DK164870B - Fremgangsmaade til fremstilling af acarbose med et acarbose-indhold paa mindst 90 vaegtprocent paa toerstofbasis, eller en vandig oploesning deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af acarbose med et acarbose-indhold paa mindst 90 vaegtprocent paa toerstofbasis, eller en vandig oploesning deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164870B DK164870B DK598686A DK598686A DK164870B DK 164870 B DK164870 B DK 164870B DK 598686 A DK598686 A DK 598686A DK 598686 A DK598686 A DK 598686A DK 164870 B DK164870 B DK 164870B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acarbose
- column
- solution
- volume
- purified
- Prior art date
Links
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- -1 LiChrosolv Chemical compound 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051210 beta-Fructofuranosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;phosphoric acid Chemical compound CC#N.OP(O)(O)=O FGDQGIKMWOAFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/08—Deoxysugars; Unsaturated sugars; Osones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 164870 B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af acarbose med et acarbose-indhold på mindst 90 vægtprocent på tørstofbasis, eller en vandig opløsning deraf.
Acarbose er en inhibitor for saccharase-enzymkomplek-5 set i den menneskelige tyndtarm og anvendes i medicinen til behandling af Diabetes.
Acarbose er 0-4,6-didesoxy-4-{[[1S,4R,5S,6S]- 4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl) -2-cyclohexen-l-yl ] -amino}--α-D-glucopyranosyl- (l-*4) -O-a-D-glucopyranosyl- (l->4) -D-gluco-10 pyranose.
Inhibitoren udvindes ved fermentering af Actinopla-nes-arter, jfr. DE patentskrift nr. 2.209.832, DE patentskrift nr. 2.209.834 og DE patentskrift nr. 2.064.092, og skal isoleres fra fermenteringsvæsken. Hertil er der blevet 15 beskrevet rensningsmetoder, jfr. DE patent skrifterne nr.
2.347.782 og 2.719.912.
Ved disse rensningsmetoder bindes acarbosen til stærkt sure kationbyttere og elueres med saltopløsninger eller overvejende med fortyndet syre. Efter neutralisation med 20 anionbyttere fås der en acarbose med et acarbose-indhold på 78-88 vægtprocent på tørstofbasis (HPLC-metode). Som urenheder i disse præparater er der indeholdt endnu ca. 10-15%, beregnet på sukker, af tilfarvelige bikomponenter, 1-4% aske og nogle farvende bestanddele. Til den humanmediciniske 25 anvendelse kræves der endnu højere renhedsgrader, som imidlertid med kendskab til den ovennævnte kendte teknik ikke på enkel måde kan opnås ved erstatning af den stærkt sure kationbytter med en svagt sur kationbytter, da disse ionbyttere ikke i tilstrækkelig grad binder den særdeles svagt 30 basiske acarbose, hvorfor den viser sig urenset i eluatet.
Det har nu overraskende vist sig, at man kan rense den ifølge teknikkens stade forrensede acarbose på ganske bestemte, svagt sure, hydrofile kationbyttere i snævert begrænsede pH-områder i ét trin til fjernelse af resterende 35 salte, farvestoffer og de sukkerholdige, basiske bikomponenter. Indholdet af acarbose stiger derefter til mindst 90 2
DK 164870 B
vægtprocent på tørstofbasis, fortrinsvis til 95-98 vægtprocent og mere, sulfataskeindholdet synker til 0-0,5%, og indholdet af de sukkeragtige bikomponenter formindskes til mindre end 10 vægtprocent, fortrinsvis 2-5 vægtprocent og 5 mindre.
Til fremstilling af den her omhandlede acarbose ved hjælp af denne specielle form for chromatografi anvendes der en opløsning af en forrenset acarbose med et acarboseind-hold på 78-88 vægtprocent på tørstofbasis, hvilken acarbose 10 f.eks. fås ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet i DE patentskrift nr. 2.719.912. Denne opløsning påføres i en koncentration på 1-20 vægtprocent og ved en pH-værdi på 3,5-6,5, fortrinsvis 4,0-5,5, på en søjle. Som fyldmateriale egner sig svagt sure kationbyttere med carboxylgrupper på 15 basis af dextran, agarose og cellulose, eller ud fra disse komponenter under tilsætning af polyacrylamider afledte ionbyttere, f.eks. de handelsgængse typer CM-Sephadex®, CM-Sepharose®, CM-Cellulose® og CM-Cellufine®. Ejendommeligt nok er de i handelen gængse, svagt sure carboxylgruppeholdige 20 ionbyttere på basis af polystyren, polyacrylsyre eller poly-methacrylsyre ikke anvendelige til denne rensning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er af den i det foregående nærmere angivne art, er således ejendommelig ved, at man påfører forrenset acarbose med et acarbose-ind-25 hold på 78-88 vægtprocent på tørstofbasis i vandig, 1-20 vægtprocents opløsning med en pH-værdi på fra 3,5 til 6,5 på en søjle, der som fyldmateriale indeholder svagt sure kationbyttere med carboxylgrupper på basis af dextran, agarose og cellulose, eller ud fra disse under tilsætning af 30 polyacrylamid afledte ionbyttere, hvorhos rumfanget af den påførte, forrensede acarbose-opløsning højst er lig med søjlens fyldrumfang, hvorpå søjlen udelukkende elueres med afgasset, destilleret vand, hvorefter acarbosen om ønsket isoleres fra eluatet på gængs måde.
35 Den vandige opløsning af den forrensede acarbose, der påføres på søjlen, er begrænset med hensyn til dens 3
DK 164870 B
rumfang. Der kan som nævnt højst påføres et rumfang, der svarer til søjlens fyldrumfang, og fortrinsvis holder man sig under 60% af søjlerumfanget. Til rensning af en præparativ mængde acarbose anvendes der således ikke alt for lave 5 koncentrationer. Opadtil er koncentrationen begrænset derved, at de til rensningen bedst egnede ionbyttere har tendens til skrumpning. Der anvendes fortrinsvis koncentrationer fra 7 til 20%.
Efter påføringen elueres søjlen udelukkende med af-10 gasset, destilleret vand. Herved elueres først salte, neutrale sukkerarter og farvende ledsagestoffer, og dernæst forsinket acarbose i et forholdsvis bredt maksimum. De sukkeragtige, basiske bikomponenter forbliver på søjlen og fjernes først ved dennes regenerering. Acarbosen foreligger 15 herefter i en ren vandig opløsning ved en pH-værdi på fra 6 til 7 og kan koncentreres på gængs måde og tørres i høj-renset form.
Acarbosens opførsel på søjlen er afhængig af flere faktorer, af hvilke overraskende nok pH-værdien af ækvilibre-20 ringen af søjlefyldningen og temperaturen under chromatogra-feringen er afgørende for den praktiske gennemførelse.
Med pH-værdien for søjlefyldningen ændres kapaciteten og acarbosens elueringsforhold. Ved neutrale pH-værdier forsinkes acarbosen for lidt i forhold til saltene og opdeles 25 ikke i tilstrækkelig grad. Ved sure pH-værdier på 3,5-4 forsinkes acarbosen kraftigt og elueres kun ufuldstændigt med vand. Den praktiske gennemførelse af fremgangsmåden kræver for hver enkelt ionbytter en optimering af pH-værdien. I almindelighed kan pH-værdier mellem 4,3 og 5,0 anvendes.
30 Ved høj belastning foretrækkes pH-værdier omkring 4,6, og ved ringe belastning og maksimalt udbytte pH-værdier omkring 4,9.
Den anden vigtige faktor er temperaturen. Jo lavere temperaturen er, desto kraftigere tilbageholdes acarbosen 35 af ionbytteren, og desto større er søjlens kapacitet, men 0
DK 164870 B
4 desto langsommere elueres også acarbosen. Dette betyder, at der fås et asymmetrisk maksimum og et særdeles stort rumfang af acarbosefraktionen. Det er således gunstigt at c påføre stoffet ved stuetemperatur eller derunder, hvorpå man efter elueringen af saltene og farvende bestanddele opvarmer søjlen til fra 25 til 90°C, fortrinsvis til 40-70°C. Der opnås herved en hurtig eluering af acarbosen med gode udbytter.
10 Til regenerering af ionbytterne anvendes der puffer stoffer, f.eks. natriumacetat-puffer, i det til ækvilibre-ringen nødvendige pH-område og i en koncentration på fra 0,1 til 0,5 molær. Dernæst vaskes søjlen med rent, afgasset vand, indtil ledningsevnen er faldet til ca. 0,1 mS/cm 15 (ved stuetemperatur).
På tegningen, der viser adskillelserne ved to forskellige elueringstemperaturer, er der mod tiden i timer på abscissen afsat eluatets brydningsindeks respektive dettes ledningsevne (punkteret). Desuden er temperaturkendetegnet angivet.
20
Indholdet af acarbose i slutproduktet bestemmes først og fremmest ved væskechromatografi (HPLC-metode) og beregnes på det vandfri stof. Metoden gennemføres på følgende måde: Højtryksvæskechromatografi med 25 termostatstyret søjleovn:
Metalsøjle af ædelstål.
Længde: 25 cm
Indre diameter: 4 mm 30
Fyldning med: Aminofase 5yiim (f.eks. LiChrosorb Νϊ^, E. Merck, eller Hypersil APS, Shandon) 35 o
, DK 164870B
o
Reagenser 1. Acetonitril (f.eks. LiChrosolv, E. Merck) 2. Kaliumdihydrogenphosphat til analyse 5 3. Di-natriumhydrogenphosphat-di- hydrat til analyse
Prøveopløsning Ca. 200 mg stof/ nøjagtigt afvejet i en målekolbe med vand til op-10 løsning i 10,0 ml: 20 mg/ml
Sammenligningsopløsning Indhold af en ampul standardstof, opløst i det for standarden an-15 givne rumfang vand.
Elueringsmiddel Acetonitril-phosphatpuffer (71 + 29, rumfang), phosphatpuffer: 20 600 mg kaliumdihydrogenphosphat, og 350 mg di-natriumhydrogen-phosphat-dihydrat opløses i vand til 1000 ml. Opløsningen filtreres over et Millipore-filter, 25 Type AAWP 0,8yUm.
Gennemstrømningshastighed 2,2 ml/min.
Temperatur i søjleovnen 35°C
30
Detektering UV, 210 nm
Indsprøjtet mængde lO^ul, 0,2 mg' i lO^ul 35 0
c DK 164870 B
6
Fuldt udslag af skriver ca. 0,25 AUFS (Absorbance Units
Full Scale)
Beregning af acarbose- 5 indholdet P x C x 100 000 p G = - , hvor P x itf x (100-b) v p G = indhold af acarbose i procent, beregnet på det vandfri stof 10
P = Peakflade for acarbosen fra P
testopløsningen P = Peakflade for acarbosen fra v sammenligningsopløsningen 15 (standard) WD = Indvejet prøve i mg C = Koncentration af sammen ligningsopløsningen i mg 20 acarbose pr. ml b = Vandindhold i prøven i procent 25 Acarbosens inhibitorvirkning bestemmes ved et saccha- rase-inhiberingsforsøg, og der angives saccharase-inhiberings--enheder (SIE). Forsøget er beskrevet af L. Muller, B. Junge et al. i Enzyme Inhibitors, U. Brodbeck ed., Verlag Chemie, 1980, side 109.
30 Den fremstillede acarbose kan anvendes i farmaceu tiske præparater, som ved siden af ikke-toksiske, indifferente farmaceutisk egnede bærestoffer indeholder det her omhandlede virksomme stof eller består af det her omhandlede virksomme stof.
35 7 0
DK 164870 B
Den fremstillede acarbose kan også anvendes i farmaceutiske præparater i doseringsenheder. Dette betyder, at præparaterne foreligger i form af enkelte dele, f.eks. tabletter, dragées, kapsler, piller, suppositorier og ampul-5 ler, hvis indhold af virksomt stof svarer til en brøkdel eller et mangefold af en enkelt dosis. Doseringsenhederne kan f.eks. indeholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis. En enkeltdosis indeholder fortrinsvis den mængde virksomt stof, der indgives ved en 10 indgivelse, og som almindeligvis svarer til en hel, en halv eller en trediedel eller en fjerdedel af en dagsdosis.
Ved ikke-toksiske, indifferente, farmaceutisk egnede bærestoffer skal der forstås faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og præparathjælpemidler af 15 enhver art.
Som foretrukne farmaceutiske præparater kan der nævnes tabletter, dragées, kapsler, piller, granulater, suppositorier, opløsninger, emulsioner, suspensioner, pastaer, salver, geléer, cremer, lotions, puddere og spraymidler.
20 Tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan indeholde det eller de virksomme stoffer ved siden af de gængse bærestoffer, f.eks. (a) fyld- og strækkemidler, såsom stivelsesarter, mælkesukker, rørsukker, glucose, mannitol og kieselsyre, (b) bindemidler, f.eks. carboxymethylcellulose, 25 alginater, gelatine, polyvinyloyrrolidon, (c) midler til opretholdelse af fugtigheden, f.eks. glycerol, (d) spræng-midler, f.eks. agar-agar, calciumcarbonat og natriumbicarbonat, (e) opløsningsforhalende midler, f.eks. paraffin, og (f) resorptionsf remmende midler, f.eks. kvaternære ammoniumforbin-30 delser, (g) fugtemidler, f.eks. ætylalkohol eller gylcerolmo-nostearat, (h) adsorptionsmidler, f.eks. kaolin og bentonit, og (i) glidemidler, f.eks. talkum, calcium- og magnesiumstea-rat og faste polyethylenglycoler, eller blandinger af de under (a) til (i) angivne forbindelser.
35
3 DK 164870 B
o Dé omhandlede tabletter, dragées, kapsler, piller og granulater kan være udstyret med de gængse, eventuelt opaki-seringsmiddel indeholdende overtræk og omhylninger, og de kan også være således sammensat, at de afgiver det virksomme 5 stof udelukkende eller fortrinsvis i en bestemt del af indvoldene, eventuelt forhalet, idet der som indlejringsmasser f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voksarter.
Det virksomme stof kan eventuelt foreligge sammen med et eller flere af de ovenfor angivne bærestoffer, også 10 i mikroindkapselform.
Suppositorier kan ud over det virksomme stof indeholde de gængse, vandopløselige eller vanduopløselige bærestoffer, f.eks. polyethylenglycoler, fedtstoffer, f.eks. kakaofedt eller højere estere, f.eks. C^-alkohol med C^g-fedtsyre, 15 eller blandinger af disse stoffer.
Salver , pastaer, cremer og geler kan ved siden af det virksomme stof indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. animalske og vegetabilske fedtstoffer, voksarter, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyethylenglycoler, 20 silicone, bentonitarter, kiselsyre, talkum og zinkoxid eller blandinger af disse stoffer.
Puddere og spraymidler kan ud over det virksomme stof indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. mælkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroxid, calciumsilicat og polyamidpulver 25 eller blandinger af disse stoffer. Spraymidler kan desuden indeholde de gængse drivmidler, f.eks. chlorfluorcarbonhydri-der.
Opløsninger og emulsioner kan ud over det virksomme stof indeholde de gængse bærestoffer, f.eks. opløsningsmidler, 30 opløsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vand, ethanol, isopropanol, ethylcarbonat, ethylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglycol, 1,3-butylenglycol, dimethyl-formamid, olier, navnlig bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majskimolie, olivenolie, ricinusolie og sesamolie, glycerol, gly-35 cerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglycoler og fedtsyreestere af sorbitan eller blandinger af disse stoffer.
9
DK 164870 B
Til parenteral anvendelse kan opløsningerne og emulsionerne også foreligge på steril og blodisotonisk form.
Suspensioner kan ud over det virksomme stof indeholde de gængse bærestoffer såsom flydende fortyndingsmidler, 5 f .eks. vand, ethanol, propylenglycol, suspenderingsmidler, f.eks. ethoxylerede isostearylalkoholer, polyoxyethylensorbitol- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminium--m-hydroxid, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger af disse stoffer.
10 De nævnte præparatformer kan også indeholde farvemidler, konserveringsstoffer samt lugt- og smagsforbedrende tilsætninger, f.eks. pebermynteolie og eukalyptusolie samt sødemidler, f.eks. saccharin.
Den terapeutisk virksomme forbindelse skal i de oven-15 nævnte farmaceutiske præparater fortrinsvis være til stede i en koncentration fra ca. 0,1 til ca. 99,5 vægtprocent af den samlede blanding, fortrinsvis i en mængde på fra ca. 0,5 til ca. 95 vægtprocent.
De ovennævnte farmaceutiske præparater kan ud over 20 den her omhandlede virksomme forbindelse også indeholde yderligere farmaceutisk virksomme stoffer.
Fremstillingen af de ovennævnte farmaceutiske præparater sker på gængs måde efter kendte metoder, f.eks. ved blanding af det eller de virksomme stoffer med bærestoffet 25 eller bærestofferne.
De omhandlede farmaceutiske præparater kan anvendes i humanmedicinen og veterinærmedicinen til forebyggelse, forbedring og/eller helbredelse af sygdomme.
Det virksomme stof eller dets farmaceutiske præpara-30 ter kan indgives lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rektalt, fortrinsvis parenteralt navnlig intravenøst.
I almindelighed har det såvel i human- som i veterinærmedicinen vist sig at være fordelagtigt at indgive det her omhandlede, virksomme stof i totalmængder på fra ca. 1 til 35
10 DK 164870 B
o ca. 40, fortrinsvis fra 2 til 8 mg/kg legemsvægt pr. 24 timer, eventuelt i form af flere enkeltindgivelser til opnåelse af de ønskede resultater.
En enkelt indgivelse indeholder det her omhandlede 5 virksomme stof, fortrinsvis i mængder på fra ca. 0,1 til ca. 4, navnlig fra 0,2 til 2 mg/kg legemsvægt. Det kan dog være nødvendigt at afvige fra de nævnte doseringer, nemlig afhængigt af arten og legemsvægten for det objekt, der skal behandles, lidelsens art og sværhedsgrad, præparatets art 10 og indgivelsesmåden på lægemidlet samt det tidsrum eller interval, indenfor hvilket indgivelsen finder sted. Det kan således i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mængde virksomt stof, medens man i andre tilfælde må overskride den ovenfor angivne mængde 15 virksomt stof. Fastlæggelsen af den hver gang påkrævede optimale dosering og indgivelsesmåde for det virksomme stof kan let foretages af enhver fagmand på grundlag af almindelig fagmands viden.
20 Eksempel 1
En chromatografisøjle med en diameter på 2,6 cm og en længde på 40 cm (Pharmacia K 26/40®) fyldes med CM-Sephadex ® C 25. CM-Sephadex ®C 25 er forinden ækvilibreret i 0,2 molær natriumacetat-puffer med en pH-værdi på 4,7. Efter fyldningen 25 vaskes søjlen med destilleret, afgasset vand, indtil ledningsevnen er faldet til 0,1 mS/cm. Lavhøjden i søjlen andrager på dette tidspunkt 34 cm. Som forsøgsstof anvendes der 9,2 g af en forrenset acarbose, som foruden vand yderligere indeholder salte og andre urenheder. Acarbosen opløses i ca. 40 ml 30 destilleret vand, pH-værdien indstilles på 4,7 ved tilsætning af noget saltsyre, og opløsningen fyldes op til 50 ml. Inhibitorindholdet andrager 446 550 SIE svarende til 5,75 g vandfri, ren acarbose. Stoffet påføres med en gennemstrømnings-hastighed på 100 ml/time (18,8 cm/time) på søjlen og efter-35 vaskes med destilleret vand med en temperatur på 26°C og elue- res. Forløbet af adskillelsen fremgår af fig. la på tegningen.
u DK 164870 B
o
Hovedfraktionen forenes og giver et udbytte på 5,87 g med 399-300 SIE, dvs. 89% af den anvendte inhibitor. Den specifikke aktivitet andrager 72 SIE/mg i tørstoffet. HPLC-Me-toden giver et indhold på 93% vægt-% på tørstofbasis.
5 Regenereringen af søjlen udføres med 800 ml 0,2 molær natriumacetatpuffer med en pH-værdi på 4,7, og den udvaskes derpå med 600 ml destilleret, afgasset vand.
Eksempel 2-5 10 Svarende til eksempel 1 gennemføres alle eksemplerne ifølge tabel I, idet dog temperaturen af søjlekappen varieres under elueringen. Der gås frem på den måde, at termostaten til søjleopvarmningen tilkobles 3 timer efter begyndelsen af påføringen, således at opvarmningen, alt efter den indstil-15 lede temperatur,har nået den ønskede værdi i løbet af 3-12 minutter. Rumfanget af hovedfraktionen er angivet i tabel I og for eksempel 5's vedkommende med en elueringstem-peratur på 70°C i fig. Ib på tegningen.
20 25 30 35 0 12
DK 164870B
Tabel I
Acarbose-chromatografi på CM-Sephadex ® C 25 Afhængighed af elueringsrumfang af temperaturen 5
Rumfang af ' Indhold
Temperatur hovedfrakti- ifølge
Eksempel ved elueringen onen Udbytte HPLC
°C ml g % % 10 1 26 1 163 5,87 89 95 2 40 840 6,25 100 92 3 50 570 6,04 91 90 4 60 460 5,92 86 92 15 5 70 380 6,62 99 94
Eksempel 6
En chromatografisøjle (Pharmacia K 26/70) fyldes som i eksempel 1 med CM-Sephadex ® C 25, der dog er ækvilibreret 20 ved en pH-værdi på 4,3 og vasket. Fyldhøjden andrager 47 cm. Som teststof anvendes der igen som i eksempel 1 en forrenset acarbose, idet der påføres 579 0000 SIE i 200 ml vand. Gennemstrømningen andrager 117 ml/time (22 cm/time). Elueringen udføres med vand. Som i eksempel 1 elueres der først salthol-25 dige fraktioner og dernæst acarbosen. Afstanden mellem afslutningen af de saltholdige fraktioner og begyndelsen af stigningen i acarbose andrager 162 ml. Elueringen af acarbosen accelereres ved opvarmning af søjlen til 45°C. Rumfanget af acarbosefraktionen andrager 1048 ml, og udbyttet andrager 30 577 000 SIE, dvs. 100% af den påførte mængde.
35 o
13 DK 164870 B
Eksempel 7
Som i eksempel 6 fyldes en chromatografisøjle med CM-Sephadex ® C 25, der imidlertid er ækvilibreret til en pH-værdi på 4,9 og vasket. 200 ml af testopløsningen med 5 579 000 SIE påføres, og stofferne elueres med vand. Mellem de saltholdige fraktioner og begyndelsen af acarbosefraktio-nen er der kun endnu en afstand på 23 ml. Rumfanget af hovedfraktionen andrager 707 ml, og der opvarmes på ny til 45°C. Udbyttet andrager 577 000 SIE, dvs. 100% af den påførte mængde.
10
Eksempel 8
En chromatografisøjle (Pharmacia K 26/40) fyldes med CM-Sepharose ® Cl 6B fast flow, ækvilibreres til en pH--værdi på 4,5 med 0,2 molær natriumacetatopløsning og udvaskes 15 med vand. 40,5 ml af en opløsning af forrenset acarbose med en hæmningsvirkning på 247 300 SIE påføres. Gennemstrømnings-hastigheden andrager 100 ml/time (18,8 cm/time). Elueringen finder sted med afgasset, destilleret vand, idet søjlen ved begyndelsen af acarbose-elueringen opvarmes til 45°C. Af- 20 standen mellem salt- og acarbosefraktionen andrager 38 ml, og rumfanget af hovedfraktionen udgør 600 ml. Udbyttet af acarbose andrager 247 000 SIE, dvs. 100% af den anvendte mængde. Indhold ifølge HPLC-metoden er 98 vægt-% på tørstofbasis .
25 Eksempel 9
En chromatografisøjle ifølge eksempel 8 fyldes med carboxymethylcellulose CM 52 ® (Whatman), ækvilibreres med 0,2 molær natriumacetatopløsning til en pH-værdi på 4,5 og udvaskes med vand. Fyldningshøjden andrager 36 cm. 62 ml af 30 en opløsning af forrenset acarbose med en hæmningsvirkning på 394 000 SIE påføres og elueres som i eksempel 8. Acarbosefraktionen følger umiddelbart efter saltfraktionen. Rumfanget af acarbosefraktionen andrager 850 ml, og udbyttet er 322 000 SIE, dvs. 82% af den anvendte mængde. Indholdet ifølge 35 HPLC-metoden udgør 90 vægtprocent på tørstofbasis.
o 14
DK 164870 B
Eksempel 10
En chromatografisøjle ifølge eksempel 8 fyldes med Matrex-Cellufine CM ® (Amicon), ækvilibreres med 0,2 molær natriumacetatopløsning til en pH-værdi på 4,5 og udvaskes 5 med vand. Fyldningshøjden udgør 37 cm. 62 ml af en opløsning af forrenset acarbose med en hæmningsvirkning på 394 000 SIE påføres og elueres som beskrevet i eksempel 8. Acarbosefrak-tionen følger efter saltfraktionen i en afstand på 23 ml. Rumfanget af acarbosefraktionen andrager 960 ml, og udbyttet 10 udgør 350 000 SIE, dvs. 89% af den påførte mængde. Indholdet ifølge HPLC-metoden udgør 98 vægtprocent på tørstofbasis.
15 20 25 30 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af acarbose med et acarbose-indhold på mindst 90 vægtprocent på tørstofbasis, eller en vandig opløsning deraf, kendetegnet 5 ved, at man påfører forrenset acarbose med et acarbose-indhold på 78-88 vægtprocent på tørstofbasis i vandig, 1-20 vægtprocents opløsning med en pH-værdi på fra 3,5 til 6,5 på en søjle, der som fyldmateriale indeholder svagt sure kationbyttere med carboxylgrupper på basis af dextran, aga-10 rose og cellulose, eller ud fra disse under tilsætning af polyacrylamid afledte ionbyttere, hvorhos rumfanget af den påførte, forrensede acarbose-opløsning højst er lig med søjlens fyldrumfang, hvorpå søjlen udelukkende elueres med afgasset, destilleret vand, hvorefter acarbosen om ønsket 15 isoleres fra eluatet på gængs måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der påføres et rumfang af den forrensede acarbose-opløsning, der svarer til søjlens fyldrumfang.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 20 net ved, at rumfanget af den forrensede acarboseopløsning udgør under 60% af søjlens fyldrumfang.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pH-værdien i den forrensede acarboseopløsning andrager 3,5-6,0, fortrinsvis 4,0-5,5. 25
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendeteg net ved, at man påfører den forrensede acarboseopløsning ved temperaturer op til stuetemperatur, fortrinsvis i området fra 4 til 25°C, hvorpå man efter eluering af saltene og farvende bestanddele opvarmer søjlen til 25-90°C, fortrinsvis 30 40-700 C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3543999 | 1985-12-13 | ||
| DE19853543999 DE3543999A1 (de) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Hochreine acarbose |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK598686D0 DK598686D0 (da) | 1986-12-12 |
| DK598686A DK598686A (da) | 1987-06-14 |
| DK164870B true DK164870B (da) | 1992-08-31 |
| DK164870C DK164870C (da) | 1993-01-11 |
Family
ID=6288309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK598686A DK164870C (da) | 1985-12-13 | 1986-12-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af acarbose med et acarbose-indhold paa mindst 90 vaegtprocent paa toerstofbasis, eller en vandig oploesning deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904769A (da) |
| EP (1) | EP0226121B1 (da) |
| JP (2) | JP2502551B2 (da) |
| KR (1) | KR940004065B1 (da) |
| CN (1) | CN1013866B (da) |
| AT (1) | ATE71951T1 (da) |
| BG (1) | BG49497A3 (da) |
| CA (1) | CA1288768C (da) |
| DE (2) | DE3543999A1 (da) |
| DK (1) | DK164870C (da) |
| ES (1) | ES2038591T3 (da) |
| HU (1) | HU196219B (da) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW438587B (en) * | 1995-06-20 | 2001-06-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| IT1293819B1 (it) * | 1997-08-05 | 1999-03-10 | Univ Massachusetts Lowell | Procedimento per la preparazione di acarbosio |
| DE19802700A1 (de) * | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung einer im Mund schnell zerfallenden Arzneiform, die als Wirkstoff Acarbose enthält |
| WO1999047128A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| EE200100155A (et) | 1998-09-17 | 2002-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Ateroskleroosi ravimeetod, kasutades aP2 inhibiitorit ja selle kombinatsiooni |
| AU7457300A (en) * | 1999-10-28 | 2001-05-08 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | A process for preparing acarbose with high purity |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| ATE385421T1 (de) | 2000-01-21 | 2008-02-15 | Novartis Pharma Gmbh | Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| IL143225A (en) * | 2000-05-24 | 2008-03-20 | Pfizer | Preparation of drugs containing α-amylase inhibitors to treat hyperacidity of the inner abdomen |
| PL365135A1 (en) | 2000-08-07 | 2004-12-27 | Ranbaxy Signature Llc | Liquid formulation of metformin |
| EP1309601A1 (en) * | 2000-08-07 | 2003-05-14 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Method for purification of acarbose |
| FI20002149L (fi) * | 2000-09-29 | 2002-03-30 | Xyrofin Oy | Sakkaridien puhdistaminen kromatografisella erotuksella |
| FI20002148A7 (fi) * | 2000-09-29 | 2002-03-30 | Xyrofin Oy | Menetelmä tuotteiden talteenottamiseksi |
| FR2816840B1 (fr) * | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
| US6849609B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-02-01 | James U. Morrison | Method and composition for controlled release acarbose formulations |
| DK1385856T3 (da) | 2001-04-11 | 2006-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| HRP20010792A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-04-30 | Pliva D D | Acarbose purification process |
| US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
| EP1443919A4 (en) * | 2001-11-16 | 2006-03-22 | Bristol Myers Squibb Co | DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| ES2314227T7 (es) * | 2002-04-09 | 2012-11-19 | Flamel Technologies | Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina. |
| JP4732696B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-07-27 | フラメル・テクノロジー | 活性成分の改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
| US20040018990A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-01-29 | Harvey Rosner | Treatment of obesity |
| WO2004066929A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor |
| TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| AU2004288831B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-08-26 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| CN1296050C (zh) * | 2003-12-10 | 2007-01-24 | 浙江海正药业股份有限公司 | 阿卡波糖肠溶片及制备方法 |
| WO2006017292A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| EP1796687A2 (en) * | 2004-09-14 | 2007-06-20 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for controlled carbohydrate digestion |
| US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| WO2006076597A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7314882B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7220859B2 (en) | 2005-01-12 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006086464A2 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydroquinazolinones as 5ht modulators |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| TW200726765A (en) * | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| MX2008000811A (es) * | 2005-07-28 | 2008-03-18 | Squibb Bristol Myers Co | Tetrahidro-1h-pitido[4,3-b]indoles substituidos como agonistas y antagonistas del receptor de serotonina. |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| GEP20135791B (en) | 2005-09-14 | 2013-03-25 | Takeda Pharmaceutical | Use of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN101325959A (zh) * | 2005-09-14 | 2008-12-17 | 伊利舍医药品公司 | 用于受控碳水化合物消化的联合疗法 |
| US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| CN102727437A (zh) | 2006-08-02 | 2012-10-17 | 牛津大学院长校长专家委员会 | 病毒感染的脂质体治疗 |
| CA2666814A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
| US7968577B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| JP2010508358A (ja) | 2006-11-01 | 2010-03-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用 |
| CN100572549C (zh) * | 2007-02-01 | 2009-12-23 | 华东医药股份有限公司 | 高纯度阿卡波糖的制备方法 |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| JP2011503081A (ja) | 2007-11-01 | 2011-01-27 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤として有用な非ステロイド性化合物、並びにその使用 |
| KR20100127842A (ko) * | 2008-03-26 | 2010-12-06 | 유니버시티 오브 옥스퍼드 | 소포체 표적화 리포좀 |
| PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| ES2627848T3 (es) | 2008-06-04 | 2017-07-31 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| EP2410989A2 (en) * | 2009-03-27 | 2012-02-01 | The Chancellor, Masters and Scholars of the University of Oxford | Cholesterol level lowering liposomes |
| KR20110135411A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Ｄｐｐ-ｉｖ 억제제로 주요 유해 심장혈관 이벤트를 예방하는 방법 |
| WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| SI2531501T1 (sl) | 2010-02-03 | 2014-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Inhibitorji kinaze-1, ki regulirajo signal apoptoze |
| RU2596787C2 (ru) | 2010-07-09 | 2016-09-10 | БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. | Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN102030786A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-04-27 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种阿卡波糖的制备方法 |
| WO2014039412A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| EP2892896B1 (en) | 2012-09-05 | 2016-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| US9486433B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-11-08 | Mochida Pharmaceuticals Co. Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| EP2968439A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| KR20150127599A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-17 | 모치다 세이야쿠 가부시키가이샤 | 비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| PL3004138T3 (pl) | 2013-06-05 | 2024-07-29 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| CN104597171A (zh) * | 2013-10-31 | 2015-05-06 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 阿卡波糖及其制剂的高效液相色谱分析方法 |
| CN113670680B (zh) * | 2021-06-30 | 2024-08-27 | 杭州中美华东制药江东有限公司 | 阿卡波糖杂质对照品的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062950A (en) * | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
| DE2347782C3 (de) * | 1973-09-22 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminozuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2719912C3 (de) * | 1977-05-04 | 1979-12-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen |
| US4526784A (en) * | 1981-05-05 | 1985-07-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino-cyclitol derivatives and medicaments containing them |
| DE3123520A1 (de) * | 1981-06-13 | 1982-12-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Gesaettigte aminocyclitderivate, ihre herstellung undsie enthaltende arzneimittel |
| DE3439008A1 (de) * | 1984-10-25 | 1986-04-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Polymerisate zur reinigung von acarbose |
-
1985
- 1985-12-13 DE DE19853543999 patent/DE3543999A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-02 EP EP86116773A patent/EP0226121B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 ES ES198686116773T patent/ES2038591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 DE DE8686116773T patent/DE3683611D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 AT AT86116773T patent/ATE71951T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-10 BG BG077451A patent/BG49497A3/xx unknown
- 1986-12-10 JP JP61292667A patent/JP2502551B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 CA CA000525014A patent/CA1288768C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 US US06/940,713 patent/US4904769A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 DK DK598686A patent/DK164870C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 HU HU865203A patent/HU196219B/hu unknown
- 1986-12-12 KR KR1019860010629A patent/KR940004065B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-13 CN CN86108259A patent/CN1013866B/zh not_active Expired
-
1996
- 1996-01-29 JP JP8034402A patent/JP2628853B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2038591T3 (es) | 1993-08-01 |
| BG49497A3 (en) | 1991-11-15 |
| JP2628853B2 (ja) | 1997-07-09 |
| DK598686D0 (da) | 1986-12-12 |
| KR940004065B1 (ko) | 1994-05-11 |
| CN86108259A (zh) | 1987-07-29 |
| EP0226121B1 (de) | 1992-01-22 |
| JPS62155288A (ja) | 1987-07-10 |
| HU196219B (en) | 1988-10-28 |
| DK164870C (da) | 1993-01-11 |
| HUT43083A (en) | 1987-09-28 |
| US4904769A (en) | 1990-02-27 |
| KR870006074A (ko) | 1987-07-09 |
| DE3683611D1 (de) | 1992-03-05 |
| DE3543999A1 (de) | 1987-06-19 |
| CA1288768C (en) | 1991-09-10 |
| EP0226121A3 (en) | 1989-03-22 |
| ATE71951T1 (de) | 1992-02-15 |
| EP0226121A2 (de) | 1987-06-24 |
| JP2502551B2 (ja) | 1996-05-29 |
| CN1013866B (zh) | 1991-09-11 |
| DK598686A (da) | 1987-06-14 |
| JPH08245683A (ja) | 1996-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1288768C (en) | Highly pure acarbose | |
| Wold et al. | Purification and characterization of replication protein A, a cellular protein required for in vitro replication of simian virus 40 DNA. | |
| JP2873086B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| EP0057548B1 (en) | 7-beta-d-arabinofuranosyl-7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-4-amine 5'-phosphate compounds useful as antiviral agents, pharmaceutical compositions containing the compounds, and processes for producing the compounds | |
| EP0118676B1 (en) | D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same | |
| JPS5834479B2 (ja) | 新規なヌクレオシド及びその製造方法 | |
| Ho et al. | Crystalline L-asparaginase from Escherichia coli B | |
| EP0182851B1 (en) | Primycin components and process for the separation of the antibiotic complex | |
| Jones et al. | Synthesis of sugars from smaller fragments: part XII. Synthesis of D-glycero-D-altro-, L-glycero-L-galacto-, D-glycero-L-gluco-, and D-glycero-L-galacto-octulose | |
| US4239753A (en) | Composition of matter and process | |
| WO1999007720A2 (en) | Process for the purification of acarbose, pharmaceutical composition containing same and its use for the treatment of diabetes | |
| US20030109688A1 (en) | Acarbose purification process | |
| Horton et al. | Anomeric Equilibria in Derivatives of Amino Sugars. 2-Amino-2-deoxy-D-mannose Hydrochloride1, 2 | |
| Nutt et al. | Branched-chain sugar nucleosides. II. 5', 5'-Di-C-methyladenosine | |
| JPH058718B2 (da) | ||
| EP0329656A1 (en) | ACTIVE PRINCIPLE ISOLATED FROM HAIGEWEB. | |
| Keys et al. | The soluble nucleotide content of germinating wheat embryos | |
| Gough et al. | Rapid preparation of hexanucleotide triester blocks fior use in polydeoxyribonucleotide synthesis | |
| Kováč et al. | Stereocontrolled synthesis of 6′-deoxy-6′-fluoro derivatives of methyl α-sophoroside, α-laminaribioside, α-kojibioside and α-nigeroside | |
| EP0075626A1 (en) | Novel rutin nona- and deca(H-)sulfate salts, methods of preparing novel salts, and use of novel salts of complement inhibitors | |
| KR880001815B1 (ko) | 신규의 1-에틸-3-카복시-4-옥소-6,7-메틸렌디옥시-1,4-디하이드로퀴놀린의 2-하이드록시에틸-트리메틸암모늄염의 제조방법 | |
| PT92375B (pt) | Processo para a preparacao de nucleosidos pirimidina substituida em 5 por propinilo esteroficados e de formulacoes farmaceuticos anti-virais que os contem | |
| US4594416A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| DE2529533A1 (de) | 3-desazaguanin sowie derivate dieser verbindung | |
| JPH06172349A (ja) | 単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼの阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed | ||
| PUP | Patent expired |