paramagnetiske metalspecies kan bindes. Det er velkendt 5 at mange strukturer binder metaller af de typer som er af interesse i denne sammenhæng. Sådanne strukturer kan let indføres i polymere eller polymeriserede kulhydrater eller polymeriserede sukkeralkoholer eller derivater deraf hvis de ikke allerede er til stede i disse makromole-10 kyler. Fx har der været brugt adskillige sådanne uopløselige produkter til ekstraktion af tungmetalioner fra vandige opløsninger og til binding af metalliske radionuklei-der. Da det er ønskeligt at den valgte metalspecies er fast bundet til det makromolekylære produkt, kan der bru-15 ges strukturer hvortil denne metalspecies er bundet i et kompleks; strukturer hvori denne metalspecies er bundet i et chelatkompleks foretrækkes. Der kendes mange grupper som binder metalioner i chelatkomplekser, i hvilke komplekser metallet kan indgå, fx i en 4-, 5- eller 20 6-leddet ring indeholdende metallet og to metal-koordinerende atomer.
Fortrinsvis omfatter chelatkomplekset mindst to 5- eller 6-leddede ringe indeholdende metallet, navnlig fire til otte 5- eller 6-ledede- ringe. Sådanne 5- og 6-25 leddeds ringe indeholder metallet og to metal-koordinerende atomer adskilt fra hinanden af henholdsvis to og tre atomer.
Et af de metal-koordinerende atomer er fortrinsvis et nitrogenatom 30 og det andet et nitrogenatom, et svovlatom eller et oxygenatom. Nitrogenatomet kan fx være nitrogenatomet i en amino-, imino- eller nitrilgruppe. Svovlatomet kan fx være svovlatomet i en merkapto-, tioæter- eller tionogrup-pe. Oxygenatomet kan fx være et oxygenatom i en keto-, 35 karboxylat-, sulfonat-, sulfat-, fosfonat-, fosfat-, nitrat-, hydroxyl- eller ætergruppe. De metal-koordinerende atomer er medlemmer af chelatdannende grupper som fortrinsvis indeholder mindst to sekvenser som kan være ens eller forskellige, og som foruden de metal-koordinerende 11
DK 164486 B
atomer fortrinsvis indeholder 2 eller 3 kulstofatomer (i tilfælde af henholdsvis 5- og 6-Ieddede ringe) i che-latkomplekset, hvorved ét af kulstof atomerne eventuelt kan være udskiftet med et oxygen-, svovl- eller nitrogenatom.
5 Fx kan de chelatdannende grupper have den almene formel -N-[(CH2)n-N]m-R3 'l <2
R R
10 hvor n er tallet 2 eller 3, m er et helt tal 1, 2, 3 eller højere, i almindelighed under 1000, fx under 100 el-ler under 50 såsom 1-50 eller 2-6, og R , R og R , der kan være ens eller forskellige,hver betegner et hydrogenatom eller en gruppe -CI^-COOH eller -CI^-CI^-COOH.
15 Karboxymetyl- og karboxyætylgrupper kan være udskiftet med sulfometyl-, fosformetyl- eller aminoætylgrupper henholdsvis med sulfoætyl-, fosforætyl- eller aminopropyl-grupper, eller med andre ækvivalente grupper. Desuden kan de chelatdannende grupper naturligvis bruges i salt-20 form.
De chelatdannende grupper kan være kovalent bundet til hydroxylgrupper i det polymere eller polymerise-rede kulhydrat eller den polymeriserede sukkeralkohol eller derivatet deraf, fx ved i og for sig kendte meto-25 der. Når der fx bruges en aminopolykarboxylsyre såsom ætylendiamintetraeddikesyre (EDTA), diætylentriaminpen-taeddikesyre (DTPA), triætylentetraaminhexaeddikesyre (TTHA) eller N-hydroxyætylætylendiamintrieddikesyre (HEDTA) til etablering af chelatdannende grupper, kan 30 en karboxylgruppe i sådanne syrer udnyttes til at frembringe en esterbinding til grundmolekylet af det makro-molekylære produkt ved omsætning, fx i nærværelse af et karbodiimid eller et andet koblingsmiddel. Der kan også bruges anhydrider eller syrehalogenider af sådanne poly-35 karboxylsyrer. Det er endvidere muligt at en aminopolykarboxylsyre indeholdende en primær eller sekundær amino-gruppe kan omsættes med et makromolekylært stof indeholdende karboxylgrupper for at danne en amidbinding, fx 12
DK 164486 B
ved anvendelse af konventionelle metoder til etablering . af sådanne bindinger.
Der kan også indføres reaktive grupper i det ma-kromolekylære produkts grundmolekyle, fx -et polysakkarid, 5 fx på i og for sig kendte måder; sådanne reaktive grupper kan derefter omsættes med tiol- eller aminogrupper eller andre nukleofile dele i det stof der bruges til indførelse af chelatdannende grupper. Eksempler på sådanne grupper er aldehyd-og ketogrupper, halogenacetyl-, 10 azid-, isocyanat-, isotiocyanat-, s-triazinyl og divinyl-sulfongrupper, karbonsyreestergrupper, imidokarbonsyrees-tergrupper (dannet ved aktivering med cyanogenbromid), oxirangrupper og grupper som let omdannes til oxiranderi-vater og reaktive disulfider. På den anden side muliggør 15 aktivering af hydroxylgrupper i det makromolekylære produkts grundmolekyle med en base at der kan optræde reaktion med elektrofile dele i det stof der bruges til indførelse af chelatdannende grupper.
Den fuldstændige chelatdannende gruppe kan bindes 20 direkte til det makromolekylære produkts grundmolekyle eller kan opbygges successivt ved at man binder et udgangsmateriale for denne gruppe til grundmolekylet og derefter modificerer nævnte udgangsmateriale kemisk. Fx kan en forbindelse med den almene formel 25 H„N-[(CH-) -NH] -H, hvor m og n har de foran angivne be-2 2 n m tydninger, først bindes til nævnte grundmolekyle, fx ved i og for sig kendte metoder, hvorefter aminogrupperne kan karboxymetyleres eller karboxyætyleres i ønsket omfang.
30 Eventuelt kan der indføres en brodannende gruppe mellem de chelatdannende grupper og det makromolekylære produkts grundmolekyle, fx på i og for sig kendt måde.
Det paramagnetiske metal kan fx bindes til det makromolekylære produkt ved omsætning af det som mellem-35 produkt dannede makromolekylære stof indeholdende chelatdannende grupper med overskud af et vandopløseligt salt af det paramagnetiske metal i vandig opløsning ved passende pH-værdi, som regel 2-7, fx 5-6.
13
DK 164486 B
Ved en anden udførelsesform for opfindelsen kan den paramagnetiske metalspecies være til stede i hulrum i det makromolekylære produkt i form af et uopløseligt eller tungopløseligt stof eller blanding. Inkorporeringen 5 af den paramagnetiske metalspecies i det makromolekylære bæreprodukt kan opnås på flere forskellige måder.
Ved én fremgangsmåde kan tørre eller ufuldstændigt vandkvældede partikler af en kvældbar makrcmolekylær forbindelse kvældes i en opløsning, fortrinsvis en van-10 dig opløsning, af et salt af det paramagnetiske metal, fx kloridet af. nævnte metal, hvorefter partiklerne tør res. . Derefter kvældes partiklerne på ny i opløsning, fortrinsvis en vandig opløsning, af et stof som er i stand til at udfælde metallet i form af et uopløseligt eller 15 tungopløseligt materiale, forbindelse eller kompleks.
Fx kan det udfældende stof være et opløseligt fosfat såsom natriumfosfat når fosfatet af det paramagnetiske metal er uopløseligt eller tungopløseligt i det medium hvori partiklerne kvældesv Det udfældende stof kan også være 20 et alkalimetalhydroxid når hydroxidet af det paramagnetiske metal er uopløseligt eller tungtopløseligt i det medium hvori partiklerne kvældes.
Ved en anden metode kvældes tørre eller ufuldstændigt vandkvældede partikler af en kvældbar makrcmolekylær 25 forbindelse i en opløsning indeholdende et opløsningsmiddel hvori partiklerne kvælder, fx vand eller dimetyl-sulfoxid, og et eller flere reagenser hvoraf mindst ét omfatter den paramagnetiske metalspecies i passende kemisk form, og hvilke reagenser (eventuelt i kontakt med 30 en makromolékylær forbindelse) ved kemisk reaktion (som kan involvere den makromolekylære forbindelse ) > fx en redoxpro-ces, udvikler den givne metalspecies i elementær tilstand eller i form af en uopløselig eller tungtopløselig kemisk forbindelse indeholdende metallet, hvilket metal 35 eller forbindelse dispergeres fint i hulrum, i den makromolekylære forbindelse.
Ved en anden metode fremstilles det makromolekylære produkt ved en proces som indebærer en tværbindende 14
DK 164486 B
reaktion udført i et medium hvori mikropartikler af det paramagnetiske metal eller en forbindelse eller et kom- ' pleks deraf er dispergeret, hvilken forbindelse eller kompleks er uopløseligt eller tungtopløseligt i vedkom-5 mende medium. Således vil den paramagnetiske metalspecies blive indfanget i meget findispergeret form i hulrum dannet i det tredimensionelle netværk af den maKro-molekylære forbindelses partikler.
Når den paramagnetiske metalspecies inkorporeres 10 som et kompleks er det fortrinsvis et chelatkompleks som er uopløseligt eller tungtopløseligt i vandige medier.
Fortrinsvis indeholder chelatkomplekset mindst to 5- eller 6-leddede ringe omfattende metallet, navnlig i fire til otte 5- eller 6-leddede ringe, sådanne 5- og 6-15 ringe omfatter metallet og to metal-koordineren de atomer, adskilt fra hinanden af henholdsvis to og tre atomer. Et af de metal-koordinerende atomer er fortrinsvis et nitrogenatom og det andet et nitrogenatom, et svovlatom eller et oxygenatom. Nitrogenatomet kan fx være 20 nitrogenatomet i en amino-, imino- eller nitrilgruppe. Svovlatomet kan fx være svovlatomet i en merkapto-, tio-æter- eller tionogruppe. Oxygenatomet kan fx være oxygenatomet i en karboxylat-, sulfonat-, sulfat-, keto-, fosfonat-, fosfat-, nitrat-, hydroxyl- eller ætergruppe.
25 De metal-koordinerende atomer er medlemmer af chelatdan-nende grupper som fortrinsvis indeholder mindst to sekvenser, der kan være ens eller forskellige, som foruden de metal-koordinerende atomer fortrinsvis indeholder 2 eller 3 kulstofatomer (i tilfælde af henholdsvis 5- og 30 6-ledede ringe) i chelatkomplekset, i det ét af kulstofatomerne eventuelt er udskiftet med et oxygen-, svovleller nitrogenatom.
Som nævnt foran kan de makromolekylære produktpartikler i vandig suspension have en nettoladning, i 35 hvilket tilfælde det diagnostiske middel bør indeholde en fysiologisk acceptabel modion. Eksempler på nyttige kationer i denne sammenhæng er bl.a. natrium- og kaliumioner og kationerne af ugiftige aminer som fx tris- 15
DK 164486 B
(hydroxymetyl)-aminometan, ætanolamin, diætanolamin og N-metylglukamin. Eksempler på nyttige anioner er bl.a. kloridioner og anionerne af ugiftige organiske syrer.
Det diagnostiske middel ifølge opfindelsen kan 5 fx være i form af en suspension af de makromolekylære produktpartikler i et vandig medium der kan være i tør form, fx i form af et pulver eller tabletter til anvendelse ved fremstilling af en suspension umiddelbart før indgiften. Midlet kan også være i form af kapsler eller TO overtrukne tabletter til oral indgift, i hvilket tilfælde overtrækket på tabletten eller kapslen opløses i mavetarmkanalen for at frigive de makromolekylære produktpartikler. Til oral indgift kan man også bruge uovertruk-ne tabletter som desintegreres i mave-tarmkanalen.
15 Til parenteral indgift bruges der fortrinsvis en suspension i et sterilt fysiologisk acceptabelt medium, fx en isotonisk vandig opløsning. Til indgift i legemshulrum med udadgående afgangskanaler (fx mave-tarmkanalen (fx ved oral eller rektal indgift), blæren eller ute-20 rus) kan der bruges en suspension i et fysiologisk ac- ceptablet medium, fx en vandig suspension, eventuelt indeholdende viskositetsøgende stoffer. Den vandige suspension kan reguleres til den ønskede pH-værdi ved hjælp af en fysiologisk acceptabel puffer.
25 Der kan også sættes andre additiver som fx dem der hensigtsmæssigt bruges i den farmaceutiske industri, til de forskellige præparater; fx kan der inkorporeres aromagivende stoffer og farvestoffer i præparater til oral indgift. Det kan således siges at de diagnostiske 30 midler ifølge den foreliggende opfindelse hensigtsmæssigt kan oparbejdes på en sådan måde at de indeholder mindst én farmaceutisk bærer eller excipient, og de kan eventuelt indeholde viskositetsforøgende stoffer, osmo-lalitets regulatorer, farvestoffer, aromastoffer eller 35 dispergeringsmidler.
Koncentrationen af det paramagnetiske metal i det diagnostiske middel vil afhænge af indgiftsformen og af de særlige organer eller væv der skal undersøges. I al- 16
DK 164486 B
— fi mindelighed vil den totale dosis være i området 10 til -3-1 10, fortrinsvis omkring 10 til 10 mmol af den para-magnetiske metalspecies pr. kg legemsvægt. Indholdet af paramagnetisk metal i det makromolekylære produkt vil 5 i almindelighed være 0,001-30 vægt%, fortrinsvis over 0,01 vægt%, fx over 0,1 vægt%, og fx under 20 vægt% eller under 10 vægt%, regnet på den samlede vægt af det makromolekylære produkt i form af tørt stof.
Koncentrationen af det makromolekylære produkt 10 i en suspension til anvendelse ved NMR- eller ultralydsdiagnose vil i almindelighed være over 0,01 vægt%, fx over 0,1 vægt%, fx over 1 vægt%, og under 35 vægt%, fx under 25 vægt%, fx under 15 vægt%, regnet på suspensionens samlede vægt. Fx kan koncentrationen hensigtsmæssigt være 15 i området 0,1-10 vægt%, regnet på suspensionens samlede vægt (vægt af det makromolekylære produkt er tørstof -vægten).
Det diagnostiske middel ifølge opfindelsen bruges ved NMR-billeddannelse fordi den paramagnetiske metal-20 species som bæres af det makromolekylære produkt nedsætter relaxationstiderne. Det kan også bruges ved NMR-un-dersøgelser på grund af sin virkning på de kemiske skifter eller det kan bruges ved ultralydsundersøgelser på grund af sin virkning på lydens hastighed.
25 Det vanduopløselige makromolekylære produkt inde holdende en paramagnetisk metalspecies, kan fremstilles ved en fremgangsmåde som omfatter at man kemisk binder en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies til eller fanger eller aflejrer en ikke-radioaktiv paramagnetisk 30 metalspecies i vanduopløselig eller tungtopløselig form i et fysiologisk toterabelt, vanduopløseligt, partikel-formig makromolekylær forbindelse omfattende mindst en forbindelse udvalgt blandt polymere og polymeriserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og deriva-35 ter deraf.
Det diagnostiske middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies kan fremstilles ved at man med mindst én farmaceutisk bærer 17
DK 164486 B
eller excipient blander et fysiologisk tolerabelt, vandu-opløseligt, hydroxylgruppeholdigt makromolekylært produkt i partikelform, hvilket makromolekylære produkt omfatter mindst en forbindelse udvalgt blandt, polymerer og poly-5 meriserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og derivater deraf.
I henhold til et yderligere træk ved opfindelsen angår den anvendelse af en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies og et fysiologisk tolerabelt, vanduopløse-10 ligt, hydroxylgruppeholdigt, partikelformet makromoleky-lært produkt omfattende mindst en forbindelse udvalgt blandt polymere og polymeriserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og derivater deraf til fremstilling af et diagnostisk middel til brug ved NMR - eller ultra-15 lydsdiagnostik.
Opfindelsen skal nu belyses yderligere ved hjælp af de følgende særlige eksempler. I disse er procenter og mængdeforhold vægtprocenter og vægtmængder med mindre andet er angivet.
20 I eksempler bruges følgende forkortelser: DMF = dimetylformamid DMSO = dimetylsulfoxid DOTA = l,4,7,10-tetraazacyklododekan-N,N'/Nl1,N'''-tetra-25 eddikesyre DTPA = diætylentriaminpentaeddikesyre EDTA = ætylendiamintetraeddikesyre TTHA = triætylentetraaminhexaeddikesyre SRRE = specifik relaxationsrate (T^)-forøgelse 30 W = vandoptagelse (definition givet i eksempel 1) D = vandkvældet diameter
Dav = gennemsnitlig vandkvældet diameter T, = halveringstid ved nedbrydning med a-amylase (se ' eksempel 1) ^ T1 = spin-gitter-relaxationstid IU = internationale enheder
Eksempel 1 18
DK 164486 B
Der fremstilledes stivelsespartikler i form af gelperler med forskellige gennemsnitlige diametere, halveringstider (T]y2^ i 240 IU/1 a-amylase ved pH 7,0 og 5 37°C samt vandoptagelse (Wr) ved tværbinding af hydroly seret kartoffelstivelse med epiklorhydrin under udnyttelse af den metode der er beskrevet i GB-A-1251433 og US-A-4 126 669. Produkterne analyseredes som beskrevet i nævnte patentskrifter. I de følgende eksempler brugtes 10 der partikler med følgende karakteristika:
Vandkvældet Halveringstid Vandoptagelse
gennemsnitlig Ti/2 m^-n* W
Partikler diameter μιη___f_ 15 A 50 (SD 10) . 31 B 1,5 (SD 0,4) 20 4,7 C 102 (SD 30) 55 12,5 D 1,6 (SD 0,4) 125 8,6 E 9 + 5 9 4,2 20 w er defineret som den vægtmængde vand i gram, der optages af 1 g tørre partikler. Vandprocenten indeni de ukædede partikler er 100 x Wr W + 1 25 r
Eksempel 2 1,5 g af bisanhydridet af diætylentriaminpenta-eddikesyre (fremstillet ud fra DTPA ved den metode der er beskrevet i J. Pharm. Sci. 6_4 (1975), 704 af W.C.
30 Eckelman et al.) sattes til en suspension af 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type A) i 60 ml tørt dime-tylsulfoxid (DMSO) ved omgivende temperatur. Suspensionen omrørtes ved omgivelsestemperaturen i 24 timer. Der tilsattes 100 ml destilleret vand mens suspensionen af- 35 køledes med et isvandbad. Suspensionen omrørtes ved omgivelsestemperaturen i 1 time og partiklerne isoleredes ved centrifugering. Partiklerne vaskedes 6 gange ved skif- 19
DK 164486 B
tevis af blive gensuspenderet i destilleret vand og centrifugeret. Partiklerne suspenderedes i 50 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,2 og der tilsattes under omrøring en opløsning af 0,92 g FeCl2.4H20 i 100 5 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,1 og suspensionen omrørtes i 2 timer.
Partiklerne isoleredes ved centrifugering, vaskedes med destilleret vand, dialyseredes med 0,9% v/r NaCl indtil opløsningen var fri for paramagnetiske forbindel-10 ser (ca. 5 dage), vaskedes med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C.
Der vandtes 0,9 g mørkegule partikler indeholdende 5,6 vægt% Fe. Wr 21,1. Halveringstid i amylaseopløs-ning 240 IU/1 (T]y2^ minutter-15 Den specifikke relaxationsrateforøgelse (SRRE) måltes i en NMR-protonspin-analysator (RADX CORP. Houston, Texas, USA) ved 10 MHz i glycerol/vand 1:2,13 (rumfang) ved 37°C. SRRE 0,22 s ^ mM \ Diameter (D) 30-100 μιη (vandkvældede partikler, 90% inden for det givne om-20 råde).
Eksempel 3 DTPA bandtes til 2,0 g stivelsesgelperler (eksem-25 pel 1, type A) som beskrevet i eksempel 2. Partiklerne suspenderedes i 50 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 6,1 og der tilsattes en opløsning af 1,15 g CuS04.5H20 i 10 ml destilleret vand under omrøring, pH-værdien reguleredes til 5,2 og suspensionen omrørtes 30 il time. Partiklerne rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 2. Der vandtes 1,2 g blågrønne partikler indeholdende 8,1 vægt% Cu. W 7,9 . T./9 > 24 timer.
SRRE 0,12 s mM . D 25-70 μπι (90% inden for det anførte område).
Eksempel 4 20
DK 164486 B
DTPA bandtes til 0,30 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type A) som beskrevet i eksempel 2 ved hjælp af 0,50 g af bisanhydridet af DTPA. Partiklerne suspen-5 deredes i 30 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,8 og under omrøring tilsattes der en opløsning af 0,20 g ΘάΟΙ^.δ^Ο i 20 ml destilleret vand. pH-vær-dien reguleredes til 5,8 og suspensionen omrørtes i 1 time. Partiklerne rensedes og de isoleredes som beskre-10 vet i eksempel 2. Der vandtes 0,25 g hvide partikler inholdende 1,5 vægt% Gd. Partiklerne kvælder i vand. Τ-^2 1 time. Ved suspendering af 30 mg af partiklerne i 5 ml glycerol/vand 1:2,13 (rumfang) gik spin-gitter-relaxa-tionstiden (T^) ned fra 1926 ms til 443 ms (37°C, 10 MHz).
15 D 50 μπι.
cLV
Eksempel 5 DTPA bandtes til 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type A) som beskrevet i eksempel 2. Partiklerne 20 suspenderes i 50 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,2 og under omrøring tilsattes en opløsning af 1,77 g ErCl^ (indeholdende 40% vand) i 10 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,1 og suspensionen omrørtes i 30 minutter. Partiklerne rensedes og iso-25 leredes som beskrevet i eksempel 2. Der vandtes 1,77 g hvide partikler indeholdende 8,5 vægt% Er. Wr 9,6.
6 timer. SRRE 0,11 s ^ mM ^. D 30-100 μπι (90% inden for det givne område).
30 Eksempel 6 1,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type A) kvæl-dedes i 15 ml destilleret vand og der tilsattes gradvis 1,0 ml epiklorhydrin og 3,5 ml 2M NaOH i løbet af 2 timer mens suspensionen rystedes ved stuetemperatur. Der til-35 sattes 6 mg natriumborhydrid og suspensionen rystedes i 24 timer. Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes 21
DK 164486 B
på filtret med destilleret vand og gensuspenderedes i 25 ml destilleret vand. Der tilsattes 2,4 g 1,6-diamino-hexan og suspensionen rystedes i 22 timer ved stuetemperatur. Partiklerne opsamledes på et filter og vaskedes 5 på filteret med destilleret vand.
Disse partikler gensuspenderedes i 30 ml destilleret vand. Der tilsattes 4,8 g af bisanhydridet af DTPA og suspensionen rystedes i 17 timer ved stuetemperatur. pH-værdien reguleredes til 10, partiklerne opsamledes 10 på et filter, vaskedes grundigt med destilleret vand og gensuspenderedes i 50 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 6,0, der tilsattes en opløsning af 0,5 g GdCl3-6H20 i 20 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 5,1. Suspensionen rystedes i 30 minutter, 15 partiklerne opsamledes på et filter og vaskedes grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 0,8 g hvide partikler indeholdende 3,2 vægt% Gd. Partiklerne kvælder i vand. Tjy2 > 25 timer. Ved suspendering af 30 mg af partiklerne i 5 ml glycerol/vand 1:2,13 20 (rumfang) gik T. ned fra 1926 ms til 450 ms. D 50 μιη.
i 3.V
Eksempel 7
En opløsning af 1,83 g 1,1'-karbonyldiimidaaol i 15 ml tør acetone sattes til en suspension af 1,5 g 25 stivelsesgelperler (eksempel 1, type A) i 20 ml tør acetone. Suspensionen rystedes i 20 minutter ved stuetemperatur og opløsningsmidler fjernedes efter centrifugering. Partiklerne vaskedes med acetone og gensuspenderedes i 50 ml æter hvorpå der tilsattes 3,9 g 1,6-diamino-30 hexan. Suspensionen rystedes i 18 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet fjernedes efter centrifugering og partiklerne vaskedes med acetone.
Partiklerne gensuspenderedes i tørt dimetylfor-mamid (DMF), der tilsattes 4,0 g af bisanhydridet af DTPA 35 og blandingen rystedes i 24 timer ved stuetemperatur.
Der tilsattes 100 ml destilleret vand, pH-værdien regu- 22
DK 164486 B
leredes til 10 og suspensionen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand. Partiklerne gensuspenderedes 5 i 30 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,0 og der tilsattes en opløsning af 1,0 g GdClgi 20 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,8 og suspensionen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur efterfulgt af centrifugering. Den ovenstående væske fjer-10 nedes og partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand. Partiklerne tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 1,2 g hvide partikler indeholdende 17,9 vægt% Gd. Partiklerne kvælder i vand. Τ.^2 > 24 timer· Ved suspendering af 30 mg af partiklerne i 5 ml glycerol/vand
15 1:2,13 (rumfang), gik T. ned fra 1926 ms til 380 ms. D
x av 45 μπι.
Eksempel 8 2,5 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type A) su-20 spenderedes i 25 ml tør acetone, der tilsattes 2,0 ml triætylamin og suspensionen afkøledes til 0°C. Til den under omrøring værende suspension sattes der en opløsning af 2,5 ml p-toluensulfonylklorid i 6 ml tør acetone, afkølet til 0°C. Suspensionen omrørtes i 1 time ved 0°C 25 og i 23 timer ved 5°C. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med kold acetone.
Partiklerne gensuspenderedes i 30 ml tør metanol.
Der tilsattes 100 ml 5,3 M opløsning af ammoniak i meta-30 nol og suspensionen omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med metanol. Partiklerne gensuspenderedes i 100 ml tørt DMF. Der tilsattes 4,9 g af bisanhydridet af DTPA, suspensionen behandledes som 35 i eksempel 7 og de resulterende DTPA-partikler gensuspenderedes i 100 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,1 og der tilsattes en opløsning af 1,5 g 23
DK 164486 B
GdCl^.ei^O i 20 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,0 og suspensionen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur efterfulgt af centrifugering. Den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt 5 med destilleret vand. Partiklerne tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 2,1 g hvide partikler indeholdende 19,1 vægt% Gd. Partiklerne kvælder i vand. ^^/2 > 24 ti_ mer. Ved suspendering af 30 mg af partiklerne i 5 ml gly-cerol/vand 1:2,13 (rumfang) gik T1 ned fra 1926 ms til 10 455 ms. D 45 um.
av ^
Eksempel 9 2,5 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) suspenderedes i 25 ml tør acetone. Der tilsattes 2,0 ml 15 triætylamin og suspensionen afkøledes til 0°C. Til den under omrøring værende suspension sattes der en opløsning af 2,5 g p-toluensulfonylklorid i 6 ml tør acetone, afkølet til 0°C. Suspensionen omrørtes i 1 time ved 0°C og i 23 timer ved 5°C. Suspensionen centrifugeredes, 20 den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med kold acetone.
Partiklerne gensuspenderedes i 80 ml tør acetone, der tilsattes 5,3 g 1,6-diaminohexan og suspensionen omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur. Suspensionen cen-25 trifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med tør acetone og behandledes med DTPA som i eksempel 8. pH-værdien af DTPA-partikelsuspensio-nen reguleredes til 5,7 og der tilsattes en opløsning af 0,87 g GdCl^.ei^O i 20 ml destilleret vand. pH-værdien 30 reguleredes til 5,1 og suspensionen behandledes og partiklerne isoleredes som i eksempel 8. Der vandtes 2,0 g hvide partikler indeholdende 10,7 vægt% Gd. Partiklerne kvælder i vand. > 24 timer. Ved suspendering af 30 mg af partiklerne i 5 ml glycerol/vand 1:2,13 (rum- 35 fang) gik T. ned fra 1926 ms til 479 ms. D 1,5 um.
i av
Eksempel 10 24
DK 164486 B
DTPA bandtes til 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel, type B) som beskrevet i eksempel 2. Partiklerne suspenderedes i 50 ml destilleret vand, pH-værdien regule-5 redes til 6,1 og der tilsattes en opløsning af 1,23 g CrCl^.ei^O i 10 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,0 og suspensionen omrørtes i 35 minutter. Partiklerne rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 2. Der vandtes 1,23 g violette partikler inde-
10 holdende 4,0 vægt% Cr. W 4,7. T,> 24 timer. SRRE
-1 -1 r 0,91 s mM .D 1,2 um.
av r
Eksempel 11 DTPA bandtes til 2,0 g stivelsesgelperler (eksem-15 pel 1, type B.) som beskrevet i eksempel 2. Partiklerne suspenderedes i 50 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,2 og der tilsattes en opløsning af 0,91 g MnC^^^O i 10 ml destilleret vand, pH-værdien reguler edes til 5,2 og suspensionen omrørtes i 40 minutter.
20 Partiklerne rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 2. Der vandtes 0,91 g hvide partikler indeholdende 5,9 vægt% Mn. W 10. T. > 24 timer. SRRE 2,95 s 1 — i ·*·/* mM . Dav 1,4 μπι.
25 Eksempel 12 DTPA bandtes til 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) som beskrevet i eksempel 2. Partiklerne suspenderedes i 50 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,3 og der tilsattes en opløsning af 1,25 30 FeCl^-e^O i 10 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,1 og suspensionen omrørtes i 1 time. Partiklerne rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 2. Der vandtes 1,25 g mørkegule partikler indeholdende 7,8 vægt% Fe. Wr 23,2. T^2 > 24 timer. SRRE 0,52 s-1 35 mM'1. D „ 1,9 μιη.
CLV
Eksempel 13 25
DK 164486 B
DTPA bandtes til 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) som beskrevet i eksempel 2. Partiklerne suspenderedes i 50 ml destilleret vand, pH-værdien re-5 guleredes til 6,1 og der tilsattes under omrøring en opløsning af 1,72 g GdCl^-61^0 i 10 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,2 og suspensionen omrørtes i 50 minutter. Partiklerne rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 2. Der vandtes 1,72 g hvide partik-10 ler indeholdende 12,2 vægt% Gd. Wr 7,4. T^/2 > ^4 timer.
SRRE 6,4 s'1 mM-1. D 1,3 μπι.
«V
Eksempel 14 2,6 g triætylentetraaminhexaeddikesyre (TTHA) og 15 loo mg 4-dimetylaminopyridin sattes til en suspension af 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) i 175 ml tørt DMSO. Der tilsattes 5,0 g N-(3-dimetylaminopro-pyl)-N'-ætylkarbodiimid og suspensionen omrørtes i 22 timer ved stuetemperatur. Den omrørtes reaktionsblanding 20 afkøledes i et isbad, der tilsattes gradvis 100 ml destilleret vand og isbadet fjernedes, blandingen omrørtes i 30 minutter og pH-værdien reguleredes til 6,5. Der tilsattes en opløsning af 2,15 g GdCl^.e^O i 20 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,7 og suspensio-25 nen omrørtes i 30 minutter. Partiklerne rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 2. Der vandtes 1,4 g hvide partikler indeholdende 4,2 vægt% Gd. W 4,3. T. > -1 -1 r 24 timer. SRRE 3,4 s mM . D 1,1 μπι.
3V
30 Eksempel 15 TTHA bandtes til 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) som beskrevet i eksempel 14.
pH-værdien reguleredes til 6,5 og der tilsattes en opløsning af 1,4 g MnC^^^O i 20 ml destilleret vand.
35 pH-værdien reguleredes til 5,7 og suspensionen omrørtes i 30 minutter. Fartiklerne rensedes og isoleredes som be- 26
DK 164486 B
skrevet i eksempel 2. Der vandtes 1,7 g hvide partikler indeholdende 0,9 vægt% Mn. W 4,6. T-, n > 24 timer. SRRE -1 -1 r x/2 4,6s mM .D 1,1 um.
av r 5 Eksempel 16 1,5 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) kvæl-dedes i 30 ml destilleret vand, der tilsattes gradvis 1,6 ml epiklorhydrin og 5,2 ml 2 M NaOH i løbet af 2 timer mens suspensionen rystedes ved stuetemperatur. Der 10 tilsattes 9 mg natriumborhydrid og opløsningen rystedes i 24 timer ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med destilleret vand efterfulgt af gensuspendering i 50 ml destilleret vand. Der tilsattes 2,4 g 1,6-15 diaminohexan og suspensionen rystede i 22 timer ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med destilleret vand efterfulgt af vask med tørt DMF.
Partiklerne gensuspenderedes i tørt DMF, der til-20 sattes 5,4 g af bisanhydridet af DTPA og suspensionen omrørtes i 17 timer ved stuetemperatur. pH-værdien reguleredes til 10, suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med destilleret vand. Partiklerne gensuspenderedes i 50 ml de-25 stilleret vand, pH-værdien reguleredes til 6,0, der tilsattes en opløsning af 0,94 g GdCl^.ei^O i 20 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 5,1. Suspensionen omrørtes i 30 minutter, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt med destilleret 30 vand. Partiklerne tørredes i vakuum med 50°C. Der vandtes 1,2 g hvide partiker indeholdende 16,2 vægt% Gd. Partiklerne kvælder afvand. > 24 timer. Ved suspende ring af 30 mg i partiklerne i 5 ml glycerol/vand 1:2,13 (rumfang) gik T-, ned fra 1926 ms til 153 ms. D 1,2 μια.
-L &V
Eksempel 17 27
DK 164486 B
En opløsning af 0,6 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 15 ml tør acetone sattes til en suspension af 1,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) i 20 ml tør acetone.
5 Suspensionen rystedes i 20 minutter ved stuetemperatur og opløsningsmidlet fjernedes efter centrifugering. Partiklerne vaskedes med acetone og gensuspenderedes i 50 ml acetone hvorpå der tilsattes 2,3 g 1,6-diaminohexan. Suspensionen rystedes i 18 timer ved stuetemperatur, op-10 løsningsmidlet fjernedes efter centrifugering og partiklerne vaskedes med acetone.
Partiklerne gensuspenderedes i tørt DMF, der til-sattes 1,3 g af bisanhydridet af DTPA og blandingen ora-rørtes i 24 timer ved stuetemperatur. Der tilsattes 100 15 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 10 og suspensionen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand. Partiklerne gensuspenderedes i 30 ml destilleret 20 vand, pH-værdien reguleredes til 6,1 og der tilsattes en opløsning af 1,36 g GdCl^-OE^O i 20 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,3 og suspensionen rystedes i 30 minutter efterfulgt af centrifugering. Den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grun-25 digt med destilleret vand. Partiklerne tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 0,7 g hvide partikler indeholdende 2,7 vægt% Gd. Partiklerne kvælder i vand. 2 timer.
SRRE 1,9 s“1mM“1. D 1,5 μιη.
av 30 Eksempel 18 1,5 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) kvæl-dedes i 30 ml destilleret vand, der tilsattes gradvis 1,57 ml epiklorhydrin og 5,2 ml 2 M NaOH i løbet af 2 timer mens suspensionen rystedes ved stuetemperatur. Der 35 tilsattes 9 mg natriumborhydrid og suspensionen rystedes i 24 timer ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugere- 28
DK 164486 B
des, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med destilleret vand og gensuspenderedes i 50 ml destilleret vand. Der tilsattes 1,6 g diætylentriamin og 1 ml 0,2 M opløsning af NaHCO^ i destilleret vand og 5 suspensionen omrørtes i 22 timer ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes med destilleret vand, 0,1 M eddikesyre og slut på ny med destilleret vand.
Partiklerne gensuspenderedes i 50 ml destilleret 10 vand, en opløsning af 5,7 g kloreddikesyre i 30 ml destilleret vand reguleredes til en pH-værdi på 7,0 med 2M NaOH og 1 M NaHCO^ og opløsningen sattes til suspensionen. Suspensionen omrørtes i 17 timer ved stuetemperatur og suspensionen centrifugeredes. Den ovenstående 15 væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand.
Partiklerne gensuspenderedes i 50 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 6,0. Der tilsattes en opløsning af 0,94 g GdCl^-G^O i 20 ml vand, pH-vær-20 dien reguleredes til 5,8 og suspensionen omrørtes i 30 minutter efterfulgt af centrifugering. Den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt med de-stileret vand. Partiklerne tørredes i vakuum ved 50°C.
Der vandtes 1,1 g hvide partikler indeholdende 2,1 vægt% 25 Gd. Partiklerne kvælder i vand. > 24 timer. Ved su
spendering af 30 mg af partiklerne i 5 ml glycerol/vand 1:2,13 (rumfang) gik T, ned fra 1926 ms til 1147 ms. D
-L dv 1,5 [im.
30 Eksempel 19
En opløsning af 0,9 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 30 ml tør acetone sattes til en suspension af 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) i 60 ml tør acetone. Suspensionen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur 35 og centrifugeredes og den ovenstående væske fjernedes. Partiklerne vaskedes med acetone og gensuspenderedes i 40 ml acetone. Der tilsattes 2,4 g triætylentetraamin 29
DK 164486 B
og suspensionen omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur. Blandingen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes først med acetone og derpå med destilleret vand.
5 Partiklerne gensuspenderedes i 50 ml destilleret vand. Der tilsattes 3,2 g bromeddikesyre. pH-værdien reguleredes til 9,5, blandingen rystedes i 24 timer og der tilsattes 2 M NaOH så at pH-værdien holdes på 7-9. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes, 10 partiklerne vaskedes med destilleret vand og partiklerne gensuspenderedes i 50 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 6,0, der tilsattes en opløsning af 0,8 g EuCl^.eiLjO i 20 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,0 og suspensionen omrørtes i 30 minutter.
15 Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand. Partiklerne tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 1,5 g hvide partikler indeholdende 1,0 vægt% Eu. Wr 13,3.
T. /0 4,5 time. SRRE 0,21 s‘‘1mM“1. D 1,5 pm.
J_ / Δ clV
20
Eksempel 20
En opløsning af 0,9 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 30 ml tør acetone sattes til en suspension af 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) i 60 ml tør acetone.
25 Suspensionen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur og centrifugeredes hvorpå den ovenstående væske fjernedes. Partiklerne vaskedes med acetone og gensuspenderes i 40 ml acetone. Der tilsattes 3,9 g pentaætylenhexamin og suspensionen omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur.
30 Partiklerne behandledes derefter som i eksempel 19, dog således at 3,2 g bromeddikesyre erstattedes med 4,8 g. pH-værdien af de gensuspenderedes partikler reguleredes til 5,5, der tilsattes en opløsning af 3,2 g FeCl^-OI^O i 20 ml destilleret vand, pH-værdien regule-35 redes til 5,3 og suspensionen omrørtes i 30 minuter. Suspensionen centrifugeredes, den ovenstående væske fjernedes og partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand.
30
DK 164486 B
Partiklerne tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes lf7 g hvide partikler indeholder 4, 6 vægt% Fe. W 12,7. T, > . -1 -1 r ^ ^ 24 timer. SRRE 0,11 s mM , D 1,5 μιη.
aV
5 Eksempel 21 10 g stivelses-mikrokugler (eksempel 1, type C) suspenderedes og kvældedes i 150 ml af en vandig opløsning af 15 g natriumhydroxid og 25 g natriumkloracetat. Blandingen omrørtes ved 40°C natten over. Mikrokuglerne 10 opsamledes på et filter og vaskedes ved suspendering og omrøring efterfulgt filtration under anvendelse af ætanol, ætanol og vand i rækkefølge. Den vandige suspension neutraliseredes til pH 5 med eddikesyre. Dette efterfulgtes af en yderligere vask med ætanol og tørring 15 i vakuum ved 60°C i 24 timer. Der vandtes 9,75 g karbo-xylmetylgelperler. Produktet indeholdt 2,1 milliækvivalent karboxylatgrupper pr. g. W 10,9. D 140 μπι.
]. SV
Eksempel 22 20 1 g karboxymetylerede stivelsesgelperler (eksem pel 21) suspenderedes og kvældedes i 5 ml vand. pH-vær-dien reguleredes til 8,4. Der tilsattes en opløsning af 0,2 g MnC^^^O i 5 ml vand og blandingen omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur. Produktet opsamledes på et 25 filter og vaskedes på filteret med vand. Det vaskede produkt afvandedes ved omrøring ved 99,5%s ætanol i 20 minutter og tørredes i vakuum ved 60°C i 24 timer. Der vandtes 0,7 g hvide partikler indeholdende 4,6 vægt% Mn. Wr 8. SRRE 0,01 s^mM-1. D=tt 120 \m.
30
Eksempel 23 1,5 g karboxymetylerede stivelsesgelperler (eksempel 21) suspenderedes og kvældedes i 75 ml destilleret vand. pH-værdien var 6,3. Der tilsattes en opløsning 35 af 0,82 g CuS04.5H20 i 25 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,5 og suspensionen omrørtes i 30 minutter.
31
DK 164486 B
Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes grundigt på filteret med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 0,8 g blågrønne partikler indeholdende 6,3% Cu. W 25. SRRE 0,3 s ^mM D 175 μπι. Ud-5 skiftning af CuSO^ 5^0 med 1,23 g GdCl^-61^0 gav 0,8 g hvide partikler indeholdende 10,6 vægt% Gd. Wr 5,6.
SRRE 0,1 s'^W"1. D „ 85 μπι.
av
Eksempel 24 10 1,5 g karboxymetyldextran-gelperler (CM-"Sepha- (S) dex" , C 25, leveret fra Pharmacia Fine Chemicals AB, uppsala, Sverige) indeholdende 4,5 milliækvivalenter karboxylgrupper pr. g tørstof kvældedes i 100 ml destil leret vand. pH-værdien reguleredes til 6,0 og der tilsat-15 tes under omrøring en opløsning af 2,76 g GdCl^.ei^O i 30 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,5 og partiklerne omrørtes i 30 minutter. Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes grundigt på filteret med 0,9% v/r NaCl efterfulgt af destilleret vand. Partikler-20 ne tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 0,8 g hvide partikler indeholdende 18,3 vægt% Gd. Wr 15,6. SRRE 0,1 s_1mM-1. D 100-300 μπι.
Udskiftning af CM-"Sephadex'® C 25, med 1,5 g kar- db boxymetyldextran-gelperler (CM-"Sephadex,wy C 50, leveret 25 fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) indeholdende 4,5 milliækvivalenter karboxylatgrupper pr. g tørstof og udskiftning af GdCl^.ei^O med 1,98 g
CrCl-.6H90 gav 0,8 g sorte partikler indeholdende 0,14 3 1 -1 -1 vægt% Cr. Wr 3,8. SRRE 1,0 s mM . D 60-200 μπι.
30
Eksempel 25 2,0 g dextrangelperler ("Sephadex1® G 50, leveret fra Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige) kvældedes i 150 ml destilleret vand. Der tilsattes 0,43 ml 35 epiklorhydrin og 1,0 ml triætylamin og suspensionen rystedes i 24 timer ved stuetemperatur. Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes på filteret med destilleret vand 32
DK 164486 B
og gensuspenderedes i 150 ml destilleret vand. Der til-sattes 3,0 g polyætylenamin ("Polymin'*-' SN, leveres fra Badische Anilin- & Sodafabrik, Ludwigshagen, Forbundsrepublikken Tyskland) og suspensionen rystedes i 24 ti-5 mer ved stuetemperatur. Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes på filteret med destilleret vand og gensuspenderedes i 150 ml destilleret vand. Der tilsattes 3,4 g bromeddikesyre, pH-værdien reguleredes til 9,5 og suspensionen rystedes i 24 timer. Partiklerne opsamledes 10 på et filter, vaskedes på filteret med destilleret vand, gensuspenderedes i 100 ml destilleret vand, hvorpå pH-værdien reguleredes til 6,3. En opløsning af 0,75 g GdCl3.6H20 i 20 ml destilleret vand tilsattes og suspensionen rystedes i 30 minutter ved stuetemperatur. Partiklerne opsam-15 ledes på et filter, vaskedes grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 1,7 g hvide partikler indeholdende 1,3 vægt% Gd. Wr 15,6.
SRRE 0,32 s^mM-1. D 25-100 μπι.
20 Eksempel 26 2 g tværbundne tiolhydroxypropyl-gelperler (f rein'll stillet ud fra tværbundne dextrangelperler "Sephadex"^ G 50 ved den metode der er beskrevet for tiolhydroxypropylagarose-gel-perler i Acta. Chem. Scand. B 29 (1975) 471-474 af R: Axén, 25 H. Drevin og J. Carlsson) med D 63 μιη og et tiolgruppe-indhold på 106 μιηοΐ/g kvældedes i 50 ml dimetylsulfoxid. Efter centrifugering tilsattes der 30 ml dimetylsulfoxid.
Der tilsattes 0,52 g af det bisanhydrid af ætylendiamin-tetraeddikesyre (EDTA),der er fremstillet ligesom DTPA-30 anhydridet i eksempel 2, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Partiklerne isoleredes ved centrifugering og der tilsattes 50 ml destilleret vand. Efter nogen tid for at muliggøre hydrolyse af uomsat EDTA-an-hydrid vaskedes partiklerne 6 gange med vand.
35 Der tilsattes 0,13 g CuS3^.5H20 i 30 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 5,0. Partiklerne iso- 33
DK 164486 B
leredes ved centrifugering og vaskedes med 0,9% v/r NaCl . efterfulgt af destilleret vand. Der vandtes 1,18 g lyseblå partikler indeholdende 1,7 vægt% Cu. Wr 8,3. SRRE 0,5 s ·*ΊηΜ *". Dav 65 μη.
5
Eksempel 27
Til 11 ml af suspensionen af karboxylmetylerede agarosegelperler indeholdende 12 mækvivalenter karboxy-1atgrupper pr. 100 ml suspension (CM-"Sepharose'^ CL 6B) 10 sattes der 100 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 5,0. Der tilsattes 0,36 g FeCl^.ei^O i 20 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 4,5. Blandingen omrørtes i 30 minutter. Partiklerne isolere-des ved centrifugering og vaskedes med 0,9%s v/r NaCl 15 efterfulgt af destilleret vand. Der vandtes 0,37 g brune partikler indeholdene 5,8 vægt% Fe. W^, 11,3. SRRE 0,1 s 1mM 1. D 45-165 pm.
Eksempel 28 20 2 g tværbundne tiolhydroxypropylagarose-gelperler hvor tiolgruppen er beskyttet med 2-tiopyridylgrupper (a-garose-OC^CH(OH)Cl^SS-pyridin (tiopropyl-"Sepharose"®^ 6B fra Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sverige)) omdannede (aktiveredes) til tiolformen, 25 agarose-OCI^CHiOHJCH^SH i henhold til den metode der er beskrevet i "Affinity Chromatography, principles and methods", Pharmacia Fine Chemicals, AB, Uppsala, Sverige 1979, side 43. De aktiverede partikler vaskedes med tørt dimetylsulfoxid og suspenderedes i 30 ml dimetylsulfoxid.
30 Der tilsattes 0,72 g af bisanhydridet af DTPA og blandingen rystedes i 16 timer. Partiklerne isoleredes ved centrifugering og der tilsattes 50 ml destilleret vand. Efter vask 6 gange med vand suspenderedes partiklerne i 100 ml destilleret vand og pH-værdien reguleredes til 35 4,3.
34
DK 164486 B
Der tilsattes 0,11 g FeCl2.6H20 i 25 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 4 og blandingen om-rørtes i 20 minutter. Partiklerne vaskedes med 0,9%s v/r NaCl og destilleret vand. Der vandtes 1,4 g brune par-5 tikler indeholdende 4,8 vægt% Fe. Wr 10,5. SRRE 0,1 s ^ mM *". D 45-165 |im.
Eksempel 29
Til 3 ml af en suspension af agarose-10 0CH2CH(0H)CH20-(CH2)4-0CH2CH(0H)CH2N(CH2C00H)2 gelperler (chelaterende "Sepharose" ® 6B) blandedes med 10 ml fosfatpuffer pH 5,8 sattes der 0,40 g MnCl2.4H20 i 10 ml fosfatpuffer pH 5,8 og blandingen rystedes i 1,5 time ved pH 5,1. Partiklerne opsamledes på et filter, vaske-15 des grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 0,1 g hvide partikler indeholdende 4.5 vægt% Mn. Partikler kvælder i vand. Ved suspendering af 30 mg af partiklerne i 5 ml glycerol/vand 1:2,13 (rumfang) gik ned fra 1926 ms til 567 ms (37°C, 10 MHz).
20 D 40 μια.
SV
Eksempel 30 ' 35 ml suspension af agarose-OCH2CH(OH)CH2G- (CH2)4-OCH2CH(OH)CH2N(CH2COOH)2 gelperler (chelaterende 25 "Sepharose'® 6B) fortyndedes med 100 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 4,5 og der tilsattes en opløsning af 0,3 g GdCl2.6H20 i 20 ml destilleret vand. pH-værdien reguleredes til 5,0 og suspensionen rystedes i 30 minutter. Partiklerne opsamledes på et filter, vaske-30 des grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 1,7 g hvide partikler indeholdende 5.5 vægt% Gd. W 15,6. SRRE 0,3 s^mM-1. D 40 |im.
ir av
Eksempel 31 35 2,0 g cellulosepartikler ("Sigmacell" type 20 fra
Sigma Chemical Company, St. Louis, USA) suspenderedes i 35
DK 164486 B
100 ml destilleret vand. Der tilsattes 0,43 ml epiklor-hydrin og 1,0 ml triætylamin og suspensionen rystedes i 24 timer ved stuetemperatur. Partiklerne opsamledes på' et filter, vaskedes på filteret med destilleret vand 5 og gensuspenderes i 100 ml destilleret vand. Der tilsattes 3,0 g diætyltriamin og suspensionen rystedes i 24 timer ved stuetemperatur. Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes på filteret med destilleret vand og gensuspenderedes i 100 ml destilleret vand. Der tilsattes 3,4 g brom-10 eddikesyre, pH-værdien reguleredes til 9,5 og suspensionen rystedes i 24 timer. Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes på filteret med destilleret vand, gensuspenderedes i 100 ml destilleret vand hvorp*å pH-værdien reguleredes til 6,2. Der tilsattes en opløsning af 0,3 15 g FeCl3-6H20 i 20 ml destilleret vand, pH-værdien reguleredes til 5,3 og suspensionen rystedes i 3 timer ved stuetemperatur. Partiklerne opsamledes på et filter, vaskedes grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 1,0 g brune partikler indeholdende 1,0 20 vægt% Fe. Wr 4,2. SRRE 0,21 s^mM-1. Dav 30 μπι.
Eksempel 32 l,4,7,10-tetraazacyklododecan-N,N,-N' '-^N' 1 '-te-traeddikesyre (DOTA) fremstilledes ved den metode der 25 er beskrevet i Inorg. Chem. 1_9 (1980) 1319 af J.F.
Desreux og omsattes med glycinbenzylester ved den blandede anhydridmetode,som er beskrevet i Biochem. Biophys.
Res. Comm. 1J_ (1977) 581, eller karbodiimidmetoden som beskrevet i eksempel 14,som følger: 12,8 g DOTA i tørret 30 DMSO sattes forsigtigt til en opløsning af 6,7g N-(3-di-metylaminopropyl)-N'-ætyl-karbodiimid-hydroklorid og 400 mg Ν,Ν-dimetylaminopyridin i DMSO. Efter 30 minutter tilsattes der dråbevis i løbet af 1 time en opløsning af 10,6 g glycinbenzylester-p-toluensulfonat og 3,21 g N-35 metylmorfolin. Opløsningen omrørtes i 22 timer og frysetørredes. Remanensen opløstes i vand og vaskedes flere gange med kloroform ved pH 2 og 10. Den resulterende vand- 36
DK 164486 B
opløsning inddampedes og råproduktet vaskedes med ætanol/, vand.
1,0 g DOTA-glycinbenzylester opløstes i destilleret vand, der tilsattes 670 mg GdCl^ og blandingen op-5 varmedes til 80°C under omrøring. pH reguleredes til 10 og 11 med NaOH og omrøringen fortsattes i 1 time. Efter afkøling af den uklare opløsning reguleredes pH til 5-6 og opløsningen blev klar. Opløsningsmidlet afdampedes og remanensen blev optaget i tørt DMSO. Produktet bandtes 10 til 2,0 g stivelsesgelperler (eksempel 1, type B) på den måde som er beskrevet i eksempel 14. Partiklerne rensedes og isoleredes som beskrevet i eksempel 2. Partiklerne kvælder i vand. Der vandtes 1,5 g hvide partikler indeholdende 2,3 vægt% Gd. W 8,7. SRRE 2,0 s ^mM ^. D 1,1 r r r ' av 15 μπι. T^/2 ^ i*111®*··
Eksempel 33 0,50 g stivelses-mikrokugler (eksempel 1, type E) suspenderedes og kvældedes i destilleret vand. Der 20 tilsattes langsomt under omrøring ved 60°C 25 ml 0,48%s v/r vandig opløsning af KMnO^. Blandingen omrørtes i 0,5 time og henstod natten over. Ved kontakt med kulhydratet reduceredes KMnO^ til en i høj grad dispergeret uopløselig form af Mn(IV)-oxidationtrinet fanget i mikrokugler-25 ne, og den partielle oxidation af kulhydratet forøgede kvældning. Partiklerne fraskiltes ved centrifugering, vaskedes med destilleret vand, afvandedes med ætanol og tørredes ved 60°C i vakuum i 36 timer. Der vandtes 0,46 g partikler indeholdende 7,5 vægt% Mn. Wr 14,2. Partik-30 lerne var nedbrydelige med amylase. D&v 14+8 μπι.
Den specikke relaxationsrate-forøgelse (SRRE) måltes i en NMR-protonspin-analysator (RADX Corp. Houston Texas, USA) ved 10 MHz i glycerol/vand 1:2,13 (rumfang) ved 37°C: 0,012 s^mM-1.
Eksempel 34 37
DK 164486 B
1.0 g tørre stivelsesgelperler (eksempel l, type D) kvældedes i 2 timer med en opløsning af 0,12 g dimer-kaptoravsyre med en pH-værdien på 6,5 og tørredes der- 5 efter. De tørrede stivelsesgelperler kvældedes i 2 timer med en opløsning af 0,51 g GdCl^.eH^O i 14 ml destilleret vand. Partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 1,3 g hvide partikler indeholdende 9,8 vægt% Gd. Wr 4,6. SRRE 15,4 10 s-1mM-1. D 1,3 um.
av ^
Eksempel 35 1.0 g dextrangelperler ("Sephadex'® G 50) kvældedes i 2 timer i en opløsning af 0,5 g Gdcl^.ei^O i 8 ml de- 15 stilleret vand ved en pH-værdi på 5,5 og tørredes derefter. De tørre dextrangelpartikler kvældedes i 2 timer med en opløsning af 0,48 g .121^0 i 8 ml destil leret vand. Partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 50°C. Der vandtes 1,6 20 g hvide partikler indeholdende 2,0 vægt% Gd. 4,6.
SRRE 9,6 s^mM-1. D 35-130 μπι.
Eksempel 36 2.0 g karboxymetyldextran-gelperler (CM "Sepha-25 dex'® C 25) kvældedes i 2 timer med en opløsning af 1,2 g FeCl^.6H20 i 6 ml destilleret vand ved en pH-værdi på 6 og tørredes derefter. De tørre dextrangelperler kvældedes i 2 timer med 8 ml 5M NaOH. Partiklerne vaskedes grundigt med destilleret vand og tørredes i vakuum ved 30 50°C. Der vandtes 1,5 g hvide partikler indeholdende 11 vægt% Fe. Wr 9,2. SRRE 0,2 s^mM-1. D 40-160 μπι.
DK 164486B
Eksempel 37 38 0,50 g gadolinium(III)-fosfat-dextrangelperler blev fremstillet i overensstemmelse med eksempel 35 og suspenderedes i 10 ml vandigt 0,9%s v/r NaCl. Suspensio-5 nen fyldtes i en 10 ml stor ampul og steriliseredes. Suspensionen indeholdt 1,0 mg Gd/ml.
Eksempel 38 0,328 g gadolinium(III)-DTPA-stivelsesgelperler 10 blev fremstillet i overensstemmelse med eksempel 13 og suspenderedes i 10 ml 0,9%s steril vandig opløsning af NaCl. Suspensionen fyldtes i en 10 ml stor ampul. Tilberedningen udførtes aseptisk. Den isotoniske suspension indeholde 4 mg Gd/ml.
15
Eksempel 39 0,37 g gadolinium(III)-stivelsesgelperler blev fremstillet i overensstemmelse med eksempel 17 og suspenderet i 10 ml 0,9%s vandig opløsning af NaCl. Suspensio-20 nen fyldtes i en 10 ml stor ampul og steriliseredes. Suspensionen indeholdt 1 mg Gd/ml.
Eksempel 40 1,0 g jern(III)-cellulosepartikler blev fremstillet 25 i overensstemmelse med eksempel 31 og suspenderet i 100 ml destilleret vand indeholdt 50 g flydende sorbitol, konserveringsmiddel efter behov og et farvende stof efter behov.
Suspensionen fyldtes i en 100 ml stor flaske. Su-30 spensionen indeholdt 0,1 mg Fe/ml.
Claims (12)
1. Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies, kendetegnet ved at midlet indeholder et fysiologisk tolerabelt, vanduop-løseligt, hydroxylgruppeholdigt makromolekylært produkt 15 i partikelform, hvilket makromolekylære produkt omfatter mindst en forbindelse udvalgt blandt polymere og polyme-riserede kalhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og derivater deraf, hvilken makromolekylær forbindelse tjener som bærer for mindst én ikke-radioaktiv paramag-20 netisk metalspecies, eventuelt yderligere indeholdende mindst én farmaceutisk bærer eller excipient.
2. Diagnostisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved at det makromolekylære produkt er tværbundet til et tredimensionalt netværk som er uopløseligt, men 25 kvældbart i vand.
3. Diagnostisk middel ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at den ikke-radioaktive paramagne-tiske metalspecies er kemisk bundet til den makromolekylære forbindelse.
4. Diagnostisk middel ifølge krav 2, kendeteg net ved at den ikke-radioaktive metalspecies er et vanduopløseligt eller tungtopløseligt stof som i det mindste delvis udfylder hulrum i den makromolekylære forbindelse. DK 164486 B
5. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved at det makro- molekylære produkt er i form af vandkvældbare partikler som i den vandkvældede tilstand indeholder 10-98 vægt% 5 vand.
6. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved at det makro-molekylære produkt er i form af vandkvældbare partikler som i vandkvældet tilstand har en partikelstørrelse i 10 området fra 0,01-1000 μπι.
7. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved at det makromolekylære produkt er nedbrydeligt i dyrelegemet.
8. Diagnostisk middel ifølge krav 7, kende-15 t e g n e t ved at den makromolekylære forbindelse er enzymnedbrydelig af hydrolaser.
9. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved at det ikke-radioaktive paramagnetiske metal er udvalgt blandt grund-20 stofferne med atomnumrene 21-29, 42, 44 og 57-70.
10. Diagnostisk middel ifølge krav 9, kendetegnet ved at det ikke-radioaktive paramagnetiske metal er udvalgt blandt gadolinium, erbium, europium, dysprosium, holmium, mangan, jern, nikkel, krom og kobber.
10 Patentkrav
11. Diagnostisk middel ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved at det ikke-radioaktive paramagnetiske metal er til stede i det makromolekylære produkt i form af et chelatkompleks.
12. Anvendelse af en ikke-radioaktiv paramagnetisk me-30 talspecies og et fysiologisk tolerabelt, vanduopløseligt, hydroxylgruppeholdigt partikelformet makromolekylært produkt omfattende mindst en forbindelse udvalgt blandt polymere og polymeriserede kulhydrater og polymeriserede sukkeralkoholer og derivater deraf til fremstilling af 35 et diagnostisk middel til anvendelse ved NMR- eller ultralydsdiagnostik.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8405501A SE465909B (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Partikelformat diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| SE8405501 | 1984-11-01 | ||
| SE8405500 | 1984-11-01 | ||
| SE8405500A SE465908B (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Diagnosticeringspartiklar innehaallande en paramagnetisk metall |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK500085D0 DK500085D0 (da) | 1985-10-31 |
| DK500085A DK500085A (da) | 1986-05-02 |
| DK164486B true DK164486B (da) | 1992-07-06 |
| DK164486C DK164486C (da) | 1992-11-23 |
Family
ID=26658808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK500085A DK164486C (da) | 1984-11-01 | 1985-10-31 | Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies og anvendelse heraf til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985233A (da) |
| EP (1) | EP0184899B1 (da) |
| JP (1) | JPH0678246B2 (da) |
| DE (1) | DE3577185D1 (da) |
| DK (1) | DK164486C (da) |
| NO (1) | NO169525C (da) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0330801A1 (en) * | 1983-02-08 | 1989-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
| US4735796A (en) * | 1983-12-08 | 1988-04-05 | Gordon Robert T | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
| SE463651B (sv) * | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
| US6203777B1 (en) * | 1983-12-21 | 2001-03-20 | Nycomed Imaging As | Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using carbohydrate particles |
| AU6621586A (en) * | 1985-11-18 | 1987-06-02 | University Of Texas System, The | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| US5679323A (en) * | 1986-07-03 | 1997-10-21 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte-specific receptor-mediated endocytosis-type compositions |
| US5219554A (en) | 1986-07-03 | 1993-06-15 | Advanced Magnetics, Inc. | Hydrated biodegradable superparamagnetic metal oxides |
| US4951675A (en) * | 1986-07-03 | 1990-08-28 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging |
| US4770183A (en) * | 1986-07-03 | 1988-09-13 | Advanced Magnetics Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic particles for use as nuclear magnetic resonance imaging agents |
| US5342607A (en) * | 1986-07-03 | 1994-08-30 | Advanced Magnetics, Inc. | Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5352432A (en) * | 1986-07-03 | 1994-10-04 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents |
| US5284646A (en) * | 1986-07-03 | 1994-02-08 | Advanced Magnetics Inc. | Hepatocyte specific receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
| FR2612400A1 (fr) * | 1987-03-16 | 1988-09-23 | Centre Nat Rech Scient | Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale |
| DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5049667A (en) * | 1987-04-14 | 1991-09-17 | Guerbet S.A. | Nitrogen-containing cyclic ligands |
| US5154179A (en) * | 1987-07-02 | 1992-10-13 | Medical Magnetics, Inc. | Device construction and method facilitating magnetic resonance imaging of foreign objects in a body |
| DE3724188C2 (de) * | 1987-07-17 | 1995-05-18 | Heinz Dr Gries | Metallhaltige Oligosaccharid-Polysulfate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US6013531A (en) * | 1987-10-26 | 2000-01-11 | Dade International Inc. | Method to use fluorescent magnetic polymer particles as markers in an immunoassay |
| GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
| GB8813144D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | Nycomed As | Compositions |
| ATE139431T1 (de) | 1988-08-04 | 1996-07-15 | Advanced Magnetics Inc | Von einem rezeptor induziertes kontrastmittel für den endocytose-typ mri |
| US5213788A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-25 | Ranney David F | Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement |
| US5314681A (en) * | 1988-12-23 | 1994-05-24 | Nycomed Innovation Ab | Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
| GB8916780D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| GB8916782D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| US5393525A (en) * | 1989-07-21 | 1995-02-28 | Nycomed Imaging As | Contrast medium comprising superparamagnetic or ferromagnetic particles capable of increasing viscosity after administration |
| GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| US5358702A (en) * | 1990-04-10 | 1994-10-25 | Unger Evan C | Methoxylated gel particle contrast media for improved diagnostic imaging |
| US5368840A (en) * | 1990-04-10 | 1994-11-29 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging |
| DE69131721T2 (de) * | 1990-04-10 | 2000-03-02 | Imarx Pharmaceutical Corp., Tucson | Polymere als Kontrastmittel bei magnetischer Resonanz |
| US5215680A (en) * | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
| US5268165A (en) * | 1990-10-16 | 1993-12-07 | Biomedical Frontiers, Inc. | Polymer-deferoxamine-ferric iron adducts for use in magnetic resonance imaging |
| US5236693A (en) * | 1990-11-14 | 1993-08-17 | Brigham And Women's Hospital | Medical ultrasound contrast agent and method of using same |
| US5370901A (en) * | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5310539A (en) * | 1991-04-15 | 1994-05-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Melanin-based agents for image enhancement |
| DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DK0586524T3 (da) * | 1991-06-03 | 1997-05-20 | Nycomed Imaging As | |
| ES2110500T3 (es) * | 1991-06-11 | 1998-02-16 | Meito Sangyo Kk | Material compuesto oxidado que comprende carboxipolisacarido soluble en agua y oxido de hierro magnetico. |
| ES2076773T3 (es) * | 1991-06-17 | 1995-11-01 | Dade Int Inc | Proceso para producir particulas de polimero magneticamente sensible y aplicacion de las mismas. |
| US5250284A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-05 | Arnon Krongrad | Method for increasing nuclear magnetic resonance signals in living biological tissue using zinc |
| JPH07501331A (ja) * | 1991-11-19 | 1995-02-09 | イマアーレクス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 改良された診断用の造影のためのゲル粒子造影剤 |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| JP2911674B2 (ja) * | 1992-02-20 | 1999-06-23 | 明治乳業株式会社 | 消化管造影用組成物 |
| AU663572B2 (en) * | 1992-03-27 | 1995-10-12 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Tetraazacyclododecane derivative and its use |
| EP0580878B1 (en) * | 1992-06-01 | 1996-01-10 | BASF Aktiengesellschaft | The use of dispersions of magneto-ionic particles as MRI contrast media |
| EP0654973A4 (en) * | 1992-07-21 | 1995-08-09 | Gen Hospital Corp | ARRANGEMENT FOR DELIVERING MEDICINES TO THE LYMPHIC TISSUE. |
| US5817292A (en) * | 1992-10-14 | 1998-10-06 | Nycomed Imaging As | MR imaging compositions and methods |
| WO1994009056A1 (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-28 | Sterling Winthrop Inc. | Chelating polymers |
| ES2140469T3 (es) * | 1992-10-14 | 2000-03-01 | Nycomed Imaging As | Composiciones y metodos terapeuticos y de diagnostico por obtencion de imagenes. |
| US5401492A (en) * | 1992-12-17 | 1995-03-28 | Sterling Winthrop, Inc. | Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents |
| CA2154667A1 (en) * | 1993-02-02 | 1994-08-18 | Linda M. Gustavson | Directed biodistribution of small molecules |
| US5532006A (en) * | 1993-04-23 | 1996-07-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Magnetic gels which change volume in response to voltage changes for MRI |
| US6122540A (en) * | 1994-06-08 | 2000-09-19 | The Regents Of The University Of California | Noninvasive measurement of renal hemodynamic functions using magnetic resonance imaging |
| DE4428851C2 (de) * | 1994-08-04 | 2000-05-04 | Diagnostikforschung Inst | Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in der Diagnostik und Therapie |
| CA2160819A1 (en) * | 1994-10-21 | 1996-04-22 | Yuji Hashiguchi | Diagnostic imaging agent |
| DK81095A (da) * | 1995-07-11 | 1997-01-12 | Henrik S Thomsen | Peroralt MR-kontraststof til lever og øvre tarmkanal |
| FR2749082B1 (fr) * | 1996-05-24 | 1998-06-26 | Bio Merieux | Particules superparamagnetiques et monodispersees |
| NL1003776C2 (nl) * | 1996-08-09 | 1998-02-20 | Cooperatie Cosun U A | Milieuvriendelijke complexanten voor zware metalen |
| AU7104598A (en) | 1997-04-09 | 1998-10-30 | Philipp Lang | New technique to monitor drug delivery noninvasively (in vivo) |
| WO2002024588A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Glasstech, Inc. | Articulated forming mold for glass sheets |
| US20030100830A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-05-29 | Sheng-Ping Zhong | Implantable or insertable medical devices visible under magnetic resonance imaging |
| US20040143180A1 (en) * | 2001-11-27 | 2004-07-22 | Sheng-Ping Zhong | Medical devices visible under magnetic resonance imaging |
| JP2005531643A (ja) * | 2002-07-02 | 2005-10-20 | ユニベルシテア、メディッシュ、セントラム、ユトレヒト | 直径が少なくとも１マイクロメートルの粒子を含んでなる走査懸濁液 |
| EP1539249B1 (en) * | 2002-07-22 | 2008-07-09 | Bracco Imaging S.p.A. | Procedures of cellular labelling with paramagnetic complexes for mri applications |
| US8620406B2 (en) * | 2004-01-23 | 2013-12-31 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices visible by magnetic resonance imaging |
| US7761138B2 (en) | 2004-03-12 | 2010-07-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | MRI and X-ray visualization |
| US7483732B2 (en) * | 2004-04-15 | 2009-01-27 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Magnetic resonance imaging of a medical device and proximate body tissue |
| ES2331195T3 (es) | 2004-07-15 | 2009-12-23 | Gynaecologiq B.V. | Composicion y metodo para imagineria medica de cavidades corporales. |
| US7778684B2 (en) * | 2005-08-08 | 2010-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | MRI resonator system with stent implant |
| US20070239256A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-10-11 | Jan Weber | Medical devices having electrical circuits with multilayer regions |
| US10996218B2 (en) | 2008-03-11 | 2021-05-04 | Ournextbaby Llc | Methods for chemotaxis / redox driven separation of X and Y chromosome bearing sperm and their insemination in gender specific menstrual cycles |
| NL2003660C2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-19 | Giskit B V | Composition and method for medical imaging of body cavities. |
| EP2619573B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-06-14 | Urobiologics LLC | Use of female mammal's urine for determination of fetal gender related characteristics |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862920A (en) * | 1956-06-07 | 1958-12-02 | Ohio Commw Eng Co | Ferrous carboxymethyl dextran |
| GB1175834A (en) * | 1966-04-07 | 1969-12-23 | Atomic Energy Authority Uk | Improvements in or relating to the Chemical Production of Metal-Containing Materials as Particles and other Configurations |
| US3563978A (en) * | 1968-05-15 | 1971-02-16 | Irving L Ochs | Polyvalent metal complexes of natural polymers |
| US3928581A (en) * | 1972-09-13 | 1975-12-23 | Astra Laekemedel Ab | Certain polymer-iron complexes for treatment of iron deficiency |
| SE431214B (sv) * | 1977-06-02 | 1984-01-23 | Klaus H Mosbach | Sett att framstella magnetiska polymerpartiklar som berare av en foretredesvis biologiskt aktiv substans |
| SE409694B (sv) | 1978-01-02 | 1979-09-03 | Odlund Bjorn Alf Ingemar | Lastningsmaskin |
| US4370476A (en) * | 1979-07-17 | 1983-01-25 | Usher Thomas C | Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4452773A (en) * | 1982-04-05 | 1984-06-05 | Canadian Patents And Development Limited | Magnetic iron-dextran microspheres |
| HU186077B (en) * | 1982-06-16 | 1985-05-28 | Afit Iv Autojavito Vallalat | Device for blocking the hand brake lever |
| WO1984002643A1 (en) * | 1983-01-10 | 1984-07-19 | Robert Thomas Gordon | Method for enhancing nmr imaging; and diagnostic use |
| US4731239A (en) * | 1983-01-10 | 1988-03-15 | Gordon Robert T | Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use |
| NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
| US4423158A (en) * | 1983-01-27 | 1983-12-27 | Gelinnovation Handelsaktiebolag | Ion adsorbent for metals having a coordination number greater than two |
| DK148251C (da) | 1983-02-18 | 1985-10-14 | Dansk Gartneri Tek As | Lukkemekanisme til under et tag paa raekke ophaengte gardinparter |
| FR2550449B1 (fr) * | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
| CA1242643A (en) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Nmr imaging utilizing chemical shift reagents |
| CA1243602A (en) * | 1983-08-25 | 1988-10-25 | Hong-Ning Yeung | Methods for enhancing the contrast in nmr imaging |
| US4615879A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
| SE463651B (sv) * | 1983-12-21 | 1991-01-07 | Nycomed As | Diagnostikum och kontrastmedel |
| US4728575A (en) * | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
| GB8413849D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Amersham Int Plc | Nmr contrast agents |
| JPS6162785A (ja) | 1984-09-04 | 1986-03-31 | 日本プライブリコ株式会社 | 耐摩耗・耐火材ライニング用アンカ− |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| US4822594A (en) * | 1987-01-27 | 1989-04-18 | Gibby Wendell A | Contrast enhancing agents for magnetic resonance images |
-
1985
- 1985-10-25 DE DE8585307738T patent/DE3577185D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-25 EP EP85307738A patent/EP0184899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-31 DK DK500085A patent/DK164486C/da active
- 1985-10-31 NO NO854349A patent/NO169525C/no unknown
- 1985-11-01 JP JP60244240A patent/JPH0678246B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-01 US US06/793,899 patent/US4985233A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0184899A1 (en) | 1986-06-18 |
| DK500085D0 (da) | 1985-10-31 |
| NO169525C (no) | 1992-07-08 |
| JPH0678246B2 (ja) | 1994-10-05 |
| NO169525B (no) | 1992-03-30 |
| JPS61155338A (ja) | 1986-07-15 |
| DK500085A (da) | 1986-05-02 |
| EP0184899B1 (en) | 1990-04-18 |
| DE3577185D1 (de) | 1990-05-23 |
| NO854349L (no) | 1986-05-02 |
| DK164486C (da) | 1992-11-23 |
| US4985233A (en) | 1991-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164486B (da) | Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv paramagnetisk metalspecies og anvendelse heraf til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik | |
| DK167998B1 (da) | Diagnostisk middel indeholdende en ikke-radioaktiv metalspecies kemisk bundet til makromolekylaere forbindelser samt anvendelse af disse forbindelser med den bundne metalspecies til fremstilling af et middel til brug ved nmr- og ultralydsdiagnostik | |
| RU2081881C1 (ru) | Макромолекулярное парамагнитное соединение, способ получения макромолекулярного парамагнитного соединения, диагностическое контрастное средство, способ получения диагностического контрастного средства | |
| Ratzinger et al. | Surface modification of PLGA nanospheres with Gd-DTPA and Gd-DOTA for high-relaxivity MRI contrast agents | |
| Rebizak et al. | Polymeric conjugates of Gd3+− diethylenetriaminepentaacetic acid and dextran. 1. Synthesis, characterization, and paramagnetic properties | |
| Armitage et al. | Polymeric contrast agents for magnetic resonance imaging: synthesis and characterization of gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid conjugated to polysaccharides | |
| US6312664B1 (en) | Biodegradable contrast media for MR imaging | |
| Bermejo-Velasco et al. | Injectable hyaluronic acid hydrogels with the capacity for magnetic resonance imaging | |
| JP2000504300A (ja) | 造影剤 | |
| JPH0563453B2 (da) | ||
| JPS63500867A (ja) | Ｎｍｒイメ−ジング用コントラスト剤 | |
| JPH03503612A (ja) | 磁気共鳴イメージングに関する改良 | |
| Ndiaye et al. | Comparison of MRI properties between multimeric DOTAGA and DO3A Gadolinium-Dendron conjugates | |
| Guo et al. | Rapid synthesis of amphiphilic europium complexes via ultrasonic treatment-assisted crosslinking reaction | |
| Melone et al. | Cyclodextrin‐Based Organic Radical Contrast Agents for in vivo Imaging of Gliomas | |
| US6068831A (en) | Pseudopolyrotaxanes | |
| CN101890173B (zh) | 磁性水溶性壳聚糖磁共振成像对比剂的制备方法 | |
| Rezayan et al. | A modified PEG-Fe3O4 magnetic nanoparticles conjugated with D (+) glucosamine (DG): MRI contrast agent | |
| Cipolla et al. | Glycans in magnetic resonance imaging: determinants of relaxivity to smart agents, and potential applications in biomedicine | |
| Rongved et al. | Polysaccharides as carriers for magnetic resonance imaging contrast agents: synthesis and stability of a new amino acid linker derivative | |
| CN117045825B (zh) | 一种pH刺激响应型的磁共振成像造影剂、其制法及应用 | |
| DE68901924T2 (de) | Paramagnetische verbindungen. | |
| SE465908B (sv) | Diagnosticeringspartiklar innehaallande en paramagnetisk metall | |
| Qiao et al. | A hyaluronic acid-chitosan-gadolinium nanosphere for specific tumor-targeted MRI contrast agent | |
| WO2024158795A2 (en) | A strategy for the selective removal of mri contrast agents from solution |