DK164543B - Salte af l-carnitin og alkanoyl-l-carnitiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne - Google Patents

Salte af l-carnitin og alkanoyl-l-carnitiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK164543B
DK164543B DK609984A DK609984A DK164543B DK 164543 B DK164543 B DK 164543B DK 609984 A DK609984 A DK 609984A DK 609984 A DK609984 A DK 609984A DK 164543 B DK164543 B DK 164543B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
carnitine
salt
salts
hygroscopic
Prior art date
Application number
DK609984A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164543C (da
DK609984D0 (da
DK609984A (da
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT49594/83A external-priority patent/IT1172394B/it
Priority claimed from IT49123/84A external-priority patent/IT1178203B/it
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of DK609984D0 publication Critical patent/DK609984D0/da
Publication of DK609984A publication Critical patent/DK609984A/da
Publication of DK164543B publication Critical patent/DK164543B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164543C publication Critical patent/DK164543C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 164543 B
Den foreliggende opfindelse angår ikke-hygroskopi-ske salte af L-carnitin og alkanoyl-L-carnitiner med den almene formel: (ch3)3Sch2chch2cooh 5 _ I 1 (X ) OR n hvor: X- er en anion valgt blandt surt asparaginat, surt citrat, surt phosphat, surt fumarat, lactat, surt maleat, surt 10 oxalat, surt sulfat og orotat, R er hydrogen, forudsat af x” er forskellig fra orotat, eller lavere alkanoyl valgt blandt acetyl, propionyl og butyryl, og n er 1/2, hvis X- er orotat, og 1, hvis X er en af de 15 andre anioner.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne salte og angår farmaceutiske kompositioner indeholdende saltene.
Det er velkendt, at carnitin og dets alkanoylde-20 rivater har forskellige terapeutiske anvendelser. Det er også kendt, at saltene af carnitin og dets alkanoyl-derivater har de samme terapeutiske aktiviteter som de såkaldte "indre salte" og derfor kan anvendes i stedet for disse, forudsat at de er "farmakologisk acceptable" 25 salte. Valget mellem det "indre salt" og et sandt carnitin- eller alkanoyl-carnitinsalt afhænger derfor i praksis hovedsageligt af, hvilken forbindelse der er lettest eller økonomisk bedst tilgængelig, og af farmaceutiskteknologiske overvejelser snarere end af overvejelser 30 vedrørende terapeutisk aktivitet.
Det skal forstås, at i forbindelse med den foreliggende opfindelse har anvendeligheden af de ovennævnte salte ikke relation til en terapeutisk aktivitet, der kvalitativt eller kvantitativt afviger fra de allerede 35 kendte aktiviteter, men derimod til deres mangel på hy-groskopicitet sammenlignet med de tilsvarende indre sal- 2
DK 164543 B
te og chlorider, og det højere pH af deres opløsninger sammenlignet med pH af opløsningerne af de tilsvarende chlorider. På grund af nævnte saltes mangel på hygrosko-picitet kan de lettere håndteres og indarbejdes i kompo-5 sitioner, navnlig hvor der er tale om fremstilling af faste anvendelsesformer, mens den lavere surhed af deres opløsninger gør det muligt at anvende disse salte til fremstilling af parenteralt anvendelige former, navnlig intravenøst anvendelige.
10 Det er overraskende og uventet, at saltene af L-carnitin og af alkanoyl-L-carnitiner ifølge opfindelsen ikke er hygroskopiske, da der kendes nogle tilsvarende salte af den racemiske D,L-form, der er meget hygroskopiske, og der er ingen teoretisk grund til at tro, at 15 hvis et vist salt af D,L-carnitin eller alkanoyl-D,L-car-nitin er hygroskopisk, skulle samme salt af de adskilte optiske isomere, navnlig saltet af den L-isomere, ikke også være hygroskopisk. Mens således for eksempel de kendte salte surt D,L-carnitin-fumarat og surt D,L-car-20 nitin-oxalat (se Chem. Abst. £0, 12097, 1964) er hygroskopiske, er de hidtil ukendte salte ifølge opfindelsen, nemlig surt L-carnitin-fumarat og surt L-carnitin-oxalat, praktisk taget ikke hygroskopiske.
Det er også overraskende og uventet (da der ikke 25 er nogen teoretiske grunde for at formode det modsatte), at når et vist salt af L-carnitin er hygroskopisk, det tilsvarende salt af alkanoyl-L-carnitin ikke også skulle være hygroskopisk. Endelig er det overraskende og uventet, at når L-carnitinsaltet med en vis polybasisk syre 30 er hygroskopisk, det sure salt af L-carnitin eller alka-noyl-L-carnitin med samme polybasiske syre slet ikke er hygroskopisk. Mens således for eksempel det kendte salt L-carnitin-phosphat er hygroskopisk (se Medical Journal of Osaka University, 21, nr. 1, December 1970, side 7-35 12) , er de hidtil ukendte salte ifølge opfindelsen, nemlig surt L-carnitin-phosphat og surt acetyl-L-carnitin- 3
DK 164543 B
phosphat ikke hygroskopiske.
Fremgangsmåden til fremstilling af saltene ifølge opfindelsen omfatter: (a) Omdannelse på i og for sig kendt måde af et chlorid 5 med den almene formel:
( CH3 )3i!iCH2CHCH2COOH Cl” OR
10 hvor R er som ovenfor defineret, til det tilsvarende indre salt, (b) omsætning af en vandig eller alkoholisk opløsning af nævnte indre salt ved en temperatur mellem stuetemperatur og ca. 50°C med en ækvimolær mængde af en sy- 15 re valgt blandt asparaginsyre, citronsyre, phosphor-syre, fumarsyre, mælkesyre, maleinsyre, oxalsyre og svovlsyre eller med en semimolær mængde af orotsyre, hvorved vindes det ønskede salt, og (c) isolering af det ønskede salt ved koncentrering af 20 den alkoholiske opløsning eller koncentrering eller lyofilisering af den vandige opløsning og eventuelt efterfølgende krystallisation.
Som ovenfor anført, kan omdannelsen af chloridet i trin (a) til det tilsvarende indre salt foregå ved 25 kendte metoder. For eksempel er en typisk metode beskrevet af E. Strack i "Darstellung von O-acyl-carnitinen", Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 351, 95-98, Januar 1970. Alternativt kan omdannelsen gennemføres som beskrevet i italiensk patentansøgning 24432A/82 indleveret 25.
30 november 1982 af SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Reunite S.p.A. og DE NORA S.A.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler på fremstilling af nogle ikke-hygroskopiske salte ifølge opfindelsen.
4
DK 164543 B
Eksempel 1
Fremstilling af surt L-carnitin-phosphat (ST 521).
(ch3)3$-ch2-ck-ch2cooh
5 OH
Η PO " 2 4
Indre L-carnitinsalt (200 g, 1,2 mol) blev opløst i den mindst mulige mængde vand. Til opløsningen blev 10 der sat 86% H^PO^ (61 ml, 1,2 mol). Opløsningen blev derefter koncentreret i vakuum, og inddampningsresten blev krystalliseret af isopropanol. Titelforbindelsen vandtes som et ikke-hygroskopisk fast stof.
15 [a]^5 = -20 (c = 1, H20) pH = 3
Smp. 145-150°C (blødgøring ved 80°C) NMR, D~0, δ 4,5 (dækket, CH) ; 3,4 (2H, d, ^isi-CH.J ; £h 20 3,2 (9H, s, (CH3)3$); 2,5 (2H, d,-CH2COOH-).
Eksempel 2
Fremstilling af surt acetyl-L-carnitin-L-asparaginat (ST 450).
25 Indre acetyl-L-carnitinsalt (7,2 g, 0,035 mol) 3 blev opløst i vand (50 cm ). Til opløsningen blev der sat L-asparaginsyre (4,7 g, 0,035 mol), og opløsningen blev fortyndet med vand til 800 cm . Der blev opnået fuldstændig opløsning af blandingen. Opløsningen blev lyofilise-30 ret. En ikke-hygroskopisk rest vandtes (11 g) bestående af acetyl-L-carnitinsaltet med asparaginsyre.
[a]q5 = -17,2 (c = 1, H20) pH = 3,5, 5% H20-opløsning 35 NMR, D.O, 6 5,5 (IH, m, -CH-); 4,0-3,5 (3H, -CH-; z I i O NH2 5
DK 164543 B
S-CH2-);
CH3X
3,2 (9H, s, CH^— N; 3,9-2,5 (4H, m, -CHCH,; O S I Δ 5 CH3^ NH2 -ch2cooh) krystalliseret af isopr0H/Et20: smp. 190-195°C.
Eksempel 3 10 Fremstilling af surt acetyl-L-carnitin-citrat (ST 455) .
1 Γ CKo-C00" 12 (CH ) N-CH -CH-CH COOH · H0C-C00H 3 3 2 i 2 j 15 0C0CH co2cooh
^ i L
En opløsning af acetyl-L-carnitin-chlorid (2,4 g, 0,01 mol) i methanol holdtes under omrøring med Amberlite 20 26 aktiveret i OH -form (14 g) i 48 timer. Chloridioner-nes forsvinden fra methanolopløsningen fulgtes. Derefter blev der tilsat monohydratiseret citronsyre (2,1 g, 0,01 mol). Opløsningen blev koncentreret til tørhed i vakuum. Der vandtes 4,5 g af et ikke-hygroskopisk produkt 25 bestående af titelforbindelsen.
NMR, D20, δ 5,6 (IH, m, -CH-) } 3,8 (2H, m, ^Æ-C^-) ; ico
CHK
3.2 (9H, s, CH3--^N); 30 CH3^ ch2coo“ 2,9-2,7 (6H, s og d, OHC ; -Ci^COOH) ; ch2cooh 2.2 (3H, s, -COCH3) 35 [a]^5 = -16 (c = 1, H20) pH = 2,9, 5% H20.
6
DK 164543 B
Eksempel 4
Fremstilling af surt acetyl-L-carnitin-maleat (ST 456).
Indre acetyl-L-carnitinsalt (10,1 g, 0,05 mol) blev opløst i vand. Til opløsningen blev der sat malein-5 syre (5,8 g, 0,05 mol). Opløsningen blev lyofiliseret.
Der vandtes et hygroskopisk fast stof, der blev vasket flere gange med vandfri acetone. Resten blev ovntørret i vakuum. Der vandtes 8 g af titelforbindelsen som et ikke-hygroskopisk fast stof.
10 [a]p5 = -22 (c = 1, H20)
Smp. = 120-123°C
pH = 2,7, 5% H20-opløsning NMR, D20, 6 6,3 (2H, s, -CH=CH-); 5,6 (IH, m, -CH- ); 15 AcO- ch3 3.8 (2H, m,^S-CH2-); 3,3 (9H, s, CH3--^é) ; ch3^ 2.9 (2H, d, -CH2-COOH) ·, 2,1 (3H, S, -COCH3) 20 H.P.L.C.: søjle licrosorb NH2 detektor U.V. 205 nm mobil fase (NH4)2HP04 0,01M - CH3CN (40-60) pH 7,8 med H3P04 kone.
25 tryk 45 atm.
strømningshastighed 2 ml/min. diagramhastighed 0,5 cm/min.
R„ acetyl-carnitin 1,0 em Γ maleinsyre 1,5 cm.
7
DK 164543 B
Eksempel 5
Fremstilling af surt acetyl-L-carnitin-phosphat (ST 451).
( ch3 )34ch2-ch-ch2-cooh 5 OCOCH3 H2P°4~
Indre acetyl-L-carnitinsalt (7,2 g, 0,035 mol) 3 blev opløst i 50 cm H20. Til den resulterende vandige 10 opløsning blev der sat 85% H3P04 (2,1 ml, 0,035 mol). Den vandige opløsning blev lyofiliseret, og resten blev vasket med vandfri acetone. Produktet blev tørret i vakuum, hvorved vandtes 7,8 g af den ikke-hygroskopiske titelforbindelse .
15 [a]£5 = -17,7 (c = 1, H20)
Smp. = 155-157°C
pH = 2,75, 5% H^O-opløsning NMR, D90, <5 5,6 (IH, m, -CH-) ; 3,8 (2H, m, ^^-CH0-) } 20 i ^ 2 CH3\ .
3.2 (9H, s, CH3—-1N-) ·, 2,8 (2H, d, CH2C00H) } 2.2 (3H, s, -C0CH3) 25 C9H20NO8P:
Beregnet Fundet C 35,87 34,95 H 6,69 6,58 Cl < 0,2% N 4,64 4,50 30 P 10,28 10,5 8
DK 164543 B
Eksempel 6
Fremstilling af surt acetyl-L-carnitin-fumarat (ST 468). Indre acetyl-L-carnitinsalt (4,95 g, 0,025 mol) 3 blev opløst i 100 cm H20. Til den resulterende opløs-5 ning blev der sat fumarsyre (2,82 g, 0,025 mol), og opløsningen blev lyofiliseret. Der vandtes 3,5 g af et fast stof bestående af ikke-hygroskopisk surt acetyl-L-carnitin-fumarat.
10 [a]^5 = -22,7 (c = 1, H20) pH = 3,3, 0,5% H20-opløsning NMR, D20, 6 6,6 (2H, s, -CH=CH-)} 5,5 (IH, m, -CH-);
O
3,8 (2H, m,^S-CH2-); 3,2 (9H, s, (CH3) ^-) ; 15 2,6 (2H, d, -CH2COO); 2,1 (3H, s, -C0CH3).
Smp. 159-161°C.
Eksempel 7
Fremstilling af surt propionyl-L-carnitin-fumarat 20 (ST 522).
Propionyl-L-carnitin-chlorid (2,67 g, 0,01 mol) 3 blev opløst i 10 cm H20, og opløsningen blev elueret gennem en søjle af IRA 402 Amberlite-harpiks aktiveret i - 3 3 HC03 -form (20 cm ) . Der blev opsamlet 80 cm af en van- 25 dig opløsning indeholdende indre propionyl-L-carnitin- salt. Til denne opløsning blev der sat fumarsyre (1,16 g, 3 0,01 mol) opløst i 20 cm H20. Opløsningen blev opvarmet til 50°C og holdt ved denne temperatur i 1 time. Opløsningen blev derefter lyofiliseret. Det lyofiliserede 30 produkt blev krystalliseret af isopropanol. Der vandtes titelforbindelsen som ikke-hygroskopisk fast stof.
[<x]^5 = -20,9 (c = 1, H20) , smp. 122-125°C.
NMR, D90, δ 6,6 (2H, s, -CH=CH-) ; 5,6 (IH, m, -CH-) ; 35 O- 9
DK 164543 B
3,8 (2H, m, -fi-CH2-) ; 3,3 (9H, s, (CH-j)^)? 2,8-2,3 (4H, m, -CH2COOH; -CH2CH3); 1,2 (3H, t, CH2CH3) C14H23°8N: 5 Beregnet Fundet
Cl 50,44 49,80
Hl 6,95 7,32 NI 4,20 4,05.
10 Eksempler 8-10
Ved at følge fremgangsmåderne fra de foregående eksempler blev der fremstillet følgende salte, hvis smeltepunkt og optiske rotationsevne er angivet.
15 Eksempel 8: Surt L-carnitin-fumarat
Smp. 137-139°C (i ethanol) ?o [α]p = -16 (c = 2,5, H20).
Eksempel 9: Surt L-carnitin-oxalat 20 Smp. 115-118°C (i ethanol) [α]ρ° = -20 (c = 2,5, H20)
Eksempel 10: Surt L-carnitin-sulfat
Smp. 109-113°C (i ethanol) 25 [α]ρ° = -18,5 (c = 2,5, H20).
Det fandtes, at alle forbindelserne ifølge eksemplerne 8-10 var ikke-hygroskopiske.
Eksempel 11 30 Fremstilling af propionyl-L-carnitin-orotat (ST 552).
Γ T Γ 0
If
(CH ) NCH -CH-Cn C00’ . if^NH
I o i j CC0Cu CF ^
UvUv"2 3 KC-t υ
__ 2 n J
10
DK 164543 B
Indre propionyl-L-carnitinsalt (42,2 g, 0,2 mol) og orotsyre (17,4 g, 0,1 mol) blev opløst i methanol (200 cm^). Opløsningen holdtes under omrøring ved stuetemperatur i ca. 1 time og blev derefter koncentreret til 5 tørhed i vakuum. Der vandtes et hvidt fast stof bestående af saltet af propionyl-L-carnitin med orotsyre (forhold 2:1) .
H.P.L.C. VARIAN: 10 søjle yBondapak NH2 eluent KH2P04 °'05M 35 CH3CN 65 tryk 60 atm.
strømningshastighed 1,5 ml/min.
15 U.V. detektor 205X
integrator 4270 Varian diagramhastighed 0,5 cm/min.
orotsyre Rf 2,70 cm propionyl-L-carnitin Rf 4,95 cm.
20
Forholdet mellem orotsyre og propionyl-L-carnitin (beregnet ud fra forholdet mellem overfladearealerne med en standard som reference) viste sig at være 32%:78%, mens den teoretiske værdi beregnet for saltet bestående 25 af 2 mol propionylcarnitin og 1 mol orotsyre er 29%:71%. Saltet viste sig vandopløseligt under dannelse af en 5% opløsning. Denne opløsning var stabil i ca. 24 timer.
[a]25 = -23 (H00)
30 T
NMR, D20, δ 6,3 (IH, s, ) *, 5,8 (2H, m, (-CH-) 2) ;
N O
3,9 (4H, m, (S-CH2)2); 3,3 (18H, s, ((CH3)3S)2); 35 2,9 (4H, d, (CH2CO)2); 2,6 (4H, q, (OCOCH2-)2); 1,3 (6H, t, (-CH3)2).
11
DK 164543 B
Eksempler 12-13
Ved at følge fremgangsmåderne fra Eksempel 11 blev der fremstillet følgende salte. Deres optiske rotationsevne er angivet nedenfor: 5 Eksempel 12: Acetyl-L-carnitin-orotat [a]*° = -25
Eksempel 13: Butyryl-L-carnitin-orotat
r ,20 .B
[a] = -15.
10 U
Den foreliggende opfindelse angår yderligere farmaceutiske kompositioner indeholdende mindst ét af de ovennævnte ikke-hygroskopiske salte som aktivt princip og et farmakologisk acceptabelt fast eller flydende ex-15 cipiens. Der foretrækkes navnlig de faste kompositioner, der er egnede til fremstilling af oralt anvendelige do-sisformer. For eksempel er følgende komposition egnet til fremstilling af tabletter:
Ikke-hygroskopisk L-carnitinsalt 500 mg 20 ifølge opfindelsen
Stivelse 20 mg
Talkum 10 mg
Ca-stearat 1 mg 531 mg.
25 Det følgende er en komposition egnet til frem stilling af kapsler:
Ikke-hygroskopisk L-carnitinsalt 380 mg ifølge opfindelsen
Lactose 50 mg 30 Stivelse 20 mg
Talkum 5 mg
Ca-stearat 2 mg 457 mg
DK 164543 B
12
Eksempel 14
Dette eksenpel viser L-carnitin-citrats og L-carni-tin-fumarats manglende hygroskopicitet i sammenligning med det indre L-carnitinsalt.
5 10 gram af hver af de tre forbindelser blev af- vejet og tørret i en vakuum-ekssikkator (VUOTOMATIC 50 Model B.E. 73, fremstillet af BICASA, Italien) under vakuum (1 mm Hg) ved 40°C i 12 timer. Startfugtigheden i de tre prøver blev bestemt ved Karl Fisher (K.F.) 10 metoden på en automatisk titrator (Mettler DL 18).
Prøverne blev herefter sat i en termostatisk ovn, udstyret med muligheden for at variere den relative luftfugtighed (Model UY 110, fremstillet af ANGELLANTONI, Italien), ved en temperatur på 25°C - 1°C relativ luft-15 fugtighed. Efter at der var opnået ligevægt blev K.F.-værdien bestemt. Samme fremgangsmåde blev anvendt for relative luftfugtigheder på 40%, 50%, 65% og 80%. Resultaterne er vist i nedenstående tabel: 20 Relativ Indre L-carnitin- L-carnitin- luftfugtighed L-carnitin- citrat fumarat
% salt % KF % KF
_% KF_ 0 0,8 0,6 0,9 30 0,9 0,5 0,7 25 40 6,8 0,4 0,6 50 9,8 0,5 0,7 65 24,0 0,4 0,4 (henflydende) 80 31,0 0,6 0,8 ^ (henflydende)
Det fremgår af tabellen, at så snart en tærskel på 30% relativ luftfugtighed overskrides, øges hygroskopi-citeten kraftigt af det indre L-carbintinsalt. Denne forbindelse bliver henflydende ved 65% luftfugtighed.
35 L-carnitincitrat og L-carnitinfumarat beholder på den anden side praktisk taget deres startfugtighed i hele det testede relative luftfugtighedsområde.

Claims (4)

1. Ikke-hygroskopiske L-carnitin- og alkanoyl-L- carnitinsalte, kendetegnet ved, at de har den 5 almene formel: (CH3) NCH2CHCH2C00H I I (X ) OR n 10 hvor: X er en anion valgt blandt surt asparaginat, surt citrat, surt phosphat, surt fumarat, lactat, surt ma-leat, surt oxalat, surt sulfat og orotat, R er hydrogen, forudsat af X er forskellig fra orotat, 15 eller lavere alkanoyl valgt blandt acetyl, propionyl butyryl, og n er 1/2, hvis X er orotat, og 1, hvis X er en af de andre anioner.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af et salt 20 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) er et chlorid med den almene formel: ( ch3 )3nch2j:hch2cooh Cl" OR 25 hvor R er som ovenfor defineret, på i og for sig kendt måde omdannes til det tilsvarende indre salt, (b) en vandig eller alkoholisk opløsning af nævnte indre salt omsættes ved en temperatur mellem stuet· pera- 30 tur og ca. 50°C med en ækvimolær mængde af en syre valgt blandt asparagin-, citron-, phosphor-, fumar-, mælke-, malein-, oxal- og svovlsyre eller med en semi-molær mængde af orotsyre, til dannelse af det ønskede salt, og 35 (c) det ønskede salt isoleres ved koncentrering af den alkoholiske opløsning eller ved koncentrering eller DK 164543 B lyofilisering af den vandige opløsning og eventuelt efterfølgende krystallisation.
3. Farmaceutisk komposition, kendetegnet ved, at den indeholder et salt ifølge krav 1 som 5 aktivt princip og et farmakologisk acceptabelt fast eller flydende excipiens for dette.
4. Komposition ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den foreligger i fast fona. 1
DK609984A 1983-12-28 1984-12-19 Salte af l-carnitin og alkanoyl-l-carnitiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne DK164543C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT49594/83A IT1172394B (it) 1983-12-28 1983-12-28 Sali della l-carnitina e di alcuni alcanoil derivati della l-carnitina e procedimento per la loro preparazione
IT4959483 1983-12-28
IT4912384 1984-11-06
IT49123/84A IT1178203B (it) 1984-11-06 1984-11-06 Orotati di alcanoil l-carnitine e procedimento per la loro preparazione

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK609984D0 DK609984D0 (da) 1984-12-19
DK609984A DK609984A (da) 1985-06-29
DK164543B true DK164543B (da) 1992-07-13
DK164543C DK164543C (da) 1992-12-07

Family

ID=26329370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK609984A DK164543C (da) 1983-12-28 1984-12-19 Salte af l-carnitin og alkanoyl-l-carnitiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4602039A (da)
EP (1) EP0150688B1 (da)
KR (1) KR900003020B1 (da)
CA (1) CA1252098A (da)
DE (1) DE3463261D1 (da)
DK (1) DK164543C (da)
ES (1) ES539072A0 (da)
GR (1) GR82612B (da)
IE (1) IE57942B1 (da)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1209564B (it) * 1984-06-29 1989-08-30 Magis Farmaceutici Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina.
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
FR2596756B1 (fr) * 1986-04-04 1988-07-22 Elf Aquitaine Procede de purification de la carnitine
DE3635864A1 (de) * 1986-06-26 1988-05-05 Gerhard Gergely Verfahren zum herstellen eines brausegranulates, danach hergestelltes brausegranulat sowie dessen verwendung
IT1208753B (it) * 1986-07-02 1989-07-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti L-amminoacil derivati della l-carnitina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita' epatoprotettrice che li contengono
FR2619007B1 (fr) * 1987-08-07 1990-09-28 Dermatologiques Et Preparations cosmetiques a action lipolytique
DE3841664A1 (de) * 1988-12-10 1990-10-11 Fresenius Ag Nicht-hygroskopisches salz des l-carnitins
CA2018137C (en) * 1989-06-14 2000-01-11 Thomas Scholl L-carnitine magnesium citrate
US5073376A (en) * 1989-12-22 1991-12-17 Lonza Ltd. Preparations containing l-carnitine
CH679856A5 (da) * 1990-07-04 1992-04-30 Lonza Ag
IT1245699B (it) * 1991-05-29 1994-10-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della l-carnitina quali agenti terapeutici per il trattamento delle miopatie, della degenarazione neuronale e per inibire la proteolisi
IT1272290B (it) 1994-06-20 1997-06-16 Avantgarde Spa Sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono per il trattamento di affezioni cutanee
IT1289974B1 (it) * 1997-02-25 1998-10-19 Aldo Fassi Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine
ATE200479T1 (de) * 1996-05-31 2001-04-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Stabile nichthygroskopische salze von l(- )carnitin und alkanoyl-l(-)carnitinen, verfahren zu ihrer herstellung und feste, oral verabreichbare zusammensetzungen,die sie enthalten
US6337320B1 (en) 1996-10-11 2002-01-08 Thione International, Inc. Reparatives for ultraviolet radiation skin damage
IT1291127B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica
IT1291126B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine
IT1291133B1 (it) * 1997-04-07 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina e alcanoil l-carnitine magnesio tartrato
IT1291134B1 (it) * 1997-04-08 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti una alcanoil l-carnitina magnesio citrato
IT1291143B1 (it) * 1997-04-18 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina colina tartrato o una alcanoil l-carnitina colina
IT1290600B1 (it) * 1997-04-30 1998-12-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina e alcanoil l-carnitine magnesio fumarato
US6138683A (en) * 1997-09-19 2000-10-31 Thione International, Inc. Smokeless tobacco products containing antioxidants
US5922346A (en) * 1997-12-01 1999-07-13 Thione International, Inc. Antioxidant preparation
EP0972516A1 (en) * 1998-06-25 2000-01-19 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Gastro-intestinal adverse effect-free composition comprising an L-carnitine replacement.
IT1299544B1 (it) * 1998-07-03 2000-03-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine
EP1125414B1 (en) 1998-10-30 2010-12-22 VirnetX Inc. Network protocol for secure communications
AU1295700A (en) * 1998-11-26 2000-06-13 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of fumarate salt of l-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia
IT1312018B1 (it) * 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
IT1305308B1 (it) * 1999-03-26 2001-05-04 Biosint S P A Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione
IT1306147B1 (it) 1999-05-28 2001-05-30 Biosalts Srl Derivati di principi attivi ad attivita' terapeutica e/o nutrizionalee composizioni atte alla somministrazione orale contenenti tali
JP2003508488A (ja) * 1999-09-03 2003-03-04 シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ 超微細ｌ−カルニチン、その調製方法、それを含む組成物、及びその使用方法
US6335369B1 (en) * 2000-01-19 2002-01-01 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Treating chronic uremic patients undergoing periodical dialysis
US6914076B2 (en) * 2000-01-19 2005-07-05 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Treating chronic uremic patients undergoing periodical dialysis
US6429230B1 (en) * 2000-01-19 2002-08-06 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Treating chronic uremic patients undergoing periodical dialysis
US6740338B1 (en) 2000-01-20 2004-05-25 Raj K. Chopra Reduced form of Cenzyme Q in high bioavailability stable oral dosage form
US8753675B1 (en) 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
IT1317013B1 (it) * 2000-04-12 2003-05-26 Biosalts Srl Sostanze dolcificanti, particolarmente per il caffe' ed il the'.
IT1317042B1 (it) * 2000-06-14 2003-05-26 Biosalts Srl Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono.
EP1326502B1 (de) * 2000-08-29 2005-05-18 Lonza Ag Verfahren zur herstellung einer granulierbaren mischung und carnitin-magnesium-hydroxycitrat
US6441050B1 (en) 2000-08-29 2002-08-27 Raj K. Chopra Palatable oral coenzyme Q liquid
IT1317924B1 (it) * 2000-10-31 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti salinon igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine con
ITRM20010030A1 (it) * 2001-01-23 2002-07-23 Aldo Fassi Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr
ITRM20010044A1 (it) * 2001-01-29 2002-07-29 Sigma Tau Healthscience Spa Integratore alimentare ad effetto dimagrante.
ITRM20010293A1 (it) * 2001-05-29 2002-11-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della acetil-l-carnetina per la preparazione di un medicamento per la prevenzione del dolore.
ITRM20010445A1 (it) * 2001-07-25 2003-01-27 Sigma Tau Healthscience Spa Alfa-chetoglutarati di principi attivi e composizioni che li contengono.
ITRM20010729A1 (it) * 2001-12-12 2003-06-12 Aldo Fassi Sale di acetil l-carnitina con un acido organico dicarbossilico e procedimento per la sua preparazione.
ITRM20020055A1 (it) * 2002-02-04 2003-08-04 Aldo Fassi Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti
CN101912045B (zh) * 2005-07-05 2013-07-31 隆萨股份公司 生产干肉碱粉末或颗粒的喷雾干燥法
JP4915723B2 (ja) * 2006-03-13 2012-04-11 コスモ石油株式会社 アミノ酸リン酸類塩の製造方法
JP5069416B2 (ja) 2006-03-15 2012-11-07 サントリーホールディングス株式会社 吸湿性の改善された飲食品用組成物
US8019451B2 (en) * 2006-11-22 2011-09-13 Target Brands, Inc. Financial transaction product with media player
CN101209975B (zh) * 2006-12-29 2010-12-01 沈阳科硕营养科技有限公司 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途
KR100903549B1 (ko) * 2008-07-29 2009-06-23 주식회사 카이로제닉스 균질한 결정성의 아세틸-ｌ-카르니틴과 티옥트산 칼륨염의 복합염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN101817759B (zh) * 2010-05-12 2013-06-05 天津天成制药有限公司 L-肉碱硝酸盐的制备方法
CN106604725B (zh) 2014-07-03 2021-06-29 Nan全球有限责任公司 治疗肥胖症，防止体重增加，促进体重减轻或治疗或预防糖尿病的发展的方法和组合物
WO2017105090A1 (ko) * 2015-12-14 2017-06-22 제이투에이치바이오텍 (주) 오로트산 l-카르니틴의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도
CN106045919B (zh) * 2016-07-07 2022-08-09 湖北楚维药业有限公司 一种左旋肉碱乳清酸盐的制备方法
CN106748845B (zh) * 2016-12-23 2018-11-20 东北制药集团股份有限公司 一种左旋肉碱盐微粉的制备方法
CN108383741A (zh) * 2018-03-16 2018-08-10 开原亨泰化工有限公司 一种制备左旋肉碱成盐的新方法
TWI710766B (zh) * 2018-08-13 2020-11-21 國立臺灣大學 使用口服肉鹼耐量試驗以測定一個體內氧化三甲胺產能之檢測方法
WO2025037993A1 (en) 2023-08-13 2025-02-20 Filip Majewski Dosage form for peptide agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1153640A (en) * 1967-04-10 1969-05-29 Soc D Etudes Prod Chimique A Carnitin Salt
FR2529545B1 (fr) * 1982-07-02 1985-05-31 Sanofi Sa Nouveaux sels de carnitine ainsi que leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0150688B1 (en) 1987-04-22
ES8601856A1 (es) 1985-11-16
US4602039A (en) 1986-07-22
DK164543C (da) 1992-12-07
DK609984D0 (da) 1984-12-19
IE57942B1 (en) 1993-05-19
ES539072A0 (es) 1985-11-16
DK609984A (da) 1985-06-29
KR900003020B1 (ko) 1990-05-04
IE843233L (en) 1985-06-28
KR850004580A (ko) 1985-07-25
DE3463261D1 (en) 1987-05-27
GR82612B (en) 1985-05-02
CA1252098A (en) 1989-04-04
EP0150688A1 (en) 1985-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1252098A (en) Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same
CN111170855B (zh) 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法
AU2006276205C1 (en) Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide
JP3023919B2 (ja) Ｌ―カルニチン―マグネシウム―クエン酸塩
JP3519108B2 (ja) Ｌ−カルニチンおよびアルカノイル−ｌ−カルニチンのエステルおよびその医薬組成物
US20090247749A1 (en) Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
CN112125899B (zh) 吡咯并喹啉醌二钠盐结晶、其制备方法及包含其的组合物
TWI863930B (zh) 用於製備α-酮戊二酸鈣之方法
CA2781499C (en) Use of 4-[ethyl(dimethyl)ammonio]butanoate in the treatment of cardiovascular disease
PL83604B1 (en) New alkaloid esters[au4717972a]
JPS60158152A (ja) Ｌ―カルニチンおよびアルカノイルｌ―カルニチンの非吸湿性塩
US6265437B1 (en) Aminoalkanesulphonic acid derivatives, their preparation and their use as medicaments
DK2702033T3 (da) Anvendelse af 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminiumsalte i behandlingen af hjertekarsygdom
JPH01228996A (ja) Ｎ―ホスホノ―メチル―イミノ―ジ酢酸の製造方法
PL242406B1 (pl) Nowe ciecze jonowe z kationem dodecylo(karboksymetylo) dimetyloamoniowym, sposób otrzymywania i zastosowanie jako środki myjące
JPH04182492A (ja) アスコルビン酸誘導体及びその製造法
US4612324A (en) Imidazole derivatives for treating joint diseases and Wilson&#39;s disease
US4145558A (en) Ester derivatives of ether polycarboxylic acids
KR20010066897A (ko) 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법
CN110857303A (zh) 一种西格列汀游离碱单体的制备方法
EP2299994A1 (en) L-carnitine and alkanoyl l-carnitine phytates and process for preparing the same
CN121021308A (zh) 一种2-甲氧基乙基丙烯酸酯衍生物及其用途
CN115368412A (zh) 制备米诺膦酸的方法
EP1891082A1 (en) Novel inhibitors of pyruvate kinase as therapeutic agents for cancer
HK1169824B (en) Use of 4-[ethyl(dimethyl)ammonio]butanoate in the treatment of cardiovascular disease

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired